میدازولام

توجه: حاوی بنزیل الکل است (به هشدارها و اقدامات احتیاطی مراجعه کنید: استفاده در کودکان) میدازولام یک داروی آرام بخش قوی است که نیاز به تجویز آهسته و تعیین دوز دارد. تجربه بالینی نشان داده است که میدازولام 3 تا 4 برابر در هر میلی گرم قوی تر از دیازپام است. از آنجایی که رویدادهای نامطلوب قلبی تنفسی جدی و تهدید کننده زندگی گزارش شده است، تدارک نظارت، تشخیص و اصلاح این واکنش ها باید برای هر بیمار، هر بیمار، در نظر گرفته شود. صرف نظر از سن یا وضعیت سلامتی. تک دوزهای بیش از حد یا تجویز سریع داخل وریدی ممکن است منجر به افسردگی تنفسی، انسداد راه هوایی و/یا توقف شود. پتانسیل این اثرات اخیر در بیماران ناتوان، کسانی که داروهای همزمان دریافت می‌کنند که می‌توانند CNS را تحت تأثیر قرار دهند، و بیمارانی که لوله داخل تراشه ندارند، اما تحت یک روش شامل راه هوایی فوقانی مانند آندوسکوپی یا دندانپزشکی قرار می‌گیرند، افزایش می‌یابد. در بیماران بزرگسال و کودکان گزارش شده است. در صورت بروز چنین واکنش هایی، قبل از ادامه مصرف میدازولام باید احتیاط کرد (به هشدارها مراجعه کنید). تزریق میدازولام فقط باید IM یا IV تجویز شود (به هشدارها مراجعه کنید). باید احتیاط کرد تا از تزریق داخل شریانی یا خارج کردن عروق خودداری شود (به هشدارها مراجعه کنید). میدازولام تزریقی را می توان در همان سرنگ با پیش داروهای متداول زیر مخلوط کرد: سولفات مورفین، مپریدین، آتروپین سولفات یا اسکوپولامین. میدازولام با غلظت 5/0 میلی‌گرم در میلی‌لیتر با 5 درصد دکستروز در آب و 9/0 درصد کلرید سدیم تا 24 ساعت و با محلول رینگر لاکتات تا 4 ساعت سازگار است. هر دو فرمول 1 میلی گرم در میلی لیتر و 5 میلی گرم در میلی لیتر میدازولام ممکن است با 9/0 درصد کلرید سدیم یا 5 درصد دکستروز در آب رقیق شوند. مانیتورینگ پاسخ بیمار به داروهای آرام بخش و وضعیت تنفسی ناشی از آن متغیر است. صرف نظر از سطح مورد نظر آرام‌بخشی یا مسیر تجویز، آرام‌بخشی یک زنجیره است. بیمار ممکن است به راحتی از آرام‌بخشی سبک به آرام‌بخش عمیق حرکت کند، با احتمال از دست دادن رفلکس‌های محافظتی. این امر به ویژه در بیماران اطفال صادق است. دوزهای آرام بخش باید به صورت جداگانه با در نظر گرفتن سن بیمار، وضعیت بالینی و مصرف همزمان سایر داروهای مضعف CNS، تیتر شوند. نظارت مداوم بر عملکرد تنفسی و قلبی مورد نیاز است (به عنوان مثال، پالس اکسیمتری). دستورالعمل‌های آرام‌بخشی بزرگسالان و اطفال توصیه می‌کنند که یک تاریخچه دقیق از تهویه مطبوع برای تعیین اینکه چگونه شرایط پزشکی زمینه‌ای یا داروهای همراه بیمار ممکن است بر پاسخ بیمار به آرام‌بخشی/بی‌دردی و همچنین معاینه فیزیکی شامل معاینه متمرکز راه هوایی برای ناهنجاری‌ها تأثیر بگذارد، توصیه می‌کند. توصیه‌های بیشتر شامل روزه‌داری مناسب برای پیش‌گیری است. تیتراسیون برای تأثیر با دوزهای کوچک متعدد برای تجویز ایمن ضروری است. لازم به ذکر است که زمان کافی برای دستیابی به اوج اثر سیستم عصبی مرکزی (3 تا 5 دقیقه) برای میدازولام باید بین دوزهای مصرفی در نظر گرفته شود تا پتانسیل برای کاهش بیش از حد آرام‌بخشی به حداقل برسد. بین دوزهای داروهای آرامبخش همزمان باید زمان کافی سپری شود تا بتوان اثر هر دوز را قبل از تجویز بعدی دارو ارزیابی کرد. این یک نکته مهم برای همه بیمارانی است که میدازولام داخل وریدی دریافت می کنند. در دسترس بودن فوری داروهای احیاگر و تجهیزات متناسب با سن و اندازه و پرسنل آموزش دیده در استفاده از آنها و ماهر در مدیریت راه هوایی باید اطمینان حاصل شود (به هشدارها مراجعه کنید). اطفال برای بیماران اطفال آرام بخش عمیق، یک فرد اختصاصی، به غیر از پزشک که این روش را انجام می دهد، باید بیمار را در طول عمل تحت نظر داشته باشد. تصور می‌شود که دسترسی داخل وریدی برای همه بیماران اطفال که برای یک روش تشخیصی یا درمانی آرام‌بخش می‌شوند ضروری نیست، زیرا در برخی موارد دشواری دسترسی IV هدف آرام‌بخشی کودک را از بین می‌برد. بلکه باید بر داشتن تجهیزات داخل وریدی در دسترس و یک پزشک ماهر در ایجاد دسترسی عروقی در بیماران اطفال فوراً در دسترس باشد. دوز معمول بزرگسالان داخل عضلانی برای آرامبخشی/اضطراب/آمنزی قبل از عمل (القای خواب آلودگی یا خواب آلودگی و تسکین دلهره و اختلال در حافظه حوادث بعد از عمل). دوز توصیه شده پیش داروی میدازولام برای بیماران بزرگسال زیر 60 سال با خطر خوب (ASA Physical Status I & II) 0.07 تا 0.08 میلی گرم بر کیلوگرم IM (تقریباً 5 میلی گرم IM) است که حداکثر 1 ساعت قبل از عمل جراحی تجویز می شود. برای استفاده عضلانی، میدازولام باید عمیق در یک توده عضلانی بزرگ تزریق شود. هنگامی که میدازولام IM به بیماران مبتلا به بیماری مزمن انسدادی ریه، سایر بیماران جراحی پرخطر، بیماران 60 ساله یا بیشتر، و بیمارانی که همزمان داروهای مخدر یا سایر داروهای مضعف CNS را دریافت کرده اند، تجویز می شود، دوز باید فردی و کاهش یابد (به واکنش های نامطلوب مراجعه کنید). در مطالعه ای بر روی بیماران 60 سال یا بالاتر، که تجویز همزمان مواد مخدر دریافت نکردند، 2 تا 3 میلی گرم (0.02 تا 0.05 میلی گرم بر کیلوگرم) میدازولام در طول دوره قبل از عمل، آرامبخش کافی ایجاد کرد. در صورتی که شدت و مدت آرامبخشی پیش بینی شده کمتر بحرانی باشد، ممکن است دوز 1 میلی گرم IM میدازولام برای برخی از بیماران مسن کافی باشد. مانند هر داروی تضعیف کننده تنفسی بالقوه، این بیماران پس از دریافت IM میدازولام نیاز به مشاهده برای علائم افسردگی قلبی تنفسی دارند. شروع در عرض 15 دقیقه است و در 30 تا 60 دقیقه به اوج خود می رسد. می توان آن را همزمان با آتروپین سولفات یا اسکوپولامین هیدروکلراید و دوزهای کاهش یافته مواد مخدر تجویز کرد. آرام بخش/اضطراب/آمنزی داخل وریدی برای روش ها (به موارد مصرف و استفاده مراجعه کنید): پیش داروی مخدر منجر به تنوع کمتر در پاسخ بیمار و کاهش دوز میدازولام می شود. برای اعمال دهانی، استفاده از بی حس کننده موضعی مناسب توصیه می شود. برای روش های برونکوسکوپی، استفاده از پیش داروی مخدر توصیه می شود. هنگامی که برای آرام بخشی / اضطراب / فراموشی برای یک روش استفاده می شود، دوز باید فردی و تیتر شود. میدازولام همیشه باید به آرامی تیتر شود. حداقل به مدت 2 دقیقه تجویز شود و 2 دقیقه یا بیشتر برای ارزیابی کامل اثر آرام بخش در نظر گرفته شود. پاسخ فردی با سن، وضعیت فیزیکی و داروهای همزمان متفاوت خواهد بود، اما ممکن است مستقل از این عوامل نیز متفاوت باشد. (به هشدارهای مربوط به ایست قلبی/تنفسی/انسداد راه هوایی/هیپوونتیلاسیون مراجعه کنید.) فرمولاسیون میدازولام 1 میلی گرم در میلی لیتر برای آرامبخشی/اضطراب/فراموشی برای روش هایی برای تسهیل تزریق آهسته تر توصیه می شود. هر دو فرمول 1 میلی گرم بر میلی لیتر و 5 میلی گرم در میلی لیتر ممکن است با 9/0 درصد کلرید سدیم یا 5 درصد دکستروز در آب رقیق شوند. بزرگسالان سالم زیر 60 سال: به آرامی به اثر مورد نظر، مثلاً شروع گفتار نامفهوم، تیتر کنید. برخی از بیماران ممکن است به کمتر از 1 میلی گرم پاسخ دهند. بیش از 2.5 میلی گرم نباید در مدت حداقل 2 دقیقه تجویز شود. برای ارزیابی کامل اثر آرام بخش، 2 دقیقه یا بیشتر صبر کنید. در صورت نیاز به تیتراسیون بیشتر، تیتر کردن را با افزایش های کوچک تا سطح مناسب آرام بخشی ادامه دهید. پس از هر بار افزایش، 2 دقیقه یا بیشتر صبر کنید تا اثر آرام بخش را به طور کامل ارزیابی کنید. دوز کل بیشتر از 5 میلی گرم معمولاً برای رسیدن به نقطه پایانی مورد نظر ضروری نیست. اگر پیش داروی مخدر یا سایر داروهای تضعیف کننده CNS استفاده شود، بیماران تقریباً 30٪ کمتر از بیماران بدون پیش دارو به میدازولام نیاز دارند. بیماران 60 ساله یا مسن تر و بیماران ناتوان یا بیمار مزمن: از آنجایی که خطر هیپوونتیلاسیون، انسداد راه هوایی یا آپنه در بیماران مسن و کسانی که بیماری های مزمن یا کاهش ذخیره ریوی دارند، بیشتر است و از آنجایی که اوج اثر ممکن است در این بیماران بیشتر طول بکشد، افزایش ها باید کمتر و سرعت تزریق کندتر باشد. به آرامی به اثر دلخواه، به عنوان مثال، شروع گفتار نامفهوم، تیتر کنید. برخی از بیماران ممکن است به کمتر از 1 میلی گرم پاسخ دهند. بیش از 1.5 میلی گرم نباید در مدت زمان کمتر از 2 دقیقه تجویز شود. برای ارزیابی کامل اثر آرام بخش، 2 دقیقه یا بیشتر صبر کنید. در صورت نیاز به تیتراسیون اضافی، باید با سرعت حداکثر 1 میلی گرم در یک دوره 2 دقیقه ای تجویز شود و هر بار 2 دقیقه یا بیشتر منتظر بمانید تا اثر آرام بخش را به طور کامل ارزیابی کنید. دوزهای کل بیشتر از 3.5 میلی گرم معمولاً ضروری نیستند. اگر در این بیماران از داروهای ضد CNS همزمان استفاده شود، آنها حداقل 50 درصد کمتر از بیماران جوان سالم بدون پیش دارو به میدازولام نیاز دارند. دوز نگهداری: دوزهای اضافی برای حفظ سطح مطلوب آرامبخشی ممکن است با افزایش 25 درصد از دوز مورد استفاده برای اولین بار به نقطه پایانی آرامبخش داده شود، اما دوباره فقط با تیتراسیون آهسته، به ویژه در افراد مسن و بیمار مزمن یا ناتوان. این دوزهای اضافی باید فقط پس از ارزیابی بالینی کامل که به وضوح نیاز به آرامبخش اضافی را نشان می دهد داده شود. القای بیهوشی: برای القای بیهوشی عمومی، قبل از تجویز سایر داروهای بیهوشی. پاسخ فردی به دارو متغیر است، به ویژه زمانی که از یک پیش داروی مخدر استفاده نمی شود. دوز باید با توجه به سن و وضعیت بالینی بیمار به میزان اثر مورد نظر تیتر شود. هنگامی که میدازولام قبل از سایر داروهای داخل وریدی برای القای بیهوشی استفاده می شود، دوز اولیه هر دارو ممکن است به میزان قابل توجهی کاهش یابد و در مواقعی به کمتر از 25 درصد دوز اولیه معمول هر دارو برسد. بیماران بدون پیش درمانی: در غیاب پیش دارو، یک بزرگسال متوسط ​​زیر 55 سال معمولاً به دوز اولیه 0.3 تا 0.35 میلی گرم بر کیلوگرم برای القاء نیاز دارد که در مدت 20 تا 30 ثانیه تجویز می شود و برای اثرگذاری 2 دقیقه طول می کشد. در صورت نیاز برای تکمیل القاء، می توان از افزایش تقریباً 25 درصدی دوز اولیه بیمار استفاده کرد. در عوض ممکن است القاء با بیهوشی های استنشاقی تکمیل شود. در موارد مقاوم، تا 0.6 mg/kg دوز کل ممکن است برای القا استفاده شود، اما چنین دوزهای بزرگتر ممکن است بهبودی را طولانی کند. بیماران بدون پیش درمانی بالای 55 سال معمولاً به میدازولام کمتری برای القاء نیاز دارند. دوز اولیه mg/kg 0.3 توصیه می شود. بیماران بدون پیش درمانی با بیماری سیستمیک شدید یا سایر ناتوانی‌ها معمولاً برای القاء به میدازولام کمتری نیاز دارند. دوز اولیه 0.2 تا 0.25 mg/kg معمولاً کافی است. در برخی موارد، 0.15 میلی گرم بر کیلوگرم ممکن است کافی باشد. بیماران پیش درمان شده: هنگامی که بیمار پیش داروی آرامبخش یا مخدر، به ویژه پیش داروی مخدر را دریافت کرده باشد، دامنه دوزهای توصیه شده 0.15 تا 0.35 میلی گرم بر کیلوگرم است. در بزرگسالان متوسط ​​زیر 55 سال، دوز 0.25 میلی‌گرم بر کیلوگرم، که طی 20 تا 30 ثانیه تجویز می‌شود و 2 دقیقه برای اثرگذاری زمان می‌دهد، معمولاً کافی است. دوز اولیه mg/kg 2/0 برای بیماران جراحی با ریسک خوب (ASA I & II) بالای 55 سال توصیه می شود. در برخی از بیماران مبتلا به بیماری شدید سیستمیک یا ناتوانی، ممکن است 0.15 میلی گرم بر کیلوگرم کافی باشد. پیش داروی مخدر که اغلب در طول کارآزمایی‌های بالینی مورد استفاده قرار می‌گرفت شامل فنتانیل (1.5 تا 2 میکروگرم بر کیلوگرم وریدی، تجویز شده 5 دقیقه قبل از القا)، مورفین (دوز جداگانه، تا 0.15 میلی‌گرم/کیلوگرم IM) و مپریدین (دوز جداگانه، تا 1 میلی‌گرم بر کیلوگرم IM) بود. پیش داروهای آرامبخش هیدروکسی زین پاموات (100 میلی گرم خوراکی) و سدیم سکوباربیتال (200 میلی گرم خوراکی) بودند. به جز فنتانیل وریدی که 5 دقیقه قبل از القاء تزریق می شود، سایر پیش داروها باید تقریباً 1 ساعت قبل از زمان پیش بینی شده برای القای میدازولام تجویز شوند. میدازولام تزریقی همچنین می تواند در طول نگهداری بیهوشی، برای اعمال جراحی، به عنوان جزئی از بیهوشی متعادل استفاده شود. به ویژه در چنین مواردی، پیش داروی موثر مخدر توصیه می شود. تزریقات افزایشی تقریباً 25 درصد از دوز القایی باید در پاسخ به علائم روشن شدن بیهوشی انجام شود و در صورت لزوم تکرار شود. انفوزیون مداوم برای انفوزیون مداوم، فرمولاسیون میدازولام 5 میلی گرم در میلی لیتر توصیه می شود که با غلظت 0.5 میلی گرم در میلی لیتر با 0.9٪ کلرید سدیم یا 5٪ دکستروز در آب رقیق شود. دوز معمول بزرگسالان: اگر دوز بارگیری برای شروع سریع آرام‌بخشی ضروری باشد، 0.01 تا 0.05 میلی‌گرم بر کیلوگرم (تقریباً 0.5 تا 4 میلی‌گرم برای بزرگسالان معمولی) ممکن است به آرامی یا انفوزیون طی چند دقیقه تجویز شود. این دوز ممکن است در فواصل 10 تا 15 دقیقه ای تکرار شود تا آرامبخشی کافی حاصل شود. برای حفظ آرامش، سرعت معمول انفوزیون اولیه 0.02 تا 0.10 میلی گرم بر کیلوگرم در ساعت (1 تا 7 میلی گرم در ساعت) است. گاهی اوقات ممکن است در برخی از بیماران به بارگذاری یا انفوزیون نگهدارنده بالاتر نیاز باشد. کمترین دوزهای توصیه شده باید در بیمارانی که اثرات باقیمانده از داروهای بیهوشی دارند، یا در بیمارانی که همزمان سایر آرامبخش ها یا مواد افیونی دریافت می کنند، استفاده شود. پاسخ فردی به میدازولام متغیر است. سرعت انفوزیون باید با در نظر گرفتن سن بیمار، وضعیت بالینی و داروهای فعلی، تا سطح مطلوب آرامبخشی تیتر شود. به طور کلی، میدازولام باید با کمترین میزانی تزریق شود که میزان آرام بخشی مطلوب را ایجاد کند. ارزیابی آرام‌بخشی باید در فواصل منظم انجام شود و میزان انفوزیون میدازولام بین 25 تا 50 درصد نرخ انفوزیون اولیه افزایش یا کاهش یابد تا از تیتراسیون کافی سطح آرام‌بخشی اطمینان حاصل شود. در صورتی که تغییرات سریع در سطح آرام بخشی نشان داده شود، ممکن است تنظیمات بزرگتر یا حتی یک دوز افزایشی کوچک ضروری باشد. علاوه بر این، سرعت انفوزیون باید هر چند ساعت یکبار 10 تا 25 درصد کاهش یابد تا حداقل میزان انفوزیون موثر را پیدا کنید. یافتن حداقل سرعت انفوزیون موثر، تجمع بالقوه میدازولام را کاهش می‌دهد و پس از پایان انفوزیون، سریع‌ترین بهبودی را فراهم می‌کند. بیمارانی که بیقراری، فشار خون بالا یا تاکی کاردی را در پاسخ به تحریکات مضر نشان می‌دهند، اما در غیر این صورت به اندازه کافی آرام‌بخش هستند، ممکن است از تجویز همزمان یک مسکن مخدر سود ببرند. افزودن یک اپیوئید به طور کلی حداقل میزان موثر تزریق میدازولام را کاهش می دهد. بیماران اطفال بر خلاف بیماران بزرگسال، بیماران اطفال عموماً افزایش میدازولام را بر اساس MG/KG دریافت می کنند. به عنوان یک گروه، بیماران اطفال معمولاً به دوزهای بالاتری از میدازولام (mg/kg) نسبت به بزرگسالان نیاز دارند. بیماران اطفال جوانتر (کمتر از شش سال) ممکن است به دوزهای بالاتر (mg/kg) نسبت به بیماران اطفال مسن نیاز داشته باشند و ممکن است نیاز به نظارت دقیق داشته باشند (جدول زیر را ببینید). در کودکان چاق، دوز باید بر اساس وزن ایده آل محاسبه شود. هنگامی که میدازولام همراه با مواد افیونی یا سایر داروهای آرام بخش تجویز می شود، احتمال افسردگی تنفسی، انسداد راه هوایی یا هیپوونتیلاسیون افزایش می یابد. برای نظارت مناسب بیمار، به بخش هشدار جعبه، هشدارها، نظارت بر دوز و تجویز مراجعه کنید. متخصص مراقبت های بهداشتی که از این دارو در بیماران اطفال استفاده می کند باید از دستورالعمل های حرفه ای پذیرفته شده برای آرامبخشی اطفال متناسب با وضعیت آنها آگاه باشد و از آنها پیروی کند. ارزیابی ناظر از هوشیاری/آرام‌سازی (OAA/S) ارزیابی مقوله‌ها پاسخگویی گفتار حالت چهره چشم‌ها امتیاز ترکیبی به آسانی به نامی که با لحن عادی صحبت می‌شود پاسخ می‌دهد. بدون پتوز 5 (هشدار) پاسخ بی حال به نامی که با لحن معمولی گفته می شود آهسته یا ضخیم شدن آرام آرام خفیف لعاب دار یا پتوز خفیف (کمتر از نیمی از چشم) 4 پاسخ می دهد فقط پس از نام با صدای بلند و/یا به طور مکرر درهم می رود یا کندی برجسته آرامش مشخص (آهسته شدن فک و 3 خال بیشتر لعاب چشم) پس از تحریک ملایم یا تکان دادن چند کلمه قابل تشخیص —— —— 2 به تکان دادن یا تکان دادن خفیف پاسخ نمی دهد —— —— —— 1 (خواب عمیق) ارزیابی فراوانی ناظر از هوشیاری/نمرات ترکیبی آرامبخش در یک مطالعه روی کودکانی که تحت چندین روش آزمایشی قرار گرفته اند (سال) n OAA/S امتیاز 1 (خواب عمیق) 2 3 4 5 (هشدار) 1-2 16 6 (38%) 4 (25%) 3 (19%) 3 (19%) 0 > 2-5 22 9 (41%) 5 (23%) 8 (36%) 0 2 3 > 5-1 (18%) 22 (65%) 5 (15%) 0 > 12- 17 18 0 4 (22%) 14 (78%) 0 0 مجموع (1-17) 90 16 (18%) 19 (21%) 47 (52%) 8 (9%) 0 بی حسی/بی حسی درون عضلانی/بی حسی برای قبل میدازولام عضلانی را می توان برای آرام کردن بیماران اطفال به کار برد تا وارد کردن کاتتر داخل وریدی کمتر آسیب دیده برای تیتراسیون داروی اضافی را تسهیل کند. دوز معمول کودکان (غیر نوزادان) آرامبخشی بعد از تزریق عضلانی میدازولام به سن و دوز بستگی دارد. دوزهای بالاتر ممکن است منجر به آرام بخشی عمیق تر و طولانی تر شود. دوزهای 0.1 تا 0.15 میلی گرم بر کیلوگرم معمولاً مؤثر هستند و خروج از بیهوشی عمومی را طولانی نمی کنند. برای بیماران مضطرب تر، دوزهای تا 0.5 میلی گرم بر کیلوگرم استفاده شده است. اگرچه به طور سیستماتیک مطالعه نشده است، دوز کل معمولاً از 10 میلی گرم تجاوز نمی کند. اگر میدازولام همراه با مواد افیونی داده شود، دوز اولیه هر کدام باید کاهش یابد. به صورت داخل وریدی با تزریق متناوب برای آرامبخشی/ضد اضطراب/ فراموشی قبل و در طول عمل یا قبل از بیهوشی. دوز معمول اطفال (غیر نوزادان) باید توجه داشت که عمق آرام بخشی/اضطراب مورد نیاز برای بیماران اطفال به نوع روشی که باید انجام شود بستگی دارد. به عنوان مثال، آرام‌بخشی/اضطراب ساده در دوره قبل از عمل کاملاً با آرام‌بخشی عمیق و بی‌دردی مورد نیاز برای یک روش آندوسکوپی در کودک متفاوت است. به همین دلیل، طیف وسیعی از دوز وجود دارد. برای همه بیماران اطفال، صرف نظر از اندیکاسیون‌های آرام‌بخشی/ضد اضطراب، تیتراسیون میدازولام و سایر داروهای همراه به آرامی تا اثر بالینی مورد نظر ضروری است. دوز اولیه میدازولام باید طی 2 تا 3 دقیقه تجویز شود. از آنجایی که میدازولام HCl محلول در آب است، تقریباً سه برابر بیشتر از دیازپام طول می کشد تا به حداکثر اثرات EEG دست یابد. بنابراین، قبل از شروع یک روش یا تکرار یک دوز، باید 2 تا 3 دقیقه دیگر صبر کنید تا اثر آرام بخش را به طور کامل ارزیابی کنید. در صورت نیاز به آرام‌بخشی بیشتر، تیتر کردن را با افزایش‌های کوچک تا رسیدن به سطح مناسب آرام‌بخش ادامه دهید. اگر داروهای دیگری که قادر به تضعیف CNS هستند تجویز شوند، حداکثر اثر آن داروهای همزمان باید در نظر گرفته شود و دوز میدازولام تنظیم شود. اهمیت تیتراسیون دارو برای اثربخشی برای آرام‌بخشی/اضطراب بی‌خطر بیمار اطفال حیاتی است. دوز کلی میدازولام به پاسخ بیمار، نوع و مدت عمل و همچنین نوع و دوز داروهای همزمان بستگی دارد. بیماران اطفال کمتر از 6 ماه: اطلاعات محدودی در مورد بیماران اطفال انتوبه نشده کمتر از 6 ماه در دسترس است. زمان انتقال بیمار از فیزیولوژی نوزاد به فیزیولوژی کودکان مشخص نیست. بنابراین، توصیه های دوز نامشخص است. بیماران اطفال کمتر از 6 ماه به ویژه در برابر انسداد راه هوایی و هیپوونتیلاسیون آسیب پذیر هستند. بنابراین، تیتراسیون با افزایش های کوچک برای اثر بالینی و نظارت دقیق ضروری است. بیماران کودکان 6 ماه تا 5 سال: دوز اولیه 0.05 تا 0.1 میلی گرم بر کیلوگرم. دوز کل تا 0.6 میلی گرم بر کیلوگرم ممکن است برای رسیدن به نقطه پایانی مورد نظر لازم باشد اما معمولاً از 6 میلی گرم تجاوز نمی کند. آرامبخشی طولانی مدت و خطر هیپوونتیلاسیون ممکن است با دوزهای بالاتر همراه باشد. بیماران اطفال 6 تا 12 ساله: دوز اولیه 0.025 تا 0.05 mg/kg. دوز کل تا 0.4 میلی گرم بر کیلوگرم ممکن است برای رسیدن به نقطه نهایی مورد نیاز باشد، اما معمولاً از 10 میلی گرم تجاوز نمی کند. آرامبخشی طولانی مدت و خطر هیپوونتیلاسیون ممکن است با دوزهای بالاتر همراه باشد. بیماران کودکان 12 تا 16 ساله: باید در بزرگسالان دوز مصرف شود. آرامبخشی طولانی مدت ممکن است با دوزهای بالاتر همراه باشد. برخی از بیماران در این محدوده سنی به دوزهای بالاتر از توصیه شده برای بزرگسالان نیاز دارند، اما دوز کل معمولاً از 10 میلی گرم تجاوز نمی کند. دوز میدازولام باید در بیمارانی که از قبل با داروهای مخدر یا سایر داروهای آرام بخش از جمله میدازولام استفاده می کنند کاهش یابد. بیماران در معرض خطر یا ضعیف ممکن است به دوزهای کمتری نیاز داشته باشند، چه داروهای آرامبخش همزمان تجویز شده باشند یا نه (به هشدارها مراجعه کنید). انفوزیون داخل وریدی مداوم برای آرامبخشی / اضطراب / فراموشی در مراقبت های ویژه. دوز معمول اطفال (غیر نوزادان) برای شروع آرامبخشی، می توان از دوز بارگیری داخل وریدی 0.05 تا 0.2 میلی گرم بر کیلوگرم طی حداقل 2 تا 3 دقیقه برای ایجاد اثر بالینی مطلوب در بیمارانی که نای آنها لوله گذاری شده است استفاده کرد. (میدازولام نباید به عنوان دوز سریع داخل وریدی تجویز شود.) این دوز بارگیری ممکن است با یک انفوزیون داخل وریدی مداوم برای حفظ اثر دنبال شود. انفوزیون میدازولام در بیمارانی که نای آنها لوله گذاری شده بود اما اجازه تنفس خود به خود را داشتند استفاده شده است. تهویه کمکی برای بیماران اطفال که سایر داروهای مضعف سیستم عصبی مرکزی مانند مواد افیونی را دریافت می کنند توصیه می شود. بر اساس پارامترهای فارماکوکینتیک و تجربه بالینی گزارش شده، انفوزیون داخل وریدی مداوم میدازولام باید با سرعت 0.06 تا 0.12 میلی گرم بر کیلوگرم در ساعت (1 تا 2 میکروگرم بر کیلوگرم در دقیقه) شروع شود. سرعت انفوزیون را می توان در صورت نیاز افزایش یا کاهش داد (معمولاً 25٪ از سرعت انفوزیون اولیه یا بعدی) یا می توان از دوزهای وریدی مکمل میدازولام برای افزایش یا حفظ اثر مورد نظر استفاده کرد. ارزیابی مکرر در فواصل منظم با استفاده از مقیاس استاندارد درد/آرامش توصیه می شود. حذف دارو ممکن است در بیمارانی که اریترومایسین و/یا سایر مهارکننده‌های آنزیم P450-3A4 دریافت می‌کنند (به موارد احتیاطی: تداخلات دارویی مراجعه کنید) و در بیماران مبتلا به اختلال عملکرد کبد، برون ده قلبی پایین (به ویژه آنهایی که نیاز به حمایت اینوتروپیک دارند) و در نوزادان به تاخیر بیفتد. افت فشار خون ممکن است در بیماران بدخیم مشاهده شود، به ویژه آنهایی که مواد افیونی دریافت می کنند و/یا زمانی که میدازولام به سرعت تجویز می شود. هنگام شروع انفوزیون با میدازولام در بیمارانی که از نظر همودینامیک در معرض خطر هستند، دوز بارگیری معمول میدازولام باید با افزایش های کوچک تیتر شود و بیمار از نظر بی ثباتی همودینامیک، به عنوان مثال، افت فشار خون، تحت نظر باشد. این بیماران همچنین در برابر اثرات تضعیف کننده تنفسی میدازولام آسیب پذیر هستند و نیاز به نظارت دقیق بر میزان تنفس و اشباع اکسیژن دارند. انفوزیون داخل وریدی مداوم برای آرامبخشی در مراقبت های ویژه. دوز معمول نوزادان بر اساس پارامترهای فارماکوکینتیک و تجربیات بالینی گزارش شده در نوزادان نارس و ترم که تراشه آنها لوله گذاری شده است، تزریق داخل وریدی مداوم میدازولام باید با سرعت 0.03 میلی گرم بر کیلوگرم در ساعت (0.5 میکروگرم در هر هفته و 0.5 میکروگرم در هر هفته کمتر از 0.5 میکروگرم بر کیلوگرم) شروع شود. mg/kg/hr (1 mcg/kg/min) در نوزادان بیش از 32 هفته. دوزهای بارگیری داخل وریدی نباید در نوزادان استفاده شود، بلکه ممکن است انفوزیون در چند ساعت اول با سرعت بیشتری انجام شود تا سطوح پلاسمایی درمانی ایجاد شود. سرعت انفوزیون باید با دقت و به طور مکرر مورد ارزیابی مجدد قرار گیرد، به ویژه پس از 24 ساعت اول تا کمترین دوز موثر ممکن را تجویز کند و پتانسیل تجمع دارو را کاهش دهد. این امر به ویژه به دلیل پتانسیل عوارض جانبی مربوط به متابولیسم بنزیل الکل اهمیت دارد (به هشدارها: مصرف در نوزادان نارس و نوزادان مراجعه کنید). افت فشار خون ممکن است در بیماران بدحال و در نوزادان نارس و ترم مشاهده شود، به ویژه آنهایی که فنتانیل و/یا زمانی که میدازولام به سرعت تجویز می شود. با توجه به افزایش خطر آپنه، هنگام آرام کردن بیماران نارس و نارس قبلی که نای آنها لوله گذاری نشده است، احتیاط شدید توصیه می شود. توجه: فرآورده‌های دارویی تزریقی باید قبل از تجویز، هر زمان که محلول و ظرف اجازه می‌دهد، از نظر وجود ذرات معلق و تغییر رنگ از نظر بصری بررسی شوند.

پرسنل و تجهیزات برای مانیتورینگ و احیا قبل از تجویز داخل وریدی میدازولام در هر دوزی، در دسترس بودن فوری اکسیژن، داروهای احیاگر، تجهیزات مناسب سن و اندازه برای تهویه کیسه/دریچه/ماسک و لوله گذاری، و پرسنل ماهر برای نگهداری از راه هوایی و پشتیبانی از پتنت باید اطمینان حاصل شود. بیماران باید به طور مداوم از نظر علائم اولیه هیپوونتیلاسیون، انسداد راه هوایی یا آپنه با وسایلی که به راحتی در دسترس هستند (مانند پالس اکسیمتری) تحت نظر قرار گیرند. هیپوونتیلاسیون، انسداد راه هوایی و آپنه می تواند منجر به هیپوکسی و/یا ایست قلبی شود مگر اینکه اقدامات متقابل موثر فورا انجام شود. در دسترس بودن فوری عوامل معکوس کننده خاص (فلومازنیل) به شدت توصیه می شود. علائم حیاتی باید در طول دوره نقاهت کنترل شوند. از آنجایی که میدازولام داخل وریدی می‌تواند تنفس را کاهش دهد (به داروسازی بالینی مراجعه کنید)، به‌ویژه زمانی که همزمان با آگونیست‌های اپیوئیدی و سایر آرام‌بخش‌ها استفاده می‌شود (به دوز و نحوه مصرف مراجعه کنید)، باید برای آرام‌بخشی/آرام‌شکن/فراموشی فقط در صورت تشخیص زودرس پرسنل استفاده شود. راه هوایی و تهویه حمایتی وقتی میدازولام برای آرام‌بخشی/ اضطراب/ فراموشی استفاده می‌شود، همیشه باید در بیماران بزرگسال یا کودکان به آرامی تیتر شود. حوادث همودینامیک نامطلوب در کودکان مبتلا به ناپایداری قلبی عروقی گزارش شده است. از تجویز سریع داخل وریدی نیز در این جمعیت باید اجتناب شود. برای اطلاعات کامل به دوز و تجویز مراجعه کنید. خطرات ناشی از مصرف همزمان با مواد افیونی مصرف همزمان بنزودیازپین ها، از جمله میدازولام، و مواد افیونی ممکن است منجر به آرامبخشی عمیق، افسردگی تنفسی، کما و مرگ شود. اگر تصمیم به مصرف همزمان میدازولام با مواد افیونی گرفته می شود، بیماران را از نظر دپرسیون تنفسی و آرامبخشی از نزدیک تحت نظر بگیرید (به احتیاط ها؛ تداخلات دارویی مراجعه کنید). خطر عوارض جانبی تنفسی عوارض جانبی جدی قلبی تنفسی پس از تجویز میدازولام رخ داده است. اینها شامل افسردگی تنفسی، انسداد راه هوایی، اشباع نشدن اکسیژن، آپنه، ایست تنفسی و/یا ایست قلبی است که گاهی منجر به مرگ یا آسیب عصبی دائمی می شود. همچنین گزارش‌های نادری از دوره‌های کاهش فشار خون که نیاز به درمان در حین یا بعد از دستکاری‌های تشخیصی یا جراحی دارند، به‌ویژه در بیماران بزرگسال یا کودکان مبتلا به بی‌ثباتی همودینامیک گزارش شده است. افت فشار خون در مطالعات آرامبخشی در بیمارانی که از قبل با یک داروی مخدر درمان شده بودند، بیشتر رخ داد. فردی کردن دوز میدازولام هرگز نباید بدون تعیین دوز مصرف شود، به ویژه هنگامی که با داروهای دیگری که قادر به ایجاد افسردگی سیستم عصبی مرکزی هستند استفاده می شود. برای اطلاعات کامل به دوز و تجویز مراجعه کنید. سایر عوارض جانبی واکنش هایی مانند بی قراری، حرکات غیر ارادی (از جمله حرکات تونیک/کلونیک و لرزش عضلانی)، بیش فعالی و جنگ طلبی در بیماران بزرگسال و کودکان گزارش شده است. این واکنش ها ممکن است به دلیل دوز ناکافی یا بیش از حد یا تجویز نادرست میدازولام باشد. با این حال، باید به احتمال هیپوکسی مغزی یا واکنش های پارادوکسیکال واقعی توجه شود. در صورت بروز چنین واکنش‌هایی، پاسخ به هر دوز میدازولام و سایر داروها، از جمله بی‌حس کننده‌های موضعی، باید قبل از اقدام ارزیابی شود. معکوس شدن چنین پاسخ هایی با فلومازنیل در بیماران اطفال گزارش شده است. استفاده همزمان از داروهای مضعف سیستم عصبی مرکزی مصرف همزمان باربیتورات ها، الکل یا سایر داروهای مضعف سیستم عصبی مرکزی ممکن است خطر هیپوونتیلاسیون، انسداد راه هوایی، اشباع نشدن یا آپنه را افزایش دهد و ممکن است به اثر عمیق و/یا طولانی مدت دارو کمک کند. پیش داروی مخدر همچنین پاسخ تهویه به تحریک دی اکسید کربن را کاهش می دهد. ناتوانی و ملاحظات همراه با خطر بالاتر بیماران جراحی اطفال و بزرگسالان، بیماران مسن و بیماران بالغ و کودکان ناتوان، به دوزهای کمتری نیاز دارند، خواه داروهای آرامبخش همزمان تجویز شده باشند یا نه. بیماران بزرگسال یا اطفال مبتلا به COPD به طور غیرعادی به اثر تضعیف کننده تنفسی میدازولام حساس هستند. بیماران اطفال و بزرگسالانی که تحت روش‌های مربوط به راه هوایی فوقانی مانند آندوسکوپی فوقانی یا مراقبت‌های دندانی قرار می‌گیرند، به‌ویژه در معرض اپیزودهای غیراشباع و هیپوونتیلاسیون به دلیل انسداد جزئی راه هوایی هستند. بیماران بزرگسال و کودکان مبتلا به نارسایی مزمن کلیه و بیماران مبتلا به نارسایی احتقانی قلب، میدازولام را آهسته تر دفع می کنند (به فارماکولوژی بالینی مراجعه کنید). از آنجایی که بیماران مسن اغلب عملکرد ناکارآمدی یک یا چند سیستم اندام دارند، و از آنجا که نشان داده شده است که نیاز به دوز با افزایش سن کاهش می یابد، کاهش دوز اولیه میدازولام توصیه می شود و احتمال اثر عمیق و/یا طولانی مدت باید در نظر گرفته شود. میدازولام تزریقی نباید به بیماران بزرگسال یا کودکان در شوک یا کما یا در مسمومیت حاد الکلی همراه با افسردگی علائم حیاتی تجویز شود. در استفاده از میدازولام داخل وریدی در بیماران بزرگسال یا کودکان مبتلا به بیماری‌های حاد جبران‌نشده مانند اختلالات شدید مایعات یا الکترولیت‌ها باید احتیاط خاصی صورت گیرد. خطر تزریق داخل شریانی گزارشات محدودی از تزریق داخل شریانی میدازولام گزارش شده است. عوارض جانبی شامل واکنش‌های موضعی و همچنین گزارش‌های مجزا از فعالیت‌های تشنجی است که در آن هیچ رابطه علّی مشخصی وجود ندارد. اقدامات احتیاطی در برابر تزریق داخل شریانی ناخواسته باید انجام شود. همچنین باید از اکستراوازیشن اجتناب شود. ایمنی و اثربخشی میدازولام به دنبال راه های تجویز غیر وریدی و غیر عضلانی ثابت نشده است. میدازولام فقط باید به صورت عضلانی یا داخل وریدی تجویز شود. بازگشت به عملکرد شناختی کامل میدازولام با بروز بالایی از اختلال نسبی یا کامل در یادآوری برای چند ساعت آینده همراه است. تصمیم گیری در مورد اینکه چه زمانی بیمارانی که میدازولام تزریقی دریافت کرده اند، به ویژه به صورت سرپایی، ممکن است دوباره در فعالیت هایی شرکت کنند که نیاز به هوشیاری کامل ذهنی دارند، ماشین آلات خطرناک را کار کنند یا وسیله نقلیه موتوری را برانند، باید فردی باشد. برای پیش‌بینی زمان واکنش تحت استرس، نمی‌توان به آزمایش‌های کامل بازیابی از اثرات میدازولام (به فارماکولوژی بالینی مراجعه کنید) اعتماد کرد. توصیه می شود تا زمانی که اثرات دارو از بین نرود، یا تا یک روز کامل پس از بیهوشی و جراحی، هر کدام طولانی تر باشد، هیچ بیمار با ماشین آلات خطرناک یا وسیله نقلیه موتوری کار نکند. برای بیماران اطفال، مراقبت های ویژه باید برای اطمینان از سفر ایمن انجام شود. آرام‌بخشی و سندرم ترک نوزادان استفاده از تزریق میدازولام در اواخر بارداری می‌تواند منجر به آرام‌بخشی (افسردگی تنفسی، بی‌حالی، هیپوتونی) و/یا علائم ترک (پررفلکسی، تحریک‌پذیری، بی‌قراری، لرزش، گریه‌های تسلی‌ناپذیر، و مشکلات تغذیه) در نوزاد شود (به PRECG مراجعه کنید). نوزادانی را که در دوران بارداری یا زایمان در معرض تزریق میدازولام قرار گرفته‌اند از نظر علائم آرام‌بخشی و نوزادانی که در دوران بارداری در معرض تزریق میدازولام قرار گرفته‌اند را از نظر علائم ترک کنترل کنید. بر این اساس این نوزادان را مدیریت کنید. مصرف در نوزادان نارس و نوزادان قرار گرفتن در معرض مقادیر بیش از حد بنزیل الکل با سمیت (افت فشار خون، اسیدوز متابولیک)، به ویژه در نوزادان، و افزایش بروز کرنیکتروس، به ویژه در نوزادان نارس کوچک همراه است. گزارشات نادری از مرگ و میر، عمدتاً در نوزادان نارس، مرتبط با قرار گرفتن در معرض مقادیر بیش از حد بنزیل الکل، گزارش شده است. مقدار بنزیل الکل از داروها معمولاً در مقایسه با مقدار دریافت شده در محلول های فلاش حاوی بنزیل الکل ناچیز در نظر گرفته می شود. تجویز دوزهای بالای داروها (از جمله میدازولام) حاوی این نگهدارنده باید کل مقدار بنزیل الکل تجویز شده را در نظر بگیرد. محدوده دوز توصیه شده میدازولام برای نوزادان نارس و ترم شامل مقادیری از بنزیل الکل بسیار کمتر از میزان سمیت است. با این حال، مقدار بنزیل الکل که در آن سمیت ممکن است رخ دهد مشخص نیست. اگر بیمار به بیش از دوزهای توصیه شده یا سایر داروهای حاوی این نگهدارنده نیاز داشته باشد، پزشک باید بار متابولیک روزانه بنزیل الکل را از این منابع ترکیبی در نظر بگیرد (به هشدارها و اقدامات احتیاطی مراجعه کنید: استفاده در کودکان). سمیت عصبی کودکان مطالعات حیوانی منتشر شده نشان می دهد که تجویز داروهای بیهوش کننده و آرام بخش که گیرنده های NMDA را مسدود می کنند و/یا فعالیت GABA را تقویت می کنند، آپوپتوز عصبی را در مغز در حال رشد افزایش می دهند و در صورت استفاده بیش از 3 ساعت منجر به نقص های شناختی طولانی مدت می شوند. اهمیت بالینی این یافته ها مشخص نیست. با این حال، بر اساس داده‌های موجود، اعتقاد بر این است که پنجره آسیب‌پذیری در برابر این تغییرات با قرار گرفتن در معرض در سه ماهه سوم بارداری تا چند ماه اول زندگی مرتبط است، اما ممکن است تا سن تقریباً سه سالگی در انسان ادامه یابد (به احتیاط‌ها: بارداری و استفاده در کودکان و سموم حیوانی و سموم حیوانات مراجعه کنید). برخی از مطالعات منتشر شده در کودکان نشان می دهد که نقص های مشابه ممکن است پس از قرار گرفتن مکرر یا طولانی مدت با عوامل بیهوشی در اوایل زندگی رخ دهد و ممکن است منجر به اثرات نامطلوب شناختی یا رفتاری شود. این مطالعات دارای محدودیت‌های اساسی هستند و مشخص نیست که آیا اثرات مشاهده‌شده به دلیل تجویز داروی بی‌هوشی/آرام‌بخش یا عوامل دیگری مانند جراحی یا بیماری زمینه‌ای است. داروهای بیهوشی و آرام بخش بخشی ضروری از مراقبت از کودکانی هستند که نیاز به جراحی، سایر روش ها یا آزمایشاتی دارند که نمی توان آنها را به تأخیر انداخت و هیچ دارویی خاص ایمن تر از هر داروی دیگری ثابت نشده است. تصمیم‌گیری در مورد زمان‌بندی هر روش انتخابی که نیاز به بیهوشی دارد، باید مزایای این روش را در مقابل خطرات احتمالی در نظر بگیرد.

دوزهای عمومی داخل وریدی میدازولام برای افراد مسن و بیماران ناتوان باید کاهش یابد (به هشدارها و دوز و نحوه مصرف مراجعه کنید). این بیماران همچنین احتمالاً پس از تجویز میدازولام برای القای بیهوشی، بهبودی کامل به طول خواهند انجامید. میدازولام در برابر افزایش فشار داخل جمجمه یا در برابر افزایش ضربان قلب و/یا افزایش فشار خون مرتبط با لوله گذاری داخل تراشه تحت بیهوشی عمومی سبک محافظت نمی کند. اثربخشی و ایمنی میدازولام در استفاده بالینی تابع دوز تجویز شده، وضعیت بالینی هر بیمار و استفاده همزمان از داروهایی است که قادر به تضعیف CNS هستند. اثرات پیش‌بینی‌شده از آرام‌بخشی خفیف تا سطوح عمیق آرام‌بخشی تقریباً معادل حالت بیهوشی عمومی است که در آن بیمار ممکن است به حمایت خارجی از عملکردهای حیاتی نیاز داشته باشد. باید دقت شود که دوز میدازولام را به صورت فردی و با دقت به شرایط پزشکی/جراحی بیمار اختصاص دهد، تا اثر مورد نظر تجویز شود و مطمئن باشد که مدت زمان کافی برای اوج اثرات CNS هم از میدازولام و هم داروهای همزمان انتظار می رود، و پرسنل و تجهیزات و تجهیزات متناسب با اندازه را در اختیار داشته باشند (در دسترس برای نظارت و کنترل Box. هشدارها، هشدارها و دوز و نحوه مصرف). پزشکانی که میدازولام را تجویز می کنند باید مهارت های لازم را برای مدیریت اثرات نامطلوب قابل پیش بینی منطقی، به ویژه مهارت در مدیریت راه های هوایی داشته باشند. برای اطلاعات در مورد ترک، به بخش سوء مصرف مواد مخدر و وابستگی مراجعه کنید. اطلاعات برای بیماران برای اطمینان از استفاده ایمن و موثر از بنزودیازپین ها، اطلاعات و دستورالعمل های زیر باید در صورت لزوم به بیمار اطلاع داده شود: پزشک خود را در مورد مصرف الکل و دارویی که اکنون مصرف می کنید، به ویژه داروهای فشار خون و آنتی بیوتیک ها، از جمله داروهایی که بدون نسخه خریداری می کنید، مطلع کنید. الکل در هنگام مصرف با بنزودیازپین ها اثر افزایشی دارد. بنابراین، در مصرف همزمان الکل در طول درمان با بنزودیازپین باید احتیاط کرد. اگر باردار هستید یا قصد بارداری دارید به پزشک خود اطلاع دهید. در صورت شیردهی به پزشک خود اطلاع دهید. بیماران باید از اثرات دارویی میدازولام مانند آرام بخش و فراموشی که در برخی بیماران ممکن است عمیق باشد، مطلع شوند. تصمیم گیری در مورد اینکه چه زمانی بیمارانی که میدازولام تزریقی دریافت کرده اند، به ویژه به صورت سرپایی، ممکن است دوباره در فعالیت هایی شرکت کنند که نیاز به هوشیاری کامل ذهنی دارند، ماشین آلات خطرناک را کار کنند یا وسیله نقلیه موتوری را برانند، باید فردی باشد. بیمارانی که انفوزیون مداوم میدازولام را در مراکز مراقبت‌های ویژه در مدت زمان طولانی دریافت می‌کنند، ممکن است پس از قطع ناگهانی مصرف، علائم ترک را تجربه کنند. تأثیر داروهای بیهوشی و آرامبخش بر رشد اولیه مغز. مطالعات انجام شده بر روی حیوانات و کودکان جوان نشان می دهد که استفاده مکرر یا طولانی مدت از داروهای بیهوشی عمومی یا داروهای آرامبخش در کودکان کمتر از 3 سال ممکن است اثرات منفی بر مغز در حال رشد آنها داشته باشد. با والدین و مراقبین مزایا، خطرات، زمان و مدت جراحی یا روش هایی که نیاز به داروهای بیهوشی و آرامبخش دارند، بحث کنید. بارداری به خانم‌های باردار توصیه کنید که استفاده از تزریق میدازولام در اواخر بارداری می‌تواند منجر به آرام‌بخشی (افسردگی تنفسی، بی‌حالی، هیپوتونی) و/یا علائم ترک (پررفلکسی، تحریک‌پذیری، بی‌قراری، لرزش، گریه‌های تسلی‌ناپذیر، و مشکلات تغذیه) در نوزادان شود (نگاه کنید به هشدارها و هشدارهای نوالی: موارد احتیاط: بارداری). به بیماران آموزش دهید که در صورت بارداری به پزشک خود اطلاع دهند. پرستاری به بیماران دستور دهید در صورت شیردهی یا قصد شیردهی به پزشک خود اطلاع دهند. به بیماران شیردهی که میدازولام دریافت می‌کنند، دستور دهید تا شیرخواران را از نظر آرام‌بخشی بیش از حد، تغذیه نامناسب کنترل کنند. و افزایش وزن ضعیف، و در صورت مشاهده این علائم به پزشک مراجعه کنند. یک زن شیرده ممکن است حداقل 4 تا 8 ساعت پس از دریافت میدازولام برای آرامبخشی یا بیهوشی، شیر مادر را پمپاژ و دور بریزد (به نکات احتیاطی: مادران شیرده مراجعه کنید). تداخلات دارویی اثر مصرف همزمان بنزودیازپین ها و مواد افیونی مصرف همزمان بنزودیازپین ها و مواد افیونی خطر ابتلا به افسردگی تنفسی را به دلیل اعمال در مکان های گیرنده مختلف در CNS که تنفس را کنترل می کنند، افزایش می دهد. بنزودیازپین‌ها در محل‌های GABA A و مواد افیونی عمدتاً در گیرنده‌های mu تعامل دارند. هنگامی که بنزودیازپین ها و مواد افیونی با هم ترکیب می شوند، پتانسیل بنزودیازپین ها برای تشدید قابل توجه افسردگی تنفسی مرتبط با مواد افیونی وجود دارد. بیماران را از نظر دپرسیون تنفسی و آرامبخش از نزدیک تحت نظر بگیرید. سایر داروهای مضعف CNS اثر آرام بخشی میدازولام داخل وریدی توسط هر دارویی که همزمان تجویز می شود که سیستم عصبی مرکزی را تحت فشار قرار می دهد، به ویژه مواد افیونی (مانند مورفین، مپریدین و فنتانیل) و همچنین سکوباربیتال و دروپریدول، تشدید می شود. در نتیجه، دوز میدازولام باید با توجه به نوع و مقدار داروهای همزمان تجویز شده و پاسخ بالینی مورد نظر تنظیم شود (به دوز و مصرف مراجعه کنید). سایر تداخلات دارویی هنگام تجویز میدازولام همزمان با داروهایی که سیستم آنزیمی P450-3A4 را مهار می کنند مانند سایمتیدین (نه رانیتیدین)، اریترومایسین، دیلتیازم، وراپامیل، کتوکونازول و ایتراکونازول، احتیاط توصیه می شود. این تداخلات دارویی ممکن است منجر به آرامبخشی طولانی مدت به دلیل کاهش کلیرانس پلاسمایی میدازولام شود. اثر دوزهای خوراکی 800 میلی گرم سایمتیدین و 300 میلی گرم رانیتیدین بر غلظت های حالت پایدار میدازولام در یک مطالعه متقاطع تصادفی مورد بررسی قرار گرفت (8 نفر). سایمتیدین میانگین غلظت حالت پایدار میدازولام را از 57 به 71 نانوگرم در میلی لیتر افزایش داد. رانیتیدین میانگین غلظت حالت پایدار را به 62 نانوگرم در میلی لیتر افزایش داد. هیچ تغییری در زمان واکنش انتخابی یا شاخص آرامبخشی پس از دوزگیری با آنتاگونیست‌های گیرنده H2 مشاهده نشد. در یک مطالعه کنترل‌شده با دارونما، اریترومایسین که به‌صورت دوز 500 میلی‌گرمی، هر بار به‌مدت 1 هفته (6=n) تجویز شد، باعث کاهش کلیرانس میدازولام پس از یک دوز 0.5 میلی‌گرم بر کیلوگرم وریدی شد. نیمه عمر تقریباً دو برابر شد. هنگام تجویز میدازولام به بیمارانی که اریترومایسین دریافت می کنند احتیاط می شود زیرا ممکن است منجر به کاهش کلیرانس پلاسمایی میدازولام شود. اثرات دیلتیازم (60 میلی گرم روزانه) و وراپامیل (80 میلی گرم روزانه) بر فارماکوکینتیک و فارماکودینامیک میدازولام در یک مطالعه متقاطع 3 طرفه (9 نفر) مورد بررسی قرار گرفت. نیمه عمر میدازولام زمانی که میدازولام همراه با وراپامیل یا دیلتیازم مصرف می شد از 5 به 7 ساعت افزایش یافت. هیچ تداخلی بین میدازولام و نیفدیپین در افراد سالم مشاهده نشد. در یک مطالعه کنترل‌شده با دارونما که در آن ساکویناویر یا دارونما به‌صورت خوراکی به‌صورت دوز 1200 میلی‌گرم، سه بار در روز، به مدت 5 روز (12=n) تجویز شد، کاهش 56 درصدی در کلیرانس میدازولام به دنبال یک دوز 0.05 mg/kg IV مشاهده شد. نیمه عمر تقریباً دو برابر شد. کاهش متوسطی در دوز القایی مورد نیاز تیوپنتال (حدود 15٪) به دنبال استفاده از میدازولام عضلانی برای پیش دارو در بزرگسالان مشاهده شده است. تجویز داخل وریدی میدازولام حداقل غلظت آلوئولی (MAC) هالوتان مورد نیاز برای بیهوشی عمومی را کاهش می دهد. این کاهش با دوز تجویز شده میدازولام ارتباط دارد. هیچ مطالعه مشابهی بر روی بیماران اطفال انجام نشده است اما هیچ دلیل علمی وجود ندارد که انتظار داشته باشیم بیماران اطفال متفاوت از بزرگسالان پاسخ دهند. اگرچه احتمال اثرات متقابل جزئی به طور کامل مورد مطالعه قرار نگرفته است، میدازولام و پانکورونیوم با هم در بیماران بدون توجه به تغییرات بالینی قابل توجه در دوز، شروع یا مدت زمان در بزرگسالان استفاده شده اند. میدازولام در برابر تغییرات مشخصه گردش خون که پس از تجویز سوکسینیل کولین یا پانکورونیوم مشاهده می شود محافظت نمی کند و در برابر افزایش فشار داخل جمجمه ای که پس از تجویز سوکسینیل کولین مشاهده می شود محافظت نمی کند. میدازولام از نظر بالینی تغییر قابل توجهی در دوز، شروع یا مدت یک دوز لوله گذاری سوکسینیل کولین ایجاد نمی کند. هیچ مطالعه مشابهی بر روی بیماران اطفال انجام نشده است اما هیچ دلیل علمی وجود ندارد که انتظار داشته باشیم بیماران اطفال متفاوت از بزرگسالان پاسخ دهند. هیچ تداخل نامطلوب قابل توجهی با پیش داروها یا داروهای رایج مورد استفاده در طی بیهوشی و جراحی (از جمله آتروپین، اسکوپولامین، گلیکوپیرولات، دیازپام، هیدروکسی زین، دی توبوکورارین، سوکسینیل کولین و سایر شل کننده های عضلانی غیر دپلاریزان کننده) یا داروهای بی حس کننده موضعی HCl و دیکلوندوینین ستاکائین) در بزرگسالان یا بیماران اطفال مشاهده شده است. اما در نوزادان افت فشار خون شدید با مصرف همزمان فنتانیل گزارش شده است. این اثر در نوزادان انفوزیون میدازولام که تزریق سریع فنتانیل دریافت کرده‌اند و در بیمارانی که انفوزیون فنتانیل دریافت کرده‌اند و سریع میدازولام دریافت کرده‌اند، مشاهده شده است. تداخلات دارو/تست آزمایشگاهی نشان داده نشده است که میدازولام با نتایج به دست آمده در آزمایشات آزمایشگاهی بالینی تداخل داشته باشد. سرطان‌زایی، جهش‌زایی، اختلال در باروری سرطان‌زایی میدازولام مالئات همراه با رژیم غذایی در موش‌ها و موش‌ها به مدت 2 سال در دوزهای 1، 9 و 80 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز تجویز شد. در موش های ماده در گروه بالاترین دوز افزایش قابل توجهی در بروز تومورهای کبدی مشاهده شد. در موش‌های صحرایی نر با دوز بالا یک افزایش کوچک اما از نظر آماری معنی‌دار در تومورهای خوش‌خیم سلول فولیکولی تیروئید مشاهده شد. دوزهای 9 میلی گرم بر کیلوگرم در روز میدازولام مالئات (25 برابر دوز انسانی 0.35 میلی گرم بر کیلوگرم) باعث افزایش بروز تومورها نمی شود. پاتوژنز القای این تومورها مشخص نیست. این تومورها پس از تجویز مزمن یافت شدند، در حالی که استفاده انسانی معمولاً یک یا چند دوز خواهد بود. جهش‌زایی میدازولام در سالمونلا تیفی موریوم (5 سویه باکتری)، سلول‌های ریه همستر چینی (V79)، لنفوسیت‌های انسانی یا در آزمایش میکرونوکلئوس در موش، فعالیت جهش‌زایی نداشت. اختلال در باروری موش‌های نر به صورت خوراکی با 1، 4 یا 16 میلی‌گرم بر کیلوگرم میدازولام از 62 روز قبل از جفت‌گیری با موش‌های ماده تحت درمان با دوزهای مشابه به مدت 14 روز قبل از جفت‌گیری تا روز 13 حاملگی یا روز 21 شیردهی درمان شدند. دوز بالا قرار گرفتن در معرض معادل (AUC) به عنوان 4 میلی گرم بر کیلوگرم میدازولام داخل وریدی (1.85 برابر دوز القایی انسان 0.35 میلی گرم بر کیلوگرم بر اساس مقایسه سطح بدن) ایجاد کرد. هیچ اثر نامطلوبی بر باروری مردانه یا زنانه مشاهده نشد. گزارش شده است که نوزادانی که از مادرانی که در اواخر بارداری از بنزودیازپین استفاده می کنند، به دنیا می آیند که علائم آرام بخشی و/یا ترک نوزادی را تجربه می کنند (به هشدارها مراجعه کنید: سندرم آرام بخشی و ترک نوزادان و ملاحظات بالینی). داده‌های موجود از مطالعات مشاهده‌ای منتشر شده در مورد زنان باردار در معرض بنزودیازپین‌ها، ارتباط واضحی با بنزودیازپین‌ها و نقایص مادرزادی اصلی را گزارش نمی‌کنند (به داده‌ها مراجعه کنید). خطر پس زمینه نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. همه حاملگی ها دارای خطر پس زمینه نقص مادرزادی، از دست دادن یا سایر پیامدهای نامطلوب هستند. در ایالات متحده جمعیت عمومی، خطر تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. ملاحظات بالینی عوارض جانبی جنین/نوزادی بنزودیازپین ها از جفت عبور می کنند و ممکن است باعث ایجاد افسردگی تنفسی، هیپوتونی و آرامبخشی در نوزادان شوند. نوزادانی را که در دوران بارداری یا زایمان در معرض تزریق میدازولام قرار می‌گیرند از نظر علائم آرام‌بخشی، افسردگی تنفسی، هیپوتونی، و مشکلات تغذیه تحت نظر قرار دهید. بر این اساس این نوزادان را مدیریت کنید (به هشدارها مراجعه کنید: آرام بخش و سندرم ترک نوزادان). داده‌های انسانی داده‌های منتشر شده از مطالعات مشاهده‌ای در مورد استفاده از بنزودیازپین‌ها در دوران بارداری، ارتباط واضحی با بنزودیازپین‌ها و نقص‌های مادرزادی عمده گزارش نمی‌کنند. اگرچه مطالعات اولیه افزایش خطر ناهنجاری های مادرزادی را با دیازپام و کلردیازپوکساید گزارش کردند، اما هیچ الگوی ثابتی مشاهده نشد. علاوه بر این، اکثر مطالعات مورد-شاهدی و کوهورت اخیر در مورد استفاده از بنزودیازپین در دوران بارداری، که برای مواجهه مخدوش کننده با الکل، تنباکو و سایر داروها تنظیم شده بودند، این یافته ها را تایید نکرده اند. داده های حیوانی موش های باردار با میدازولام با استفاده از دوزهای 0.2، 1 و 4 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (0.09، 0.46 و 1.85 برابر دوز القایی انسان 0.35 میلی گرم بر کیلوگرم بر اساس مقایسه سطح بدن) در طول دوره تشکیل اندام زایی (G1est Day7) تحت درمان قرار گرفتند. میدازولام در دوزهای 1.85 برابر دوز القایی انسان، عوارض جانبی برای جنین ایجاد نکرد. همه دوزها آتاکسی خفیف تا متوسط ​​ایجاد کردند. دوز بالا باعث کاهش 5 درصدی در افزایش وزن بدن مادر نسبت به شاهد شد. خرگوش های باردار با میدازولام با استفاده از دوزهای 0.2، 0.6 و 2 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (0.09، 0.46 و 1.85 برابر دوز القایی انسان 0.35 میلی گرم بر کیلوگرم بر اساس مقایسه سطح بدن) در طول دوره اندامزایی (روز 7 تا 10 گرم) تحت درمان قرار گرفتند. میدازولام در دوزهای 1.85 برابر دوز القایی انسان، عوارض جانبی برای جنین ایجاد نکرد. دوز بالا با یافته‌های آتاکسی و آرام‌بخشی همراه بود اما شواهدی از سمیت مادری وجود نداشت. موش‌های باردار میدازولام را با استفاده از دوزهای 0.2، 1 و 4 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز (0.09، 0.46 و 1.85 برابر دوز القایی انسان 0.35 میلی‌گرم بر کیلوگرم بر اساس مقایسه‌های سطح بدن) در اواخر بارداری و از L15 روز شیردهی تزریق کردند. همه دوزها باعث آتاکسی شدند. دوز بالا باعث کاهش جزئی در افزایش وزن بدن مادر نسبت به شاهد شد. هیچ عوارض جانبی واضحی در فرزندان مشاهده نشد. این مطالعه شامل هیچ ارزیابی عملکردی از توله ها، مانند تست یادگیری و حافظه یا ظرفیت تولیدمثل نبود. در یک مطالعه منتشر شده بر روی پستانداران، تجویز دوز بیهوشی کتامین به مدت 24 ساعت در روز 122 بارداری باعث افزایش آپوپتوز عصبی در مغز در حال رشد جنین شد. در سایر مطالعات منتشر شده، تجویز ایزوفلوران یا پروپوفول به مدت 5 ساعت در روز 120 حاملگی منجر به افزایش آپوپتوز عصبی و الیگودندروسیت در مغز در حال رشد فرزندان شد. با توجه به رشد مغز، این دوره زمانی مربوط به سه ماهه سوم بارداری در انسان است. اهمیت بالینی این یافته ها مشخص نیست. با این حال، مطالعات بر روی حیوانات جوان نشان می دهد که نوروپوپتوز با نقایص شناختی درازمدت ارتباط دارد (به هشدارها: سمیت عصبی کودکان، اقدامات احتیاطی: استفاده در کودکان، و سم شناسی حیوانات و/یا فارماکولوژی مراجعه کنید). خلاصه خطر مادران شیرده گزارش‌هایی از آرام‌بخشی، تغذیه نامناسب و افزایش وزن ضعیف در نوزادانی که از طریق شیر مادر در معرض بنزودیازپین‌ها قرار گرفته‌اند، وجود دارد. بر اساس داده های مطالعات منتشر شده، میدازولام در شیر انسان در سطوح پایین وجود دارد (به داده ها مراجعه کنید). هیچ اطلاعاتی در مورد اثرات میدازولام بر تولید شیر وجود ندارد. فواید رشدی و سلامتی تغذیه با شیر مادر باید همراه با نیاز بالینی مادر به تزریق میدازولام و هرگونه عوارض جانبی احتمالی بر روی نوزاد شیرده از تزریق میدازولام یا بیماری زمینه ای مادر در نظر گرفته شود. ملاحظات بالینی نوزادانی که در معرض تزریق میدازولام از طریق شیر مادر قرار می گیرند باید از نظر آرامبخشی، تغذیه نامناسب و افزایش وزن ضعیف تحت نظر باشند. زن در حال رشد ممکن است به منظور به حداقل رساندن قرار گرفتن در معرض دارو با یک نوزاد شیرده، قطع شیردهی و پمپاژ و دور ریختن شیر مادر را در طول درمان به مدت حداقل 4 تا 8 ساعت پس از تجویز میدازولام در نظر بگیرد. استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی میدازولام برای آرامبخشی / ضد اضطراب / فراموشی پس از تجویز عضلانی تک دوز، داخل وریدی با تزریق متناوب و انفوزیون مداوم در بیماران اطفال و نوزادان ثابت شده است. برای نظارت بر ایمنی خاص و دستورالعمل‌های دوز، بخش‌های هشدار در جعبه، فارماکولوژی بالینی، موارد مصرف و استفاده، هشدارها، اقدامات احتیاطی، واکنش‌های نامطلوب، مصرف بیش از حد و دوز و تجویز را ببینید. بر خلاف بیماران بزرگسال، بیماران اطفال عموماً افزایش میدازولام را بر اساس MG/KG دریافت می کنند. به عنوان یک گروه، بیماران اطفال عموماً به دوزهای بالاتری از میدازولام (mg/kg) نسبت به بزرگسالان نیاز دارند. بیماران اطفال جوانتر (کمتر از شش سال) ممکن است به دوزهای بالاتر (mg/kg) نسبت به بیماران اطفال مسن نیاز داشته باشند و ممکن است نیاز به نظارت دقیق تری داشته باشند. در کودکان چاق، دوز باید بر اساس وزن ایده آل محاسبه شود. هنگامی که میدازولام همراه با مواد افیونی یا سایر داروهای آرام بخش تجویز می شود، احتمال افسردگی تنفسی، انسداد راه هوایی یا هیپوونتیلاسیون افزایش می یابد. متخصص مراقبت های بهداشتی که از این دارو در بیماران اطفال استفاده می کند باید از دستورالعمل های حرفه ای پذیرفته شده برای آرامبخشی اطفال متناسب با وضعیت آنها آگاه باشد و از آنها پیروی کند. میدازولام نباید با تزریق سریع در جمعیت نوزادان تجویز شود. افت فشار خون شدید و تشنج به دنبال تجویز سریع IV، به ویژه با مصرف همزمان فنتانیل گزارش شده است. میدازولام تزریقی حاوی بنزیل الکل به عنوان نگهدارنده است. بنزیل الکل، جزء این محصول، با عوارض جانبی جدی و مرگ، به ویژه در بیماران اطفال همراه است. "سندرم نفس کشیدن" (که با افسردگی سیستم عصبی مرکزی، اسیدوز متابولیک، تنفس های نفس گیر و سطوح بالای بنزیل الکل و متابولیت های آن در خون و ادرار مشخص می شود) با دوزهای بنزیل الکل بیش از 99 میلی گرم بر کیلوگرم در روز در نوزادان و نوزادان کم وزن همراه است. علائم اضافی ممکن است شامل بدتر شدن تدریجی عصبی، تشنج، خونریزی داخل جمجمه، ناهنجاری های خونی، تجزیه پوست، نارسایی کبدی و کلیوی، افت فشار خون، برادی کاردی، و کلاپس قلبی عروقی باشد. اگرچه دوزهای درمانی معمولی این محصول مقادیری از بنزیل الکل را ارائه می دهد که به طور قابل ملاحظه ای کمتر از آنچه در ارتباط با "سندرم نفس کشیدن" گزارش شده است، حداقل مقدار بنزیل الکل که در آن ممکن است سمیت ایجاد شود مشخص نیست. نوزادان نارس و کم وزن، و همچنین بیمارانی که دوزهای بالا دریافت می کنند، ممکن است بیشتر در معرض مسمومیت باشند. پزشکانی که این دارو و سایر داروهای حاوی بنزیل الکل را تجویز می کنند باید بار متابولیک روزانه ترکیبی بنزیل الکل را از همه منابع در نظر بگیرند. داده های حیوانی مطالعات منتشر شده بر روی حیوانات جوان نشان می دهد که تجویز داروهای بیهوش کننده و آرامبخش، مانند تزریق میدازولام USP، که گیرنده های NMDA را مسدود کرده یا فعالیت GABA را در طول دوره رشد سریع مغز یا سیناپتوژنز تقویت می کند، منجر به گسترش نورون ها و الیگودندروسیت ها در از دست دادن سلول های آلیگودندروسیتی مغز می شود. مورفولوژی و نوروژنز بر اساس مقایسه بین گونه‌ها، اعتقاد بر این است که پنجره آسیب‌پذیری در برابر این تغییرات با قرار گرفتن در معرض سه ماهه سوم بارداری تا چند ماه اول زندگی مرتبط است، اما ممکن است تا حدود 3 سالگی در انسان گسترش یابد. در پستانداران، قرار گرفتن در معرض 3 ساعت کتامین که سطح بیهوشی با جراحی سبک ایجاد کرد، از دست دادن سلول های عصبی را افزایش نداد، با این حال، رژیم های درمانی 5 ساعته یا بیشتر ایزوفلوران از دست دادن سلول های عصبی را افزایش داد. داده‌های جوندگان تحت درمان با ایزوفلوران و پستانداران تحت درمان با کتامین نشان می‌دهد که از دست دادن سلول‌های عصبی و الیگودندروسیتی با نقص‌های شناختی طولانی‌مدت در یادگیری و حافظه مرتبط است. اهمیت بالینی این یافته های غیر بالینی مشخص نیست، و ارائه دهندگان مراقبت های بهداشتی باید مزایای بیهوشی مناسب را در زنان باردار، نوزادان و کودکان خردسال که به روش هایی با خطرات احتمالی پیشنهاد شده توسط داده های غیر بالینی نیاز دارند، متعادل کنند (به هشدارها: سمیت عصبی کودکان، اقدامات احتیاطی: بارداری و غیرقابل توجهی مراجعه کنید. فارماکولوژی). استفاده در سالمندان از آنجایی که بیماران سالمند ممکن است توزیع دارو را تغییر داده و عملکرد کبدی و/یا کلیوی را کاهش دهند، کاهش دوز میدازولام توصیه می شود. دوزهای داخل وریدی و عضلانی میدازولام برای افراد مسن و بیماران ناتوان باید کاهش یابد (به هشدارها و دوز و نحوه مصرف مراجعه کنید) و افراد بالای 70 سال ممکن است حساس باشند. این بیماران همچنین احتمالاً پس از تجویز میدازولام برای القای بیهوشی، بهبودی کامل به طول خواهند انجامید. تجویز IM و IV میدازولام به بیماران مسن و/یا جراحی پرخطر با گزارشات نادری از مرگ در شرایطی که با افسردگی قلبی تنفسی سازگار است همراه بوده است. در بیشتر این موارد، بیماران سایر داروهای مضعف سیستم عصبی مرکزی را نیز دریافت کردند که قادر به تضعیف تنفس بودند، به ویژه داروهای مخدر (به مقدار و نحوه مصرف مراجعه کنید). دستورالعمل‌های اختصاصی دوز و نظارت برای بیماران سالمند در بخش دوز و تجویز برای بیماران پیش‌دارویی برای آرام‌بخشی/اضطراب‌لیز/ فراموشی پس از تجویز IV و IM، برای القای بیهوشی پس از تجویز IV و برای انفوزیون مداوم ارائه شده است.

میدازولام یک بنزودیازپین کوتاه اثر مضعف سیستم عصبی مرکزی (CNS) است. فارماکودینامیک: اثرات میدازولام بر CNS بستگی به دوز تجویز شده، راه تجویز و وجود یا عدم وجود سایر داروها دارد. زمان شروع اثرات آرام بخش پس از تزریق IM در بزرگسالان 15 دقیقه است و اوج آرامبخشی 30 تا 60 دقیقه پس از تزریق رخ می دهد. در یک مطالعه بزرگسالان، زمانی که روز بعد مورد آزمایش قرار گرفت، 73 درصد از بیمارانی که میدازولام را به صورت عضلانی دریافت کردند، 30 دقیقه پس از تجویز دارو، کارت حافظه را به خاطر نداشتند. 40% کارت های حافظه نشان داده شده 60 دقیقه پس از تجویز دارو را به یاد نیاوردند. زمان شروع اثرات آرام بخش در جمعیت کودکان در عرض 5 دقیقه شروع می شود و بسته به دوز تجویز شده در 15 تا 30 دقیقه به اوج خود می رسد. در بیماران اطفال، تا 85 درصد تصاویر نشان داده شده پس از دریافت عضلانی میدازولام را در مقایسه با 5 درصد از گروه کنترل دارونما، هیچ به خاطر نمی آورند. آرام بخش در بیماران بزرگسال و کودکان در عرض 3 تا 5 دقیقه پس از تزریق داخل وریدی (IV) حاصل می شود. زمان شروع تحت تأثیر دوز کل تجویز شده و تجویز همزمان پیش داروی مخدر است. هفتاد و یک درصد از بیماران بالغ در مطالعات آندوسکوپی هیچ یادی از معرفی آندوسکوپ نداشتند. 82% از بیماران هیچ خاطره ای از قطع آندوسکوپ نداشتند. در یک مطالعه روی بیماران اطفال که تحت پونکسیون کمری یا آسپیراسیون مغز استخوان قرار گرفتند، 88٪ از بیماران در مقایسه با 9٪ از گروه کنترل دارونما دچار اختلال در یادآوری شدند. در یک مطالعه انکولوژی اطفال دیگر، 91 درصد از بیماران تحت درمان با میدازولام در مقایسه با 35 درصد از بیمارانی که فنتانیل به تنهایی دریافت کرده بودند، فراموش کردند. هنگامی که میدازولام به عنوان یک عامل القای بیهوشی به صورت IV تجویز می شود، القای بیهوشی تقریباً در 1.5 دقیقه زمانی که پیش داروی مخدر تجویز شده است و در 2 تا 2.5 دقیقه بدون پیش داروی مخدر یا سایر داروهای آرامبخش رخ می دهد. در 90 درصد از بیماران مورد مطالعه، برخی اختلالات در آزمون حافظه مشاهده شد. یک مطالعه پاسخ به دوز روی بیماران اطفال که با 1.0 میلی گرم بر کیلوگرم مپریدین عضلانی (IM) از قبل درمان شده بودند، نشان داد که تنها 4 بیمار از 6 بیمار کودکی که 600 میکروگرم بر کیلوگرم میدازولام IV دریافت کرده بودند، با بسته شدن چشم در 140 ± 108 ثانیه هوشیاری خود را از دست دادند. این گروه با بیماران اطفال که تیوپنتال 5 میلی گرم/کیلوگرم وریدی دریافت کرده بودند مقایسه شد. از هر 6 نفر 6 نفر در 2/3 ± 20 ثانیه چشمان خود را بستند. علیرغم تجویز همزمان مواد افیونی در بیماران اطفال، میدازولام به طور قابل اعتمادی در این دوز بیهوشی ایجاد نکرد. میدازولام که طبق دستور مصرف می شود، بیدار شدن از بیهوشی عمومی را در بزرگسالان به تاخیر نمی اندازد. آزمایشات کامل بهبودی پس از بیدار شدن (جهت گیری، توانایی ایستادن و راه رفتن، مناسب بودن برای ترخیص از اتاق ریکاوری، بازگشت به سطح اولیه شایستگی تریگر) معمولاً بهبودی را در عرض 2 ساعت نشان می دهد، اما بهبودی ممکن است در برخی موارد تا 6 ساعت طول بکشد. در مقایسه با بیمارانی که تیوپنتال دریافت کردند، بیمارانی که میدازولام دریافت کردند به طور کلی با سرعت کمی کندتر بهبود یافتند. بهبودی پس از بیهوشی یا آرامبخش برای روش‌ها در بیماران اطفال به دوز تجویز شده میدازولام، مصرف همزمان سایر داروهایی که باعث افسردگی CNS می‌شوند و طول مدت عمل بستگی دارد. در بیماران بدون ضایعات داخل جمجمه، القای بیهوشی عمومی با میدازولام وریدی با کاهش متوسط ​​فشار مایع مغزی نخاعی (اندازه‌گیری‌های سوراخ کمری)، مشابه آنچه بعد از تیوپنتال وریدی مشاهده شد، همراه است. داده های اولیه در بیماران جراحی مغز و اعصاب با فشار داخل جمجمه نرمال اما انطباق کاهش یافته (اندازه گیری پیچ سابرااکنوئید) افزایش قابل مقایسه فشار داخل جمجمه را با میدازولام و با تیوپنتال در طول لوله گذاری نشان می دهد. هیچ مطالعه مشابهی در بیماران اطفال گزارش نشده است. دوزهای معمول توصیه شده قبل از داروی عضلانی میدازولام پاسخ تهویه به تحریک دی اکسید کربن را تا حد بالینی قابل توجهی در بزرگسالان کاهش نمی دهد. دوزهای القایی داخل وریدی میدازولام پاسخ تهویه به تحریک دی اکسید کربن را به مدت 15 دقیقه یا بیشتر بیشتر از مدت زمان افسردگی تهویه پس از تجویز تیوپنتال در بزرگسالان کاهش می دهد. اختلال در پاسخ تهویه به دی اکسید کربن در بیماران بزرگسال مبتلا به بیماری انسدادی مزمن ریه (COPD) بارزتر است. آرام‌بخشی با میدازولام وریدی تأثیر معکوس بر مکانیک تنفس (مقاومت، پس‌زدگی استاتیک، اکثر اندازه‌گیری‌های حجم ریه) ندارد. ظرفیت کل ریه و حداکثر جریان بازدمی به طور قابل توجهی کاهش می یابد اما انطباق استاتیک و حداکثر جریان بازدمی در 50٪ ظرفیت کل ریه بیدار (V max) افزایش می یابد. در یک مطالعه روی بیماران اطفال تحت بیهوشی عمومی، نشان داده شد که میدازولام عضلانی (100 یا 200 میکروگرم بر کیلوگرم) پاسخ به دی اکسید کربن را به روشی وابسته به دوز کاهش می دهد. در مطالعات همودینامیک قلبی در بزرگسالان، القای IV بیهوشی عمومی با میدازولام با کاهش جزئی تا متوسط ​​در فشار شریانی متوسط، برون ده قلبی، حجم سکته مغزی و مقاومت عروقی سیستمیک همراه بود. ضربان قلب آهسته (کمتر از 65 در دقیقه)، به ویژه در بیمارانی که پروپرانولول را برای آنژین مصرف می کنند، تمایل به افزایش اندکی داشت. ضربان قلب سریعتر (به عنوان مثال، 85 در دقیقه) تمایل به کاهش کمی داشت. در بیماران اطفال، مقایسه میدازولام وریدی (500 میکروگرم بر کیلوگرم) با پروپوفول (5/2 میلی‌گرم بر کیلوگرم) کاهش میانگین 15 درصدی فشار خون سیستولیک را در بیمارانی که میدازولام وریدی دریافت کرده بودند در مقابل کاهش متوسط ​​25 درصدی فشار خون سیستولیک پس از پروپوفول نشان داد. فارماکوکینتیک: فعالیت میدازولام در درجه اول به دلیل داروی اصلی است. دفع داروی اصلی از طریق متابولیسم کبدی میدازولام به متابولیت‌های هیدروکسیله که کونژوگه شده و از طریق ادرار دفع می‌شوند، صورت می‌گیرد. شش مطالعه فارماکوکینتیک تک دوز شامل بزرگسالان سالم، پارامترهای فارماکوکینتیک برای میدازولام را در محدوده‌های زیر نشان می‌دهند: حجم توزیع (Vd)، 1.0 تا 3.1 L/kg. نیمه عمر حذف، 1.8 تا 6.4 ساعت (میانگین تقریباً 3 ساعت). ترخیص کالا از گمرک کل (Cl)، 0.25 تا 0.54 L/hr/kg. در یک مطالعه گروهی موازی، تفاوتی در کلیرانس وجود نداشت، در افرادی که دوزهای 0.15 میلی‌گرم بر کیلوگرم (4 نفر) و 0.30 میلی‌گرم بر کیلوگرم (4=n) IV تجویز کردند که نشان‌دهنده سینتیک خطی است. کلیرانس به طور متوالی تقریباً 30٪ در دوزهای 0.45 میلی گرم بر کیلوگرم (4 نفر) و 0.6 میلی گرم بر کیلوگرم (5 نفر) کاهش یافت که نشان دهنده سینتیک غیر خطی در این محدوده دوز است. جذب در یک مطالعه متقاطع که در آن افراد سالم (17=n) دوز 7.5 میلی گرم IV یا IM تجویز شد، فراهمی زیستی مطلق مسیر عضلانی بیش از 90٪ بود. میانگین پیک غلظت (Cmax) و زمان رسیدن به اوج (T max) پس از دوز IM 90 نانوگرم در میلی لیتر (20% cv) و 0.5 ساعت (50% cv) بود. C max برای متابولیت 1-هیدروکسی به دنبال دوز IM 8 نانوگرم در میلی لیتر (T max = 1.0 ساعت) بود. پس از تزریق IM، C max برای میدازولام و متابولیت 1-هیدروکسی آن تقریباً نیمی از مواردی بود که پس از تزریق داخل وریدی به دست آمد. توزیع حجم توزیع (Vd) تعیین شده از شش مطالعه فارماکوکینتیک تک دوز شامل بزرگسالان سالم از 1.0-3.1 L/kg بود. جنسیت زن، سن بالا و چاقی با افزایش مقادیر میدازولام Vd مرتبط است. در انسان، نشان داده شده است که میدازولام از جفت عبور می کند و وارد گردش خون جنین می شود و در شیر انسان و CSF شناسایی شده است (به جمعیت های ویژه مراجعه کنید). در بزرگسالان و کودکان بزرگتر از 1 سال، میدازولام تقریباً 97٪ به پروتئین پلاسما، عمدتاً آلبومین، متصل می شود. متابولیسم مطالعات آزمایشگاهی با میکروزوم های کبد انسان نشان می دهد که تبدیل زیستی میدازولام توسط سیتوکروم P450-3A4 انجام می شود. به نظر می رسد که این سیتوکروم در مخاط دستگاه گوارش و همچنین کبد وجود دارد. شصت تا هفتاد درصد محصولات تبدیل زیستی 1-هیدروکسی میدازولام (همچنین آلفا هیدروکسی میدازولام نامیده می شود) است در حالی که 4-هیدروکسی میدازولام 5 درصد یا کمتر را تشکیل می دهد. مقادیر کمی از مشتق دی هیدروکسی نیز شناسایی شده است اما کمیت آن مشخص نشده است. محصولات اصلی دفع ادرار ترکیبات گلوکورونید مشتقات هیدروکسیله هستند. داروهایی که فعالیت سیتوکروم P450-3A4 را مهار می کنند ممکن است کلیرانس میدازولام را مهار کرده و غلظت میدازولام را در حالت پایدار افزایش دهند. مطالعات مربوط به تجویز داخل وریدی 1-هیدروکسی میدازولام در انسان نشان می دهد که 1-هیدروکسی میدازولام حداقل به اندازه ترکیب اصلی قوی است و ممکن است در فعالیت دارویی خالص میدازولام نقش داشته باشد. مطالعات آزمایشگاهی نشان داده اند که تمایلات 1- و 4-هیدروکسی میدازولام برای گیرنده بنزودیازپین تقریباً 20٪ و 7٪ نسبت به میدازولام است. دفع پاکسازی میدازولام در ارتباط با افزایش سن، نارسایی احتقانی قلب، بیماری کبد (سیروز) یا شرایطی که برون ده قلبی و جریان خون کبدی را کاهش می دهد کاهش می یابد. محصول اصلی دفع ادرار 1-هیدروکسی میدازولام به شکل یک مزدوج گلوکورونید است. مقادیر کمتری از کونژوگه های گلوکورونید 4-هیدروکسی و دی هیدروکسی میدازولام نیز شناسایی می شوند. مقدار میدازولام بدون تغییر در ادرار پس از یک دوز IV کمتر از 0.5٪ است (n=5). پس از یک انفوزیون IV، در 5 داوطلب سالم، 45% تا 57% از دوز به صورت کونژوگه 1-هیدروکسی متیل میدازولام از طریق ادرار دفع شد. فارماکوکینتیک-انفوزیون مداوم مشخصات فارماکوکینتیک میدازولام پس از انفوزیون مداوم، بر اساس 282 فرد بالغ، مشابه با پس از تجویز تک دوز برای افراد با سن، جنس، عادت بدنی و وضعیت سلامت مشابه است. با این حال، میدازولام می تواند در بافت های محیطی با انفوزیون مداوم تجمع یابد. اثرات تجمع پس از انفوزیون های طولانی مدت بیشتر از انفوزیون های کوتاه مدت است. اثرات تجمع را می توان با حفظ کمترین میزان انفوزیون میدازولام که آرامبخشی رضایت بخشی ایجاد می کند کاهش داد. در طول انفوزیون مداوم، اپیزودهای کم فشار خون به ندرت رخ داده است. با این حال، نه زمان شروع و نه مدت زمان آن به نظر نمی رسد به غلظت پلاسمایی میدازولام یا آلفا هیدروکسی میدازولام مرتبط باشد. علاوه بر این، به نظر نمی‌رسد با افزایش دوز بارگیری، احتمال بروز یک دوره افت فشار خون افزایش یابد. بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی ممکن است نیمه عمر بیشتری برای میدازولام داشته باشند (به جمعیت های ویژه مراجعه کنید: نارسایی کلیه). جمعیت های خاص: تغییرات در پروفایل فارماکوکینتیک میدازولام به دلیل تداخلات دارویی، متغیرهای فیزیولوژیکی و غیره ممکن است منجر به تغییرات در پروفایل غلظت-زمان پلاسما و پاسخ دارویی به میدازولام در این بیماران شود. به عنوان مثال، به نظر می رسد بیماران مبتلا به نارسایی حاد کلیه نیمه عمر حذف طولانی تری برای میدازولام دارند و ممکن است بهبودی با تاخیر را تجربه کنند (به جمعیت های خاص: نارسایی کلیوی مراجعه کنید). در گروه های دیگر، رابطه بین نیمه عمر طولانی مدت و مدت اثر ثابت نشده است. اطفال و نوزادان در بیماران اطفال 1 سال و بالاتر، خواص فارماکوکینتیکی پس از یک دوز میدازولام که در 10 مطالعه جداگانه از میدازولام گزارش شده است، مشابه با بزرگسالان است. کلیرانس نرمال شده با وزن مشابه یا بالاتر (0.19 تا 0.80 L/hr/kg) نسبت به بزرگسالان است و نیمه عمر حذف نهایی (0.78 تا 3.3 ساعت) مشابه یا کوتاهتر از بزرگسالان است. خواص فارماکوکینتیک در حین و پس از انفوزیون داخل وریدی مداوم در بیماران اطفال در اتاق عمل به عنوان مکمل بیهوشی عمومی و در محیط مراقبت های ویژه مشابه با بزرگسالان است. با این حال، در نوزادان به شدت بیمار، نیمه عمر حذف نهایی میدازولام در مقایسه با بزرگسالان سالم یا سایر گروه‌های بیماران اطفال به طور قابل ملاحظه‌ای طولانی‌تر می‌شود (6.5 تا 12.0 ساعت) و کلیرانس کاهش می‌یابد (0.07 تا 0.12 L/hr/kg). نمی توان تعیین کرد که آیا این تفاوت ها به دلیل سن، عملکرد نابالغ اندام یا مسیرهای متابولیک، بیماری زمینه ای یا ناتوانی است یا خیر. چاق در مطالعه ای که بیماران عادی (20 نفر) و چاق (20 نفر) را مقایسه کرد، میانگین نیمه عمر در گروه چاق بیشتر بود (9/5 در مقابل 3/2 ساعت). این به دلیل افزایش تقریباً 50 درصدی Vd اصلاح شده برای وزن کل بدن بود. کلیرانس بین گروه ها تفاوت معنی داری نداشت. سالمندان در سه مطالعه گروهی موازی، فارماکوکینتیک میدازولام تجویز شده IV یا IM در افراد جوان (میانگین سنی 29، 52 نفر) و افراد مسن سالم (میانگین سنی 73، 53 نفر) مقایسه شد. نیمه عمر پلاسمایی در افراد مسن تقریباً دو برابر بیشتر بود. میانگین Vd بر اساس وزن کل بدن به طور مداوم بین 15٪ تا 100٪ در سالمندان افزایش یافت. میانگین کلر در دو مطالعه تقریباً 25% در افراد مسن کاهش یافت و مشابه بیماران جوانتر در مطالعه دیگر بود. نارسایی احتقانی قلب در بیمارانی که از نارسایی احتقانی قلب رنج می برند، به نظر می رسد افزایش دو برابری در نیمه عمر حذف، کاهش 25 درصدی کلیرانس پلاسما و افزایش 40 درصدی در حجم توزیع میدازولام وجود دارد. نارسایی کبدی فارماکوکینتیک میدازولام پس از تجویز یک دوز IV (0.075 میلی گرم بر کیلوگرم) به 7 بیمار مبتلا به سیروز الکلی اثبات شده با بیوپسی و 8 بیمار کنترل مورد مطالعه قرار گرفت. میانگین نیمه عمر میدازولام در بیماران الکلی 2.5 برابر افزایش یافت. ترخیص کالا 50٪ کاهش یافت و Vd 20٪ افزایش یافت. در مطالعه دیگری روی 21 بیمار مرد مبتلا به سیروز، بدون آسیت و با عملکرد طبیعی کلیه که توسط کلیرانس کراتینین تعیین شد، هیچ تغییری در فارماکوکینتیک میدازولام یا 1-هیدروکسی میدازولام در مقایسه با افراد سالم مشاهده نشد. نارسایی کلیوی بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی ممکن است نیمه عمر بیشتری برای میدازولام و متابولیت های آن داشته باشند که ممکن است منجر به بهبودی کندتر شود. فارماکوکینتیک میدازولام و 1-هیدروکسی میدازولام در 6 بیمار ICU که نارسایی حاد کلیوی (ARF) داشتند با یک گروه کنترل عملکرد کلیوی طبیعی مقایسه شد. میدازولام به صورت انفوزیون (5 تا 15 میلی گرم در ساعت) تجویز شد. کلیرانس میدازولام (9/1 در مقابل 8/2 میلی‌لیتر/دقیقه/کیلوگرم) کاهش یافت و نیمه عمر (6/7 در مقابل 13 ساعت) در بیماران ARF طولانی شد. کلیرانس کلیوی 1-هیدروکسی میدازولام گلوکورونید در گروه ARF طولانی شد (4 در مقابل 136 میلی لیتر در دقیقه) و نیمه عمر طولانی شد (12 ساعت در مقابل 25 ساعت). سطح پلاسمایی در تمام بیماران ARF تا حدود ده برابر داروی اصلی انباشته شد. رابطه بین تجمع سطوح متابولیت و آرامبخشی طولانی مدت نامشخص است. در یک مطالعه بر روی بیماران نارسایی مزمن کلیه (15 نفر) که یک دوز IV را دریافت کردند، افزایش 2 برابری در کلیرانس و حجم توزیع مشاهده شد اما نیمه عمر بدون تغییر باقی ماند. سطوح متابولیت مورد مطالعه قرار نگرفت. رابطه غلظت-اثر پلاسما روابط غلظت-اثر (پس از دوز IV) برای انواع معیارهای فارماکودینامیک (مانند زمان واکنش، حرکت چشم، آرام بخش) نشان داده شده است و با تنوع گسترده بین موضوعی مرتبط است. تجزیه و تحلیل رگرسیون لجستیک نمرات آرام‌بخشی و غلظت پلاسمایی حالت پایدار نشان داد که در غلظت‌های پلاسما بیش از 100 نانوگرم در میلی‌لیتر، حداقل 50 درصد احتمال وجود دارد که بیماران آرام‌بخش شوند، اما به دستورات کلامی پاسخ دهند (نمره آرام‌بخشی = 3). در 200 نانوگرم در میلی لیتر، حداقل 50 درصد احتمال وجود داشت که بیماران در خواب باشند، اما به ضربه گلابلار پاسخ دهند (نمره آرامبخشی = 4). تداخلات دارویی برای اطلاعات در مورد تداخلات دارویی فارماکوکینتیک با میدازولام، به موارد احتیاطی مراجعه کنید.