میکافونژین سدیم

دوز توصیه شده تجویز شده بر اساس نشانه، وزن و سن (2.1، 2.2، 2.3، 8.4) بزرگسالان کودکان 4 ماهه و بزرگتر 30 کیلوگرم یا کمتر کودکان 4 ماهه و مسن تر از 30 کیلوگرم بیشتر از بیماران 4 ماهه شما کاندیدیاز حاد منتشر، پریتونیت کاندیدا و آبسه 100 میلی گرم روزانه 2 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (حداکثر 100 میلی گرم در روز) را ببینید. زیر درمان کاندیدمی، کاندیدیاز حاد منتشر، پریتونیت کاندیدا و آبسه بدون مننگوآنسفالیت و/یا انتشار چشمی به بالا مراجعه کنید. از عفونت های کاندیدا در گیرندگان HSCT 50 میلی گرم در روز 1 میلی گرم / کیلوگرم / روز (حداکثر 50 میلی گرم در روز) نه تایید شده تزریق بیش از 1 ساعت. (2.5) برای دستورالعمل های آماده سازی و تجویز داخل وریدی (IV) به اطلاعات کامل تجویز مراجعه کنید. (2)

2.1 دوز برای بزرگسالان دوز توصیه شده برای بیماران بزرگسال بر اساس اندیکاسیون ها در جدول 1 نشان داده شده است. جدول 1. دوز تزریقی Micafungin در بیماران بزرگسال اندیکاسیون توصیه شده دوز بازسازی شده یک بار در روز درمان کاندیدمی، کاندیدیاز حاد منتشر، پریتونیت کاندیدا و آبسه * 100 میلی گرم درمان کاندیدیازیس مری ‡ 150 میلی گرم داروی پیشگیری از کاندیدا 150 میلی گرم در بیماران کاندیدا با موفقیت برای کاندیدمی و سایر عفونت های کاندیدا درمان شده است طول درمان 15 روز (محدوده 10 تا 47 روز) بود. ‡ در بیمارانی که برای کاندیدیازیس مری با موفقیت درمان شدند، میانگین مدت درمان 15 روز (محدوده 10 تا 30 روز) بود. § در گیرندگان پیوند سلول های بنیادی خونساز (HSCT) که موفقیت درمان پیشگیرانه را تجربه کردند، میانگین طول مدت پروفیلاکسی 19 روز (محدوده 6 تا 51 روز) بود.

2.2 دوز برای کودکان 4 ماهه و بزرگتر دوز توصیه شده برای کودکان 4 ماهه و بالاتر بر اساس اندیکاسیون و وزن در جدول 2 نشان داده شده است. جدول 2. دوز تزریقی Micafungin در بیماران اطفال (4 ماهه و بزرگتر) مقدار مصرف برای کودکان 4 ماهه و بزرگتر 30 کیلوگرم یا کمتر از 30 کیلوگرم درمان کاندیدمی، کاندیدیازیس حاد منتشر، کاندیدیازیس حاد منتشر، کاندیدا پریتونیت 2 میلی گرم در روز و آبسه mg) درمان کاندیدیازیس مری 3 mg/kg یک بار در روز 2.5 mg/kg یک بار در روز (حداکثر دوز روزانه 150 میلی گرم) پیشگیری از عفونت های کاندیدا در گیرندگان HSCT 1 میلی گرم بر کیلوگرم یک بار در روز (حداکثر دوز روزانه 50 میلی گرم)

2.3 مقدار مصرف برای بیماران اطفال کمتر از 4 ماه درمان کاندیدمی، کاندیدیاز حاد منتشر، پریتونیت کاندیدا و آبسه بدون مننگوآنسفالیت و/یا انتشار چشمی دوز توصیه شده mg/kg 4 یک بار در روز است. ایمنی و اثربخشی تزریقی میکافونژین برای درمان کاندیدمی همراه با مننگوآنسفالیت و/یا انتشار چشمی در بیماران اطفال کمتر از 4 ماه ثابت نشده است، زیرا ممکن است به دوز بالاتری نیاز باشد.

2.4 دستورالعمل برای بازسازی، رقیق کردن، و آماده سازی میکافونژین را برای تزریق با سایر داروها مخلوط یا انفوزیون نکنید. نشان داده شده است که میکافونژین تزریقی هنگامی که مستقیماً با تعدادی از داروهای رایج دیگر مخلوط می شود رسوب می کند. لطفاً قبل از شروع بازسازی این بخش را به دقت بخوانید. بازسازی ویال‌های تزریقی میکافونژین را با افزودن 5 میلی‌لیتر یکی از محلول‌های سازگار زیر بازسازی کنید: تزریق کلرید سدیم 9/0 درصد، USP (بدون عامل باکتریواستاتیک) تزریق دکستروز 5 درصد، USP برای به حداقل رساندن انحلال بیش از حد کف در محلول در محلول، به طور ملایمی حل می‌شود. ویال ویال را به شدت تکان ندهید. ویال را از نظر ذرات معلق بررسی کنید. ویال تزریقی Micafungin 50 میلی گرم: پس از بازسازی، هر میلی لیتر حاوی 10 میلی گرم میکافونژین است. ویال تزریقی Micafungin 100 میلی گرم: پس از بازسازی، هر میلی لیتر حاوی 20 میلی گرم میکافونژین است. محصولات دارویی تزریقی باید قبل از تجویز، هر زمان که محلول و ظرف اجازه می دهد، از نظر وجود ذرات معلق و تغییر رنگ به صورت چشمی بازرسی شوند. در صورت وجود هرگونه شواهدی از بارندگی یا ماده خارجی استفاده نکنید. تکنیک آسپتیک باید در همه جابجایی ها به شدت رعایت شود، زیرا هیچ ماده نگهدارنده یا باکتریواستاتیکی در میکافونژین برای تزریق یا در موادی که برای بازسازی و رقیق شدن مشخص شده اند وجود ندارد. محصول بازسازی شده باید از نور محافظت شود و ممکن است تا 24 ساعت در ویال اصلی در دمای اتاق 25 درجه سانتیگراد (77 درجه فارنهایت) نگهداری شود. رقیق سازی و آماده سازی محلول رقیق شده باید از نور محافظت شود. پوشاندن محفظه قطره ای تزریق یا لوله ضروری نیست. بیماران بزرگسال: حجم مناسب میکافونژین بازسازی شده برای تزریق را به 100 میلی لیتر از تزریق کلرید سدیم 0.9٪، USP یا 100 میلی لیتر تزریق دکستروز 5٪، USP اضافه کنید. کیف را به درستی برچسب بزنید. بیماران اطفال: مجموع دوز تزریقی میکافونژین را بر حسب میلی گرم (میلی گرم) با ضرب دوز توصیه شده برای کودکان (میلی گرم بر کیلوگرم) برای یک اندیکاسیون داده شده [به جدول 2 مراجعه کنید] و وزن بیمار بر حسب کیلوگرم (کیلوگرم) محاسبه کنید. برای محاسبه حجم (میلی‌لیتر) داروی مورد نیاز، دوز محاسبه‌شده (میلی‌گرم) را از مرحله 1 بر غلظت نهایی ویال(های) بازسازی‌شده انتخابی تقسیم کنید (یا 10 میلی‌گرم بر میلی‌لیتر برای ویال 50 میلی‌گرمی یا 20 میلی‌گرم بر میلی‌لیتر برای ویال 100 میلی‌گرمی)، به مثال زیر مراجعه کنید: با استفاده از 50 میلی‌گرم ویال‌های محاسبه‌شده در 10 میلی‌گرم. mg/ml برای تعیین حجم (mL) مورد نیاز. یا استفاده از ویال های 100 میلی گرمی: دوز محاسبه شده میلی گرم (از مرحله 1) را بر 20 میلی گرم بر میلی لیتر تقسیم کنید تا حجم (میلی لیتر) مورد نیاز مشخص شود. حجم محاسبه شده (mL) دارو مورد نیاز را از غلظت انتخاب شده و اندازه ویال(های) تزریقی میکافونژین بازسازی شده استفاده شده در مرحله 2 خارج کنید (اطمینان حاصل کنید که غلظت انتخابی و اندازه ویال مورد استفاده برای محاسبه دوز نیز برای تهیه انفوزیون استفاده شده است). حجم خارج شده دارو (مرحله 3) را به یک تزریق 0.9٪ کلرید سدیم، USP یا تزریق دکستروز 5٪، کیسه یا سرنگ انفوزیون داخل وریدی USP اضافه کنید. اطمینان حاصل کنید که غلظت نهایی محلول بین 0.5 میلی گرم در میلی لیتر تا 4 میلی گرم در میلی لیتر باشد. برای کاهش خطر واکنش های انفوزیون، غلظت های بالاتر از 1.5 میلی گرم در میلی لیتر باید از طریق کاتتر مرکزی تجویز شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) مراجعه کنید]. کیسه یا سرنگ تزریق را به طور مناسب برچسب بزنید. برای غلظت‌های بالاتر از 1.5 میلی‌گرم بر میلی‌لیتر، در صورت نیاز، برچسب بزنید تا به طور خاص هشدار داده شود که محلول از طریق کاتتر مرکزی تجویز شود. کیسه انفوزیون رقیق شده باید از نور محافظت شود و ممکن است تا 24 ساعت در دمای اتاق، 25 درجه سانتیگراد (77 درجه فارنهایت) نگهداری شود. Micafungin برای تزریق بدون مواد نگهدارنده است. ویال های نیمه استفاده شده را دور بریزید.

2.5 حجم و مدت انفوزیون میکافونژین را فقط از طریق انفوزیون داخل وریدی برای تزریق تجویز کنید. بیش از یک ساعت دم کنید. انفوزیون های سریعتر ممکن است منجر به واکنش های مکرر با واسطه هیستامین شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) مراجعه کنید]. قبل از تزریق micafungin برای تزریق، یک خط داخل وریدی موجود را با تزریق کلرید سدیم 0.9٪، USP شستشو دهید. بیماران اطفال میکافونژین تزریقی باید در طی یک ساعت تزریق شود. برای کاهش خطر واکنش های انفوزیون، غلظت های بالاتر از 1.5 میلی گرم در میلی لیتر باید از طریق کاتتر مرکزی تجویز شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) مراجعه کنید].

2.1 دوز برای بزرگسالان دوز توصیه شده برای بیماران بزرگسال بر اساس اندیکاسیون ها در جدول 1 نشان داده شده است. جدول 1. دوز تزریقی Micafungin در بیماران بزرگسال اندیکاسیون توصیه شده دوز بازسازی شده یک بار در روز درمان کاندیدمی، کاندیدیاز حاد منتشر، پریتونیت کاندیدا و آبسه * 100 میلی گرم درمان کاندیدیازیس مری ‡ 150 میلی گرم داروی پیشگیری از کاندیدا 150 میلی گرم در بیماران کاندیدا با موفقیت برای کاندیدمی و سایر عفونت های کاندیدا درمان شده است طول درمان 15 روز (محدوده 10 تا 47 روز) بود. ‡ در بیمارانی که برای کاندیدیازیس مری با موفقیت درمان شدند، میانگین مدت درمان 15 روز (محدوده 10 تا 30 روز) بود. § در گیرندگان پیوند سلول های بنیادی خونساز (HSCT) که موفقیت درمان پیشگیرانه را تجربه کردند، میانگین طول مدت پروفیلاکسی 19 روز (محدوده 6 تا 51 روز) بود.

2.2 دوز برای کودکان 4 ماهه و بزرگتر دوز توصیه شده برای کودکان 4 ماهه و بالاتر بر اساس اندیکاسیون و وزن در جدول 2 نشان داده شده است. جدول 2. دوز تزریقی Micafungin در بیماران اطفال (4 ماهه و بزرگتر) مقدار مصرف برای کودکان 4 ماهه و بزرگتر 30 کیلوگرم یا کمتر از 30 کیلوگرم درمان کاندیدمی، کاندیدیازیس حاد منتشر، کاندیدیازیس حاد منتشر، کاندیدا پریتونیت 2 میلی گرم در روز و آبسه mg) درمان کاندیدیازیس مری 3 mg/kg یک بار در روز 2.5 mg/kg یک بار در روز (حداکثر دوز روزانه 150 میلی گرم) پیشگیری از عفونت های کاندیدا در گیرندگان HSCT 1 میلی گرم بر کیلوگرم یک بار در روز (حداکثر دوز روزانه 50 میلی گرم)

2.4 دستورالعمل برای بازسازی، رقیق کردن، و آماده سازی میکافونژین را برای تزریق با سایر داروها مخلوط یا انفوزیون نکنید. نشان داده شده است که میکافونژین تزریقی هنگامی که مستقیماً با تعدادی از داروهای رایج دیگر مخلوط می شود رسوب می کند. لطفاً قبل از شروع بازسازی این بخش را به دقت بخوانید. بازسازی ویال‌های تزریقی میکافونژین را با افزودن 5 میلی‌لیتر یکی از محلول‌های سازگار زیر بازسازی کنید: تزریق کلرید سدیم 9/0 درصد، USP (بدون عامل باکتریواستاتیک) تزریق دکستروز 5 درصد، USP برای به حداقل رساندن انحلال بیش از حد کف در محلول در محلول، به طور ملایمی حل می‌شود. ویال ویال را به شدت تکان ندهید. ویال را از نظر ذرات معلق بررسی کنید. ویال تزریقی Micafungin 50 میلی گرم: پس از بازسازی، هر میلی لیتر حاوی 10 میلی گرم میکافونژین است. ویال تزریقی Micafungin 100 میلی گرم: پس از بازسازی، هر میلی لیتر حاوی 20 میلی گرم میکافونژین است. محصولات دارویی تزریقی باید قبل از تجویز، هر زمان که محلول و ظرف اجازه می دهد، از نظر وجود ذرات معلق و تغییر رنگ به صورت چشمی بازرسی شوند. در صورت وجود هرگونه شواهدی از بارندگی یا ماده خارجی استفاده نکنید. تکنیک آسپتیک باید در همه جابجایی ها به شدت رعایت شود، زیرا هیچ ماده نگهدارنده یا باکتریواستاتیکی در میکافونژین برای تزریق یا در موادی که برای بازسازی و رقیق شدن مشخص شده اند وجود ندارد. محصول بازسازی شده باید از نور محافظت شود و ممکن است تا 24 ساعت در ویال اصلی در دمای اتاق 25 درجه سانتیگراد (77 درجه فارنهایت) نگهداری شود. رقیق سازی و آماده سازی محلول رقیق شده باید از نور محافظت شود. پوشاندن محفظه قطره ای تزریق یا لوله ضروری نیست. بیماران بزرگسال: حجم مناسب میکافونژین بازسازی شده برای تزریق را به 100 میلی لیتر از تزریق کلرید سدیم 0.9٪، USP یا 100 میلی لیتر تزریق دکستروز 5٪، USP اضافه کنید. کیف را به درستی برچسب بزنید. بیماران اطفال: مجموع دوز تزریقی میکافونژین را بر حسب میلی گرم (میلی گرم) با ضرب دوز توصیه شده برای کودکان (میلی گرم بر کیلوگرم) برای یک اندیکاسیون داده شده [به جدول 2 مراجعه کنید] و وزن بیمار بر حسب کیلوگرم (کیلوگرم) محاسبه کنید. برای محاسبه حجم (میلی‌لیتر) داروی مورد نیاز، دوز محاسبه‌شده (میلی‌گرم) را از مرحله 1 بر غلظت نهایی ویال(های) بازسازی‌شده انتخابی تقسیم کنید (یا 10 میلی‌گرم بر میلی‌لیتر برای ویال 50 میلی‌گرمی یا 20 میلی‌گرم بر میلی‌لیتر برای ویال 100 میلی‌گرمی)، به مثال زیر مراجعه کنید: با استفاده از 50 میلی‌گرم ویال‌های محاسبه‌شده در 10 میلی‌گرم. mg/ml برای تعیین حجم (mL) مورد نیاز. یا استفاده از ویال های 100 میلی گرمی: دوز محاسبه شده میلی گرم (از مرحله 1) را بر 20 میلی گرم بر میلی لیتر تقسیم کنید تا حجم (میلی لیتر) مورد نیاز مشخص شود. حجم محاسبه شده (mL) دارو مورد نیاز را از غلظت انتخاب شده و اندازه ویال(های) تزریقی میکافونژین بازسازی شده استفاده شده در مرحله 2 خارج کنید (اطمینان حاصل کنید که غلظت انتخابی و اندازه ویال مورد استفاده برای محاسبه دوز نیز برای تهیه انفوزیون استفاده شده است). حجم خارج شده دارو (مرحله 3) را به یک تزریق 0.9٪ کلرید سدیم، USP یا تزریق دکستروز 5٪، کیسه یا سرنگ انفوزیون داخل وریدی USP اضافه کنید. اطمینان حاصل کنید که غلظت نهایی محلول بین 0.5 میلی گرم در میلی لیتر تا 4 میلی گرم در میلی لیتر باشد. برای کاهش خطر واکنش های انفوزیون، غلظت های بالاتر از 1.5 میلی گرم در میلی لیتر باید از طریق کاتتر مرکزی تجویز شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) مراجعه کنید]. کیسه یا سرنگ تزریق را به طور مناسب برچسب بزنید. برای غلظت‌های بالاتر از 1.5 میلی‌گرم بر میلی‌لیتر، در صورت نیاز، برچسب بزنید تا به طور خاص هشدار داده شود که محلول از طریق کاتتر مرکزی تجویز شود. کیسه انفوزیون رقیق شده باید از نور محافظت شود و ممکن است تا 24 ساعت در دمای اتاق، 25 درجه سانتیگراد (77 درجه فارنهایت) نگهداری شود. Micafungin برای تزریق بدون مواد نگهدارنده است. ویال های نیمه استفاده شده را دور بریزید.

2.5 حجم و مدت انفوزیون میکافونژین را فقط از طریق انفوزیون داخل وریدی برای تزریق تجویز کنید. بیش از یک ساعت دم کنید. انفوزیون های سریعتر ممکن است منجر به واکنش های مکرر با واسطه هیستامین شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) مراجعه کنید]. قبل از تزریق micafungin برای تزریق، یک خط داخل وریدی موجود را با تزریق کلرید سدیم 0.9٪، USP شستشو دهید. بیماران اطفال میکافونژین تزریقی باید در طی یک ساعت تزریق شود. برای کاهش خطر واکنش های انفوزیون، غلظت های بالاتر از 1.5 میلی گرم در میلی لیتر باید از طریق کاتتر مرکزی تجویز شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) مراجعه کنید].

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی واکنش های حساسیت مفرط: آنافیلاکسی و واکنش های آنافیلاکتوئیدی (از جمله شوک) مشاهده شده است. میکافونژین را برای تزریق قطع کنید و درمان مناسب را انجام دهید. (5.1) اثرات هماتولوژیک: موارد جداگانه همولیز داخل عروقی حاد، کم خونی همولیتیک و هموگلوبینوری گزارش شده است. میزان همولیز را پایش کنید. در صورت شدید بودن را قطع کنید. (5.2) اثرات کبدی: ناهنجاری در آزمایشات کبدی. موارد جداگانه ای از نارسایی کبدی، هپاتیت و نارسایی کبدی مشاهده شده است. نظارت بر عملکرد کبد در صورت بروز اختلال شدید عملکرد را قطع کنید. (5.3) اثرات کلیوی: افزایش در BUN و کراتینین. موارد جداگانه ای از نارسایی کلیوی یا نارسایی حاد کلیه گزارش شده است. نظارت بر عملکرد کلیه (5.4) واکنش‌هایی در محل تزریق و تزریق می‌تواند از جمله بثورات پوستی، خارش، تورم صورت، و اتساع عروق رخ دهد. انفوزیون را به دقت کنترل کنید، در صورت لزوم سرعت انفوزیون را کاهش دهید. (2.5، 5.5)

5.1 واکنش های حساسیت مفرط موارد جداگانه ای از واکنش های حساسیت شدید (آنافیلاکسی و آنافیلاکتوئید) (از جمله شوک) در بیمارانی که میکافونگین برای تزریق دریافت می کنند گزارش شده است. در صورت بروز این واکنش ها، تزریق تزریقی میکافونژین باید قطع شود و درمان مناسب انجام شود.

5.2 اثرات هماتولوژیک همولیز داخل عروقی حاد و هموگلوبینوری در یک داوطلب سالم در طی تزریق میکافونژین تزریقی (200 میلی گرم) و پردنیزولون خوراکی (20 میلی گرم) مشاهده شد. مواردی از همولیز قابل توجه و کم خونی همولیتیک نیز در بیماران تحت درمان با میکافونژین برای تزریق گزارش شده است. بیمارانی که شواهد بالینی یا آزمایشگاهی دال بر همولیز یا کم خونی همولیتیک در طول درمان تزریقی میکافانگین ایجاد می کنند، باید از نزدیک برای شواهد بدتر شدن این شرایط تحت نظر قرار گیرند و از نظر خطر/فایده ادامه درمان تزریقی میکافونگین ارزیابی شوند.

5.3 اثرات کبدی ناهنجاری های آزمایشگاهی در تست های عملکرد کبد در داوطلبان سالم و بیماران تحت درمان با میکافونژین برای تزریق دیده شده است. در برخی از بیماران با بیماری های زمینه ای جدی که میکافونگین را برای تزریق همراه با چندین داروی همزمان دریافت می کردند، ناهنجاری های کبدی بالینی رخ داده است و موارد جداگانه ای از نارسایی قابل توجه کبدی، هپاتیت و نارسایی کبدی گزارش شده است. بیمارانی که در طول درمان تزریقی میکافونژین، تست‌های عملکرد کبدی غیرطبیعی پیدا می‌کنند، باید برای شواهدی مبنی بر بدتر شدن عملکرد کبدی تحت نظر قرار گیرند و از نظر خطر/فایده ادامه درمان تزریقی میکافونگین ارزیابی شوند.

5.4 اثرات کلیوی افزایش در BUN و کراتینین و موارد جداگانه ای از نارسایی کلیوی قابل توجه یا نارسایی حاد کلیه در بیمارانی که میکافونگین برای تزریق دریافت کرده اند گزارش شده است. در کارآزمایی‌های کنترل‌شده با فلوکونازول، بروز عوارض جانبی کلیوی مرتبط با دارو برای بیماران تحت درمان تزریقی 0.4 درصد برای میکافونژین و برای بیماران تحت درمان با فلوکونازول 0.5 درصد بود. بیمارانی که تست‌های عملکرد کلیوی غیرطبیعی در طول درمان تزریقی میکافونژین ایجاد می‌کنند باید برای شواهدی مبنی بر بدتر شدن عملکرد کلیه تحت نظر باشند.

5.5 واکنش های محل انفوزیون و تزریق علائم احتمالی ناشی از هیستامین با میکافونژین برای تزریق گزارش شده است، از جمله راش، خارش، تورم صورت، و اتساع عروق. در صورت بروز واکنش انفوزیون سرعت انفوزیون را کاهش دهید. [دوز و نحوه تجویز (2.3) را ببینید]. واکنش های محل تزریق، از جمله فلبیت و ترومبوفلبیت، در دوزهای تزریقی 50 تا 150 میلی گرم در روز میکافونگین گزارش شده است. این واکنش‌ها بیشتر در بیمارانی که میکافونژین را برای تزریق از طریق تزریق داخل وریدی دریافت می‌کنند، رخ می‌دهد [به دوز و نحوه تجویز (2.3) و عوارض جانبی (6.1) مراجعه کنید.

5.1 واکنش های حساسیت مفرط موارد جداگانه ای از واکنش های حساسیت شدید (آنافیلاکسی و آنافیلاکتوئید) (از جمله شوک) در بیمارانی که میکافونگین برای تزریق دریافت می کنند گزارش شده است. در صورت بروز این واکنش ها، تزریق تزریقی میکافونژین باید قطع شود و درمان مناسب انجام شود.

5.2 اثرات هماتولوژیک همولیز داخل عروقی حاد و هموگلوبینوری در یک داوطلب سالم در طی تزریق میکافونژین تزریقی (200 میلی گرم) و پردنیزولون خوراکی (20 میلی گرم) مشاهده شد. مواردی از همولیز قابل توجه و کم خونی همولیتیک نیز در بیماران تحت درمان با میکافونژین برای تزریق گزارش شده است. بیمارانی که شواهد بالینی یا آزمایشگاهی دال بر همولیز یا کم خونی همولیتیک در طول درمان تزریقی میکافانگین ایجاد می کنند، باید از نزدیک برای شواهد بدتر شدن این شرایط تحت نظر قرار گیرند و از نظر خطر/فایده ادامه درمان تزریقی میکافونگین ارزیابی شوند.

5.3 اثرات کبدی ناهنجاری های آزمایشگاهی در تست های عملکرد کبد در داوطلبان سالم و بیماران تحت درمان با میکافونژین برای تزریق دیده شده است. در برخی از بیماران با بیماری های زمینه ای جدی که میکافونگین را برای تزریق همراه با چندین داروی همزمان دریافت می کردند، ناهنجاری های کبدی بالینی رخ داده است و موارد جداگانه ای از نارسایی قابل توجه کبدی، هپاتیت و نارسایی کبدی گزارش شده است. بیمارانی که در طول درمان تزریقی میکافونژین، تست‌های عملکرد کبدی غیرطبیعی پیدا می‌کنند، باید برای شواهدی مبنی بر بدتر شدن عملکرد کبدی تحت نظر قرار گیرند و از نظر خطر/فایده ادامه درمان تزریقی میکافونگین ارزیابی شوند.

5.5 واکنش های محل انفوزیون و تزریق علائم احتمالی ناشی از هیستامین با میکافونژین برای تزریق گزارش شده است، از جمله راش، خارش، تورم صورت، و اتساع عروق. در صورت بروز واکنش انفوزیون سرعت انفوزیون را کاهش دهید. [دوز و نحوه تجویز (2.3) را ببینید]. واکنش های محل تزریق، از جمله فلبیت و ترومبوفلبیت، در دوزهای تزریقی 50 تا 150 میلی گرم در روز میکافونگین گزارش شده است. این واکنش‌ها بیشتر در بیمارانی که میکافونژین را برای تزریق از طریق تزریق داخل وریدی دریافت می‌کنند، رخ می‌دهد [به دوز و نحوه تجویز (2.3) و عوارض جانبی (6.1) مراجعه کنید.

عوارض جانبی قابل توجه بالینی زیر در جای دیگری در برچسب توضیح داده شده است: واکنش‌های حساسیت مفرط [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید] اثرات هماتولوژیک [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2)] اثرات کبدی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]] اثرات کلیوی [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) تزریق و تزریق مجدد] اقدامات احتیاطی (5.5)] شایع ترین واکنش های جانبی در کارآزمایی های بالینی بزرگسالان و کودکان برای همه نشانه ها شامل اسهال، تهوع، استفراغ، درد شکم، تب، ترومبوسیتوپنی، نوتروپنی و سردرد می باشد. (6.1) در بیماران اطفال کمتر از 4 ماه، عوارض جانبی شایع اضافی زیر با میزان بروز 15% گزارش شد: سپسیس، اسیدوز، کم خونی، اشباع اکسیژن کاهش یافته و هیپوکالمی. ( 6.1 ) برای گزارش واکنش های نامطلوب مشکوک، با Hikma Pharmaceuticals USA Inc. به شماره 1-877-845-0689 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده شده در کارآزمایی‌های بالینی تزریقی میکافونژین را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. ایمنی کلی میکافونژین برای تزریق در 520 داوطلب سالم و 3417 بیمار بزرگسال و کودک که دوزهای منفرد یا چندگانه از میکافونژین را برای تزریق در 50 کارآزمایی بالینی دریافت کردند، از جمله کاندیدیازیس تهاجمی، کاندیدیاز مری و کارآزمایی های پیشگیری مورد ارزیابی قرار گرفت. دوزهای تزریقی میکافونژین شامل دوزهای بالاتر و کمتر از دوزهای توصیه شده بود [به دوز و نحوه تجویز (2.1، 2.2) مراجعه کنید] و از 0.75 mg/kg تا mg/kg 15 در بیماران اطفال و 12.5 mg تا 150 mg/day یا بیشتر در بزرگسالان متغیر بود. تجربه کارآزمایی‌های بالینی در بزرگسالان در کارآزمایی‌های بالینی با میکافونژین تزریقی، 2497/2748 (91%) بیمار بزرگسال حداقل یک واکنش نامطلوب را تجربه کردند. کاندیدمی و سایر عفونت های کاندیدا در یک کارآزمایی تصادفی دوسوکور برای درمان کاندیدمی و سایر عفونت های کاندیدا، عوارض جانبی در 183/200 (92%) و 171/193 (89%) بیمار در مصرف micafungin برای تزریق 100 میلی گرم در روز و به دنبال آن دوز 5 میلی گرم در روز و به دنبال آن دوز 50 میلی گرم در روز رخ داد. گروه ها به ترتیب عوارض جانبی منتخبی که در 5 درصد یا بیشتر از بیماران و بیشتر در گروه درمان تزریقی میکافونژین رخ می دهد، در جدول 3 نشان داده شده است. جدول 3. منتخب * واکنش های نامطلوب در بیماران بزرگسال مبتلا به کاندیدمی و سایر عفونت های کاندیدا واکنش های نامطلوب بر اساس کلاس ارگان سیستم † میکافونژین تزریقی 100 میلی گرم n (%) Caspofungin § n (%) تعداد بیماران 200 193 اختلالات گوارشی (319115)8 (8) 14 (7) استفراغ 18 (9) 16 (8) اختلالات متابولیسم و تغذیه 77 (39) 73 (38) هیپوگلیسمی 12 (6) 9 (5) هیپرکالمی 10 (5) 5 (3) اختلالات عمومی/شرایط محل تجویز 59 (30) 51 (26) بررسی ها 36 (18) 37 (19) فسفاتاز قلیایی خون افزایش یافته 11 (6) 8 (4) اختلالات قلبی 35 (19) Triation (19) 3 پایه بیمار: همه بیماران تصادفی شده که حداقل 1 دوز از داروی آزمایشی را دریافت کرده اند. * در طول درمان IV + 3 روز. † در یک کلاس اندام سیستم، بیماران ممکن است بیش از 1 واکنش نامطلوب را تجربه کنند. § 70 میلی گرم دوز بارگیری در روز 1 و پس از آن 50 میلی گرم در روز (caspofungin). در یک کارآزمایی حمایتی، تصادفی و دوسوکور دوم برای درمان کاندیدمی و سایر عفونت‌های کاندیدا، عوارض جانبی در 245/264 (93%) و 250/265 (94%) بیماران بزرگسال و اطفال در گروه‌های تزریقی میکافونژین (100 میلی‌گرم در روز) و آمفوتریسین (به ترتیب mg/day 3/mg/day)، به ترتیب در گروه‌های درمان روزانه (3 میلی‌گرم در روز) رخ داد. در این کارآزمایی، عوارض جانبی زیر به ترتیب در بیماران حداقل 16 ساله در گروه درمان با لیپوزوم آمفوتریسین B برای تزریق و آمفوتریسین B در بیماران حداقل 16 سال گزارش شد: حالت تهوع (10٪ در مقابل 8٪). اسهال (11% در مقابل 11%)، استفراغ (13% در مقابل 9%)، آزمایشات غیرطبیعی کبد (4% در مقابل 3%). افزایش آسپارتات آمینوترانسفراز (3٪ در مقابل 2٪)، و افزایش آلکالین فسفاتاز خون (3٪ در مقابل 2٪). کاندیدیاز مری در یک مطالعه تصادفی دوسوکور برای درمان کاندیدیاز مری، در مجموع 202/260 (78%) بیمارانی که میکافونژین تزریقی 150 میلی گرم در روز دریافت کردند و 186/258 (72%) بیمارانی که فلوکونازول داخل وریدی 200 میلی گرم در روز واکنش نامطلوب دریافت کردند. عوارض جانبی منجر به قطع در 17 (7%) میکافونژین برای بیماران تحت درمان با تزریق گزارش شد. و در 12 بیمار (5%) تحت درمان با فلوکونازول. عوارض جانبی منتخب اورژانسی درمان که در 5 درصد یا بیشتر از بیماران و بیشتر در گروه تزریقی میکافونژین رخ می دهد، در جدول 4 نشان داده شده است. جدول 4. منتخب* عوارض جانبی در بیماران بزرگسال مبتلا به کاندیدیازیس مری واکنشهای نامطلوب بر اساس کلاس ارگانی † میکافونژین تزریقی 150 میلی گرم در روز n (%) فلوکونازول 200 میلی گرم در روز n (%) تعداد بیماران 260 258 260 258 دستگاه گوارش (33 دستگاه گوارش) 894 اسهال 27 (10) 29 (11) تهوع 20 (8) 23 (9) استفراغ 17 (7) 17 (7) اختلالات عمومی/شرایط محل تجویز 52 (20) 45 (17) پیرکسی 34 (13) 21 (8) اختلالات سیستم عصبی 42 (16) 40 (16) سردرد 22 (9) 20 (8) اختلالات عروقی 54 (21) 21 (8) فلبیت 49 (19) 13 (5) پوست و ناهنجاری های زیر جلدی 4 (1) 36 14 (5) 6 (2) پایه بیمار: همه بیماران تصادفی شده که حداقل 1 دوز از داروی آزمایشی را دریافت کرده اند. * در طول درمان + 3 روز. † در یک کلاس اندام سیستم، بیماران ممکن است بیش از 1 واکنش نامطلوب را تجربه کنند. پیشگیری از عفونت های کاندیدا در گیرندگان پیوند سلول های بنیادی خون ساز یک کارآزمایی دوسوکور در مجموع 882 بیمار که قرار بود تحت پیوند سلول های بنیادی خونساز اتولوگ یا آلوژنیک قرار گیرند، انجام شد. میانگین مدت درمان 18 روز (محدوده 1 تا 51 روز) در هر دو گروه درمان بود. تمام بیماران بزرگسالی که میکافونژین برای تزریق (382) یا فلوکونازول (409) دریافت کردند، حداقل یک واکنش نامطلوب را در طول مطالعه تجربه کردند. عوارض جانبی اورژانسی در درمان منجر به قطع تزریق میکافونگین در 15 بیمار بزرگسال (4%) گزارش شد. در حالی که مواردی که منجر به قطع فلوکونازول در 32 نفر (8%) گزارش شد. عوارض جانبی منتخب گزارش شده در 15 درصد یا بیشتر از بیماران بالغ و بیشتر در بازوی درمان تزریقی میکافونژین، در جدول 5 نشان داده شده است. جدول 5. عوارض جانبی منتخب در بیماران بزرگسال در طول پروفیلاکسی از عفونت کاندیدا در گیرندگان پیوند سلول های بنیادی خونساز، کلاس اندامی سیستمی Micafungin برای تزریق 50 میلی گرم در روز n (%) فلوکونازول 400 میلی گرم در روز n (%) تعداد بیماران 382 gadersstroin 40 404 (99) اسهال 294 (77) 327 (80) تهوع 270 (71) 290 (71) استفراغ 252 (66) 274 (67) درد شکم 100 (26) 93 (23) اختلالات خونی و سیستم لنفاوی 368 (96) 385 (94) نوتروپنی 288 (75) 297 (73) ترومبوسیتوپنی 286 (75) 280 (69) اختلالات پوست و بافت زیر جلدی 2575 (7) (2575) (7) (2575) 91 (22) اختلالات سیستم عصبی 250 (65) 254 (62) سردرد 169 (44) 154 (38) اختلالات روانپزشکی 233 (61) 235 (58) بی خوابی 142 (37) 140 (38) (38) (38) اختلالات 133 (35) 138 (34) تاکی کاردی 99 (26) 91 (22) پایه بیمار: همه بیماران تصادفی شده که حداقل 1 دوز از داروی آزمایشی را دریافت کرده اند. سایر عوارض جانبی منتخب که کمتر از 5 درصد در کارآزمایی‌های بالینی بزرگسالان گزارش شده‌اند به شرح زیر است: اختلالات خونی و سیستم لنفاوی: انعقاد، پان سیتوپنی، پورپورای ترومبوسیتوپنی ترومبوتیک اختلالات قلبی: ایست قلبی، انفارکتوس میوکارد، افیوژن پریکارد اختلالات عمومی و شرایط محل مصرف: واکنش انفوزیون، ترومبوز محل تزریق اختلالات کبدی صفراوی: آسیب سلولی کبدی، هپاتومگالی، یرقان، نارسایی کبدی اختلالات ایمنی: حساسیت، واکنش آنافیلاکسی، اختلالات متابولیسمی و هیپرکالومی، اختلالات تغذیه ای هیپوکالومی. تشنج، آنسفالوپاتی، خونریزی داخل جمجمه اختلالات روانپزشکی: هذیان اختلالات پوستی و بافت زیر جلدی: کهیر تجربه کارآزمایی‌های بالینی در بیماران اطفال بی‌خطری میکافونژین برای تزریق در 593 بیمار کودک، 425 نفر از آنها 4 ماه تا 16 سال و 168 نفر از آنها 3 روز تا کمتر از 4 ماه بودند که حداقل یک دوز بالینی از micafungin در سراسر5 دریافت کردند. از 425 بیمار کودک، از 4 ماه تا 16 سال که در 11 کارآزمایی بالینی ثبت نام کردند، 235 (55%) مرد، 290 (68%) سفیدپوست بودند، با توزیع سنی زیر: 62 (15%) 4 ماه تا کمتر از 2 سال، 108 (25%) 2 تا 5 سال، 140 (55%) (140) سال (140) سن 12 تا 16 سال. میانگین مدت درمان 26.1 روز بود. در مجموع 246 بیمار حداقل یک دوز Micafungin برای تزریق در محدوده 2 تا 10 mg/kg دریافت کردند. به طور کلی، 388/425 (91٪) بیماران حداقل یک واکنش نامطلوب را تجربه کردند. عوارض جانبی که در ≥15٪ یا بیشتر از بیماران اطفال 4 ماهه و بالاتر تحت درمان با میکافونگین رخ می دهد عبارتند از: استفراغ (32%)، اسهال (24%)، تب (24%)، هیپوکالمی (22%)، تهوع (21%)، التهاب مخاطی (19%)، ترومبوسیتوپنی (19%)، درد شکم (18%)، سردرد (15%) و فشار خون بالا (15%). دو کارآزمایی تصادفی‌سازی‌شده، دوسوکور کنترل‌شده فعال شامل بیماران اطفال بودند. در کارآزمایی تهاجمی کاندیدیاز/کاندیدمی، کارآیی و ایمنی میکافونژین برای تزریق (2 میلی گرم بر کیلوگرم در روز برای بیماران با وزن 40 کیلوگرم یا کمتر و 100 میلی گرم در روز برای بیماران با وزن بیشتر از 40 کیلوگرم) با لیپوزوم آمفوتریسین B (3 میلی گرم/کیلوگرم وزن بدن در روز) در 1 بیمار مقایسه شد. عوارض جانبی فوری در درمان در 51/56 (91٪) از بیماران در گروه تزریقی میکافونژین و 52/56 (93٪) از بیماران در گروه لیپوزوم آمفوتریسین B رخ داد. واکنش‌های نامطلوب ناشی از درمان که منجر به قطع دارو می‌شود در 2 (4%) میکافونژین برای بیماران اطفال تحت درمان با تزریق و در 9 (16%) از بیماران کودکان تحت درمان با لیپوزوم آمفوتریسین B گزارش شده است. مطالعه پیشگیرانه در بیماران تحت HSCT اثر تزریق میکافونژین (1 میلی گرم در کیلوگرم در روز برای بیماران با وزن 50 کیلوگرم یا کمتر و 50 میلی گرم در روز برای بیماران با وزن بیشتر از 50 کیلوگرم) را در مقایسه با فلوکونازول (8 میلی گرم بر کیلوگرم در روز برای بیماران با وزن کمتر از 50 کیلوگرم در روز و برای بیماران با وزن بیشتر از 50 کیلوگرم در روز) بررسی کرد. 50 کیلوگرم). همه 91 بیمار اطفال حداقل یک واکنش جانبی اورژانسی را تجربه کردند. سه (7%) بیمار اطفال به دلیل واکنش نامطلوب مصرف میکافونژین را برای تزریق قطع کردند، در حالی که یک بیمار (2%) مصرف فلوکونازول را قطع کرد. واکنش‌های جانبی منتخب، که در 15 درصد یا بیشتر از بیماران و بیشتر در گروه تزریقی میکافونژین رخ می‌دهد، برای دو کارآزمایی مقایسه‌ای در جدول 6 نشان داده شده است. جدول 6. واکنش‌های نامطلوب منتخب در کودکان مبتلا به کاندیدمی و سایر عفونت‌های کاندیدا (C/IC)، و در گیرندگان سلول‌های بنیادی خونساز در طول پیشگیری از عفونت‌های کاندیدا واکنش‌های نامطلوب † C/IC* پروفیلاکسی Micafungin برای تزریق n = 56 B%Amphoomeninn (56%) Micafungin برای تزریق n = 43 n (%) فلوکونازول n = 48 n (%) اختلالات گوارشی 22 (40) 18 (32) 43 (100) 45 (94) استفراغ 10 (18) 8 (14) 28 (65) 32 (67) اسهال 4 (7) 5 (9) 22 (51) 31 (65) تهوع 4 (7) 4 (7) 25 (7) 25 در شکم (70) (4) 15 (35) 12 (25) اتساع شکم 1 (2) 1 (2) 8 (19) 6 (13) اختلالات عمومی و شرایط محل تجویز 14 (25) 14 (25) 41 (95) 46 (96) پیرکسی 5 (9) 23 (61-16) 0 3 (5) 7 (16) 4 (8) پوست و اختلالات بافت زیر جلدی 11 (20) 8 (14) 33 (77) 38 (79) خارش 0 1 (2) 14 (33) 15 (31) راش 1 (2) 1 (2) 13 (30) 13 (27) کهیر 0 8 (19) و تنفسی راسی اختلالات مدیاستنال 9 (16) 13 (23) 30 (70) 33 (69) اپیستاکسی 0 0 4 (9) 8 (17) اختلالات خونی و سیستم لنفاوی 17 (30) 13 (23) 40 (93) 44 (92) 3 (59) ترومبوسیتی (59) (77) نوتروپنی 3 (5) 4 (7) 33 (77) 34 (71) کم خونی 10 (18) 6 (11) 22 (51) 24 (50) نوتروپنی تب دار 0 0 7 (16) 7 (15) بررسی ها 12 (21) 8 (14) 24 (556) آمینوفراز 24 (556) افزایش یافته است. (16) 1 (2) برون ده ادرار کاهش یافت 0 0 10 (23) 8 (17) اختلالات قلبی 7 (13) 3 (5) 10 (23) 17 (35) تاکی کاردی 2 (4) 1 (2) 7 (16) 12 (25) 4 (7) (7) (7) اختلالات کلیوی و ادراری (7) (31) هماچوری 0 0 10 (23) 7 (15) اختلالات روانپزشکی 3 (5) 1 (2) 20 (47) 9 (19) اضطراب 0 0 10 (23) 3 (6) * جمعیت مورد مطالعه شامل 20 بیمار کودک کمتر از 4 ماه (10 نفر در هر بازو) † ممکن است 1 بیمار در یک کلاس واکنش ارگانی بیشتری را تجربه کنند. سایر عوارض جانبی قابل توجه بالینی که کمتر از 15 درصد در کارآزمایی‌های بالینی کودکان گزارش شده‌اند در زیر فهرست شده‌اند: اختلالات کبدی- صفراوی: هیپربیلی روبینمی بررسی ها: آزمایشات کبدی غیرطبیعی اختلالات کلیوی: نارسایی کلیوی کارآزمایی های بالینی تجربه در بیماران اطفال کمتر از 4 ماهه ایمنی تزریق میکافونژین در 168 بیمار اطفال کمتر از 4 ماه که در 9 ماهگی تحت درمان بالینی بودند، ارزیابی شد. آزمایشات میانگین مدت درمان 16.6 روز بود. در مجموع 59 بیمار میکافونژین تزریقی در دوزهای ≤4 میلی گرم بر کیلوگرم در روز و 109 بیمار دوزهای تزریقی بیش از 4 میلی گرم بر کیلوگرم در روز [5 تا 15 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (تقریباً 3/1 تا 8/3 برابر دوز توصیه شده در بیماران اطفال 4 ماهه) کمتر از دوزهای تزریقی دریافت کردند. مشخصات عوارض جانبی میکافونژین برای تزریق در بیماران کودکان کمتر از 4 ماه به طور کلی با بیماران کودکان 4 ماهه به بالا و بزرگسالان قابل مقایسه بود. شایع‌ترین عوارض جانبی (≥15%) در کودکان کمتر از 4 ماه که دوز تزریقی میکافونژین تقریباً 4 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز دریافت می‌کردند شامل هیپوکالمی (25%)، ترومبوسیتوپنی (25%)، اسیدوز (20%)، سپسیس (20%)، کم خونی (15%)، کاهش 5% اکسیژن (5%) بود. هیچ سیگنال ایمنی جدیدی در بیمارانی که mg/kg/day 5 تا 15 دریافت کرده بودند مشاهده نشد [به استفاده در جمعیت های خاص (8.4) مراجعه کنید]. عوارض جانبی بالینی قابل توجه اضافی گزارش شده در کمتر از 15 درصد از بیماران اطفال کمتر از 4 ماه که تقریباً 4 میلی گرم بر کیلوگرم در روز دریافت کرده اند، در زیر ذکر شده است:

• اختلالات خونی و سیستم لنفاوی: لکوسیتوز، ترومبوسیتوز، اختلال انعقادی نوزادی
• اختلالات گوارشی: هماتوشزی، سوراخ شدن روده، آسیت، ایلئوس، انفارکتوس روده، اسهال، اتساع شکم
• اختلالات عمومی و شرایط محل تجویز: تورم محیطی، ادم عمومی، تب، خارج شدن از محل تزریق، ادم نوزادی
• اختلالات کبدی صفراوی: هیپربیلی روبینمی
• بررسی ها: افزایش لاکتات دهیدروژناز خون، افزایش اوره خون، طولانی شدن کمپلکس ECG QRS
• اختلالات عروقی: افت فشار خون نوزادان، ترومبوفلبیت
• اختلالات اسکلتی عضلانی و بافت همبند: هیپرتونی نوزادی
• اختلالات تنفسی، قفسه سینه و مدیاستن: پلورال افیوژن، نارسایی تنفسی، آسپیراسیون نوزادان، دیسترس تنفسی
• اختلالات متابولیسم و تغذیه: هیپرگلیسمی، دهیدراتاسیون، هیپوکلسمی، هیپرمنیزیمی 6.2 تجربه پس از بازاریابی عوارض جانبی زیر در طول مصرف تزریقی میکافونگین پس از تایید شناسایی شده است. از آنجایی که این واکنش ها به طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می شوند، همیشه نمی توان به طور قابل اعتماد فراوانی آنها را تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد. اختلالات خونی و سیستم لنفاوی: انعقاد داخل عروقی منتشر اختلالات کبدی صفراوی: اختلالات کبدی اختلالات کلیوی و ادراری: نارسایی کلیه اختلالات پوست و بافت زیر جلدی: سندرم استیونز-جانسون، نکرولیز سمی اپیدرمی اختلالات عروقی: شوک

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده شده در کارآزمایی‌های بالینی تزریقی میکافونژین را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. ایمنی کلی میکافونژین برای تزریق در 520 داوطلب سالم و 3417 بیمار بزرگسال و کودک که دوزهای منفرد یا چندگانه از میکافونژین را برای تزریق در 50 کارآزمایی بالینی دریافت کردند، از جمله کاندیدیازیس تهاجمی، کاندیدیاز مری و کارآزمایی های پیشگیری مورد ارزیابی قرار گرفت. دوزهای تزریقی میکافونژین شامل دوزهای بالاتر و کمتر از دوزهای توصیه شده بود [به دوز و نحوه تجویز (2.1، 2.2) مراجعه کنید] و از 0.75 mg/kg تا mg/kg 15 در بیماران اطفال و 12.5 mg تا 150 mg/day یا بیشتر در بزرگسالان متغیر بود. تجربه کارآزمایی‌های بالینی در بزرگسالان در کارآزمایی‌های بالینی با میکافونژین تزریقی، 2497/2748 (91%) بیمار بزرگسال حداقل یک واکنش نامطلوب را تجربه کردند. کاندیدمی و سایر عفونت های کاندیدا در یک کارآزمایی تصادفی دوسوکور برای درمان کاندیدمی و سایر عفونت های کاندیدا، عوارض جانبی در 183/200 (92%) و 171/193 (89%) بیمار در مصرف micafungin برای تزریق 100 میلی گرم در روز و به دنبال آن دوز 5 میلی گرم در روز و به دنبال آن دوز 50 میلی گرم در روز رخ داد. گروه ها به ترتیب عوارض جانبی منتخبی که در 5 درصد یا بیشتر از بیماران و بیشتر در گروه درمان تزریقی میکافونژین رخ می دهد، در جدول 3 نشان داده شده است. جدول 3. منتخب * واکنش های نامطلوب در بیماران بزرگسال مبتلا به کاندیدمی و سایر عفونت های کاندیدا واکنش های نامطلوب بر اساس کلاس ارگان سیستم † میکافونژین تزریقی 100 میلی گرم n (%) Caspofungin § n (%) تعداد بیماران 200 193 اختلالات گوارشی (319115)8 (8) 14 (7) استفراغ 18 (9) 16 (8) اختلالات متابولیسم و تغذیه 77 (39) 73 (38) هیپوگلیسمی 12 (6) 9 (5) هیپرکالمی 10 (5) 5 (3) اختلالات عمومی/شرایط محل تجویز 59 (30) 51 (26) بررسی ها 36 (18) 37 (19) فسفاتاز قلیایی خون افزایش یافته 11 (6) 8 (4) اختلالات قلبی 35 (19) Triation (19) 3 پایه بیمار: همه بیماران تصادفی شده که حداقل 1 دوز از داروی آزمایشی را دریافت کرده اند. * در طول درمان IV + 3 روز. † در یک کلاس اندام سیستم، بیماران ممکن است بیش از 1 واکنش نامطلوب را تجربه کنند. § 70 میلی گرم دوز بارگیری در روز 1 و پس از آن 50 میلی گرم در روز (caspofungin). در یک کارآزمایی حمایتی، تصادفی و دوسوکور دوم برای درمان کاندیدمی و سایر عفونت‌های کاندیدا، عوارض جانبی در 245/264 (93%) و 250/265 (94%) بیماران بزرگسال و اطفال در گروه‌های تزریقی میکافونژین (100 میلی‌گرم در روز) و آمفوتریسین (به ترتیب mg/day 3/mg/day)، به ترتیب در گروه‌های درمان روزانه (3 میلی‌گرم در روز) رخ داد. در این کارآزمایی، عوارض جانبی زیر به ترتیب در بیماران حداقل 16 ساله در گروه درمان با لیپوزوم آمفوتریسین B برای تزریق و آمفوتریسین B در بیماران حداقل 16 سال گزارش شد: حالت تهوع (10٪ در مقابل 8٪). اسهال (11% در مقابل 11%)، استفراغ (13% در مقابل 9%)، آزمایشات غیرطبیعی کبد (4% در مقابل 3%). افزایش آسپارتات آمینوترانسفراز (3٪ در مقابل 2٪)، و افزایش آلکالین فسفاتاز خون (3٪ در مقابل 2٪). کاندیدیاز مری در یک مطالعه تصادفی دوسوکور برای درمان کاندیدیاز مری، در مجموع 202/260 (78%) بیمارانی که میکافونژین تزریقی 150 میلی گرم در روز دریافت کردند و 186/258 (72%) بیمارانی که فلوکونازول داخل وریدی 200 میلی گرم در روز واکنش نامطلوب دریافت کردند. عوارض جانبی منجر به قطع در 17 (7٪) میکافونژین برای بیماران تحت درمان با تزریق گزارش شد. و در 12 بیمار (5%) تحت درمان با فلوکونازول. عوارض جانبی منتخب اورژانسی درمان که در 5 درصد یا بیشتر از بیماران و بیشتر در گروه تزریقی میکافونژین رخ می دهد، در جدول 4 نشان داده شده است. جدول 4. منتخب* عوارض جانبی در بیماران بزرگسال مبتلا به کاندیدیازیس مری واکنشهای نامطلوب بر اساس کلاس ارگانی † میکافونژین تزریقی 150 میلی گرم در روز n (%) فلوکونازول 200 میلی گرم در روز n (%) تعداد بیماران 260 258 260 258 دستگاه گوارش (33 دستگاه گوارش) 894 اسهال 27 (10) 29 (11) تهوع 20 (8) 23 (9) استفراغ 17 (7) 17 (7) اختلالات عمومی/شرایط محل تجویز 52 (20) 45 (17) پیرکسی 34 (13) 21 (8) اختلالات سیستم عصبی 42 (16) 40 (16) سردرد 22 (9) 20 (8) اختلالات عروقی 54 (21) 21 (8) فلبیت 49 (19) 13 (5) پوست و ناهنجاری های زیر جلدی 4 (1) 36 14 (5) 6 (2) پایه بیمار: همه بیماران تصادفی شده که حداقل 1 دوز از داروی آزمایشی را دریافت کرده اند. * در طول درمان + 3 روز. † در یک کلاس اندام سیستم، بیماران ممکن است بیش از 1 واکنش نامطلوب را تجربه کنند. پیشگیری از عفونت های کاندیدا در گیرندگان پیوند سلول های بنیادی خون ساز یک کارآزمایی دوسوکور در مجموع 882 بیمار که قرار بود تحت پیوند سلول های بنیادی خونساز اتولوگ یا آلوژنیک قرار گیرند، انجام شد. میانگین مدت درمان 18 روز (محدوده 1 تا 51 روز) در هر دو گروه درمان بود. تمام بیماران بزرگسالی که میکافونژین برای تزریق (382) یا فلوکونازول (409) دریافت کردند، حداقل یک واکنش نامطلوب را در طول مطالعه تجربه کردند. عوارض جانبی اورژانسی در درمان منجر به قطع تزریق میکافونگین در 15 بیمار بزرگسال (4%) گزارش شد. در حالی که مواردی که منجر به قطع مصرف فلوکونازول در 32 نفر (8%) گزارش شد. عوارض جانبی منتخب گزارش شده در 15 درصد یا بیشتر از بیماران بالغ و بیشتر در بازوی درمان تزریقی میکافونژین، در جدول 5 نشان داده شده است. جدول 5. عوارض جانبی منتخب در بیماران بزرگسال در طول پروفیلاکسی از عفونت کاندیدا در گیرندگان پیوند سلول های بنیادی خونساز، کلاس اندامی سیستمی Micafungin برای تزریق 50 میلی گرم در روز n (%) فلوکونازول 400 میلی گرم در روز n (%) تعداد بیماران 382 gadersstroin 40 404 (99) اسهال 294 (77) 327 (80) تهوع 270 (71) 290 (71) استفراغ 252 (66) 274 (67) درد شکم 100 (26) 93 (23) اختلالات خونی و سیستم لنفاوی 368 (96) 385 (94) نوتروپنی 288 (75) 297 (73) ترومبوسیتوپنی 286 (75) 280 (69) اختلالات پوست و بافت زیر جلدی 2575 (7) (2575) (7) (2575) 91 (22) اختلالات سیستم عصبی 250 (65) 254 (62) سردرد 169 (44) 154 (38) اختلالات روانپزشکی 233 (61) 235 (58) بی خوابی 142 (37) 140 (38) (38) (38) اختلالات 133 (35) 138 (34) تاکی کاردی 99 (26) 91 (22) پایه بیمار: همه بیماران تصادفی شده که حداقل 1 دوز از داروی آزمایشی را دریافت کرده اند. سایر عوارض جانبی منتخب که کمتر از 5 درصد در کارآزمایی‌های بالینی بزرگسالان گزارش شده‌اند به شرح زیر است: اختلالات خونی و سیستم لنفاوی: انعقاد، پان سیتوپنی، پورپورای ترومبوسیتوپنی ترومبوتیک اختلالات قلبی: ایست قلبی، انفارکتوس میوکارد، افیوژن پریکارد اختلالات عمومی و شرایط محل مصرف: واکنش انفوزیون، ترومبوز محل تزریق اختلالات کبدی صفراوی: آسیب سلولی کبدی، هپاتومگالی، یرقان، نارسایی کبدی اختلالات ایمنی: حساسیت، واکنش آنافیلاکسی، اختلالات متابولیسمی و هیپرکالومی، اختلالات تغذیه ای هیپوکالومی. تشنج، آنسفالوپاتی، خونریزی داخل جمجمه اختلالات روانپزشکی: هذیان اختلالات پوستی و بافت زیر جلدی: کهیر تجربه کارآزمایی‌های بالینی در بیماران اطفال بی‌خطری میکافونژین برای تزریق در 593 بیمار کودک، 425 نفر از آنها 4 ماه تا 16 سال و 168 نفر از آنها 3 روز تا کمتر از 4 ماه بودند که حداقل یک دوز بالینی از micafungin در سراسر5 دریافت کردند. از 425 بیمار کودک، از 4 ماه تا 16 سال که در 11 کارآزمایی بالینی ثبت نام کردند، 235 (55%) مرد، 290 (68%) سفیدپوست بودند، با توزیع سنی زیر: 62 (15%) 4 ماه تا کمتر از 2 سال، 108 (25%) 2 تا 5 سال، 140 (55%) (140) سال (140) سن 12 تا 16 سال. میانگین مدت درمان 26.1 روز بود. در مجموع 246 بیمار حداقل یک دوز Micafungin برای تزریق در محدوده 2 تا 10 mg/kg دریافت کردند. به طور کلی، 388/425 (91٪) از بیماران حداقل یک واکنش نامطلوب را تجربه کردند. عوارض جانبی که در ≥15٪ یا بیشتر از بیماران اطفال 4 ماهه و بالاتر تحت درمان با میکافونگین رخ می دهد عبارتند از: استفراغ (32%)، اسهال (24%)، تب (24%)، هیپوکالمی (22%)، تهوع (21%)، التهاب مخاطی (19%)، ترومبوسیتوپنی (19%)، درد شکم (18%)، سردرد (15%) و فشار خون بالا (15%). دو کارآزمایی تصادفی‌سازی‌شده، دوسوکور کنترل‌شده فعال شامل بیماران اطفال بودند. در کارآزمایی تهاجمی کاندیدیاز/کاندیدمی، کارآیی و ایمنی میکافونژین برای تزریق (2 میلی گرم بر کیلوگرم در روز برای بیماران با وزن 40 کیلوگرم یا کمتر و 100 میلی گرم در روز برای بیماران با وزن بیشتر از 40 کیلوگرم) با لیپوزوم آمفوتریسین B (3 میلی گرم/کیلوگرم وزن بدن در روز) در 1 بیمار مقایسه شد. عوارض جانبی فوری در درمان در 51/56 (91٪) از بیماران در گروه تزریقی میکافونژین و 52/56 (93٪) از بیماران در گروه لیپوزوم آمفوتریسین B رخ داد. واکنش‌های نامطلوب ناشی از درمان که منجر به قطع دارو می‌شود در 2 (4%) میکافونژین برای بیماران اطفال تحت درمان با تزریق و در 9 (16%) از بیماران کودکان تحت درمان با لیپوزوم آمفوتریسین B گزارش شده است. مطالعه پیشگیرانه در بیماران تحت HSCT اثر تزریق میکافونژین (1 میلی گرم در کیلوگرم در روز برای بیماران با وزن 50 کیلوگرم یا کمتر و 50 میلی گرم در روز برای بیماران با وزن بیشتر از 50 کیلوگرم) را در مقایسه با فلوکونازول (8 میلی گرم بر کیلوگرم در روز برای بیماران با وزن کمتر از 50 کیلوگرم در روز و برای بیماران با وزن بیشتر از 50 کیلوگرم در روز) بررسی کرد. 50 کیلوگرم). همه 91 بیمار اطفال حداقل یک واکنش جانبی اورژانسی را تجربه کردند. سه (7%) بیمار اطفال به دلیل واکنش نامطلوب مصرف میکافونژین را برای تزریق قطع کردند، در حالی که یک بیمار (2%) مصرف فلوکونازول را قطع کرد. واکنش‌های جانبی منتخب، که در 15 درصد یا بیشتر از بیماران و بیشتر در گروه تزریقی میکافونژین رخ می‌دهد، برای دو کارآزمایی مقایسه‌ای در جدول 6 نشان داده شده است. جدول 6. واکنش‌های نامطلوب منتخب در کودکان مبتلا به کاندیدمی و سایر عفونت‌های کاندیدا (C/IC)، و در گیرندگان سلول‌های بنیادی خونساز در طول پیشگیری از عفونت‌های کاندیدا واکنش‌های نامطلوب † C/IC* پروفیلاکسی Micafungin برای تزریق n = 56 B%Amphoomeninn (56%) Micafungin برای تزریق n = 43 n (%) فلوکونازول n = 48 n (%) اختلالات گوارشی 22 (40) 18 (32) 43 (100) 45 (94) استفراغ 10 (18) 8 (14) 28 (65) 32 (67) اسهال 4 (7) 5 (9) 22 (51) 31 (65) تهوع 4 (7) 4 (7) 25 (7) 25 در شکم (70) (4) 15 (35) 12 (25) اتساع شکم 1 (2) 1 (2) 8 (19) 6 (13) اختلالات عمومی و شرایط محل تجویز 14 (25) 14 (25) 41 (95) 46 (96) پیرکسی 5 (9) 23 (61-16) 0 3 (5) 7 (16) 4 (8) پوست و اختلالات بافت زیر جلدی 11 (20) 8 (14) 33 (77) 38 (79) خارش 0 1 (2) 14 (33) 15 (31) راش 1 (2) 1 (2) 13 (30) 13 (27) کهیر 0 8 (19) و تنفسی راسی اختلالات مدیاستنال 9 (16) 13 (23) 30 (70) 33 (69) اپیستاکسی 0 0 4 (9) 8 (17) اختلالات خونی و سیستم لنفاوی 17 (30) 13 (23) 40 (93) 44 (92) 3 (59) ترومبوسیتی (59) (77) نوتروپنی 3 (5) 4 (7) 33 (77) 34 (71) کم خونی 10 (18) 6 (11) 22 (51) 24 (50) نوتروپنی تب دار 0 0 7 (16) 7 (15) بررسی ها 12 (21) 8 (14) 24 (556) آمینوفراز 24 (556) افزایش یافته است. (16) 1 (2) برون ده ادرار کاهش یافت 0 0 10 (23) 8 (17) اختلالات قلبی 7 (13) 3 (5) 10 (23) 17 (35) تاکی کاردی 2 (4) 1 (2) 7 (16) 12 (25) 4 (7) (7) (7) اختلالات کلیوی و ادراری (7) (31) هماچوری 0 0 10 (23) 7 (15) اختلالات روانپزشکی 3 (5) 1 (2) 20 (47) 9 (19) اضطراب 0 0 10 (23) 3 (6) * جمعیت مورد مطالعه شامل 20 بیمار کودک کمتر از 4 ماه (10 نفر در هر بازو) † ممکن است 1 بیمار در یک کلاس واکنش ارگانی بیشتری را تجربه کنند. سایر عوارض جانبی قابل توجه بالینی که کمتر از 15 درصد در کارآزمایی‌های بالینی کودکان گزارش شده‌اند در زیر فهرست شده‌اند: اختلالات کبدی- صفراوی: هیپربیلی روبینمی بررسی ها: آزمایشات کبدی غیرطبیعی اختلالات کلیوی: نارسایی کلیوی کارآزمایی های بالینی تجربه در بیماران اطفال کمتر از 4 ماهه ایمنی تزریق میکافونژین در 168 بیمار اطفال کمتر از 4 ماه که در 9 ماهگی تحت درمان بالینی بودند، ارزیابی شد. آزمایشات میانگین مدت درمان 16.6 روز بود. در مجموع 59 بیمار میکافونژین تزریقی در دوزهای ≤4 میلی گرم بر کیلوگرم در روز و 109 بیمار دوزهای تزریقی بیش از 4 میلی گرم بر کیلوگرم در روز [5 تا 15 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (تقریباً 3/1 تا 8/3 برابر دوز توصیه شده در بیماران اطفال 4 ماهه) کمتر از دوزهای تزریقی دریافت کردند. مشخصات عوارض جانبی میکافونژین برای تزریق در بیماران کودکان کمتر از 4 ماه به طور کلی با بیماران کودکان 4 ماهه به بالا و بزرگسالان قابل مقایسه بود. شایع‌ترین عوارض جانبی (≥15%) در کودکان کمتر از 4 ماه که دوز تزریقی میکافونژین تقریباً 4 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز دریافت می‌کردند شامل هیپوکالمی (25%)، ترومبوسیتوپنی (25%)، اسیدوز (20%)، سپسیس (20%)، کم خونی (15%)، کاهش 5% اکسیژن (5%) بود. هیچ سیگنال ایمنی جدیدی در بیمارانی که mg/kg/day 5 تا 15 دریافت کرده بودند مشاهده نشد [به استفاده در جمعیت های خاص (8.4) مراجعه کنید]. عوارض جانبی بالینی قابل توجه اضافی گزارش شده در کمتر از 15 درصد از بیماران اطفال کمتر از 4 ماه که تقریباً 4 میلی گرم بر کیلوگرم در روز دریافت کرده اند، در زیر ذکر شده است:

• اختلالات خونی و سیستم لنفاوی: لکوسیتوز، ترومبوسیتوز، اختلال انعقادی نوزادی
• اختلالات گوارشی: هماتوشزی، سوراخ شدن روده، آسیت، ایلئوس، انفارکتوس روده، اسهال، اتساع شکم
• اختلالات عمومی و شرایط محل تجویز: تورم محیطی، ادم عمومی، تب، خارج شدن از محل تزریق، ادم نوزادی
• اختلالات کبدی صفراوی: هیپربیلی روبینمی
• بررسی ها: افزایش لاکتات دهیدروژناز خون، افزایش اوره خون، طولانی شدن کمپلکس QRS ECG
• اختلالات عروقی: افت فشار خون نوزادان، ترومبوفلبیت
• اختلالات اسکلتی عضلانی و بافت همبند: هیپرتونی نوزادی
• اختلالات تنفسی، قفسه سینه و مدیاستن: پلورال افیوژن، نارسایی تنفسی، آسپیراسیون نوزادان، دیسترس تنفسی
• اختلالات متابولیسم و تغذیه: هیپرگلیسمی، کم آبی، هیپوکلسمی، هیپرمنیزیمی

6.2 تجارب پس از بازاریابی واکنش های نامطلوب زیر در طول استفاده پس از تایید میکافونژین برای تزریق شناسایی شده است. از آنجایی که این واکنش ها به طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می شوند، همیشه نمی توان به طور قابل اعتماد فراوانی آنها را تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد. اختلالات خونی و سیستم لنفاوی: انعقاد داخل عروقی منتشر اختلالات کبدی صفراوی: اختلال کبدی اختلالات کلیوی و ادراری: نارسایی کلیه اختلالات پوستی و بافت زیر جلدی: سندرم استیونز-جانسون، نکرولیز اپیدرمی سمی اختلالات عروقی: شوک

بارداری – بر اساس داده های حیوانی، تزریقی میکافونژین ممکن است به جنین آسیب برساند. به زنان باردار در مورد خطرات جنین توصیه کنید. (8.1)

8.1 خلاصه خطر بارداری بر اساس یافته‌های مطالعات حیوانی، میکافونژین تزریقی ممکن است هنگام تجویز به یک زن باردار باعث آسیب به جنین شود (به داده‌ها مراجعه کنید). اطلاعات انسانی کافی در مورد استفاده از میکافونژین برای تزریق در زنان باردار وجود ندارد تا خطر پیامدهای رشد نامطلوب مرتبط با دارو را نشان دهد. در مطالعات تولید مثل حیوانی، تجویز داخل وریدی میکافونگین سدیم به خرگوش‌های باردار در طول اندام‌زایی در دوزهای چهار برابر حداکثر دوز توصیه‌شده برای انسان، منجر به ناهنجاری‌های احشایی و افزایش سقط جنین شد (به داده‌ها مراجعه کنید). به زنان باردار در مورد خطرات جنین توصیه کنید. خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت های مشخص شده ناشناخته است. همه حاملگی ها دارای خطر پس زمینه نقص مادرزادی، از دست دادن یا سایر پیامدهای نامطلوب هستند. در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. داده‌ها داده‌های حیوانی در یک مطالعه سمیت جنینی و جنینی در خرگوش‌های باردار، تجویز داخل وریدی micafungin سدیم در طول اندام‌زایی (روزهای 6 تا 18 بارداری) منجر به ناهنجاری‌های احشایی جنین و سقط جنین با mg/kg 32 شد، دوزی معادل چهار برابر دوز توصیه‌شده در سطح بدن. ناهنجاری های احشایی شامل لوباسیون غیر طبیعی ریه، لووکاردی، حالب رتروکاوال، شریان ساب کلاوین راست غیرعادی و اتساع حالب بود.

8.2 خلاصه خطر شیردهی هیچ داده ای در مورد وجود میکافونژین در شیر انسان، اثرات آن بر شیرخواری که با شیر مادر تغذیه می شود یا اثرات آن بر تولید شیر وجود ندارد. پس از تزریق داخل وریدی، Micafungin در شیر موش‌های شیرده وجود داشت. هنگامی که یک دارو در شیر حیوانات وجود دارد، احتمال دارد که دارو در شیر انسان نیز وجود داشته باشد. فواید رشدی و سلامتی تغذیه با شیر مادر باید همراه با نیاز بالینی مادر به تزریق تزریقی، و هرگونه اثرات نامطلوب احتمالی بر روی کودک شیرده ناشی از تزریق میکافونگین یا بیماری زمینه ای مادر در نظر گرفته شود.

8.4 Pediatric Use Pediatric Patients 4 Months of Age and Older The safety and effectiveness of micafungin for injection for the treatment of esophageal candidiasis, candidemia, acute disseminated candidiasis, Candida peritonitis and abscesses, esophageal candidiasis, and for prophylaxis of Candida infections in patients undergoing HSCT have been established in pediatric patients 4 months of age and older. Use of micafungin for injection for these indications and in this age group is supported by evidence from adequate and well-controlled studies in adult and pediatric patients with additional pharmacokinetic and safety data in pediatric patients 4 months of age and older [see Indications and Usage (1) , Adverse Reactions (6.1 ), Clinical Pharmacology (12.3 ), and Clinical Studies (14 )]. Pediatric Patients Younger than 4 Months of Age Treatment of Candidemia, Acute Disseminated Candidiasis, Candida Peritonitis and Abscesses Without Meningoencephalitis and/or Ocular Dissemination in Pediatric Patients Younger Than 4 Months of Age The safety and effectiveness of micafungin for injection for the treatment of candidemia, acute disseminated candidiasis, Candida peritonitis and abscesses without meningoencephalitis and/or ocular dissemination at a dosage of 4 mg/kg once daily have been established in pediatric patients younger than 4 months of age. This use and dosage of micafungin for injection are supported by evidence from adequate and well-controlled studies in adult and pediatric patients 4 months of age and older with additional pharmacokinetic and safety data in pediatric patients younger than 4 months of age [ see Adverse Reactions (6.1) and Clinical Pharmacology (12.3) ]. Treatment of Candidemia, Acute Disseminated Candidiasis, Candida Peritonitis and Abscesses With Meningoencephalitis and/or Ocular Dissemination in Pediatric Patients Younger Than 4 Months of Age The safety and effectiveness of micafungin for injection have not been established for the treatment of candidemia with meningoencephalitis and/or ocular dissemination in pediatric patients younger than 4 months of age. In a rabbit model of hematogenous Candida meningoencephalitis (HCME) with Candida albicans (minimum inhibitory concentration of 0.125 mcg/mL), a decrease in mean fungal burden in central nervous system (CNS) compartments assessed as the average of combined fungal burden in the cerebrum, cerebellum, and spinal cord relative to untreated controls, was observed with increasing micafungin dosages administered once daily for 7 days. Data from the rabbit model suggest that a micafungin dose regimen of 4 mg/kg once daily is inadequate to treat meningoencephalitis and that a dose regimen of approximately 10 to 25 mg/kg once daily may be necessary to lower fungal burden in the CNS in pediatric patients younger than 4 months of age [see Microbiology (12.4) ] . In this rabbit model, micafungin concentrations could not be reliably detected in cerebrospinal fluid (CSF). Due to limitations of the study design, the clinical significance of a decreased CNS fungal burden in the rabbit HCME model is uncertain. A randomized controlled trial evaluated a micafungin for injection dose regimen of 10 mg/kg once daily in pediatric patients younger than 4 months of age with suspected or proven Candida meningoencephalitis. Fungal-free survival at 1 week after end of therapy was observed in 60% of micafungin for injection -treated vs. 70% of amphotericin B-treated patients, and all- cause mortality was 15% vs. 10%, respectively. However, because this study was terminated early and enrolled only 30 pediatric patients younger than 4 months of age (20 treated with micafungin for injection and 10 treated with amphotericin B) which was 13% of the planned enrollment for the study, no conclusions can be drawn regarding efficacy of micafungin for injection at this dose regimen. In six uncontrolled, open-label studies, and a neonatal intensive care unit (ICU) medical records database, pediatric patients younger than 4 months of age with suspected Candida meningoencephalitis or disseminated candidemia received micafungin for injection at dose regimens ranging from 5 to 15 mg/kg once daily. Across the entire micafungin for injection development program, only 6 pediatric patients with proven Candida meningoencephalitis were treated with dosages of 2 mg/kg, 8 mg/kg and 10 mg/kg once daily. Micafungin was detected in the CSF of pediatric patients with suspected Candida meningoencephalitis. No conclusions regarding the efficacy of a particular dosage of micafungin for injection or the penetration of micafungin into the CSF can be drawn due to limitations of the data, including but not limited to, multiple confounding factors, variable study designs, and limited numbers of patients. No new safety signals were observed with the use of micafungin for injection at dosages of 5 to 15 mg/kg once daily in pediatric patients younger than 4 months of age, and there was no discernible dose-response for adverse events. Although the dosage for the treatment of candidemia with meningoencephalitis has not been established, antifungal activity in various CNS compartments in the rabbit HCME model and limited clinical trial data suggest that in patients younger than 4 months of age, dose regimens 10 mg/kg once daily or higher may be necessary for the treatment of candidemia with meningoencephalitis. Safety data from clinical studies for micafungin for injection at dose regimens of 10 to 15 mg/kg once daily in pediatric patients younger than 4 months of age did not reveal new safety signals. Treatment of Esophageal Candidiasis and Prophylaxis of Candida Infections in Patients Undergoing Hematopoietic Stem Cell Transplantation in Pediatric Patients Younger Than 4 Months of Age The safety and effectiveness of micafungin for injection in pediatric patients younger than 4 months of age have not been established for the: Treatment of esophageal candidiasis Prophylaxis of Candida infections in patients undergoing hematopoietic stem cell transplantation 8.5 Geriatric Use A total of 418 subjects in clinical studies of micafungin for injection were 65 years of age and older, and 124 subjects were 75 years of age and older. No overall differences in safety and effectiveness were observed between these subjects and younger subjects. Other reported clinical experience has not identified differences in responses between the elderly and younger patients, but greater sensitivity of some older individuals cannot be ruled out. The exposure and disposition of a 50 mg micafungin for injection dose administered as a single 1-hour infusion to 10 healthy subjects aged 66 to 78 years were not significantly different from those in 10 healthy subjects aged 20 to 24 years. No dose adjustment is necessary for the elderly.

8.6 Use in Patients with Renal Impairment Micafungin for injection does not require dose adjustment in patients with renal impairment. Supplementary dosing should not be required following hemodialysis [see Clinical Pharmacology ( 12.3 )] .

8.7 Use in Patients with Hepatic Impairment Dose adjustment of micafungin for injection is not required in patients with mild, moderate, or severe hepatic impairment [see Clinical Pharmacology ( 12.3 )] .

8.8 Race and Gender No dose adjustment of micafungin for injection is required based on gender or race. After 14 daily doses of 150 mg to healthy subjects, micafungin AUC in women was greater by approximately 23% compared with men, due to smaller body weight. No notable differences among white, black, and Hispanic subjects were seen. The micafungin AUC was greater by 19% in Japanese subjects compared to blacks, due to smaller body weight.

Pediatric Patients 4 Months of Age and Older The safety and effectiveness of micafungin for injection for the treatment of esophageal candidiasis, candidemia, acute disseminated candidiasis, Candida peritonitis and abscesses, esophageal candidiasis, and for prophylaxis of Candida infections in patients undergoing HSCT have been established in pediatric patients 4 months of age and older. Use of micafungin for injection for these indications and in this age group is supported by evidence from adequate and well-controlled studies in adult and pediatric patients with additional pharmacokinetic and safety data in pediatric patients 4 months of age and older [see Indications and Usage (1) , Adverse Reactions (6.1 ), Clinical Pharmacology (12.3 ), and Clinical Studies (14 )]. Pediatric Patients Younger than 4 Months of Age Treatment of Candidemia, Acute Disseminated Candidiasis, Candida Peritonitis and Abscesses Without Meningoencephalitis and/or Ocular Dissemination in Pediatric Patients Younger Than 4 Months of Age The safety and effectiveness of micafungin for injection for the treatment of candidemia, acute disseminated candidiasis, Candida peritonitis and abscesses without meningoencephalitis and/or ocular dissemination at a dosage of 4 mg/kg once daily have been established in pediatric patients younger than 4 months of age. This use and dosage of micafungin for injection are supported by evidence from adequate and well-controlled studies in adult and pediatric patients 4 months of age and older with additional pharmacokinetic and safety data in pediatric patients younger than 4 months of age [ see Adverse Reactions (6.1) and Clinical Pharmacology (12.3) ]. Treatment of Candidemia, Acute Disseminated Candidiasis, Candida Peritonitis and Abscesses With Meningoencephalitis and/or Ocular Dissemination in Pediatric Patients Younger Than 4 Months of Age The safety and effectiveness of micafungin for injection have not been established for the treatment of candidemia with meningoencephalitis and/or ocular dissemination in pediatric patients younger than 4 months of age. In a rabbit model of hematogenous Candida meningoencephalitis (HCME) with Candida albicans (minimum inhibitory concentration of 0.125 mcg/mL), a decrease in mean fungal burden in central nervous system (CNS) compartments assessed as the average of combined fungal burden in the cerebrum, cerebellum, and spinal cord relative to untreated controls, was observed with increasing micafungin dosages administered once daily for 7 days. Data from the rabbit model suggest that a micafungin dose regimen of 4 mg/kg once daily is inadequate to treat meningoencephalitis and that a dose regimen of approximately 10 to 25 mg/kg once daily may be necessary to lower fungal burden in the CNS in pediatric patients younger than 4 months of age [see Microbiology (12.4) ] . In this rabbit model, micafungin concentrations could not be reliably detected in cerebrospinal fluid (CSF). Due to limitations of the study design, the clinical significance of a decreased CNS fungal burden in the rabbit HCME model is uncertain. A randomized controlled trial evaluated a micafungin for injection dose regimen of 10 mg/kg once daily in pediatric patients younger than 4 months of age with suspected or proven Candida meningoencephalitis. Fungal-free survival at 1 week after end of therapy was observed in 60% of micafungin for injection -treated vs. 70% of amphotericin B-treated patients, and all- cause mortality was 15% vs. 10%, respectively. However, because this study was terminated early and enrolled only 30 pediatric patients younger than 4 months of age (20 treated with micafungin for injection and 10 treated with amphotericin B) which was 13% of the planned enrollment for the study, no conclusions can be drawn regarding efficacy of micafungin for injection at this dose regimen. In six uncontrolled, open-label studies, and a neonatal intensive care unit (ICU) medical records database, pediatric patients younger than 4 months of age with suspected Candida meningoencephalitis or disseminated candidemia received micafungin for injection at dose regimens ranging from 5 to 15 mg/kg once daily. Across the entire micafungin for injection development program, only 6 pediatric patients with proven Candida meningoencephalitis were treated with dosages of 2 mg/kg, 8 mg/kg and 10 mg/kg once daily. Micafungin was detected in the CSF of pediatric patients with suspected Candida meningoencephalitis. No conclusions regarding the efficacy of a particular dosage of micafungin for injection or the penetration of micafungin into the CSF can be drawn due to limitations of the data, including but not limited to, multiple confounding factors, variable study designs, and limited numbers of patients. No new safety signals were observed with the use of micafungin for injection at dosages of 5 to 15 mg/kg once daily in pediatric patients younger than 4 months of age, and there was no discernible dose-response for adverse events. Although the dosage for the treatment of candidemia with meningoencephalitis has not been established, antifungal activity in various CNS compartments in the rabbit HCME model and limited clinical trial data suggest that in patients younger than 4 months of age, dose regimens 10 mg/kg once daily or higher may be necessary for the treatment of candidemia with meningoencephalitis. Safety data from clinical studies for micafungin for injection at dose regimens of 10 to 15 mg/kg once daily in pediatric patients younger than 4 months of age did not reveal new safety signals. Treatment of Esophageal Candidiasis and Prophylaxis of Candida Infections in Patients Undergoing Hematopoietic Stem Cell Transplantation in Pediatric Patients Younger Than 4 Months of Age The safety and effectiveness of micafungin for injection in pediatric patients younger than 4 months of age have not been established for the: Treatment of esophageal candidiasis Prophylaxis of Candida infections in patients undergoing hematopoietic stem cell transplantation

12.1 Mechanism of Action Micafungin is a member of the echinocandin class of antifungal agents [see Microbiology (12.4) ] .

12.2 Pharmacodynamics The pharmacodynamics of micafungin related to hematogenous Candida meningoencephalitis are described in other sections of the prescribing information [see Use in Specific Populations (8.4 ) and Microbiology 12.4 )].

12.3 Pharmacokinetics Adults The pharmacokinetics of micafungin were determined in healthy subjects, hematopoietic stem cell transplant recipients, and patients with esophageal candidiasis up to a maximum daily dose of 8 mg/kg body weight. The relationship of area under the concentration-time curve (AUC) to micafungin dose was linear over the daily dose range of 50 mg to 150 mg and 3 mg/kg to 8 mg/kg body weight. Typically, 85% of the steady-state concentration is achieved after three daily micafungin for injection doses. Steady-state pharmacokinetic parameters in relevant patient populations after repeated daily administration are presented in Table 7. Table 7. Pharmacokinetic Parameters of Micafungin in Adult Patients Population n Dose (mg) Pharmacokinetic Parameters (Mean ± Standard Deviation) C max (mcg/mL) AUC 0-24 * (mcg·h/mL) t &frac1/2; (h) Cl (mL/min/kg) Patients with IC † [Day 1] 20 100 5.7±2.2 83±51 14.5±7 0.359 ±0.179 [Steady - State] 20 100 10.1±4.4 97±29 13.4±2 0.298 ±0.115 HIV ‡ - Positive Patients with EC § [Day 1] 20 20 14 50 100 150 4.1±1.4 8±2.4 11.6±3.1 36±9 108±31 151±45 14.9±4.3 13.8±3 14.1±2.6 0.321 ±0.098 0.327 ±0.093 0.340 ±0.092 [Day 14 or 21] 20 20 14 50 100 150 5.1±1 10.1±2.6 16.4±6.5 54±13 115±25 167±40 15.6±2.8 16.9±4.4 15.2±2.2 0.300±0.063 0.301±0.086 0.297±0.081 HSCT ¶ Recipients [Day 7] 8 10 8 8 per kg 3 4 6 8 21.1±2.84 29.2±6.2 38.4±6.9 60.8±26.9 234±34 339±72 479±157 663±212 14±1.4 14.2±3.2 14.9±2.6 17.2±2.3 0.214±0.031 0.204±0.036 0.224±0.064 0.223±0.081 * AUC 0-infinity is presented for day 1; AUC 0-24 is presented for steady-state. † candidemia or other Candida infections ‡ human immunodeficiency virus § esophageal candidiasis ¶ hematopoietic stem cell transplant Pediatric Patients 4 Months of Age and Older Micafungin pharmacokinetics in 229 pediatric patients 4 months through 16 years of age were characterized using population pharmacokinetics. Micafungin exposure was dose proportional across the dose and age range studied. Table 8. Summary (Mean +/- Standard Deviation) of Micafungin Pharmacokinetics in Pediatric Patients 4 Months of Age and Older (Steady-State) Body weight group N Dose * mg/kg C max.ss † (mcg/mL) AUC .ss † (mcg·h /mL) t&frac1/2; ‡ (h) CL ‡ (mL/min/kg) 30 kg or less 149 1.0 7.1 +/- 4.7 55 +/- 16 12.5 +/- 4.6 0.328 +/- 0.091 2.0 14.2 +/- 9.3 109 +/- 31 3.0 21.3 +/- 14.0 164 +/- 47 Greater than 30 kg 80 1.0 8.7 +/- 5.6 67 +/- 17 13.6 +/- 8.8 0.241 +/- 0.061 2.0 17.5 +/- 11.2 134 +/- 33 2.5 23.0 +/- 14.5 176 +/- 42 * Or the equivalent if receiving the adult dose (50, 100, or 150 mg). † Derived from simulations from the population PK model. ‡ Derived from the population PK model. Pediatric Patients Younger than 4 Months of Age Micafungin pharmacokinetic data in 103 pediatric patients less than 4 months of age were assessed using population pharmacokinetics. Predicted micafungin AUC estimates were dose proportional across the dose regimens and age ranges studied. The body weight-normalized micafungin clearance in pediatric patients less than 4 months of age is higher than the body weight-normalized micafungin clearance in older pediatric patients greater than 4 months of age and adults. Administration of 4 mg/kg once daily micafungin to pediatric patients less than 4 months of age produces a mean (SD) steady-state AUC of 131 (50) mcg·h/mL, which is comparable to the steady-state AUC in pediatric patients 4 months of age and older administered micafungin 2 mg/kg/day and adults administered 100 mg once daily. Specific Populations Adult Patients with Renal Impairment Micafungin for injection does not require dose adjustment in patients with renal impairment. A single 1-hour infusion of 100 mg micafungin for injection was administered to 9 adult subjects with severe renal impairment (creatinine clearance less than 30 mL/min) and to 9 age-, gender-, and weight-matched subjects with normal renal function (creatinine clearance greater than 80 mL/min). The maximum concentration (C max ) and AUC were not significantly altered by severe renal impairment. Since micafungin is highly protein bound, it is not dialyzable. Supplementary dosing should not be required following hemodialysis. Adult Patients with Hepatic Impairment A single 1-hour infusion of 100 mg micafungin for injection was administered to 8 adult subjects with moderate hepatic impairment (Child-Pugh score 7 to 9) and 8 age-, gender-, and weight-matched subjects with normal hepatic function. The C max and AUC values of micafungin were lower by approximately 22% in subjects with moderate hepatic impairment compared to normal subjects. This difference in micafungin exposure does not require dose adjustment of micafungin for injection in patients with moderate hepatic impairment. A single 1-hour infusion of 100 mg micafungin for injection was administered to 8 adult subjects with severe hepatic impairment (Child-Pugh score 10 to 12) and 8 age-, gender-, ethnic- and weight-matched subjects with normal hepatic function. The mean C max and AUC values of micafungin were lower by approximately 30% in subjects with severe hepatic impairment compared to normal subjects. The mean C max and AUC values of M-5 metabolite were approximately 2.3-fold higher in subjects with severe hepatic impairment compared to normal subjects; however, this exposure (parent and metabolite) was comparable to that in patients with systemic Candida infection. Therefore, no micafungin for injection dose adjustment is necessary in patients with severe hepatic impairment. Distribution The mean ± standard deviation volume of distribution of micafungin at terminal phase was 0.39 ± 0.11 L/kg body weight when determined in adult patients with esophageal candidiasis at the dose range of 50 mg to 150 mg. Micafungin is highly (greater than 99%) protein bound in vitro , independent of plasma concentrations over the range of 10 to 100 mcg/mL. The primary binding protein is albumin; however, micafungin, at therapeutically relevant concentrations, does not competitively displace bilirubin binding to albumin. Micafungin also binds to a lesser extent to α1-acid-glycoprotein. Micafungin is neither a substrate nor an inhibitor of P-glycoprotein. Metabolism Micafungin is metabolized to M-1 (catechol form) by arylsulfatase, with further metabolism to M-2 (methoxy form) by catechol- O- methyltransferase. M-5 is formed by hydroxylation at the side chain (ω-1 position) of micafungin catalyzed by cytochrome P450 (CYP) isozymes. Even though micafungin is a substrate for and a weak inhibitor of CYP3A in vitro , hydroxylation by CYP3A is not a major pathway for micafungin metabolism in vivo . Micafungin is neither a P-glycoprotein substrate nor inhibitor in vitro . In four healthy volunteer studies, the ratio of metabolite to parent exposure (AUC) at a dose of 150 mg/day was 6% for M-1, 1% for M-2, and 6% for M-5. In patients with esophageal candidiasis, the ratio of metabolite to parent exposure (AUC) at a dose of 150 mg/day was 11% for M-1, 2% for M-2, and 12% for M-5. Excretion The excretion of radioactivity following a single intravenous dose of 14 C-micafungin sodium for injection (25 mg) was evaluated in healthy volunteers. At 28 days after administration, mean urinary and fecal recovery of total radioactivity accounted for 82.5% (76.4% to 87.9%) of the administered dose. Fecal excretion is the major route of elimination (total radioactivity at 28 days was 71% of the administered dose).

12.4 Microbiology Mechanism of Action Micafungin inhibits the synthesis of 1, 3-beta-D-glucan, an essential component of fungal cell walls, which is not present in mammalian cells. Activity in Animal Models of Candidiasis Activity of micafungin has been demonstrated in both mucosal and disseminated murine and rabbit models of candidiasis. Micafungin administered to immunocompetent or immunosuppressed mice or rabbits with disseminated candidiasis prolonged survival (mice) and/or decreased the fungal burden in different organs including brain in a dose-dependent manner (mice and rabbits). Overall, antifungal activity of micafungin was demonstrated in the brain and eye tissues of nonneutropenic rabbits with HCME infected with a micafungin-sensitive strain of C. albicans ; however, the activity varied in different central nervous system and ocular compartments. In the cerebrum, culture negativity was achieved at a micafungin dose regimen of 32 mg/kg once daily for 7 days; whereas, in spinal cord, vitreous humor, and choroid, culture negativity was achieved at micafungin dose regimens of 24 to 32 mg/kg once daily. Compared to untreated animals, micafungin dose regimens between 8 and 24 mg/kg once daily reduced fungal burden in the cerebrum and cerebellum. When cerebrum, cerebellum and spinal cord data were combined, a decrease in fungal burden relative to untreated controls was evident at micafungin dose regimens between 16 and 32 mg/kg once daily [see Use in Specific Populations (8.4) ] . Resistance There have been reports of clinical failures in patients receiving micafungin for injection therapy due to the development of drug resistance. Some of these reports have identified specific mutations in the FKS protein component of the glucan synthase enzyme that are associated with higher MICs and breakthrough infection. Antimicrobial Activity Micafungin has been shown to be active against most isolates of the following Candida species, both in vitro and in clinical infections [see Indications and Usage (1) ] : Candida albicans Candida glabrata Candida guilliermondii Candida krusei Candida parapsilosis Candida tropicalis Susceptibility Testing For specific information regarding susceptibility test interpretive criteria and associated test methods and quality control standards recognized by FDA for this drug, please see: https://www.fda.gov/STIC.

12.2 Pharmacodynamics The pharmacodynamics of micafungin related to hematogenous Candida meningoencephalitis are described in other sections of the prescribing information [see Use in Specific Populations (8.4 ) and Microbiology 12.4 )].

Adults The pharmacokinetics of micafungin were determined in healthy subjects, hematopoietic stem cell transplant recipients, and patients with esophageal candidiasis up to a maximum daily dose of 8 mg/kg body weight. The relationship of area under the concentration-time curve (AUC) to micafungin dose was linear over the daily dose range of 50 mg to 150 mg and 3 mg/kg to 8 mg/kg body weight. Typically, 85% of the steady-state concentration is achieved after three daily micafungin for injection doses. Steady-state pharmacokinetic parameters in relevant patient populations after repeated daily administration are presented in Table 7. Table 7. Pharmacokinetic Parameters of Micafungin in Adult Patients Population n Dose (mg) Pharmacokinetic Parameters (Mean ± Standard Deviation) C max (mcg/mL) AUC 0-24 * (mcg·h/mL) t &frac1/2; (h) Cl (mL/min/kg) Patients with IC † [Day 1] 20 100 5.7±2.2 83±51 14.5±7 0.359 ±0.179 [Steady - State] 20 100 10.1±4.4 97±29 13.4±2 0.298 ±0.115 HIV ‡ - Positive Patients with EC § [Day 1] 20 20 14 50 100 150 4.1±1.4 8±2.4 11.6±3.1 36±9 108±31 151±45 14.9±4.3 13.8±3 14.1±2.6 0.321 ±0.098 0.327 ±0.093 0.340 ±0.092 [Day 14 or 21] 20 20 14 50 100 150 5.1±1 10.1±2.6 16.4±6.5 54±13 115±25 167±40 15.6±2.8 16.9±4.4 15.2±2.2 0.300±0.063 0.301±0.086 0.297±0.081 HSCT ¶ Recipients [Day 7] 8 10 8 8 per kg 3 4 6 8 21.1±2.84 29.2±6.2 38.4±6.9 60.8±26.9 234±34 339±72 479±157 663±212 14±1.4 14.2±3.2 14.9±2.6 17.2±2.3 0.214±0.031 0.204±0.036 0.224±0.064 0.223±0.081 * AUC 0-infinity is presented for day 1; AUC 0-24 is presented for steady-state. † candidemia or other Candida infections ‡ human immunodeficiency virus § esophageal candidiasis ¶ hematopoietic stem cell transplant Pediatric Patients 4 Months of Age and Older Micafungin pharmacokinetics in 229 pediatric patients 4 months through 16 years of age were characterized using population pharmacokinetics. Micafungin exposure was dose proportional across the dose and age range studied. Table 8. Summary (Mean +/- Standard Deviation) of Micafungin Pharmacokinetics in Pediatric Patients 4 Months of Age and Older (Steady-State) Body weight group N Dose * mg/kg C max.ss † (mcg/mL) AUC .ss † (mcg·h /mL) t&frac1/2; ‡ (h) CL ‡ (mL/min/kg) 30 kg or less 149 1.0 7.1 +/- 4.7 55 +/- 16 12.5 +/- 4.6 0.328 +/- 0.091 2.0 14.2 +/- 9.3 109 +/- 31 3.0 21.3 +/- 14.0 164 +/- 47 Greater than 30 kg 80 1.0 8.7 +/- 5.6 67 +/- 17 13.6 +/- 8.8 0.241 +/- 0.061 2.0 17.5 +/- 11.2 134 +/- 33 2.5 23.0 +/- 14.5 176 +/- 42 * Or the equivalent if receiving the adult dose (50, 100, or 150 mg). † Derived from simulations from the population PK model. ‡ Derived from the population PK model. Pediatric Patients Younger than 4 Months of Age Micafungin pharmacokinetic data in 103 pediatric patients less than 4 months of age were assessed using population pharmacokinetics. Predicted micafungin AUC estimates were dose proportional across the dose regimens and age ranges studied. The body weight-normalized micafungin clearance in pediatric patients less than 4 months of age is higher than the body weight-normalized micafungin clearance in older pediatric patients greater than 4 months of age and adults. Administration of 4 mg/kg once daily micafungin to pediatric patients less than 4 months of age produces a mean (SD) steady-state AUC of 131 (50) mcg·h/mL, which is comparable to the steady-state AUC in pediatric patients 4 months of age and older administered micafungin 2 mg/kg/day and adults administered 100 mg once daily. Specific Populations Adult Patients with Renal Impairment Micafungin for injection does not require dose adjustment in patients with renal impairment. A single 1-hour infusion of 100 mg micafungin for injection was administered to 9 adult subjects with severe renal impairment (creatinine clearance less than 30 mL/min) and to 9 age-, gender-, and weight-matched subjects with normal renal function (creatinine clearance greater than 80 mL/min). The maximum concentration (C max ) and AUC were not significantly altered by severe renal impairment. Since micafungin is highly protein bound, it is not dialyzable. Supplementary dosing should not be required following hemodialysis. Adult Patients with Hepatic Impairment A single 1-hour infusion of 100 mg micafungin for injection was administered to 8 adult subjects with moderate hepatic impairment (Child-Pugh score 7 to 9) and 8 age-, gender-, and weight-matched subjects with normal hepatic function. The C max and AUC values of micafungin were lower by approximately 22% in subjects with moderate hepatic impairment compared to normal subjects. This difference in micafungin exposure does not require dose adjustment of micafungin for injection in patients with moderate hepatic impairment. A single 1-hour infusion of 100 mg micafungin for injection was administered to 8 adult subjects with severe hepatic impairment (Child-Pugh score 10 to 12) and 8 age-, gender-, ethnic- and weight-matched subjects with normal hepatic function. The mean C max and AUC values of micafungin were lower by approximately 30% in subjects with severe hepatic impairment compared to normal subjects. The mean C max and AUC values of M-5 metabolite were approximately 2.3-fold higher in subjects with severe hepatic impairment compared to normal subjects; however, this exposure (parent and metabolite) was comparable to that in patients with systemic Candida infection. Therefore, no micafungin for injection dose adjustment is necessary in patients with severe hepatic impairment. Distribution The mean ± standard deviation volume of distribution of micafungin at terminal phase was 0.39 ± 0.11 L/kg body weight when determined in adult patients with esophageal candidiasis at the dose range of 50 mg to 150 mg. Micafungin is highly (greater than 99%) protein bound in vitro , independent of plasma concentrations over the range of 10 to 100 mcg/mL. The primary binding protein is albumin; however, micafungin, at therapeutically relevant concentrations, does not competitively displace bilirubin binding to albumin. Micafungin also binds to a lesser extent to α1-acid-glycoprotein. Micafungin is neither a substrate nor an inhibitor of P-glycoprotein. Metabolism Micafungin is metabolized to M-1 (catechol form) by arylsulfatase, with further metabolism to M-2 (methoxy form) by catechol- O- methyltransferase. M-5 is formed by hydroxylation at the side chain (ω-1 position) of micafungin catalyzed by cytochrome P450 (CYP) isozymes. Even though micafungin is a substrate for and a weak inhibitor of CYP3A in vitro , hydroxylation by CYP3A is not a major pathway for micafungin metabolism in vivo . Micafungin is neither a P-glycoprotein substrate nor inhibitor in vitro . In four healthy volunteer studies, the ratio of metabolite to parent exposure (AUC) at a dose of 150 mg/day was 6% for M-1, 1% for M-2, and 6% for M-5. In patients with esophageal candidiasis, the ratio of metabolite to parent exposure (AUC) at a dose of 150 mg/day was 11% for M-1, 2% for M-2, and 12% for M-5. Excretion The excretion of radioactivity following a single intravenous dose of 14 C-micafungin sodium for injection (25 mg) was evaluated in healthy volunteers. At 28 days after administration, mean urinary and fecal recovery of total radioactivity accounted for 82.5% (76.4% to 87.9%) of the administered dose. Fecal excretion is the major route of elimination (total radioactivity at 28 days was 71% of the administered dose).