میدازولام

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی افسردگی CNS ناشی از مصرف همزمان با سایر مضعف‌کننده‌های CNS یا مهارکننده‌های متوسط ​​یا قوی CYP3A4: ممکن است باعث افزایش اثر مضعف CNS در صورت استفاده با الکل یا سایر داروهای مضعف CNS شود. مصرف همزمان با مهارکننده های CYP3A4 متوسط ​​یا قوی ممکن است به دلیل کاهش کلیرانس پلاسمایی میدازولام منجر به آرام بخشی طولانی مدت شود. (5.5، 7.3) رفتار و افکار خودکشی: داروهای ضد صرع خطر افکار و رفتار خودکشی را افزایش می دهند. (5.6) اختلال در عملکرد شناختی: میدازولام با بروز بالایی از اختلال جزئی یا کامل در یادآوری برای چند ساعت آینده همراه است. (5.7) گلوکوم: نایزیلام می تواند فشار داخل چشم را در بیماران مبتلا به گلوکوم افزایش دهد. بیماران مبتلا به گلوکوم با زاویه باز ممکن است نیاز به ارزیابی وضعیت چشم پزشکی خود پس از درمان با نایزیلام داشته باشند. (5.8) آرام‌بخشی و سندرم ترک نوزادان: استفاده از نایزیلام در دوران بارداری می‌تواند منجر به آرام‌بخشی نوزاد و/یا ترک نوزاد شود. ( 5.9 , 8.1 )

5.1 خطرات ناشی از مصرف همزمان با مواد افیونی مصرف همزمان بنزودیازپین ها، از جمله NAYZILAM، و مواد افیونی ممکن است منجر به آرامبخشی عمیق، افسردگی تنفسی، کما و مرگ شود. به دلیل این خطرات، تجویز همزمان بنزودیازپین ها و مواد افیونی را برای بیمارانی که گزینه های درمانی جایگزین برای آنها ناکافی است، رزرو کنید. مطالعات مشاهده‌ای نشان داده‌اند که مصرف همزمان مسکن‌های اپیوئیدی و بنزودیازپین‌ها خطر مرگ و میر ناشی از مصرف دارو را در مقایسه با مصرف داروهای مخدر به تنهایی افزایش می‌دهد. اگر تصمیم به تجویز همزمان نایزیلام با مواد افیونی گرفته می شود، کمترین دوز موثر و حداقل مدت زمان مصرف همزمان را تجویز کنید و بیماران را از نظر علائم و نشانه های دپرسیون تنفسی و آرامبخشی از نزدیک پیگیری کنید. به بیماران و مراقبان در مورد خطرات افسردگی تنفسی و آرامبخشی هنگام استفاده از NAYZILAM با مواد افیونی توصیه کنید [به تداخلات دارویی (7.2) مراجعه کنید].

5.2 سوء استفاده، سوء استفاده و اعتیاد استفاده از بنزودیازپین ها، از جمله NAYZILAM، کاربران را در معرض خطرات سوء استفاده، سوء استفاده و اعتیاد قرار می دهد که می تواند منجر به مصرف بیش از حد یا مرگ شود. سوء استفاده و استفاده نادرست از بنزودیازپین ها اغلب (اما نه همیشه) شامل استفاده از دوزهای بیشتر از حداکثر دوز توصیه شده است و معمولاً شامل مصرف همزمان سایر داروها، الکل، و/یا مواد غیرقانونی می شود که با افزایش فرکانس پیامدهای نامطلوب جدی، از جمله افسردگی تنفسی، مصرف بیش از حد، یا مرگ همراه است. Before prescribing NAYZILAM and throughout treatment, assess each patient's risk for abuse, misuse, and addiction. استفاده از نایزیلام، به ویژه در بیماران در معرض خطر، نیاز به مشاوره در مورد خطرات و استفاده صحیح از نایزیلام همراه با نظارت بر علائم و نشانه های سوء استفاده، سوء استفاده و اعتیاد دارد. از فرکانس دوز توصیه شده تجاوز نکنید. اجتناب یا به حداقل رساندن مصرف همزمان داروهای مضعف CNS و سایر مواد مرتبط با سوء استفاده، سوء استفاده و اعتیاد (مانند مسکن های مخدر، محرک ها)؛ و به بیماران در مورد دفع صحیح داروی استفاده نشده توصیه شود. اگر مشکوک به اختلال مصرف مواد هستید، بیمار را ارزیابی کنید و در صورت لزوم، درمان اولیه را انجام دهید (یا به آنها ارجاع دهید).

5.3 واکنش‌های وابستگی و ترک پس از مصرف نایزیلام به دفعات بیشتر از توصیه‌شده برای بیمارانی که نایزیلام را بیشتر از آنچه توصیه می‌شود استفاده می‌کنند، برای کاهش خطر واکنش‌های ترک، برای قطع مصرف نایزیلام از یک برنامه‌ی خاص برای بیمار استفاده شود. بیمارانی که پس از قطع مصرف بنزودیازپین یا کاهش سریع دوز، در معرض خطر افزایش عوارض جانبی ترک هستند، کسانی که دوزهای بالاتر مصرف می‌کنند و کسانی که مدت‌زمان مصرف طولانی‌تری داشته‌اند. واکنش‌های قطع حاد مصرف مداوم بنزودیازپین‌ها ممکن است منجر به وابستگی فیزیکی قابل توجه بالینی شود. اگرچه نایزیلام فقط برای استفاده متناوب نشان داده شده است [نگاه کنید به موارد مصرف و مصرف (1) و دوز و نحوه تجویز (2)]، در صورت استفاده بیشتر از توصیه شده، قطع ناگهانی یا کاهش سریع دوز نایزیلام، یا تجویز فلومازنیل (یک آنتاگونیست بنزودیازپین که می تواند منجر به قطع واکنش حاد شود) (به عنوان مثال، تشنج) [به سوء مصرف مواد مخدر مراجعه کنید و وابستگی (9.3) ]. سندرم ترک طولانی‌مدت در برخی موارد، مصرف‌کنندگان بنزودیازپین به سندرم ترک طولانی‌مدت مبتلا شده‌اند که علائم ترک آن از هفته‌ها تا بیش از 12 ماه طول می‌کشد.

5.4 خطرات عوارض جانبی قلبی تنفسی پس از تجویز میدازولام واکنش های جانبی جدی قلبی تنفسی رخ داده است. اینها شامل افسردگی تنفسی، انسداد راه هوایی، اشباع نشدن اکسیژن، آپنه، ایست تنفسی و/یا ایست قلبی است که گاهی منجر به مرگ یا آسیب عصبی دائمی می شود. همچنین گزارش‌های نادری از اپیزودهای فشار خون وجود دارد که نیاز به درمان در حین یا پس از دستکاری‌های تشخیصی یا جراحی دارند، به‌ویژه در بیماران مبتلا به بی‌ثباتی همودینامیک. افت فشار خون در بیمارانی که از قبل داروی مخدر مصرف می کنند بیشتر اتفاق می افتد. خطر هیپوونتیلاسیون، انسداد راه هوایی یا آپنه در بیماران مسن و کسانی که بیماری مزمن دارند یا ذخیره ریوی آنها کاهش یافته بیشتر است [به استفاده در جمعیت های خاص (8.5) مراجعه کنید]. بیماران مبتلا به بیماری مزمن انسدادی ریه نسبت به اثر تضعیف کننده تنفسی میدازولام بسیار حساس هستند. افسردگی تنفسی با تجویز NAYZILAM در طول کارآزمایی های بالینی مشاهده شد [به واکنش های جانبی (6.1) مراجعه کنید]. ایست قلبی یا تنفسی ناشی از NAYZILAM در طول آزمایشات بالینی گزارش نشده است.

5.5 افسردگی سیستم عصبی مرکزی ناشی از مصرف همزمان با سایر داروهای مضعف سیستم عصبی مرکزی یا مهارکننده های متوسط ​​یا قوی CYP3A4 محصولات دارویی حاوی میدازولام، از جمله نایزیلام، دارای اثر تضعیف کننده سیستم عصبی مرکزی (CNS) هستند. خطرات ناشی از مصرف همزمان با سایر داروهای مضعف CNS پتانسیل افزایش اثر مضعف CNS ناشی از مصرف همزمان با الکل یا سایر داروهای مضعف CNS (به عنوان مثال، مواد افیونی) باید توسط پزشک تجویز کننده در نظر گرفته شود، و توصیه های مناسب به بیمار و/یا مراقب ارائه شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی] و عدم مصرف مواد مخدر مراجعه کنید (9.1). مصرف همزمان باربیتورات ها، الکل، یا سایر داروهای مضعف CNS ممکن است خطر کم تهویه، انسداد راه هوایی، اشباع نشدن، یا آپنه را افزایش دهد و ممکن است به اثر عمیق و/یا طولانی مدت دارو کمک کند [به تداخلات دارویی (7.3) مراجعه کنید. خطرات ناشی از مصرف همزمان با مهارکننده‌های CYP3A4 متوسط ​​یا قوی، به دلیل قرار گرفتن در معرض میدازولام بسیار بیشتر، احتمال آرام‌بخشی طولانی‌مدت ناشی از مصرف همزمان با مهارکننده‌های آنزیم CYP3A4 متوسط ​​یا قوی وجود دارد.

5.6 رفتار و افکار خودکشی داروهای ضد صرع (AEDs)، از جمله NAYZILAM، خطر افکار یا رفتار خودکشی را در بیمارانی که این داروها را برای هر نشانه ای مصرف می کنند، افزایش می دهد. بیمارانی که برای هر نشانه ای با هر نوع AED درمان می شوند باید از نظر ظهور یا بدتر شدن افسردگی، افکار یا رفتار خودکشی و/یا هرگونه تغییر غیرعادی در خلق و خو یا رفتار تحت نظر باشند. تجزیه و تحلیل تلفیقی از 199 کارآزمایی بالینی کنترل شده با پلاسبو (درمان تک و کمکی) روی 11 AED مختلف نشان داد که بیماران تصادفی شده با یکی از AEDها تقریباً دو برابر خطر (خطر نسبی تعدیل شده 1.8، 95٪ فاصله اطمینان: 1.2، 2.7) از رفتارهای خودکشی در مقایسه با بیمارانی که به طور تصادفی فکر می کنند یا به خودکشی می دهند، دارند. در این کارآزمایی‌ها، که میانگین طول درمان 12 هفته بود، میزان بروز رفتار یا افکار خودکشی در بین 27863 بیمار تحت درمان با AED 0.43 درصد بود، در مقایسه با 0.24 درصد در بین 16029 بیمار تحت درمان با دارونما، که نشان دهنده افزایش تقریباً یک مورد تفکر یا رفتار خودکشی برای هر 53 بیمار است. چهار مورد خودکشی در بیماران تحت درمان با دارو در کارآزمایی‌ها وجود داشت و هیچ موردی در بیمارانی که تحت درمان با دارونما قرار گرفتند، وجود نداشت، اما این تعداد بسیار کم است که نمی‌توان نتیجه‌گیری در مورد تأثیر دارو بر خودکشی انجام داد. خطر افزایش افکار یا رفتار خودکشی با AEDها در اوایل یک هفته پس از شروع درمان دارویی با AEDها مشاهده شد و در طول مدت درمان ارزیابی شده ادامه داشت. از آنجایی که بیشتر کارآزمایی‌های وارد شده در آنالیز بیش از 24 هفته طول نکشیدند، خطر افکار یا رفتار خودکشی بیش از 24 هفته قابل ارزیابی نبود. خطر افکار یا رفتار خودکشی به طور کلی در میان داروها در داده های تجزیه و تحلیل شده ثابت بود. یافته‌های افزایش خطر با AED با مکانیسم‌های اثر متفاوت و در طیف وسیعی از نشانه‌ها نشان می‌دهد که این خطر برای همه AEDهایی که برای هر نشانه‌ای استفاده می‌شوند صدق می‌کند. در کارآزمایی‌های بالینی مورد تجزیه و تحلیل، خطر به طور قابل‌توجهی بر اساس سن (5 تا 100 سال) متفاوت نبود. جدول 1 خطر مطلق و نسبی را برای همه AED های ارزیابی شده نشان می دهد. جدول 1. خطر بر اساس اندیکاسیون برای داروهای ضد صرع در آنالیز تلفیقی نشانگر بیماران دارونما با رویدادها/1000 بیمار بیماران دارویی با رویدادها در هر 1000 بیمار خطر نسبی: بروز رویدادهای دارویی در بیماران دارویی / بروز در بیماران دارونما تفاوت خطر: بیماران دارویی اضافی با رویدادها در هر 1000 بیمار صرع 1.0 3.4 3.5 2.4 روانپزشکی 5.7 8.5 1.5 2.9 سایر 1.0 1.8 1.9 0.9 مجموع 2.4 4.3 1.8 1.8 3.5 2.4 روانپزشکی برای 1.9 خطر نسبی افکار بالینی بود نسبت به کارآزمایی‌های بالینی برای شرایط روانپزشکی یا سایر شرایط، اما تفاوت خطر مطلق برای صرع و نشانه‌های روانپزشکی مشابه بود. هر کسی که قصد تجویز میدازولام یا هر AED دیگری را دارد باید خطر افکار یا رفتارهای خودکشی را با خطر بیماری درمان نشده متعادل کند. صرع و بسیاری از بیماری های دیگر که برای آنها AED تجویز می شود، خود با عوارض و مرگ و میر و افزایش خطر افکار و رفتار خودکشی مرتبط هستند. در صورت بروز افکار و رفتار خودکشی در طول درمان، تجویز کننده باید بررسی کند که آیا ظهور این علائم در هر بیمار خاص ممکن است با بیماری تحت درمان مرتبط باشد یا خیر.

5.7 اختلال در عملکرد شناختی میدازولام، از جمله نایزیلام، با بروز بالای اختلال در یادآوری نسبی یا کامل برای چند ساعت پس از دوز تجویز شده همراه است. برای پیش‌بینی زمان واکنش تحت استرس نمی‌توان به آزمایش‌های کامل بازیابی از اثرات میدازولام اعتماد کرد. توصیه می شود تا زمانی که اثرات دارو از جمله خواب آلودگی از بین نرود و شرایط پزشکی آنها اجازه دهد، هیچ بیمار با ماشین آلات خطرناک یا وسیله نقلیه موتوری کار نکند. در مورد بیماران اطفال، مراقبت های ویژه باید برای اطمینان از حرکت ایمن انجام شود.

5.8 گلوکوم بنزودیازپین ها از جمله NAYZILAM می توانند فشار داخل چشم را در بیماران مبتلا به گلوکوم افزایش دهند. اندازه گیری فشار داخل چشم در بیماران بدون بیماری چشم کاهش متوسطی را به دنبال القای میدازولام نشان می دهد. NAYZILAM در بیماران مبتلا به گلوکوم با زاویه باز تنها در صورت دریافت درمان مناسب ممکن است استفاده شود. بیماران مبتلا به گلوکوم با زاویه باز ممکن است نیاز به ارزیابی وضعیت چشم پزشکی خود پس از درمان با نایزیلام داشته باشند. NAYZILAM در بیماران مبتلا به گلوکوم با زاویه باریک منع مصرف دارد.

5.9 سندرم آرام‌بخشی و ترک نوزادان استفاده از نایزیلام در اواخر بارداری می‌تواند منجر به آرام‌بخشی (دپرسیون تنفسی، بی‌حالی، هیپوتونی) و/یا علائم ترک (هیپررفلکسی، تحریک‌پذیری، بی‌قراری، لرزش، گریه‌های تسلی‌ناپذیر، و مشکلات تغذیه) در نوزاد شود (1). نوزادانی که در دوران بارداری یا زایمان در معرض نایزیلام قرار گرفته اند را از نظر علائم آرامبخشی و نوزادانی که در دوران بارداری در معرض نایزیلام قرار گرفته اند را از نظر علائم ترک کنترل کنید. بر این اساس این نوزادان را مدیریت کنید.

5.10 سایر واکنش های نامطلوب هنگامی که میدازولام برای آرام بخشی استفاده شد، واکنش هایی مانند بی قراری، حرکات غیر ارادی (شامل حرکات تونیک/کلونیک و لرزش عضلانی)، بیش فعالی، و جنگ طلبی گزارش شده است. این واکنش ها ممکن است در اثر دوز ناکافی یا بیش از حد یا تجویز نادرست میدازولام ایجاد شود. با این حال، باید به احتمال هیپوکسی مغزی یا واکنش های پارادوکسیکال واقعی توجه شود.

9.1 ماده کنترل شده NAYZILAM حاوی میدازولام، یک ماده کنترل شده در جدول IV است.

9.2 سوء استفاده نایزیلام یک بنزودیازپین و یک مضعف CNS با پتانسیل سوء استفاده و اعتیاد است. سوء استفاده عبارت است از استفاده عمدی و غیر درمانی از یک دارو، حتی یک بار، برای اثرات روانی یا فیزیولوژیکی مطلوب آن. استفاده نادرست عبارت است از استفاده عمدی، برای اهداف درمانی، از یک دارو توسط یک فرد به روشی غیر از تجویز یک ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی یا افرادی که برای آنها تجویز نشده است. اعتیاد به مواد مخدر مجموعه ای از پدیده های رفتاری، شناختی و فیزیولوژیکی است که ممکن است شامل میل شدید به مصرف دارو، مشکلات در کنترل مصرف مواد مخدر (مثلاً ادامه مصرف مواد مخدر با وجود پیامدهای مضر، اولویت دادن به مصرف مواد مخدر نسبت به سایر فعالیت ها و تعهدات) و تحمل یا وابستگی فیزیکی احتمالی باشد. حتی مصرف بنزودیازپین ها طبق تجویز ممکن است بیماران را در معرض خطر سوء استفاده و سوء استفاده از داروهای خود قرار دهد. سوء استفاده و استفاده نادرست از بنزودیازپین ها ممکن است منجر به اعتیاد شود. سوء استفاده و استفاده نادرست از بنزودیازپین ها اغلب (اما نه همیشه) شامل استفاده از دوزهای بیشتر از حداکثر دوز توصیه شده است و معمولاً شامل مصرف همزمان سایر داروها، الکل و/یا مواد غیرقانونی است که با افزایش فرکانس پیامدهای نامطلوب جدی از جمله افسردگی تنفسی، مصرف بیش از حد یا مرگ همراه است. بنزودیازپین‌ها اغلب توسط افرادی که از مواد مخدر و سایر مواد سوء مصرف می‌کنند و افراد مبتلا به اختلالات اعتیادآور جستجو می‌کنند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]. عوارض جانبی زیر با سوء مصرف و/یا استفاده نادرست بنزودیازپین رخ داده است: درد شکم، فراموشی، بی اشتهایی، اضطراب، پرخاشگری، آتاکسی، تاری دید، گیجی، افسردگی، عدم مهار، بی‌حسی، سرگیجه، سرخوشی، اختلال در تمرکز و حافظه، سوء هاضمه، تحریک‌پذیری، درد عضلانی، تکلم، لرزش، و سرگیجه. عوارض جانبی شدید زیر با سوء مصرف و/یا استفاده نادرست بنزودیازپین رخ داده است: هذیان، پارانویا، افکار و رفتار خودکشی، تشنج، کما، مشکل تنفس و مرگ. مرگ بیشتر با مصرف چند ماده (به ویژه بنزودیازپین ها با سایر داروهای مضعف CNS مانند مواد افیونی و الکل) همراه است. میدازولام به طور فعال در مدل‌های نخستی‌هایی که برای ارزیابی اثرات تقویت‌کننده مثبت داروهای روان‌گردان استفاده می‌شوند، تجویز شد. میدازولام پس از 5 تا 10 هفته مصرف، وابستگی فیزیکی با شدت خفیف تا متوسط ​​را در میمون‌های سینومولگوس ایجاد کرد. ارزیابی اثرات ذهنی مرتبط با سوء مصرف در مقایسه NAYZILAM با شربت خوراکی میدازولام در افراد بالغ با سابقه مصرف تفریحی مواد مخدر بنزودیازپین انجام شد. هیچ تفاوت آماری معنی دار یا مرتبط بالینی در اثرات مثبت ذهنی (یعنی علاقه به دارو، علاقه کلی به دارو، مصرف مجدد دارو و زیاد) بین نایزیلام و شربت میدازولام خوراکی مشاهده نشد. با این حال، اثرات مثبت ذهنی بر همه این معیارها برای NAYZILAM به طور قابل توجهی بیشتر از دارونما بود که تأیید می کرد نایزیلام دارای پتانسیل سوء استفاده است. خواب آلودگی در هر دو گروه میدازولام با سرعت مشابهی رخ داد، اما خلق سرخوشی با نرخ بیشتری در نایزیلام (4 تا 16 درصد) در مقایسه با شربت خوراکی میدازولام (4 تا 8.5 درصد) رخ داد.

9.3 وابستگی وابستگی فیزیکی پس از استفاده از نایزیلام به دفعات بیشتر از آنچه توصیه می شود، نایزیلام ممکن است وابستگی فیزیکی ایجاد کند اگر بیشتر از مقدار توصیه شده استفاده شود. وابستگی فیزیکی حالتی است که در نتیجه سازگاری فیزیولوژیکی در پاسخ به مصرف مکرر دارو ایجاد می شود و با علائم و نشانه های ترک پس از قطع ناگهانی یا کاهش قابل توجه دوز دارو نمایان می شود. اگرچه نایزیلام فقط برای استفاده متناوب نشان داده شده است [نگاه کنید به موارد مصرف و مصرف (1) و دوز و نحوه تجویز (2)]، در صورت استفاده بیشتر از حد توصیه شده، قطع ناگهانی یا کاهش سریع دوز یا تجویز فلومازنیل، آنتاگونیست بنزودیازپین، ممکن است باعث تسریع واکنش حاد ترک شود، از جمله منجر به ترک حاد شود. بیمارانی که پس از قطع مصرف بنزودیازپین یا کاهش سریع دوز در معرض خطر افزایش عوارض جانبی ترک قرار دارند، شامل کسانی هستند که دوزهای بالاتر (یعنی دوزهای بالاتر و/یا مکرر) مصرف می کنند و کسانی که مدت زمان مصرف طولانی تری داشته اند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]. برای بیمارانی که نایزیلام را بیشتر از آنچه توصیه می شود استفاده می کنند، برای کاهش خطر واکنش های ترک، از یک کاهش تدریجی برای قطع نایزیلام استفاده کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]. علائم و نشانه های ترک حاد علائم و نشانه های ترک حاد مرتبط با بنزودیازپین ها شامل حرکات غیر ارادی غیرطبیعی، اضطراب، تاری دید، مسخ شخصیت، افسردگی، غیرواقعی شدن، سرگیجه، خستگی، واکنش های جانبی گوارشی (مانند، تهوع، کاهش وزن، تهوع، کاهش استفراغ)، استفراغ می باشد. سردرد، هیپراکوزیس، فشار خون بالا، تحریک پذیری، بی خوابی، اختلال حافظه، درد و سفتی عضلات، حملات پانیک، فتوفوبیا، بی قراری، تاکی کاردی و لرزش. علائم و نشانه‌های حاد ترک شدیدتر، از جمله واکنش‌های تهدیدکننده زندگی، شامل کاتاتونی، تشنج، هذیان، افسردگی، توهم، شیدایی، روان پریشی، تشنج و خودکشی است. سندرم ترک طولانی مدت سندرم محرومیت طولانی همراه با بنزودیازپین ها با اضطراب، اختلال شناختی، افسردگی، بی خوابی، شکل گیری، علائم حرکتی (مانند ضعف، لرزش، انقباضات عضلانی)، پارستزی و وزوز گوش مشخص می شود که بیش از 4 تا 6 هفته بعد از قطع اولیه قطع می شود. علائم ترک طولانی مدت ممکن است هفته ها تا بیش از 12 ماه طول بکشد. در نتیجه، ممکن است در افتراق علائم ترک از ظهور مجدد یا ادامه علائمی که بنزودیازپین برای آنها استفاده شده است، مشکل وجود داشته باشد. تحمل تحمل نایزیلام ممکن است پس از استفاده بیشتر از حد توصیه شده ایجاد شود. تحمل یک حالت فیزیولوژیکی است که با کاهش پاسخ به یک دارو پس از تجویز مکرر مشخص می شود (یعنی دوز بالاتری از یک دارو برای ایجاد همان اثری که زمانی با دوز پایین تر به دست می آمد مورد نیاز است). ممکن است تحمل به اثر درمانی بنزودیازپین ها ایجاد شود. با این حال، تحمل کمی نسبت به واکنش های فراموشی و سایر اختلالات شناختی ناشی از بنزودیازپین ها ایجاد می شود.

9.4 مصرف مزمن نایزیلام به دلیل پتانسیل ایجاد تحمل به میدازولام برای استفاده مزمن و روزانه به عنوان یک ضد تشنج توصیه نمی شود. در کارآزمایی‌های بالینی، بیماران با NAYZILAM بیش از هر 3 روز یکبار تحت درمان قرار گرفتند. استفاده روزانه مزمن از بنزودیازپین ها ممکن است دفعات و/یا شدت تشنج های تونیک-کلونیک را افزایش دهد که نیاز به افزایش دوز داروهای ضد تشنج استاندارد دارد. در چنین مواردی، قطع ناگهانی بنزودیازپین های مزمن نیز ممکن است با افزایش موقت در دفعات و/یا شدت تشنج همراه باشد.

بارداری: بر اساس داده های حیوانی، ممکن است به جنین آسیب برساند. ( 8.1 ) شیردهی: میدازولام در شیر انسان دفع می شود. هنگام تجویز نایزیلام به خانم شیرده باید احتیاط کرد. (8.2) نارسایی کلیوی: بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی ممکن است نیمه عمر حذف طولانی تری برای میدازولام و متابولیت های آن داشته باشند که ممکن است منجر به قرار گرفتن در معرض طولانی مدت شود. (8.6)

8.1 ثبت قرار گرفتن در معرض حاملگی یک دفتر ثبت قرار گرفتن در معرض حاملگی وجود دارد که نتایج بارداری را در زنانی که در دوران بارداری در معرض داروهای ضد صرع (AEDs) مانند NAYZILAM قرار دارند، بررسی می کند. به ارائه دهندگان مراقبت های بهداشتی توصیه می شود که زنان بارداری که در دوران بارداری نایزیلام مصرف می کنند، با تماس با شماره 1-888-233-2334 یا مراجعه به http://www.aedpregnancyregistry.org/ در دفتر ثبت بارداری داروهای ضد صرع آمریکای شمالی (NAAED) ثبت نام کنند. خلاصه خطر نوزادانی که از مادرانی که در اواخر بارداری از بنزودیازپین استفاده می کردند، گزارش شده است که علائم آرام بخشی و/یا ترک نوزادی را تجربه می کنند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.9) و ملاحظات بالینی مراجعه کنید]. داده‌های موجود از مطالعات مشاهده‌ای منتشر شده درباره زنان باردار در معرض بنزودیازپین‌ها، ارتباط واضحی با بنزودیازپین‌ها و نقایص مادرزادی اصلی را گزارش نمی‌کنند (به داده‌ها مراجعه کنید). تجویز میدازولام به موش‌ها و خرگوش‌ها در طول دوره ارگانوژنز یا به موش‌ها در اواخر بارداری و در طول شیردهی در دوزهای بیشتر از دوزهای استفاده شده از نظر بالینی منجر به هیچ گونه عوارض جانبی ظاهری بر رشد و نمو نمی‌شود (به داده‌های حیوانی مراجعه کنید). با این حال، داده‌های منتشر شده برای میدازولام و سایر بنزودیازپین‌ها احتمال مرگ سلول‌های عصبی و اثرات طولانی‌مدت بر عملکرد عصبی-رفتاری و ایمونولوژیک در حیوانات را به دنبال مواجهه قبل از تولد یا اوایل پس از تولد در دوزهای مرتبط بالینی نشان می‌دهد. خطر پس زمینه نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. همه حاملگی ها دارای خطر پس زمینه نقص مادرزادی، از دست دادن یا سایر پیامدهای نامطلوب هستند. در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. ملاحظات بالینی عوارض جانبی جنین/نوزادی بنزودیازپین ها از جفت عبور می کنند و ممکن است باعث ایجاد افسردگی تنفسی، هیپوتونی و آرامبخشی در نوزادان شوند. نوزادانی که در دوران بارداری یا زایمان در معرض نایزیلام قرار گرفته اند را از نظر نشانه های آرام بخشی، افسردگی تنفسی، هیپوتونی و مشکلات تغذیه تحت نظر بگیرید. نوزادانی را که در دوران بارداری در معرض نایزیلام قرار گرفته اند از نظر علائم قطع مصرف کنترل کنید. بر این اساس این نوزادان را مدیریت کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.9) مراجعه کنید]. داده‌های انسانی داده‌های منتشر شده از مطالعات مشاهده‌ای در مورد استفاده از بنزودیازپین‌ها در دوران بارداری، ارتباط واضحی با بنزودیازپین‌ها و نقص‌های مادرزادی عمده گزارش نمی‌کنند. اگرچه مطالعات اولیه افزایش خطر ناهنجاری های مادرزادی را با دیازپام و کلردیازپوکساید گزارش کردند، اما هیچ الگوی ثابتی مشاهده نشد. علاوه بر این، اکثر مطالعات مورد-شاهدی و کوهورت اخیر در مورد استفاده از بنزودیازپین در دوران بارداری، که برای مواجهه مخدوش کننده با الکل، تنباکو و سایر داروها تنظیم شده بودند، این یافته ها را تایید نکرده اند. داده های حیوانی هنگامی که میدازولام (0، 0.2، 1، یا 4 میلی گرم بر کیلوگرم در روز) به صورت داخل وریدی به موش های باردار در طول دوره ارگانوژنز تجویز شد، هیچ اثر نامطلوبی بر رشد جنین مشاهده نشد. بالاترین دوز آزمایش شده، که با حداقل شواهد سمیت مادری همراه بود، تقریباً 4 برابر حداکثر دوز توصیه شده انسانی (MRHD) 10 میلی گرم بر اساس سطح بدن (mg/m2) است. هنگامی که میدازولام (0، 0.2، 0.6، و 2 mg/kg/day) به صورت داخل وریدی در خرگوش ها در طول دوره اندامزایی تجویز شد، هیچ اثر نامطلوبی بر رشد جنینی گزارش نشد. دوز بالا، که با شواهدی از سمیت مادری همراه نبود، تقریباً 4 برابر MRHD بر اساس mg/m2 است. هنگامی که میدازولام (0، 0.2، 1، یا 4 میلی گرم بر کیلوگرم در روز) به صورت داخل وریدی به موش های ماده در اواخر بارداری و در طول شیردهی تجویز شد، هیچ عوارض جانبی واضحی در فرزندان مشاهده نشد. دوز بالا، که با شواهدی از سمیت مادری همراه نبود، تقریباً 4 برابر MRHD بر اساس mg/m2 است. در مطالعات حیوانی منتشر شده، تجویز بنزودیازپین‌ها، از جمله میدازولام، یا سایر داروهایی که انتقال عصبی GABAergic را به موش‌های نوزادی افزایش می‌دهند گزارش شده است که منجر به تخریب نوروپتوتیک گسترده در مغز در حال رشد در غلظت‌های پلاسمایی مرتبط با کنترل تشنج در انسان می‌شود. پنجره آسیب‌پذیری نسبت به این تغییرات در موش‌ها (روزهای 0-14 پس از زایمان) شامل دوره‌ای از رشد مغزی است که در طول سه ماهه سوم بارداری در انسان اتفاق می‌افتد.

8.2 خطر شیردهی خلاصه میدازولام در شیر انسان دفع می شود. گزارش‌هایی از آرام‌بخشی، تغذیه ضعیف و افزایش وزن ضعیف در نوزادانی که از طریق شیر مادر در معرض بنزودیازپین‌ها قرار گرفته‌اند، وجود دارد. هیچ اطلاعاتی در مورد اثرات میدازولام بر تولید شیر وجود ندارد. فواید رشدی و سلامتی تغذیه با شیر مادر باید همراه با نیاز بالینی مادر به نایزیلام و هر گونه اثرات نامطلوب احتمالی بر روی نوزاد شیرده از نایزیلام یا بیماری زمینه ای مادر در نظر گرفته شود. ملاحظات بالینی نوزادانی که از طریق شیر مادر در معرض نایزیلام قرار می گیرند باید از نظر آرامبخشی، تغذیه نامناسب و افزایش وزن ضعیف تحت نظر باشند.

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی نایزیلام در گروه سنی 12 تا 17 سال مورد ارزیابی قرار گرفته است. استفاده از NAYZILAM در این گروه سنی توسط شواهدی از یک مطالعه کافی و به خوبی کنترل شده NAYZILAM در بزرگسالان و نوجوانان مبتلا به تشنج [به مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید] و داده های فارماکوکینتیک و ایمنی از بیماران بزرگسال و کودکان [به فارماکولوژی بالینی مراجعه کنید] حمایت می شود. ایمنی و اثربخشی در بیماران کودکان زیر 12 سال ثابت نشده است.

8.5 استفاده در سالمندان مطالعات ایمنی و اثربخشی NAYZILAM شامل تعداد کافی از افراد 65 سال و بالاتر برای تعیین اینکه آیا آنها متفاوت از افراد جوانتر پاسخ می دهند یا خیر. بیماران سالمندان نیمه عمر حذف طولانی تری برای میدازولام و متابولیت های آن دارند که ممکن است منجر به قرار گرفتن در معرض طولانی مدت دارو شود. بیماران سالمند ممکن است توزیع دارو را تغییر داده باشند. کاهش عملکرد کبد و/یا کلیه؛ و افراد بالای 70 سال ممکن است حساس باشند [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. تجویز میدازولام عضلانی (IM) به بیماران مسن با گزارشات نادری از مرگ در شرایطی که با افسردگی قلبی تنفسی سازگار است همراه بوده است [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید]. در بیشتر این موارد، بیماران سایر داروهای مضعف CNS را نیز دریافت کردند که قادر به تضعیف تنفس بودند، به ویژه مواد مخدر [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1، 5.5) مراجعه کنید]. نظارت دقیق بر بیماران سالمند توصیه می شود.

8.6 نارسایی کلیوی بر اساس تجزیه و تحلیل فارماکوکینتیک جمعیت بیمارانی که NAYZILAM تجویز شده اند، انتظار می رود که فارماکوکینتیک میدازولام و 1-OH میدازولام در افراد با نارسایی خفیف کلیوی در مقایسه با افراد عادی مشابه باشد. مطالعات ایمنی و کارایی NAYZILAM شامل بیماران مبتلا به نارسایی شدید کلیوی نبود و افراد با نارسایی کلیوی متوسط ​​در مطالعات بالینی برای تجزیه و تحلیل فارماکوکینتیک جمعیت کافی نبودند. بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی متوسط ​​و شدید ممکن است حذف آهسته‌تری از میدازولام و متابولیت‌های آن داشته باشند که ممکن است منجر به قرار گرفتن در معرض طولانی‌مدت دارو شود [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید.

8.7 نارسایی احتقانی قلب بیماران مبتلا به نارسایی احتقانی قلب، میدازولام را آهسته تر دفع می کنند، که ممکن است منجر به قرار گرفتن در معرض طولانی مدت دارو شود [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

12.1 مکانیسم اثر مکانیسم دقیق اثر میدازولام به طور کامل شناخته نشده است، اما تصور می شود که شامل تقویت انتقال عصبی GABAergic ناشی از اتصال در محل بنزودیازپین گیرنده GABA A است.

12.2 فارماکودینامیک خواص فارماکودینامیک میدازولام و متابولیت های آن مشابه سایر بنزودیازپین ها، از جمله فعالیت های آرام بخش، ضد اضطراب، فراموشی و خواب آور است. اثرات میدازولام بر CNS بستگی به دوز تجویز شده، راه تجویز و وجود یا عدم وجود سایر داروها دارد. درمان با NAYZILAM با اثراتی بر معیارهای آرام بخشی و معیارهای عملکرد روانی حرکتی همراه بود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) مراجعه کنید]. اثرات آرام بخش و اختلال روانی حرکتی عموماً در عرض 10 دقیقه پس از مصرف شروع شد و حداکثر اثرات آن در 30 دقیقه تا 2 ساعت پس از مصرف مشاهده شد. اثرات فارماکودینامیک به طور کلی تا 4 ساعت پس از دوز به سطوح نزدیک به سطح اولیه بازگشت.

12.3 فارماکوکینتیک فارماکوکینتیک بر اساس تجزیه و تحلیل فارماکوکینتیک جمعیت، قرار گرفتن در معرض پلاسما (Cmax و AUC) میدازولام در بیماران صرع تقریباً متناسب با دوز از 5.0 میلی گرم به 15 میلی گرم، 0.5 و 1.5 برابر حداکثر دوز کلی توصیه شده (5 میلی گرم دوز اولیه + دوز اولیه) افزایش می یابد. جذب پس از تجویز بینی یک دوز 5 میلی گرمی میدازولام به بزرگسالان سالم، میدازولام با میانگین T max (محدوده) 17.3 (7.8 تا 28.2) دقیقه جذب شد. میانگین میدازولام (± SD) C max و AUC 0-∞ به ترتیب 54.7 (30.4±) نانوگرم در میلی لیتر و 126.2 (59±) ng∙hr / ml بود. متوسط ​​فراهمی زیستی مطلق تقریباً 44٪ است. توزیع در بزرگسالان و بیماران اطفال، میدازولام تقریباً 97٪ به پروتئین پلاسما، عمدتاً آلبومین، متصل می شود. در داوطلبان سالم، 1-هیدروکسی میدازولام به میزان 89٪ محدود می شود. حجم کلی توزیع میدازولام 226.5 لیتر تخمین زده شده است. در انسان نشان داده شده است که میدازولام از جفت عبور می کند و وارد گردش خون جنین می شود و در شیر انسان و CSF شناسایی شده است. حذف پس از تجویز NAYZILAM در کارآزمایی‌های بالینی، نیمه‌عمر حذف میدازولام و 1-هیدروکسی میدازولام به ترتیب از 2.1 تا 6.2 ساعت و 2.7 تا 7.2 ساعت، مستقل از دوز بود. متابولیسم میدازولام عمدتاً توسط سیتوکروم P450 3A4 کبد و روده (CYP3A4) به متابولیت فعال دارویی آن، 1-هیدروکسی میدازولام (همچنین α-هیدروکسی میدازولام) متابولیزه می شود. میدازولام همچنین به دو متابولیت کوچک دیگر متابولیزه می شود: متابولیت 4 هیدروکسی و متابولیت 1،4-دی هیدروکسی. محصولات اصلی دفع ادرار ترکیبات گلوکورونید مشتقات هیدروکسیله هستند. مطالعات مربوط به تجویز داخل وریدی 1-هیدروکسی میدازولام در انسان نشان می دهد که 1-هیدروکسی میدازولام حداقل به اندازه ترکیب اصلی قوی است و ممکن است در فعالیت دارویی خالص میدازولام نقش داشته باشد. دفع محصول اصلی دفع ادرار 1-OH میدازولام به شکل یک مزدوج گلوکورونید است. مقادیر کمتری از کونژوگه های گلوکورونید 4-هیدروکسی و دی هیدروکسی میدازولام نیز شناسایی می شوند. جمعیت های خاص بیماران سالمند در یک مطالعه گروهی موازی با دوزهای 2.5 میلی گرم و 5 میلی گرم نایزیلام، میانگین قرار گرفتن در معرض سیستمیک (AUC) و حداکثر غلظت پلاسمایی (C max) میدازولام در افراد سالمند (بیش از 65 سال) در مقایسه با افراد غیر سنی 21 تا 45 درصد بیشتر بود. نیمه عمر نهایی در افراد سالمند به دلیل کاهش کلیرانس تقریباً 2 ساعت افزایش یافت [به استفاده در جمعیت های خاص (8.5) مراجعه کنید]. چاقی در یک مطالعه با مقایسه بیماران عادی (20 نفر) و چاق (20 نفر)، میانگین نیمه عمر میدازولام تجویز شده از طریق والدین در گروه چاق بیشتر بود (9/5 در مقابل 3/2 ساعت). این به دلیل افزایش تقریباً 50٪ در حجم توزیع (Vd) اصلاح شده برای وزن کل بدن بود. کلیرانس بین گروه ها تفاوت معنی داری نداشت. بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی ممکن است نیمه عمر حذف طولانی تری برای میدازولام و متابولیت های آن داشته باشند [به مصرف در جمعیت های خاص (8.6) مراجعه کنید]. فارماکوکینتیک میدازولام و 1-هیدروکسی میدازولام در 6 بیمار ICU که نارسایی حاد کلیوی (ARF) داشتند با یک گروه کنترل عملکرد کلیوی طبیعی مقایسه شد. میدازولام به صورت انفوزیون (5 تا 15 میلی گرم در ساعت) تجویز شد. کلیرانس میدازولام (9/1 در مقابل 8/2 میلی‌لیتر/دقیقه/کیلوگرم) کاهش یافت و نیمه عمر (6/7 در مقابل 13 ساعت) در بیماران ARF طولانی‌تر شد. کلیرانس کلیوی 1-هیدروکسی میدازولام گلوکورونید در گروه ARF طولانی شد (4 در مقابل 136 میلی لیتر در دقیقه) و نیمه عمر طولانی شد (12 در مقابل 25 ساعت). سطح پلاسمایی در تمام بیماران ARF تا حدود ده برابر داروی اصلی انباشته شد. رابطه بین تجمع سطوح متابولیت و آرامبخشی طولانی مدت نامشخص است. در مطالعه ای بر روی بیماران نارسایی مزمن کلیوی (15=n) که یک دوز داخل وریدی میدازولام دریافت کردند، افزایش 2 برابری در کلیرانس و حجم توزیع مشاهده شد، اما نیمه عمر بدون تغییر باقی ماند. بیماران مبتلا به نارسایی کبدی فارماکوکینتیک میدازولام پس از تزریق یک دوز وریدی (0.075 میلی گرم بر کیلوگرم) به بیماران مبتلا به سیروز الکلی اثبات شده در بیوپسی (7 نفر) و بیماران کنترل (8 نفر) مورد مطالعه قرار گرفتند. میانگین نیمه عمر میدازولام در بیماران مبتلا به سیروز 2.5 برابر افزایش یافت. ترخیص کالا 50٪ کاهش یافت و Vd 20٪ افزایش یافت. در مطالعه دیگری بر روی بیماران مرد مبتلا به سیروز (21=n) بدون آسیت و با عملکرد طبیعی کلیه که با کلیرانس کراتینین تعیین شد، هیچ تغییری در فارماکوکینتیک میدازولام یا 1-هیدروکسی میدازولام در مقایسه با افراد سالم مشاهده نشد. اهمیت بالینی این یافته ها ناشناخته است. بیماران مبتلا به نارسایی احتقانی قلب در بیماران مبتلا به نارسایی احتقانی قلب، افزایش 2 برابری در نیمه عمر حذف، کاهش 25 درصدی کلیرانس پلاسما و افزایش 40 درصدی در حجم توزیع میدازولام مشاهده شد. مطالعات تداخل دارویی از آنجایی که نایزیلام توسط CYP3A4 متابولیزه می شود، تداخلات با داروهایی که CYP3A4 را مهار یا القا می کنند، محتمل است. مهارکننده های ایزوآنزیم های CYP3A4 مصرف همزمان مهارکننده های CYP3A4 با نایزیلام مورد مطالعه قرار نگرفته است. با این حال، انتظار می‌رود که اثرات مهارکننده‌ها بر مواجهه با میدازولام پس از تجویز نایزیلام مشابه اثرات پس از تجویز IV میدازولام باشد. استفاده همزمان از مهارکننده‌های CYP3A4 ممکن است به دلیل کاهش کلیرانس پلاسمایی میدازولام منجر به آرام‌بخشی طولانی‌مدت شود [هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) و تداخلات دارویی (7.1)]. اثر دوزهای خوراکی 800 میلی گرم سایمتیدین و 300 میلی گرم رانیتیدین بر غلظت حالت پایدار میدازولام خوراکی در یک مطالعه متقاطع تصادفی مورد بررسی قرار گرفت (8 نفر). سایمتیدین میانگین غلظت حالت پایدار میدازولام را از 57 به 71 نانوگرم در میلی لیتر افزایش داد. رانیتیدین میانگین غلظت حالت پایدار را به 62 نانوگرم در میلی لیتر افزایش داد. هیچ تغییری در زمان واکنش انتخابی یا شاخص آرام بخشی پس از دوز با آنتاگونیست‌های گیرنده H2 مشاهده نشد. در یک مطالعه کنترل‌شده با دارونما، اریترومایسین به‌صورت دوز 500 میلی‌گرم، سه بار در روز، به مدت 1 هفته (6=n)، باعث کاهش کلیرانس میدازولام پس از یک دوز 0.5 میلی‌گرم بر کیلوگرم وریدی شد. نیمه عمر تقریباً دو برابر شد. اثرات دیلتیازم (60 میلی گرم سه بار در روز) و وراپامیل (80 میلی گرم سه بار در روز) بر فارماکوکینتیک و فارماکودینامیک میدازولام در یک مطالعه متقاطع سه طرفه (9 نفر) مورد بررسی قرار گرفت. نیمه عمر میدازولام زمانی که میدازولام همراه با وراپامیل یا دیلتیازم مصرف می شد از 5 به 7 ساعت افزایش یافت. هیچ تداخلی بین میدازولام و نیفدیپین در افراد سالم مشاهده نشد. در یک مطالعه کنترل شده با دارونما، که در آن ساکویناویر یا دارونما به صورت خوراکی به صورت دوز 1200 میلی گرمی سه بار در روز به مدت 5 روز (12=n) تجویز شد، کاهش 56 درصدی در کلیرانس میدازولام به دنبال یک دوز IV 0.05 میلی گرم بر کیلوگرم مشاهده شد. نیمه عمر تقریباً دو برابر شد. القاء کننده های مواجهه با ایزوآنزیم های CYP3A4 (مانند Cmax یا AUC ترکیبی میدازولام و متابولیت فعال 1-OH-میدازولام) زمانی که نایزیلام همزمان با داروهای ضد صرع قوی هستند، 16 تا 26 درصد کاهش می یابد. پریمیدون، کاربامازپین). قرار گرفتن در معرض (مانند Cmax یا AUC ترکیبی میدازولام و متابولیت فعال 1-OH-میدازولام) زمانی که نایزیلام همراه با داروهای ضد صرع که القاء کننده های CYP3A4 ضعیف تا متوسط هستند (مانند کلوبازلی کاربازامات، کلوبازین، کلوکارباکسمات، کلوبازین، کلوبازپازمات، کلوکارباکسمات، کلوبازین، کلوبازپوزین، کلوبازین، کلوبازپوزین، کلوبازین، کلوبازپازین، کلوبازپوزین، کلوبازپازین، کلوبازپوزین، کلوبازپازین، کلوبازپازین، کلوبازپازین، کلوبازپازین، کلوبازپازین، کلوبازپازین، کلوخه) قرار گرفتن در معرض (مانند C max یا AUC ترکیبی میدازولام و متابولیت فعال 1-OH-میدازولام) قرار گرفتن در معرض همزمان (مثلاً Cmax یا AUC ترکیبی) 8 تا 15 درصد کاهش می‌یابد. روفینامید، توپیرامات). انتظار نمی رود این تغییرات در مواجهه از نظر بالینی قابل توجه باشد.

Pharmacokinetics Based on a population pharmacokinetic analysis, plasma exposures (C max and AUC) of midazolam in epilepsy patients increase approximately proportional to dose from 5.0 mg to 15 mg, 0.5 and 1.5 times the recommended maximum total dose (5 mg Initial Dose + 5 mg Second Dose), respectively. Absorption Following nasal administration of a single 5 mg midazolam dose to healthy adults, midazolam was absorbed with median T max (range) of 17.3 (7.8 to 28.2) minutes; midazolam mean (±SD) C max and AUC 0-∞ were 54.7 (±30.4) ng/mL and 126.2 (±59) ng∙hr/mL, respectively. The mean absolute bioavailability is approximately 44%. Distribution In adults and pediatric patients, midazolam is approximately 97% bound to plasma protein, principally albumin. In healthy volunteers, 1-hydroxy midazolam is bound to the extent of 89%. The estimated total volume of distribution of midazolam is 226.5 L. In humans, midazolam has been shown to cross the placenta and enter into fetal circulation and has been detected in human milk and CSF [see Use in Specific Populations (8.1 , 8.2) ] . Elimination Following administration of NAYZILAM in clinical trials, median midazolam and 1-hydroxy-midazolam elimination half-lives ranged from 2.1 to 6.2 hours and 2.7 to 7.2 hours, respectively, independent of dose. Metabolism Midazolam is primarily metabolized by liver and intestinal cytochrome P450 3A4 (CYP3A4) to its pharmacologic active metabolite, 1-hydroxy midazolam (also termed α-hydroxy-midazolam). Midazolam is also metabolized to two other minor metabolites: 4-hydroxy metabolite and 1,4-dihydroxy metabolite. The principal urinary excretion products are glucuronide conjugates of the hydroxylated derivatives. Studies of the intravenous administration of 1-hydroxy-midazolam in humans suggest that 1-hydroxy-midazolam is at least as potent as the parent compound and may contribute to the net pharmacologic activity of midazolam. Excretion The principal urinary excretion product is 1-OH midazolam in the form of a glucuronide conjugate. Smaller amounts of the glucuronide conjugates of 4-hydroxy- and dihydroxy-midazolam are detected as well. Specific Populations Geriatric Patients In a parallel group study of 2.5 mg and 5 mg doses of NAYZILAM, mean systemic exposure (AUC) and peak plasma concentrations (C max ) of midazolam were 21 to 45% higher in geriatric subjects (> 65 years old) as compared to non-geriatric subjects. The terminal half-life was increased by approximately 2 hours in the geriatric subjects because of a decrease in clearance [see Use in Specific Populations (8.5) ]. Obesity In a study comparing normal (n=20) and obese patients (n=20), the mean half-life of midazolam administered by parental route was greater in the obese group (5.9 versus 2.3 hours). This was because of an increase of approximately 50% in the volume of distribution (Vd) corrected for total body weight. The clearance was not significantly different between groups. Patients with Renal Impairment Patients with renal impairment may have longer elimination half-lives for midazolam and its metabolites [see Use in Specific Populations (8.6) ] . Midazolam and 1-hydroxy-midazolam pharmacokinetics in 6 ICU patients who developed acute renal failure (ARF) were compared with a normal renal function control group. Midazolam was administered as an infusion (5 to 15 mg/hr). Midazolam clearance was reduced (1.9 vs 2.8 mL/min/kg) and the half-life was prolonged (7.6 vs 13 hours) in the ARF patients. The renal clearance of the 1-hydroxy-midazolam glucuronide was prolonged in the ARF group (4 vs 136 mL/min) and the half-life was prolonged (12 vs >25 hours). Plasma levels accumulated in all ARF patients to about ten times that of the parent drug. The relationship between accumulating metabolite levels and prolonged sedation is unclear. In a study of chronic renal failure patients (n=15) receiving a single intravenous dose of midazolam, there was a 2-fold increase in the clearance and volume of distribution, but the half-life remained unchanged. Patients with Hepatic Impairment Midazolam pharmacokinetics were studied after an intravenous single dose (0.075 mg/kg) was administered to patients with biopsy proven alcoholic cirrhosis (n=7) and control patients (n=8). The mean half-life of midazolam increased 2.5-fold in the patients with cirrhosis. Clearance was reduced by 50% and the Vd increased by 20%. In another study in male patients with cirrhosis (n=21) without ascites and with normal kidney function as determined by creatinine clearance, no changes in the pharmacokinetics of midazolam or 1-hydroxy-midazolam were observed when compared to healthy individuals. The clinical significance of these findings is unknown. Patients with Congestive Heart Failure In patients suffering from congestive heart failure, a 2-fold increase in the elimination half-life, a 25% decrease in the plasma clearance, and a 40% increase in the volume of distribution of midazolam were observed. Drug Interaction Studies Since NAYZILAM is metabolized by CYP3A4, interactions with drugs that inhibit or induce CYP3A4 are likely. Inhibitors of CYP3A4 Isozymes Coadministration of CYP3A4 inhibitors with NAYZILAM has not been studied. However, the effects of inhibitors on midazolam exposure following NAYZILAM administration are expected to be similar to those following IV midazolam administration. Concomitant use of CYP3A4 inhibitors may result in prolonged sedation because of a decrease in plasma clearance of midazolam [Warnings and Precautions (5.5) and Drug Interactions (7.1)] . The effect of single oral doses of 800 mg cimetidine and 300 mg ranitidine on steady-state concentrations of oral midazolam was examined in a randomized crossover study (n=8). Cimetidine increased the mean midazolam steady-state concentration from 57 to 71 ng/mL. Ranitidine increased the mean steady-state concentration to 62 ng/mL. No change in choice reaction time or sedation index was detected after dosing with the H2 receptor antagonists. In a placebo-controlled study, erythromycin administered as a 500 mg dose, three times a day, for 1 week (n=6), reduced the clearance of midazolam following a single 0.5 mg/kg IV dose. The half-life was approximately doubled. The effects of diltiazem (60 mg three times a day) and verapamil (80 mg three times a day) on the pharmacokinetics and pharmacodynamics of midazolam were investigated in a three-way crossover study (n=9). The half-life of midazolam increased from 5 to 7 hours when midazolam was taken in conjunction with verapamil or diltiazem. No interaction was observed in healthy subjects between midazolam and nifedipine. In a placebo-controlled study, where saquinavir or placebo was administered orally as a 1200 mg dose three times a day for 5 days (n=12), a 56% reduction in the clearance of midazolam following a single 0.05 mg/kg IV dose was observed. The half-life was approximately doubled. Inducers of CYP3A4 Isozymes Exposures (e.g., combined C max or AUC of midazolam and the 1-OH-midazolam active metabolite) are decreased 16 to 26% when NAYZILAM is co-administered with anti-epileptic drugs that are strong CYP3A4 inducers (e.g., phenytoin, phenobarbital, primidone, carbamazepine). Exposures (e.g., combined C max or AUC of midazolam and the 1-OH-midazolam active metabolite) are decreased 8 to 15% when NAYZILAM is co-administered with anti-epileptic drugs that are weak to moderate CYP3A4 inducers (e.g., clobazam, eslicarbazepine, felbamate, oxcarbazepine, rufinamide, topiramate). These changes in exposures are not expected to be clinically significant.

17 PATIENT COUNSELING INFORMATION Advise patients and caregivers to read the FDA-approved patient labeling (Medication Guide and Instructions for Use). Risks from Concomitant Use with Opioids Inform patients and caregivers that potentially fatal additive effects may occur if NAYZILAM is used with opioids and not to use NAYZILAM concomitantly with opioids unless supervised by a healthcare provider. If a decision is made to prescribe NAYZILAM concomitantly with opioids, instruct caregivers to follow patients closely for signs and symptoms of respiratory depression and sedation [see Warnings and Precautions (5.1) ] . Abuse, Misuse, and Addiction Inform patients that use of NAYZILAM more frequently than recommended, even at recommended dosages, exposes users to risks of abuse, misuse, and addiction, which can lead to overdose and death, especially when used in combination with other medications (e.g., opioid analgesics), alcohol, and/or illicit substances. Inform patients about the signs and symptoms of benzodiazepine abuse, misuse, and addiction; to seek medical help if they develop these signs and/or symptoms; and on the proper disposal of unused drug [see Warnings and Precautions (5.2) and Drug Abuse and Dependence (9.2) ]. Withdrawal Reactions Inform patients that use of NAYZILAM more frequently than recommended may lead to clinically significant physical dependence and that abrupt discontinuation or rapid dosage reduction of NAYZILAM may precipitate acute withdrawal reactions, which can be life-threatening. Inform patients that in some cases, patients taking benzodiazepines have developed a protracted withdrawal syndrome with withdrawal symptoms lasting weeks to more than 12 months [see Warnings and Precautions (5.3) and Drug Abuse and Dependence (9.3) ]. Risks of Cardiorespiratory Adverse Reactions Warn patients and caregivers about the risks of respiratory depression, cardiac and respiratory arrest [see Warnings and Precautions (5.4) ] . Advise caregivers on the signs and symptoms of respiratory depression to look for, how long to observe patients after administering NAYZILAM, the circumstances under which a second dose should not be given, and the circumstances under which emergency medical care should be summoned [see Dosage and Administration (2.1) ]. CNS Depression from Concomitant Use with Other CNS Depressants Warn patients and caregivers that the use of NAYZILAM in combination with alcohol or other CNS depressant drugs may increase the risk of hypoventilation, airway obstruction, desaturation, or apnea and may contribute to profound and/or prolonged drug effect [see Warnings and Precautions (5.5) ] . Caution patients against engaging in hazardous occupations requiring mental alertness, such as operating machinery, driving a motor vehicle or riding a bicycle until they have completely returned to their level of baseline functioning. Suicidal Behavior and Ideation Counsel patients, their caregivers, and families that AEDs, including NAYZILAM, may increase the risk of suicidal thoughts and behavior and that they should be alert for the emergence or worsening of the signs and symptoms of depression, any unusual changes in mood or behavior or the emergence of suicidal thoughts, behavior or thoughts about self-harm. Behaviors of concern should be reported immediately to healthcare providers [see Warnings and Precautions (5.6) ] . Impaired Cognitive Function Warn patients that midazolam, including NAYZILAM, is associated with a high incidence of partial or complete impairment of recall for the next several hours. Counsel patients on when they can engage in activities requiring complete mental alertness, operate hazardous machinery, or drive a motor vehicle after taking NAYZILAM [see Warnings and Precautions (5.7) ]. Pregnancy Advise pregnant females that the use of NAYZILAM late in pregnancy can result in sedation (respiratory depression, lethargy, hypotonia) and/or withdrawal symptoms (hyperreflexia, irritability, restlessness, tremors, inconsolable crying, and feeding difficulties) in newborns [see Warnings and Precautions (5.9) and Use in Specific Populations (8.1) ] . Instruct patients to inform their healthcare provider if they are pregnant. Encourage patients to enroll in the North American Antiepileptic Drug (NAAED) Pregnancy Registry if they become pregnant. The registry is collecting information about the safety of antiepileptic drugs during pregnancy [see Use in Specific Populations (8.1) ] . Lactation Counsel patients that midazolam, the active ingredient in NAYZILAM, is excreted in breast milk. Instruct patients to inform their healthcare provider if they are breastfeeding or intend to breastfeed. Instruct breastfeeding patients who take NAYZILAM to monitor their infants for excessive sedation, poor feeding and poor weight gain, and to seek medical attention if they notice these signs [see Use in Specific Populations (8.2) ] . Important Treatment Instructions Instruct patients and caregivers on what is and is not an intermittent and stereotypic episode of increased seizure activity (i.e., seizure cluster) that is appropriate for treatment, and the timing of administration in relation to the onset of the episode. Instruct patients and caregivers on what to observe following administration, and what would constitute an outcome requiring immediate medical attention. Instruct patients and caregivers not to administer a second dose of NAYZILAM if they are concerned by the patient's breathing, the patient requires emergency rescue treatment with assisted breathing or intubation, or there is excessive sedation [see Dosage and Administration (2.1) ] . Advise patients and caregivers on how frequently they can treat successive seizure cluster episodes over time. Administration Information Advise patients and caregivers to not open the blister packaging until ready to use. Instruct them to not test or prime before use and to not use if the nasal spray unit appears damaged.