میدازولام هیدروکلراید

توجه: حاوی بنزیل الکل است (به هشدارها و اقدامات احتیاطی، استفاده در کودکان مراجعه کنید) تزریق میدازولام یک داروی آرام بخش قوی است که نیاز به تجویز آهسته و تعیین دوز دارد. تجربه بالینی نشان داده است که میدازولام 3 تا 4 برابر در هر میلی گرم قوی تر از دیازپام است. از آنجایی که رویدادهای نامطلوب قلبی تنفسی جدی و تهدید کننده زندگی گزارش شده است، تدارک نظارت، تشخیص و اصلاح این واکنش ها باید برای هر بیمار، هر بیمار، در نظر گرفته شود. صرف نظر از سن یا وضعیت سلامتی. تک دوز بیش از حد یا تجویز سریع داخل وریدی ممکن است منجر به افسردگی تنفسی، انسداد راه هوایی و/یا توقف شود. پتانسیل این اثرات اخیر در بیماران ناتوان، کسانی که داروهای همزمان دریافت می‌کنند که قادر به تضعیف CNS هستند، و بیمارانی که لوله داخل تراشه ندارند، اما تحت یک روش شامل راه هوایی فوقانی مانند آندوسکوپی یا دندانپزشکی هستند، افزایش می‌یابد (به جعبه هشدار و هشدارها مراجعه کنید). واکنش هایی مانند بی قراری، حرکات غیر ارادی، بیش فعالی و مبارزی در بیماران بزرگسال و کودکان گزارش شده است. در صورت بروز چنین واکنش هایی، قبل از ادامه مصرف میدازولام باید احتیاط کرد (به هشدارها مراجعه کنید). تزریق میدازولام فقط باید به صورت عضلانی یا داخل وریدی انجام شود (به هشدارها مراجعه کنید). باید احتیاط کرد تا از تزریق داخل شریانی یا خارج کردن عروق خودداری شود (به هشدارها مراجعه کنید). میدازولام تزریقی را می توان در همان سرنگ با پیش داروهای متداول زیر مخلوط کرد: سولفات مورفین، مپریدین، آتروپین سولفات یا اسکوپولامین. میدازولام با غلظت 5/0 میلی گرم در میلی لیتر با 5 درصد دکستروز در آب و 9/0 درصد کلرید سدیم تا 24 ساعت و با محلول رینگر لاکتات تا 4 ساعت سازگار است. هر دو فرمول 1 میلی گرم در میلی لیتر و 5 میلی گرم در میلی لیتر میدازولام ممکن است با 9/0 درصد کلرید سدیم یا 5 درصد دکستروز در آب رقیق شوند. پایش: پاسخ بیمار به داروهای آرام بخش و وضعیت تنفسی ناشی از آن متغیر است. صرف نظر از سطح مورد نظر آرام‌بخشی یا مسیر تجویز، آرام‌بخشی یک زنجیره است. بیمار ممکن است به راحتی از آرام‌بخشی سبک به آرام‌بخش عمیق حرکت کند، با احتمال از دست دادن رفلکس‌های محافظتی. این امر به ویژه در بیماران اطفال صادق است. دوزهای آرام بخش باید به صورت جداگانه با در نظر گرفتن سن بیمار، وضعیت بالینی و مصرف همزمان سایر داروهای مضعف CNS، تیتر شوند. نظارت مداوم بر عملکرد تنفسی و قلبی مورد نیاز است (به عنوان مثال، پالس اکسیمتری). بزرگسالان و اطفال: دستورالعمل‌های آرام‌بخشی، یک تاریخچه دقیق تهویه را توصیه می‌کنند تا مشخص شود که چگونه شرایط پزشکی زمینه‌ای بیمار یا داروهای همراه ممکن است بر پاسخ بیمار به آرام‌بخشی/بی‌دردی و همچنین معاینه فیزیکی شامل معاینه متمرکز راه هوایی برای ناهنجاری‌ها تأثیر بگذارد. توصیه‌های بیشتر شامل روزه‌داری مناسب برای پیش‌گیری است. تیتراسیون برای تأثیر با دوزهای کوچک متعدد برای تجویز ایمن ضروری است. لازم به ذکر است که زمان کافی برای دستیابی به اوج اثر سیستم عصبی مرکزی (3 تا 5 دقیقه) برای میدازولام باید بین دوزهای مصرفی در نظر گرفته شود تا پتانسیل برای کاهش بیش از حد آرام‌بخشی به حداقل برسد. بین دوزهای داروهای آرامبخش همزمان باید زمان کافی سپری شود تا بتوان اثر هر دوز را قبل از تجویز بعدی دارو ارزیابی کرد. این یک نکته مهم برای همه بیمارانی است که میدازولام داخل وریدی دریافت می کنند. در دسترس بودن فوری داروهای احیاگر و تجهیزات متناسب با سن و اندازه و پرسنل آموزش دیده در استفاده از آنها و ماهر در مدیریت راه هوایی باید اطمینان حاصل شود (به هشدارها مراجعه کنید). اطفال: برای بیماران اطفال آرام بخش عمیق، یک فرد اختصاصی، به غیر از پزشک که این روش را انجام می دهد، باید بیمار را در طول عمل تحت نظر داشته باشد. تصور می‌شود که دسترسی داخل وریدی برای همه بیماران اطفال که برای یک روش تشخیصی یا درمانی آرام‌بخش می‌شوند، ضروری نیست، زیرا در برخی موارد دشواری دسترسی وریدی هدف از آرام‌بخشی کودک را شکست می‌دهد. بلکه باید بر داشتن تجهیزات داخل وریدی در دسترس و یک پزشک ماهر در ایجاد دسترسی عروقی در بیماران اطفال فوراً در دسترس باشد. دوز معمول بزرگسالان داخل عضلانی برای آرامبخشی/اضطراب/آمنزی قبل از عمل (القای خواب آلودگی یا خواب آلودگی و تسکین دلهره و اختلال در حافظه حوادث بعد از عمل). برای استفاده عضلانی، میدازولام باید عمیق در یک توده عضلانی بزرگ تزریق شود. دوز توصیه شده پیش داروی میدازولام برای بیماران بزرگسال در معرض خطر خوب (ASA Physical Status I & II) 0.07 تا 0.08 میلی گرم بر کیلوگرم به صورت عضلانی (تقریباً 5 میلی گرم عضلانی) تا 1 ساعت قبل از جراحی است. هنگامی که میدازولام عضلانی در بیماران مبتلا به بیماری مزمن انسدادی ریه، سایر بیماران جراحی پرخطر، بیماران 60 سال یا بیشتر و بیمارانی که همزمان داروهای مخدر یا سایر داروهای تضعیف کننده CNS را دریافت کرده اند، دوز را فردی و کاهش می دهد (به واکنش های نامطلوب مراجعه کنید). در مطالعه ای بر روی بیماران 60 سال یا بالاتر، که تجویز همزمان مواد مخدر دریافت نکردند، 2 تا 3 میلی گرم (0.02 تا 0.05 میلی گرم بر کیلوگرم) میدازولام در طول دوره قبل از عمل، آرامبخش کافی ایجاد کرد. در صورتی که شدت و مدت آرامبخشی پیش بینی شده کمتر بحرانی باشد، ممکن است دوز 1 میلی گرم میدازولام عضلانی برای برخی از بیماران مسن کافی باشد. مانند سایر داروهای تضعیف کننده تنفسی بالقوه، این بیماران پس از دریافت میدازولام عضلانی نیاز به مشاهده برای علائم افسردگی قلبی تنفسی دارند. شروع در عرض 15 دقیقه است و در 30 تا 60 دقیقه به اوج خود می رسد. می توان آن را همزمان با آتروپین سولفات یا اسکوپولامین و کاهش دوز مواد مخدر تجویز کرد. آرام بخش/اضطراب/فراموشی داخل وریدی برای روش ها (نگاه کنید به موارد مصرف و استفاده): پیش داروی مخدر منجر به تنوع کمتر در پاسخ بیمار و کاهش دوز میدازولام می شود. برای اعمال دهانی، استفاده از بی حس کننده موضعی مناسب توصیه می شود. برای روش های برونکوسکوپی، استفاده از پیش داروی مخدر توصیه می شود. هنگامی که برای آرام بخشی / اضطراب / فراموشی برای یک روش استفاده می شود، دوز باید فردی و تیتر شود. میدازولام همیشه باید به آرامی تیتر شود. حداقل به مدت 2 دقیقه تجویز شود و 2 دقیقه یا بیشتر برای ارزیابی کامل اثر آرام بخش در نظر گرفته شود. پاسخ فردی با سن، وضعیت فیزیکی و داروهای همزمان متفاوت خواهد بود، اما ممکن است مستقل از این عوامل نیز متفاوت باشد (به هشدارهای مربوط به ایست قلبی/تنفسی/انسداد راه هوایی/هیپوونتیلاسیون مراجعه کنید). فرمولاسیون میدازولام 1 میلی‌گرم در میلی‌لیتر برای آرام‌بخشی/ضد اضطراب/ فراموشی برای روش‌هایی برای تسهیل تزریق آهسته‌تر توصیه می‌شود. هر دو فرمول 1 میلی گرم بر میلی لیتر و 5 میلی گرم در میلی لیتر ممکن است با 9/0 درصد کلرید سدیم یا 5 درصد دکستروز در آب رقیق شوند. 1. بزرگسالان سالم زیر 60 سال: به آرامی به اثر مورد نظر، به عنوان مثال، شروع گفتار نامفهوم، تیتر کنید. برخی از بیماران ممکن است به کمتر از 1 میلی گرم پاسخ دهند. بیش از 2.5 میلی گرم نباید در مدت حداقل 2 دقیقه تجویز شود. برای ارزیابی کامل اثر آرام بخش، 2 دقیقه یا بیشتر صبر کنید. در صورت نیاز به تیتراسیون بیشتر، تیتر کردن را با افزایش های کوچک تا سطح مناسب آرام بخشی ادامه دهید. پس از هر بار افزایش، 2 دقیقه یا بیشتر صبر کنید تا اثر آرام بخش را به طور کامل ارزیابی کنید. دوز کل بیشتر از 5 میلی گرم معمولاً برای رسیدن به نقطه پایانی مورد نظر ضروری نیست. اگر پیش داروی مخدر یا سایر داروهای تضعیف کننده CNS استفاده شود، بیماران تقریباً 30٪ کمتر از بیماران بدون پیش دارو به میدازولام نیاز دارند. 2. بیماران 60 ساله یا بالاتر و بیماران ناتوان یا بیمار مزمن: از آنجایی که خطر هیپوونتیلاسیون، انسداد راه هوایی یا آپنه در بیماران مسن و کسانی که بیماری های مزمن یا کاهش ذخیره ریوی دارند، بیشتر است و از آنجایی که اوج اثر ممکن است در این بیماران بیشتر طول بکشد، افزایش ها باید کمتر و سرعت تزریق کندتر باشد. به آرامی به اثر دلخواه، به عنوان مثال، شروع گفتار نامفهوم، تیتر کنید. برخی از بیماران ممکن است به کمتر از 1 میلی گرم پاسخ دهند. بیش از 1.5 میلی گرم نباید در مدت زمان کمتر از 2 دقیقه تجویز شود. برای ارزیابی کامل اثر آرام بخش، 2 دقیقه یا بیشتر صبر کنید. در صورت نیاز به تیتراسیون اضافی، باید با سرعت حداکثر 1 میلی گرم در یک دوره 2 دقیقه ای تجویز شود و هر بار 2 دقیقه یا بیشتر منتظر بمانید تا اثر آرام بخش را به طور کامل ارزیابی کنید. دوزهای کل بیشتر از 3.5 میلی گرم معمولاً ضروری نیستند. اگر در این بیماران از داروهای ضد CNS همزمان استفاده شود، آنها حداقل 50 درصد کمتر از بیماران جوان سالم بدون پیش دارو به میدازولام نیاز دارند. 3. دوز نگهداری: دوزهای اضافی برای حفظ سطح مطلوب آرامبخشی ممکن است با افزایش 25 درصد از دوز مورد استفاده برای اولین بار به نقطه پایانی آرامبخش داده شود، اما دوباره فقط با تیتراسیون آهسته، به ویژه در افراد مسن و بیمار مزمن یا ناتوان. این دوزهای اضافی باید فقط پس از ارزیابی بالینی کامل که به وضوح نیاز به آرامبخش اضافی را نشان می دهد داده شود. القای بیهوشی: برای القای بیهوشی عمومی، قبل از تجویز سایر داروهای بیهوشی. پاسخ فردی به دارو متغیر است، به ویژه زمانی که از یک پیش داروی مخدر استفاده نمی شود. دوز باید با توجه به سن بیمار و وضعیت بالینی به میزان اثر مطلوب تیتر شود. هنگامی که میدازولام قبل از سایر داروهای داخل وریدی برای القای بیهوشی استفاده می شود، دوز اولیه هر دارو ممکن است به میزان قابل توجهی کاهش یابد و در مواقعی به کمتر از 25 درصد دوز اولیه معمول هر دارو برسد. بیماران بدون پیش درمانی: در غیاب پیش دارو، یک بزرگسال متوسط ​​زیر 55 سال معمولاً به دوز اولیه 0.3 تا 0.35 میلی گرم بر کیلوگرم برای القاء نیاز دارد که در مدت 20 تا 30 ثانیه تجویز می شود و برای اثرگذاری 2 دقیقه طول می کشد. در صورت نیاز برای تکمیل القاء، می توان از افزایش تقریباً 25 درصدی دوز اولیه بیمار استفاده کرد. در عوض ممکن است القاء با بیهوشی های استنشاقی تکمیل شود. در موارد مقاوم، تا 0.6 mg/kg دوز کل ممکن است برای القاء استفاده شود، اما چنین دوزهای بزرگتر ممکن است بهبودی را طولانی کند. بیماران بدون پیش درمانی بالای 55 سال معمولاً به میدازولام کمتری برای القاء نیاز دارند. دوز اولیه mg/kg 0.3 توصیه می شود. بیماران بدون پیش درمانی با بیماری شدید سیستمیک یا سایر ناتوانی‌ها معمولاً به میدازولام کمتری برای القاء نیاز دارند. دوز اولیه 0.2 تا 0.25 mg/kg معمولاً کافی است. در برخی موارد، 0.15 میلی گرم بر کیلوگرم ممکن است کافی باشد. بیماران پیش درمان شده: هنگامی که بیمار پیش داروی آرامبخش یا مخدر، به ویژه پیش داروی مخدر را دریافت کرده باشد، دامنه دوزهای توصیه شده 0.15 تا 0.35 میلی گرم بر کیلوگرم است. در بزرگسالان متوسط ​​زیر 55 سال، دوز 0.25 میلی‌گرم بر کیلوگرم، که طی 20 تا 30 ثانیه تجویز می‌شود و 2 دقیقه برای اثرگذاری زمان می‌دهد، معمولاً کافی است. دوز اولیه mg/kg 2/0 برای بیماران جراحی با ریسک خوب (ASA I & II) بالای 55 سال توصیه می شود. در برخی از بیماران مبتلا به بیماری شدید سیستمیک یا ناتوانی، ممکن است 0.15 میلی گرم بر کیلوگرم کافی باشد. پیش داروی مخدر که اغلب در طول کارآزمایی‌های بالینی مورد استفاده قرار می‌گرفت، شامل فنتانیل (1.5 تا 2 میکروگرم بر کیلوگرم وریدی، تجویز شده 5 دقیقه قبل از القا)، مورفین (دوز جداگانه، تا 0.15 میلی‌گرم بر کیلوگرم داخل عضلانی) و مپریدین (دوز جداگانه، تا 1 موس بر کیلوگرم) بود. پیش داروهای آرامبخش هیدروکسی زین پاموات (100 میلی گرم خوراکی) و سدیم سکوباربیتال (200 میلی گرم خوراکی) بودند. به جز فنتانیل وریدی که 5 دقیقه قبل از القاء تزریق می شود، سایر پیش داروها باید تقریباً 1 ساعت قبل از زمان پیش بینی شده برای القای میدازولام تجویز شوند. میدازولام تزریقی همچنین می تواند در طول نگهداری بیهوشی، برای اعمال جراحی، به عنوان جزئی از بیهوشی متعادل استفاده شود. به ویژه در چنین مواردی، پیش داروی موثر مخدر توصیه می شود. تزریقات افزایشی تقریباً 25 درصد از دوز القایی باید در پاسخ به علائم روشن شدن بیهوشی انجام شود و در صورت لزوم تکرار شود. انفوزیون مداوم برای انفوزیون مداوم، فرمولاسیون میدازولام 5 میلی گرم در میلی لیتر توصیه می شود که با غلظت 0.5 میلی گرم در میلی لیتر با 0.9٪ کلرید سدیم یا 5٪ دکستروز در آب رقیق شود. دوز معمول بزرگسالان: اگر دوز بارگیری برای شروع سریع آرام‌بخشی ضروری باشد، 0.01 تا 0.05 میلی‌گرم بر کیلوگرم (تقریباً 0.5 تا 4 میلی‌گرم برای بزرگسالان معمولی) ممکن است به آرامی یا انفوزیون طی چند دقیقه تجویز شود. این دوز ممکن است در فواصل 10 تا 15 دقیقه ای تکرار شود تا آرامبخشی کافی حاصل شود. برای حفظ آرامش، سرعت معمول انفوزیون اولیه 0.02 تا 0.10 میلی گرم بر کیلوگرم در ساعت (1 تا 7 میلی گرم در ساعت) است. گاهی اوقات ممکن است در برخی از بیماران به سرعت بارگذاری یا انفوزیون نگهدارنده بالاتر نیاز باشد. کمترین دوزهای توصیه شده باید در بیمارانی که اثرات باقیمانده از داروهای بیهوشی دارند، یا در بیمارانی که همزمان سایر آرامبخش ها یا مواد افیونی دریافت می کنند، استفاده شود. پاسخ فردی به میدازولام متغیر است. سرعت انفوزیون باید با در نظر گرفتن سن بیمار، وضعیت بالینی و داروهای فعلی، تا سطح مطلوب آرامبخشی تیتر شود. به طور کلی، میدازولام باید با کمترین میزانی تزریق شود که سطح مطلوب آرام بخشی را ایجاد کند. ارزیابی آرام‌بخشی باید در فواصل منظم انجام شود و میزان انفوزیون میدازولام بین 25 تا 50 درصد نرخ انفوزیون اولیه افزایش یا کاهش یابد تا از تیتراسیون کافی سطح آرام‌بخشی اطمینان حاصل شود. در صورتی که تغییرات سریع در سطح آرام بخشی نشان داده شود، ممکن است تنظیمات بزرگتر یا حتی یک دوز افزایشی کوچک ضروری باشد. علاوه بر این، سرعت انفوزیون باید هر چند ساعت یکبار بین 10 تا 25 درصد کاهش یابد تا حداقل میزان انفوزیون موثر پیدا شود. یافتن حداقل سرعت انفوزیون موثر، تجمع بالقوه میدازولام را کاهش می‌دهد و پس از پایان انفوزیون، سریع‌ترین بهبودی را فراهم می‌کند. بیمارانی که بیقراری، فشار خون بالا یا تاکی کاردی را در پاسخ به تحریکات مضر نشان می‌دهند، اما در غیر این صورت به اندازه کافی آرام‌بخش هستند، ممکن است از تجویز همزمان یک مسکن مخدر سود ببرند. افزودن یک اپیوئید به طور کلی حداقل میزان موثر تزریق میدازولام را کاهش می دهد. بیماران اطفال بر خلاف بیماران بزرگسال، بیماران اطفال عموماً افزایش میدازولام را بر اساس MG/KG دریافت می کنند. به عنوان یک گروه، بیماران اطفال معمولاً به دوزهای بالاتری از میدازولام (mg/kg) نسبت به بزرگسالان نیاز دارند. بیماران اطفال جوانتر (کمتر از شش سال) ممکن است به دوزهای بالاتر (mg/kg) نسبت به بیماران اطفال مسن نیاز داشته باشند و ممکن است نیاز به نظارت دقیق داشته باشند (جدول زیر را ببینید). در کودکان چاق، دوز باید بر اساس وزن ایده آل محاسبه شود. هنگامی که میدازولام همراه با مواد افیونی یا سایر داروهای آرام بخش تجویز می شود، احتمال افسردگی تنفسی، انسداد راه هوایی یا هیپوونتیلاسیون افزایش می یابد. برای نظارت مناسب بیمار، هشدارهای جعبه‌دار، هشدارها، و دوز و تجویز، نظارت را ببینید. متخصص مراقبت های بهداشتی که از این دارو در بیماران اطفال استفاده می کند باید از دستورالعمل های حرفه ای پذیرفته شده برای آرامبخشی اطفال متناسب با وضعیت آنها آگاه باشد و از آنها پیروی کند. ارزیابی ناظر از هوشیاری/آرام‌بخشی (OAA/S) طبقه‌بندی‌های ارزیابی پاسخ‌گویی گفتار حالت چهره امتیاز ترکیبی چشم‌ها به آسانی به نام صحبت شده با لحن معمولی پاسخ می‌دهد نرمال نرمال واضح، بدون پتوز 5 (هشدار) پاسخ بی‌حال به نام بیان شده با لحن نرمال، ضخیم شدن ملایم یا آرام شدن ملایم بیش از نیمی از چشم) 4 فقط پس از نامگذاری پاسخ می دهد با صدای بلند و/یا به طور مکرر درهم ریختن یا کندی برجسته آرامش مشخص (فک شل) پتوز لعاب دار و مشخص (نصف چشم یا بیشتر) 3 فقط پس از تکان دادن خفیف یا تکان دادن چند کلمه قابل تشخیص پاسخ می دهد — — 2 به تکان دادن یا لرزش خفیف پاسخ نمی دهد — NCYSQOBS OVERFREde ارزیابی نمرات ترکیبی هوشیاری/آرامبخشی در یک مطالعه روی کودکان تحت فرآیند با میدازولام داخل وریدی برای آرام بخشی محدوده سنی (سال) n OAA/S امتیاز 1 (خواب عمیق) 2 3 4 5 (هشیاری) 1-2 16 6 (38%) 4 (25%) 3 (19%) 3 (19%) 0 > 2-5 22 09 (% 2-5 2209) >5–12 34 1 (3%) 6 (18%) 22 (65%) 5 (15%) 0 >12-17 18 0 4 (22%) 14 (78%) 0 0 مجموع (1-17) 90 16 (18%) 19 (21%) 47 (52%) 0 > 12-17% دوز (غیر نوزادی) برای آرامبخشی / اضطراب / فراموشی قبل از برای بیهوشی یا برای اعمال، میدازولام عضلانی را می توان برای آرام کردن بیماران اطفال استفاده کرد تا وارد کردن ضربه کمتری کاتتر داخل وریدی برای تیتراسیون داروی اضافی را تسهیل کند. آرام‌بخشی بعد از میدازولام عضلانی وابسته به سن و دوز است: دوزهای بالاتر ممکن است باعث آرام‌بخشی عمیق‌تر و طولانی‌تر شود. دوزهای 0.1 تا 0.15 میلی گرم بر کیلوگرم معمولاً مؤثر هستند و خروج از بیهوشی عمومی را طولانی نمی کنند. برای بیماران مضطرب تر، دوزهای تا 0.5 میلی گرم بر کیلوگرم استفاده شده است. اگرچه به طور سیستماتیک مطالعه نشده است، دوز کل معمولاً از 10 میلی گرم تجاوز نمی کند. اگر میدازولام همراه با مواد افیونی داده شود، دوز اولیه هر کدام باید کاهش یابد. داخل وریدی با تزریق متناوب دوز معمول کودکان (غیر نوزادان) برای آرامبخشی/اضطراب/فراموشی قبل و در طول عمل یا قبل از بیهوشی. باید توجه داشت که عمق آرام بخشی/اضطراب مورد نیاز برای بیماران اطفال به نوع روشی که باید انجام شود بستگی دارد. به عنوان مثال، آرام‌بخشی/اضطراب ساده در دوره قبل از عمل کاملاً با آرام‌بخشی عمیق و بی‌دردی مورد نیاز برای یک روش آندوسکوپی در کودک متفاوت است. به همین دلیل، طیف وسیعی از دوز وجود دارد. برای همه بیماران اطفال، صرف نظر از اندیکاسیون‌های آرام‌بخشی/ضد اضطراب، تیتراسیون میدازولام و سایر داروهای همراه به آرامی تا اثر بالینی مورد نظر ضروری است. دوز اولیه میدازولام باید طی 2 تا 3 دقیقه تجویز شود. از آنجایی که میدازولام محلول در آب است، تقریباً سه برابر بیشتر از دیازپام طول می کشد تا به حداکثر اثرات EEG دست یابد، بنابراین قبل از شروع یک روش یا تکرار دوز، باید 2 تا 3 دقیقه دیگر صبر کنید تا اثر آرام بخش را به طور کامل ارزیابی کنید. در صورت نیاز به آرام‌بخشی بیشتر، تیتر کردن را با افزایش‌های کوچک تا رسیدن به سطح مناسب آرام‌بخش ادامه دهید. اگر داروهای دیگری که قادر به تضعیف CNS هستند تجویز شوند، حداکثر اثر آن داروهای همزمان باید در نظر گرفته شود و دوز میدازولام تنظیم شود. اهمیت تیتراسیون دارو برای اثربخشی برای آرام‌بخشی/اضطراب بی‌خطر بیمار اطفال حیاتی است. دوز کلی میدازولام به پاسخ بیمار، نوع و مدت عمل و همچنین نوع و دوز داروهای همزمان بستگی دارد. 1. بیماران اطفال کمتر از 6 ماه: اطلاعات محدودی در مورد بیماران اطفال انتوبه نشده کمتر از 6 ماه در دسترس است. زمان انتقال بیمار از فیزیولوژی نوزاد به فیزیولوژی کودکان نامشخص است، بنابراین توصیه های دوز مشخص نیست. بیماران اطفال کمتر از 6 ماه به ویژه در برابر انسداد راه هوایی و هیپوونتیلاسیون آسیب پذیر هستند، بنابراین تیتراسیون با افزایش اندک در اثر بالینی و نظارت دقیق ضروری است. 2. کودکان 6 ماه تا 5 سال: دوز اولیه 0.05 تا 0.1 mg/kg. دوز کل تا 0.6 میلی گرم بر کیلوگرم ممکن است برای رسیدن به نقطه پایانی مورد نظر لازم باشد اما معمولاً از 6 میلی گرم تجاوز نمی کند. آرامبخشی طولانی مدت و خطر هیپوونتیلاسیون ممکن است با دوزهای بالاتر همراه باشد. 3. بیماران کودکان 6 تا 12 ساله: دوز اولیه 0.025 تا 0.05 mg/kg. دوز کل تا 0.4 میلی گرم بر کیلوگرم ممکن است برای رسیدن به نقطه نهایی مورد نیاز باشد، اما معمولاً از 10 میلی گرم تجاوز نمی کند. آرامبخشی طولانی مدت و خطر هیپوونتیلاسیون ممکن است با دوزهای بالاتر همراه باشد. 4. بیماران کودکان 12 تا 16 ساله: باید در بزرگسالان دوز مصرف شود. آرامبخشی طولانی مدت ممکن است با دوزهای بالاتر همراه باشد. برخی از بیماران در این محدوده سنی به دوزهای بالاتر از توصیه شده برای بزرگسالان نیاز دارند، اما دوز کل معمولاً از 10 میلی گرم تجاوز نمی کند. دوز میدازولام باید در بیمارانی که از قبل با داروهای مخدر یا سایر داروهای آرام بخش از جمله میدازولام استفاده می کنند کاهش یابد. بیماران در معرض خطر یا ضعیف ممکن است به دوزهای کمتری نیاز داشته باشند، چه داروهای آرامبخش همزمان تجویز شده باشند یا نه (به هشدارها مراجعه کنید). انفوزیون داخل وریدی مداوم دوز معمول کودکان (غیر نوزادان) برای آرامبخشی/اضطراب/آمنزی در مراکز مراقبت های ویژه. برای شروع آرام بخش، دوز بارگیری داخل وریدی 0.05 تا 0.2 mg/kg که در طی حداقل 2 تا 3 دقیقه تجویز می شود، می تواند برای ایجاد اثر بالینی مورد نظر در بیمارانی که نای آنها لوله گذاری شده است، استفاده شود. (میدازولام نباید به عنوان دوز سریع داخل وریدی تجویز شود.) این دوز بارگیری ممکن است با یک انفوزیون داخل وریدی مداوم برای حفظ اثر دنبال شود. انفوزیون تزریق میدازولام در بیمارانی که نای آنها لوله گذاری شده بود اما به آنها اجازه تنفس خود به خودی داده شد استفاده شده است. تهویه کمکی برای بیماران اطفال که سایر داروهای مضعف سیستم عصبی مرکزی مانند مواد افیونی را دریافت می کنند توصیه می شود. بر اساس پارامترهای فارماکوکینتیک و تجربه بالینی گزارش شده، انفوزیون داخل وریدی مداوم میدازولام باید با سرعت 0.06 تا 0.12 میلی گرم بر کیلوگرم در ساعت (1 تا 2 میکروگرم بر کیلوگرم در دقیقه) شروع شود. سرعت انفوزیون را می توان در صورت نیاز افزایش یا کاهش داد (معمولاً 25٪ از سرعت انفوزیون اولیه یا بعدی) یا می توان از دوزهای وریدی مکمل میدازولام برای افزایش یا حفظ اثر مورد نظر استفاده کرد. ارزیابی مکرر در فواصل منظم با استفاده از مقیاس های استاندارد درد/آرامش توصیه می شود. حذف دارو ممکن است در بیمارانی که اریترومایسین و/یا سایر مهارکننده‌های آنزیم P450-3A4 دریافت می‌کنند (به احتیاط‌ها، تداخلات دارویی مراجعه کنید) و در بیماران مبتلا به اختلال عملکرد کبد، برون ده قلبی پایین (به ویژه آنهایی که نیاز به حمایت اینوتروپیک دارند) و در نوزادان به تاخیر بیفتد. افت فشار خون ممکن است در بیماران بدخیم مشاهده شود، به ویژه آنهایی که مواد افیونی دریافت می کنند و/یا زمانی که میدازولام به سرعت تجویز می شود. هنگام شروع انفوزیون با میدازولام در بیمارانی که از نظر همودینامیک در معرض خطر هستند، دوز بارگیری معمول میدازولام باید با افزایش های کوچک تیتر شود و بیمار از نظر بی ثباتی همودینامیک، به عنوان مثال، افت فشار خون، تحت نظر باشد. این بیماران همچنین در برابر اثرات تضعیف کننده تنفسی میدازولام آسیب پذیر هستند و نیاز به نظارت دقیق بر میزان تنفس و اشباع اکسیژن دارند. انفوزیون داخل وریدی مداوم دوز معمول نوزادان برای آرامبخشی در مراقبت های ویژه. بر اساس پارامترهای فارماکوکینتیک و تجربه بالینی گزارش شده در نوزادان نارس و ترم که نای آنها لوله گذاری شده است، تزریق داخل وریدی مداوم میدازولام باید با سرعت mg/kg/hr 0.03 (mcg/kg/min 0.5) در نوزادان (mg/kg/min 0.6 هفته) شروع شود. mcg/kg/min) در نوزادان بیش از 32 هفته. دوزهای بارگیری داخل وریدی نباید در نوزادان استفاده شود، بلکه ممکن است انفوزیون در چند ساعت اول با سرعت بیشتری انجام شود تا سطوح پلاسمایی درمانی ایجاد شود. سرعت انفوزیون باید با دقت و به طور مکرر مورد ارزیابی مجدد قرار گیرد، به ویژه پس از 24 ساعت اول تا کمترین دوز موثر ممکن را تجویز کند و پتانسیل تجمع دارو را کاهش دهد. این امر به ویژه به دلیل پتانسیل عوارض جانبی مربوط به متابولیسم بنزیل الکل اهمیت دارد (به هشدارها، استفاده در نوزادان نارس و نوزادان مراجعه کنید). افت فشار خون ممکن است در بیماران بدحال و در نوزادان نارس و ترم مشاهده شود، به ویژه آنهایی که فنتانیل و/یا زمانی که میدازولام به سرعت تجویز می شود. با توجه به افزایش خطر آپنه، هنگام آرام کردن بیماران نارس و نارس قبلی که نای آنها لوله گذاری نشده است، احتیاط شدید توصیه می شود. توجه: فرآورده های دارویی تزریقی باید قبل از تجویز، هر زمان که محلول و ظرف اجازه می دهد، از نظر وجود ذرات و تغییر رنگ به صورت چشمی بازرسی شوند.

پرسنل و تجهیزات برای مانیتورینگ و احیا قبل از تجویز داخل وریدی میدازولام در هر دوزی، در دسترس بودن فوری اکسیژن، داروهای احیاگر، تجهیزات مناسب سن و اندازه برای تهویه کیسه/دریچه/ماسک و لوله گذاری، و پرسنل ماهر برای نگهداری از راه هوایی و پشتیبانی از پتنت باید اطمینان حاصل شود. بیماران باید به طور مداوم از نظر علائم اولیه هیپوونتیلاسیون، انسداد راه هوایی یا آپنه، با وسایلی که به راحتی در دسترس هستند (مانند پالس اکسیمتری) تحت نظر قرار گیرند. هیپوونتیلاسیون، انسداد راه هوایی و آپنه می تواند منجر به هیپوکسی و/یا ایست قلبی شود مگر اینکه اقدامات متقابل موثر فورا انجام شود. در دسترس بودن فوری عوامل معکوس کننده خاص (فلومازنیل) به شدت توصیه می شود. علائم حیاتی باید در طول دوره نقاهت کنترل شوند. از آنجایی که میدازولام داخل وریدی می‌تواند تنفس را کاهش دهد (به داروسازی بالینی مراجعه کنید)، به‌ویژه زمانی که همزمان با آگونیست‌های اپیوئیدی و سایر آرام‌بخش‌ها استفاده می‌شود (به دوز و نحوه مصرف مراجعه کنید)، باید برای آرام‌بخشی/اضطراب‌سازی/ فراموشی تنها در حضور پرسنل تشخیص داده شود. و تهویه پشتیبانی وقتی میدازولام برای آرام‌بخشی/ اضطراب/ فراموشی استفاده می‌شود، همیشه باید در بیماران بزرگسال یا کودکان به آرامی تیتر شود. حوادث همودینامیک نامطلوب در کودکان مبتلا به ناپایداری قلبی عروقی گزارش شده است. از تجویز سریع داخل وریدی نیز در این جمعیت باید اجتناب شود (برای اطلاعات کامل به دوز و مصرف مراجعه کنید). خطرات ناشی از مصرف همزمان با مواد افیونی مصرف همزمان بنزودیازپین ها، از جمله میدازولام، و مواد افیونی ممکن است منجر به آرامبخشی عمیق، افسردگی تنفسی، کما و مرگ شود. اگر تصمیم به مصرف همزمان میدازولام با مواد افیونی گرفته می شود، بیماران را از نظر دپرسیون تنفسی و آرامبخشی از نزدیک تحت نظر بگیرید (به احتیاط ها؛ تداخلات دارویی مراجعه کنید). خطر عوارض جانبی تنفسی عوارض جانبی جدی قلبی تنفسی پس از تجویز میدازولام رخ داده است. اینها شامل افسردگی تنفسی، انسداد راه هوایی، اشباع نشدن اکسیژن، آپنه، ایست تنفسی و/یا ایست قلبی است که گاهی منجر به مرگ یا آسیب عصبی دائمی می شود. همچنین گزارش‌های نادری از دوره‌های کاهش فشار خون که نیاز به درمان در حین یا بعد از دستکاری‌های تشخیصی یا جراحی دارند، به‌ویژه در بیماران بزرگسال یا کودکان مبتلا به بی‌ثباتی همودینامیک گزارش شده است. افت فشار خون در مطالعات آرامبخشی در بیمارانی که از قبل با یک داروی مخدر درمان شده بودند بیشتر رخ داد. فردی کردن دوز میدازولام هرگز نباید بدون تعیین دوز مصرف شود، به ویژه هنگامی که با داروهای دیگری که قادر به ایجاد افسردگی سیستم عصبی مرکزی هستند استفاده می شود. برای اطلاعات کامل به دوز و تجویز مراجعه کنید. سایر عوارض جانبی واکنش هایی مانند بی قراری، حرکات غیر ارادی (از جمله حرکات تونیک/کلونیک و لرزش عضلانی)، بیش فعالی و جنگ طلبی در بیماران بزرگسال و کودکان گزارش شده است. این واکنش ها ممکن است به دلیل دوز ناکافی یا بیش از حد یا تجویز نادرست میدازولام باشد. با این حال، باید به احتمال هیپوکسی مغزی یا واکنش های پارادوکسیکال واقعی توجه شود. در صورت بروز چنین واکنش‌هایی، پاسخ به هر دوز میدازولام و سایر داروها، از جمله بی‌حس کننده‌های موضعی، باید قبل از اقدام ارزیابی شود. معکوس شدن چنین پاسخ هایی با فلومازنیل در بیماران اطفال گزارش شده است. استفاده همزمان از داروهای مضعف سیستم عصبی مرکزی مصرف همزمان باربیتورات ها، الکل یا سایر داروهای مضعف سیستم عصبی مرکزی ممکن است خطر هیپوونتیلاسیون، انسداد راه هوایی، اشباع نشدن یا آپنه را افزایش دهد و ممکن است به اثر عمیق و/یا طولانی مدت دارو کمک کند. پیش داروی مخدر همچنین پاسخ تهویه به تحریک دی اکسید کربن را کاهش می دهد. ناتوانی و ملاحظات همراه با خطر بالاتر بیماران جراحی اطفال و بزرگسالان، بیماران مسن و بیماران بالغ و کودکان ناتوان، به دوزهای کمتری نیاز دارند، خواه داروهای آرامبخش همزمان تجویز شده باشند یا نه. بیماران بزرگسال یا اطفال مبتلا به COPD به طور غیرعادی به اثر تضعیف کننده تنفسی میدازولام حساس هستند. بیماران اطفال و بزرگسالانی که تحت روش‌های مربوط به راه هوایی فوقانی مانند آندوسکوپی فوقانی یا مراقبت‌های دندانی قرار می‌گیرند، به‌ویژه در معرض اپیزودهای غیراشباع و هیپوونتیلاسیون به دلیل انسداد جزئی راه هوایی هستند. بیماران بزرگسال و کودکان مبتلا به نارسایی مزمن کلیه و بیماران مبتلا به نارسایی احتقانی قلب، میدازولام را آهسته تر دفع می کنند (به فارماکولوژی بالینی مراجعه کنید). از آنجایی که بیماران مسن اغلب عملکرد ناکارآمدی یک یا چند سیستم اندام دارند و از آنجایی که نشان داده شده است که نیاز به دوز با افزایش سن کاهش می‌یابد، کاهش دوز اولیه میدازولام توصیه می‌شود و احتمال اثر عمیق و/یا طولانی‌مدت باید در نظر گرفته شود. میدازولام تزریقی نباید به بیماران بزرگسال یا کودکان در شوک یا کما یا در مسمومیت حاد الکلی همراه با افسردگی علائم حیاتی تجویز شود. در استفاده از میدازولام داخل وریدی در بیماران بزرگسال یا کودکان مبتلا به بیماری‌های حاد جبران‌نشده مانند اختلالات شدید مایعات یا الکترولیت‌ها باید احتیاط خاصی صورت گیرد. خطر تزریق داخل شریانی گزارشات محدودی از تزریق داخل شریانی میدازولام گزارش شده است. عوارض جانبی شامل واکنش‌های موضعی و همچنین گزارش‌های مجزا از فعالیت‌های تشنجی است که در آن هیچ رابطه علّی مشخصی وجود ندارد. اقدامات احتیاطی در برابر تزریق داخل شریانی ناخواسته باید انجام شود. همچنین باید از اکستراوازیشن اجتناب شود. ایمنی و اثربخشی میدازولام به دنبال راه های تجویز غیر وریدی و غیر عضلانی ثابت نشده است. میدازولام فقط باید به صورت عضلانی یا داخل وریدی تجویز شود. بازگشت به عملکرد شناختی کامل میدازولام با بروز بالایی از اختلال نسبی یا کامل در یادآوری برای چند ساعت آینده همراه است. تصمیم گیری در مورد اینکه چه زمانی بیمارانی که میدازولام تزریقی دریافت کرده اند، به ویژه به صورت سرپایی، ممکن است دوباره در فعالیت هایی شرکت کنند که نیاز به هوشیاری کامل ذهنی دارند، ماشین آلات خطرناک را کار کنند یا وسیله نقلیه موتوری را برانند، باید فردی باشد. برای پیش‌بینی زمان واکنش تحت استرس، نمی‌توان به آزمایش‌های کامل بازیابی از اثرات میدازولام (به فارماکولوژی بالینی مراجعه کنید) اعتماد کرد. توصیه می شود تا زمانی که اثرات دارو از بین نرود، یا تا 1 روز کامل پس از بیهوشی و جراحی، هر کدام طولانی تر باشد، هیچ بیمار با ماشین آلات خطرناک یا وسیله نقلیه موتوری کار نکند. برای بیماران اطفال، مراقبت های ویژه باید برای اطمینان از سفر ایمن انجام شود. آرام‌بخشی و سندرم ترک نوزادان استفاده از میدازولام در اواخر بارداری می‌تواند منجر به آرام‌بخشی (افسردگی تنفسی، بی‌حالی، هیپوتونی) و/یا علائم ترک (پررفلکسی، تحریک‌پذیری، بی‌قراری، لرزش، گریه‌های تسلی‌ناپذیر، و مشکلات تغذیه) در نوزاد شود (احتیاط‌های پیش از بارداری را ببینید). نوزادانی که در دوران بارداری یا زایمان در معرض میدازولام قرار گرفته‌اند را از نظر علائم آرام‌بخشی و نوزادانی که در دوران بارداری در معرض میدازولام قرار گرفته‌اند را از نظر علائم قطع کنترل کنید. بر این اساس این نوزادان را مدیریت کنید. قرار گرفتن در معرض مقادیر بیش از حد بنزیل الکل با سمیت (افت فشار خون، اسیدوز متابولیک)، به ویژه در نوزادان، و افزایش بروز کرنیکتروس، به ویژه در نوزادان نارس کوچک همراه است. گزارشات نادری از مرگ و میر، عمدتاً در نوزادان نارس، مرتبط با قرار گرفتن در معرض مقادیر بیش از حد بنزیل الکل، گزارش شده است. مقدار بنزیل الکل از داروها معمولاً در مقایسه با مقدار دریافت شده در محلول های فلاش حاوی بنزیل الکل ناچیز در نظر گرفته می شود. تجویز دوزهای بالای داروها (از جمله میدازولام) حاوی این نگهدارنده باید کل مقدار بنزیل الکل تجویز شده را در نظر بگیرد. محدوده دوز توصیه شده میدازولام برای نوزادان نارس و ترم شامل مقادیری از بنزیل الکل بسیار کمتر از میزان سمیت است. با این حال، مقدار بنزیل الکل که در آن سمیت ممکن است رخ دهد مشخص نیست. اگر بیمار به بیش از دوزهای توصیه شده یا سایر داروهای حاوی این نگهدارنده نیاز داشته باشد، پزشک باید بار متابولیک روزانه بنزیل الکل را از این منابع ترکیبی در نظر بگیرد (به هشدارها و اقدامات احتیاطی، استفاده در کودکان مراجعه کنید). سمیت عصبی کودکان: مطالعات حیوانی منتشر شده نشان می‌دهد که تجویز داروهای بی‌هوشی و آرام‌بخش که گیرنده‌های NMDA را مسدود می‌کنند و/یا فعالیت GABA را تقویت می‌کنند، آپوپتوز عصبی را در مغز در حال رشد افزایش می‌دهند و در صورت استفاده بیش از 3 ساعت منجر به نقص‌های شناختی طولانی‌مدت می‌شوند. اهمیت بالینی این یافته ها مشخص نیست. با این حال، بر اساس داده‌های موجود، اعتقاد بر این است که پنجره آسیب‌پذیری در برابر این تغییرات با قرار گرفتن در معرض در سه ماهه سوم بارداری تا چند ماه اول زندگی مرتبط است، اما ممکن است تا سن تقریباً سه سالگی در انسان گسترش یابد (به احتیاط‌ها، بارداری و استفاده در کودکان و سموم حیوانات مراجعه کنید). برخی از مطالعات منتشر شده در کودکان نشان می دهد که نقص های مشابه ممکن است پس از قرار گرفتن مکرر یا طولانی مدت با عوامل بیهوشی در اوایل زندگی رخ دهد و ممکن است منجر به اثرات نامطلوب شناختی یا رفتاری شود. این مطالعات دارای محدودیت‌های اساسی هستند و مشخص نیست که آیا اثرات مشاهده‌شده به دلیل تجویز داروی بی‌هوشی/آرام‌بخش یا عوامل دیگری مانند جراحی یا بیماری زمینه‌ای است. داروهای بیهوشی و آرام بخش بخشی ضروری از مراقبت از کودکانی هستند که نیاز به جراحی، سایر روش ها یا آزمایشاتی دارند که نمی توان آنها را به تأخیر انداخت و هیچ دارویی خاص ایمن تر از هر داروی دیگری ثابت نشده است. تصمیم‌گیری در مورد زمان‌بندی هر روش انتخابی که نیاز به بیهوشی دارد، باید مزایای این روش را در مقابل خطرات احتمالی در نظر بگیرد.

کلی: دوزهای داخل وریدی میدازولام برای افراد مسن و بیماران ناتوان باید کاهش یابد (به هشدارها و دوز و نحوه مصرف مراجعه کنید). این بیماران همچنین احتمالاً پس از تجویز میدازولام برای القای بیهوشی، بهبودی کامل به طول خواهند انجامید. میدازولام در برابر افزایش فشار داخل جمجمه یا در برابر افزایش ضربان قلب و/یا افزایش فشار خون مرتبط با لوله گذاری داخل تراشه تحت بیهوشی عمومی سبک محافظت نمی کند. اثربخشی و ایمنی میدازولام در استفاده بالینی تابع دوز تجویز شده، وضعیت بالینی هر بیمار، و استفاده از داروهای همزمانی است که قادر به تضعیف CNS هستند. اثرات پیش‌بینی‌شده از آرام‌بخشی خفیف تا سطوح عمیق آرام‌بخشی تقریباً معادل حالت بیهوشی عمومی است که در آن بیمار ممکن است به حمایت خارجی از عملکردهای حیاتی نیاز داشته باشد. باید دقت شود که دوز میدازولام را با شرایط پزشکی/جراحی زیربنایی بیمار تعیین کرده و به دقت تیتر شود، با توجه به اینکه مدت زمان کافی برای اوج اثرات CNS هم میدازولام و هم داروهای همزمان منتظر می‌ماند، تا اثر مورد نظر تجویز شود، و پرسنل و تجهیزات و تجهیزات متناسب با اندازه در دسترس باشند. هشدارها، هشدارها و دوز و نحوه مصرف). پزشکانی که میدازولام را تجویز می کنند باید مهارت های لازم را برای مدیریت اثرات نامطلوب قابل پیش بینی منطقی، به ویژه مهارت در مدیریت راه های هوایی داشته باشند. برای اطلاعات در مورد ترک (به سوء مصرف مواد مخدر و وابستگی مراجعه کنید). اطلاعات برای بیماران برای اطمینان از استفاده ایمن و مؤثر از بنزودیازپین ها، اطلاعات و دستورالعمل های زیر باید در صورت لزوم به بیمار اطلاع داده شود: 1. پزشک خود را در مورد مصرف الکل و دارویی که اکنون مصرف می کنید، به ویژه داروهای فشار خون و آنتی بیوتیک ها، از جمله داروهایی که بدون نسخه خریداری می کنید، مطلع کنید. الکل در هنگام مصرف با بنزودیازپین ها اثر افزایشی دارد. بنابراین، در مصرف همزمان الکل در طول درمان با بنزودیازپین باید احتیاط کرد. 2. اگر باردار هستید یا قصد بارداری دارید به پزشک خود اطلاع دهید. 3. اگر در حال پرستاری هستید به پزشک خود اطلاع دهید. 4. بیماران باید از اثرات دارویی میدازولام مانند آرامبخشی و فراموشی که در برخی بیماران ممکن است عمیق باشد، مطلع شوند. تصمیم گیری در مورد اینکه چه زمانی بیمارانی که میدازولام تزریقی دریافت کرده اند، به ویژه به صورت سرپایی، ممکن است دوباره در فعالیت هایی شرکت کنند که نیاز به هوشیاری کامل ذهنی دارند، ماشین آلات خطرناک را کار کنند یا وسیله نقلیه موتوری را برانند، باید فردی باشد. 5. بیمارانی که انفوزیون مداوم میدازولام را در مراکز مراقبت های ویژه در مدت زمان طولانی دریافت می کنند، ممکن است پس از قطع ناگهانی مصرف، علائم ترک را تجربه کنند. 6. تأثیر داروهای بیهوشی و آرامبخش بر رشد اولیه مغز: مطالعات انجام شده بر روی حیوانات و کودکان جوان نشان می دهد که استفاده مکرر یا طولانی مدت از داروهای بیهوشی عمومی یا داروهای آرامبخش در کودکان کمتر از 3 سال ممکن است اثرات منفی بر مغز در حال رشد آنها داشته باشد. با والدین و مراقبین مزایا، خطرات، زمان و مدت جراحی یا روش هایی که نیاز به داروهای بیهوشی و آرامبخش دارند، بحث کنید. بارداری به خانم‌های باردار توصیه کنید که استفاده از میدازولام در اواخر بارداری می‌تواند منجر به آرام‌بخشی (افسردگی تنفسی، بی‌حالی، هیپوتونی) و/یا علائم ترک (هیپررفلکسی، تحریک‌پذیری، بی‌قراری، لرزش، گریه‌های تسلی‌ناپذیر، و مشکلات تغذیه) در نوزادان شود (به هشدارها: Sndrom و Neonatalal مراجعه کنید). بارداری). به بیماران آموزش دهید که در صورت بارداری به پزشک خود اطلاع دهند. پرستاری به بیماران دستور دهید در صورت شیردهی یا قصد شیردهی به پزشک خود اطلاع دهند. به بیماران شیردهی که میدازولام دریافت می کنند دستور دهید تا نوزادان را از نظر آرامبخشی بیش از حد، تغذیه نامناسب و افزایش وزن ضعیف تحت نظر داشته باشند و در صورت مشاهده این علائم به پزشک مراجعه کنند. یک زن شیرده ممکن است حداقل 4 تا 8 ساعت پس از دریافت میدازولام برای آرامبخشی یا بیهوشی، شیر مادر را پمپاژ و دور بریزد (به نکات احتیاطی: مادران شیرده مراجعه کنید). تداخلات دارویی اثر مصرف همزمان بنزودیازپین ها و مواد افیونی مصرف همزمان بنزودیازپین ها و مواد افیونی خطر ابتلا به افسردگی تنفسی را به دلیل اعمال در مکان های گیرنده مختلف در CNS که تنفس را کنترل می کنند، افزایش می دهد. بنزودیازپین‌ها در محل‌های GABA A و مواد افیونی عمدتاً در گیرنده‌های mu تعامل دارند. هنگامی که بنزودیازپین ها و مواد افیونی با هم ترکیب می شوند، پتانسیل بنزودیازپین ها برای تشدید قابل توجه افسردگی تنفسی مرتبط با مواد افیونی وجود دارد. دوز و مدت مصرف همزمان بنزودیازپین ها و مواد افیونی را محدود کنید و بیماران را از نظر افسردگی و آرامبخشی تنفسی از نزدیک تحت نظر بگیرید. بیماران را از نظر دپرسیون تنفسی و آرامبخش از نزدیک تحت نظر بگیرید. سایر داروهای تضعیف کننده CNS اثر آرام بخشی میدازولام داخل وریدی توسط هر دارویی که همزمان تجویز می شود، که سیستم عصبی مرکزی، به ویژه مواد افیونی (مانند مورفین، مپریدین و فنتانیل) و همچنین سکوباربیتال و دروپریدول را تحت فشار قرار می دهد، تشدید می شود. در نتیجه، دوز میدازولام باید با توجه به نوع و مقدار داروهای همزمان تجویز شده و پاسخ بالینی مورد نظر تنظیم شود (به دوز و مصرف مراجعه کنید). سایر تداخلات دارویی هنگام تجویز میدازولام همزمان با داروهایی که سیستم آنزیمی P450-3A4 را مهار می کنند مانند سایمتیدین (نه رانیتیدین)، اریترومایسین، دیلتیازم، وراپامیل، کتوکونازول و ایتراکونازول، احتیاط توصیه می شود. این تداخلات دارویی ممکن است منجر به آرامبخشی طولانی مدت به دلیل کاهش کلیرانس پلاسمایی میدازولام شود. اثر دوزهای خوراکی 800 میلی گرم سایمتیدین و 300 میلی گرم رانیتیدین بر غلظت حالت پایدار میدازولام خوراکی در یک مطالعه متقاطع تصادفی مورد بررسی قرار گرفت (8 نفر). سایمتیدین میانگین غلظت حالت پایدار میدازولام را از 57 به 71 نانوگرم در میلی لیتر افزایش داد. رانیتیدین میانگین غلظت حالت پایدار را به 62 نانوگرم در میلی لیتر افزایش داد. هیچ تغییری در زمان واکنش انتخابی یا شاخص آرام بخشی پس از دوز با آنتاگونیست‌های گیرنده H2 مشاهده نشد. در یک مطالعه کنترل‌شده با دارونما، اریترومایسین به‌صورت دوز 500 میلی‌گرم، سه بار در روز، به مدت 1 هفته (6=n)، باعث کاهش کلیرانس میدازولام پس از یک دوز 0.5 میلی‌گرم بر کیلوگرم داخل وریدی شد. نیمه عمر تقریباً دو برابر شد. هنگام تجویز میدازولام به بیمارانی که اریترومایسین دریافت می کنند احتیاط می شود زیرا ممکن است منجر به کاهش کلیرانس پلاسمایی میدازولام شود. اثرات دیلتیازم (60 میلی گرم سه بار در روز) و وراپامیل (80 میلی گرم سه بار در روز) بر فارماکوکینتیک و فارماکودینامیک میدازولام در یک مطالعه متقاطع سه طرفه (9 نفر) مورد بررسی قرار گرفت. نیمه عمر میدازولام زمانی که میدازولام همراه با وراپامیل یا دیلتیازم مصرف می شد از 5 به 7 ساعت افزایش یافت. هیچ تداخلی بین میدازولام و نیفدیپین در افراد سالم مشاهده نشد. در یک مطالعه کنترل شده با دارونما، که در آن ساکویناویر یا دارونما به صورت خوراکی به صورت دوز 1200 میلی گرم، سه بار در روز، به مدت 5 روز (12=n) تجویز شد، کاهش 56 درصدی در کلیرانس میدازولام به دنبال یک دوز 0.05 mg/kg وریدی مشاهده شد. نیمه عمر تقریباً دو برابر شد. کاهش متوسطی در دوز القایی مورد نیاز تیوپنتال (حدود 15٪) به دنبال استفاده از میدازولام عضلانی برای پیش دارو در بزرگسالان مشاهده شده است. تجویز داخل وریدی میدازولام حداقل غلظت آلوئولی (MAC) هالوتان مورد نیاز برای بیهوشی عمومی را کاهش می دهد. این کاهش با دوز تجویز شده میدازولام ارتباط دارد. هیچ مطالعه مشابهی بر روی بیماران اطفال انجام نشده است اما هیچ دلیل علمی وجود ندارد که انتظار داشته باشیم بیماران اطفال متفاوت از بزرگسالان پاسخ دهند. اگرچه احتمال اثرات متقابل جزئی به طور کامل مورد مطالعه قرار نگرفته است، میدازولام و پانکورونیوم با هم در بیماران بدون توجه به تغییرات بالینی قابل توجه در دوز، شروع یا مدت زمان در بزرگسالان استفاده شده اند. میدازولام در برابر تغییرات مشخصه گردش خون که پس از تجویز سوکسینیل کولین یا پانکورونیوم مشاهده می شود محافظت نمی کند و در برابر افزایش فشار داخل جمجمه ای که پس از تجویز سوکسینیل کولین مشاهده می شود محافظت نمی کند. میدازولام از نظر بالینی تغییر قابل توجهی در دوز، شروع یا مدت یک دوز لوله گذاری سوکسینیل کولین ایجاد نمی کند. هیچ مطالعه مشابهی بر روی بیماران اطفال انجام نشده است اما هیچ دلیل علمی وجود ندارد که انتظار داشته باشیم بیماران اطفال متفاوت از بزرگسالان پاسخ دهند. هیچ تداخل نامطلوب قابل توجهی با پیش داروها یا داروهای رایج مورد استفاده در طول بیهوشی و جراحی (از جمله آتروپین، اسکوپولامین، گلیکوپیرولات، دیازپام، هیدروکسی زین، دی توبوکورارین، سوکسینیل کولین و سایر شل کننده های عضلانی غیردپولاریزان) یا داروهای بی حس کننده موضعی موضعی سیکلوتاکین، اسکوپولامین، لیکوپیرولات در بزرگسالان یا بیماران اطفال مشاهده شده است. اما در نوزادان افت فشار خون شدید با مصرف همزمان فنتانیل گزارش شده است. این اثر در نوزادان انفوزیون میدازولام که تزریق سریع فنتانیل دریافت کرده‌اند و در بیمارانی که انفوزیون فنتانیل دریافت کرده‌اند و سریع میدازولام دریافت کرده‌اند، مشاهده شده است. تداخلات دارو/آزمایشگاه: نشان داده نشده است که میدازولام با نتایج به دست آمده در آزمایشات آزمایشگاهی بالینی تداخل داشته باشد. سرطان‌زایی، جهش‌زایی، اختلال باروری: سرطان‌زایی: میدازولام مالئات همراه با رژیم غذایی در موش‌ها و موش‌ها به مدت 2 سال در دوزهای 1، 9 و 80 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز تجویز شد. در موش های ماده در گروه بالاترین دوز افزایش قابل توجهی در بروز تومورهای کبدی مشاهده شد. در موش‌های صحرایی نر با دوز بالا یک افزایش کوچک اما از نظر آماری معنی‌دار در تومورهای خوش‌خیم سلول فولیکولی تیروئید مشاهده شد. دوزهای 9 میلی گرم بر کیلوگرم در روز میدازولام مالئات (4 برابر دوز القایی انسانی 0.35 میلی گرم بر کیلوگرم بر اساس مقایسه سطح بدن) باعث افزایش بروز تومورها نمی شود. پاتوژنز القای این تومورها مشخص نیست. این تومورها پس از تجویز مزمن یافت شدند، در حالی که استفاده انسانی معمولاً یک یا چند دوز خواهد بود. جهش زایی: میدازولام در سالمونلا تیفی موریوم (5 سویه باکتری)، سلول های ریه همستر چینی (V79)، لنفوسیت های انسانی یا در آزمایش میکرونوکلئوس در موش، فعالیت جهش زایی نداشت. اختلال در باروری: موش‌های نر به صورت خوراکی با 1، 4 یا 16 میلی‌گرم بر کیلوگرم میدازولام از 62 روز قبل از جفت‌گیری با موش‌های ماده تحت درمان با دوزهای مشابه به مدت 14 روز قبل از جفت‌گیری تا روز 13 بارداری یا روز 21 شیردهی تحت درمان قرار گرفتند. دوز بالا باعث ایجاد قرار گرفتن در معرض (AUC5) برابر 4 میلی‌گرم/میلی‌گرم برابر با 1 میلی‌گرم بر کیلوگرم انسان شد. دوز القایی 0.35 میلی گرم بر کیلوگرم بر اساس مقایسه سطح بدن). هیچ اثر نامطلوبی بر باروری مردانه یا زنانه مشاهده نشد. گزارش شده است که نوزادانی که از مادرانی که در اواخر بارداری از بنزودیازپین استفاده می‌کنند، به دنیا آمده‌اند، علائم آرام‌بخشی و/یا ترک نوزادی را تجربه می‌کنند (به هشدارها: سندرم آرام‌بخشی و ترک نوزادان، و اقدامات احتیاطی: ملاحظات بالینی مراجعه کنید). داده‌های موجود از مطالعات مشاهده‌ای منتشر شده درباره زنان باردار در معرض بنزودیازپین‌ها، ارتباط واضحی با بنزودیازپین‌ها و نقایص مادرزادی اصلی را گزارش نمی‌کنند (به داده‌ها مراجعه کنید). خطر پس زمینه نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. همه حاملگی ها دارای خطر پس زمینه نقص مادرزادی، از دست دادن یا سایر پیامدهای نامطلوب هستند. در ایالات متحده جمعیت عمومی، خطر تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. ملاحظات بالینی عوارض جانبی جنین/نوزادی بنزودیازپین ها از جفت عبور می کنند و ممکن است باعث ایجاد افسردگی تنفسی، هیپوتونی و آرامبخشی در نوزادان شوند. نوزادانی را که در دوران بارداری یا زایمان در معرض تزریق میدازولام قرار می‌گیرند از نظر علائم آرام‌بخشی، افسردگی تنفسی، هیپوتونی و مشکلات تغذیه کنترل کنید. نوزادانی را که در دوران بارداری در معرض تزریق میدازولام قرار گرفته اند از نظر علائم ترک تحت نظر داشته باشید. بر این اساس این نوزادان را مدیریت کنید (به هشدارها: آرام بخش و سندرم ترک نوزاد مراجعه کنید). داده‌های انسانی داده‌های منتشر شده از مطالعات مشاهده‌ای در مورد استفاده از بنزودیازپین‌ها در دوران بارداری، ارتباط واضحی با بنزودیازپین‌ها و نقص‌های مادرزادی عمده گزارش نمی‌کنند. اگرچه مطالعات اولیه افزایش خطر ناهنجاری های مادرزادی را با دیازپام و کلردیازپوکساید گزارش کردند، اما هیچ الگوی ثابتی مشاهده نشد. علاوه بر این، اکثر مطالعات مورد-شاهدی و کوهورت اخیر در مورد استفاده از بنزودیازپین در دوران بارداری، که برای مواجهه مخدوش کننده با الکل، تنباکو و سایر داروها تنظیم شده بودند، این یافته ها را تایید نکرده اند. داده های حیوانی موش های باردار با میدازولام با استفاده از دوزهای 0.2، 1 و 4 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (0.09، 0.46 و 1.85 برابر دوز القایی انسان 0.35 میلی گرم بر کیلوگرم بر اساس مقایسه سطح بدن) در طول دوره تشکیل اندام زایی (G1est Day7) تحت درمان قرار گرفتند. میدازولام در دوزهای 1.85 برابر دوز القایی انسان، عوارض جانبی برای جنین ایجاد نکرد. همه دوزها آتاکسی خفیف تا متوسط ​​ایجاد کردند. دوز بالا باعث کاهش 5 درصدی در افزایش وزن بدن مادر نسبت به شاهد شد. خرگوش‌های آبستن با میدازولام با دوزهای 0.2، 0.6 و 2 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز (0.09، 0.46 و 1.85 برابر دوز القایی انسان 0.35 میلی‌گرم بر کیلوگرم بر اساس مقایسه‌های سطح بدن) در طول دوره تشکیل اندام‌زایی (7G تا 18 روز) تحت درمان قرار گرفتند. میدازولام در دوزهای 1.85 برابر دوز القایی انسان، عوارض جانبی برای جنین ایجاد نکرد. دوز بالا با یافته‌های آتاکسی و آرام‌بخشی همراه بود اما شواهدی از سمیت مادری وجود نداشت. موش‌های باردار میدازولام را با دوزهای 0.2، 1 و 4 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز (0.09، 0.46 و 1.85 برابر دوز القایی انسان 0.35 میلی‌گرم بر کیلوگرم بر اساس مقایسه‌های سطح بدن) در اواخر بارداری و تا پایان L15 شیردهی تزریق کردند. همه دوزها باعث آتاکسی شدند. دوز بالا باعث کاهش جزئی در افزایش وزن بدن مادر نسبت به شاهد شد. هیچ عوارض جانبی واضحی در فرزندان مشاهده نشد. این مطالعه شامل هیچ ارزیابی عملکردی از توله ها، مانند تست یادگیری و حافظه یا ظرفیت تولیدمثل نبود. در یک مطالعه منتشر شده بر روی پستانداران، تجویز دوز بیهوشی کتامین به مدت 24 ساعت در روز 122 بارداری باعث افزایش آپوپتوز عصبی در مغز در حال رشد جنین شد. در سایر مطالعات منتشر شده، تجویز ایزوفلوران یا پروپوفول به مدت 5 ساعت در روز 120 حاملگی منجر به افزایش آپوپتوز عصبی و الیگودندروسیت در مغز در حال رشد فرزندان شد. با توجه به رشد مغز، این دوره زمانی مربوط به سه ماهه سوم بارداری در انسان است. اهمیت بالینی این یافته ها مشخص نیست. با این حال، مطالعات در حیوانات جوان نشان می دهد که نوروپوپتوز با نقایص شناختی درازمدت مرتبط است (به هشدارها، سمیت عصبی کودکان، اقدامات احتیاطی، استفاده در کودکان و سم شناسی و/یا فارماکولوژی حیوانات مراجعه کنید). خلاصه خطر مادران شیرده گزارش‌هایی از آرام‌بخشی، تغذیه نامناسب و افزایش وزن ضعیف در نوزادانی که از طریق شیر مادر در معرض بنزودیازپین‌ها قرار گرفته‌اند، وجود دارد. بر اساس داده‌های مطالعات منتشر شده، میدازولام در شیر انسان در سطوح پایین وجود دارد. هیچ اطلاعاتی در مورد اثرات میدازولام بر تولید شیر وجود ندارد. فواید رشدی و سلامتی تغذیه با شیر مادر باید همراه با نیاز بالینی مادر به تزریق میدازولام و هر گونه اثرات نامطلوب احتمالی بر روی نوزاد شیرده از تزریق میدازولام یا بیماری زمینه ای مادر در نظر گرفته شود. ملاحظات بالینی نوزادانی که در معرض تزریق میدازولام از طریق شیر مادر قرار می گیرند باید از نظر آرامبخشی، تغذیه نامناسب و افزایش وزن ضعیف تحت نظر باشند. یک زن شیرده ممکن است قطع شیردهی و پمپاژ و دور ریختن شیر مادر را در طول درمان به مدت حداقل 4 تا 8 ساعت پس از تجویز میدازولام به منظور به حداقل رساندن قرار گرفتن در معرض دارو با یک نوزاد شیرده در نظر بگیرد. استفاده در کودکان: ایمنی و اثربخشی میدازولام برای آرام‌بخشی/ضد اضطراب/ فراموشی پس از تجویز عضلانی تک دوز، داخل وریدی با تزریق‌های متناوب و انفوزیون مداوم در بیماران اطفال و نوزادان ثابت شده است. برای نظارت بر ایمنی خاص و دستورالعمل‌های دوز (به هشدارهای جعبه‌ای، فارماکولوژی بالینی، موارد مصرف و مصرف، هشدارها، اقدامات احتیاطی، واکنش‌های نامطلوب، مصرف بیش از حد و دوز و تجویز مراجعه کنید). بر خلاف بیماران بزرگسال، بیماران اطفال عموماً افزایش میدازولام را بر اساس MG/KG دریافت می کنند. به عنوان یک گروه، بیماران اطفال عموماً به دوزهای بالاتری از میدازولام (mg/kg) نسبت به بزرگسالان نیاز دارند. بیماران اطفال جوانتر (کمتر از شش سال) ممکن است به دوزهای بالاتر (mg/kg) نسبت به بیماران اطفال مسن نیاز داشته باشند و ممکن است نیاز به نظارت دقیق تری داشته باشند. در کودکان چاق، دوز باید بر اساس وزن ایده آل محاسبه شود. هنگامی که میدازولام همراه با مواد افیونی یا سایر داروهای آرام بخش تجویز می شود، احتمال افسردگی تنفسی، انسداد راه هوایی یا هیپوونتیلاسیون افزایش می یابد. متخصص مراقبت های بهداشتی که از این دارو در بیماران اطفال استفاده می کند باید از دستورالعمل های حرفه ای پذیرفته شده برای آرامبخشی اطفال متناسب با وضعیت آنها آگاه باشد و از آنها پیروی کند. میدازولام نباید با تزریق سریع در جمعیت نوزادان تجویز شود. افت فشار خون شدید و تشنج به دنبال تجویز سریع داخل وریدی، به ویژه با مصرف همزمان فنتانیل گزارش شده است. میدازولام تزریقی حاوی بنزیل الکل به عنوان نگهدارنده است. بنزیل الکل، جزء این محصول، با عوارض جانبی جدی و مرگ، به ویژه در بیماران اطفال همراه است. "سندرم نفس کشیدن" (که با افسردگی سیستم عصبی مرکزی، اسیدوز متابولیک، تنفس های نفس گیر و سطوح بالای بنزیل الکل و متابولیت های آن در خون و ادرار مشخص می شود) با دوزهای بنزیل الکل بیش از 99 میلی گرم بر کیلوگرم در روز در نوزادان و نوزادان کم وزن همراه است. علائم اضافی ممکن است شامل بدتر شدن تدریجی عصبی، تشنج، خونریزی داخل جمجمه، ناهنجاری های خونی، تجزیه پوست، نارسایی کبدی و کلیوی، افت فشار خون، برادی کاردی، و کلاپس قلبی عروقی باشد. اگرچه دوزهای درمانی معمولی این محصول مقادیری از بنزیل الکل را ارائه می دهد که به طور قابل ملاحظه ای کمتر از آنچه در ارتباط با "سندرم نفس کشیدن" گزارش شده است، حداقل مقدار بنزیل الکل که در آن ممکن است سمیت ایجاد شود مشخص نیست. نوزادان نارس و کم وزن، و همچنین بیمارانی که دوزهای بالا دریافت می کنند، ممکن است بیشتر در معرض مسمومیت باشند. پزشکانی که این دارو و سایر داروهای حاوی بنزیل الکل را تجویز می کنند باید بار متابولیک روزانه ترکیبی بنزیل الکل را از همه منابع در نظر بگیرند. داده‌های حیوانی منتشر شده بر روی حیوانات جوان نشان می‌دهد که تجویز داروهای بی‌هوش‌کننده و آرام‌بخش، مانند تزریق میدازولام، USP، که گیرنده‌های NMDA را مسدود می‌کنند یا فعالیت GABA را در طول دوره رشد سریع مغز یا سیناپتوژنز تقویت می‌کنند، منجر به گسترش گسترده سلول‌های عصبی و الیگودندروسیتی در ایجاد سلول‌های آلیگودندروسیت و از دست دادن سلول‌های آلیگودندروسیت می‌شود. مورفولوژی و نوروژنز بر اساس مقایسه بین گونه‌ها، اعتقاد بر این است که پنجره آسیب‌پذیری در برابر این تغییرات با قرار گرفتن در معرض سه ماهه سوم بارداری تا چند ماه اول زندگی مرتبط است، اما ممکن است تا حدود 3 سالگی در انسان گسترش یابد. در پستانداران، قرار گرفتن در معرض 3 ساعت کتامین که سطح بیهوشی با جراحی سبک ایجاد کرد، از دست دادن سلول های عصبی را افزایش نداد، با این حال، رژیم های درمانی 5 ساعته یا بیشتر ایزوفلوران از دست دادن سلول های عصبی را افزایش داد. داده‌های جوندگان تحت درمان با ایزوفلوران و پستانداران تحت درمان با کتامین نشان می‌دهد که از دست دادن سلول‌های عصبی و الیگودندروسیتی با نقص‌های شناختی طولانی‌مدت در یادگیری و حافظه مرتبط است. اهمیت بالینی این یافته های غیر بالینی شناخته نشده است و ارائه دهندگان مراقبت های بهداشتی باید مزایای بیهوشی مناسب را در زنان باردار، نوزادان و کودکان خردسال که به روش هایی با خطرات بالقوه پیشنهاد شده توسط داده های غیر بالینی نیاز دارند، متعادل کنند (به هشدارها، سمیت عصبی کودکان، احتیاط ها، بارداری و ANIMOLOYA و ANIMALOGY مراجعه کنید. ). استفاده در سالمندان: از آنجایی که بیماران سالمند ممکن است توزیع دارو را تغییر داده و عملکرد کبدی و/یا کلیوی را کاهش دهند، دوزهای کاهش یافته میدازولام توصیه می شود. میدازولام داخل وریدی و عضلانی برای افراد مسن و بیماران ناتوان باید کاهش یابد (به هشدارها و دوز و نحوه مصرف مراجعه کنید) و افراد بالای 70 سال ممکن است حساس باشند. این بیماران همچنین احتمالاً پس از تجویز میدازولام برای القای بیهوشی، بهبودی کامل به طول خواهند انجامید. تجویز میدازولام عضلانی و وریدی در بیماران مسن و/یا بیماران جراحی پرخطر با گزارشات نادری از مرگ در شرایطی که با افسردگی قلبی تنفسی سازگار است همراه بوده است. در بیشتر این موارد، بیماران سایر داروهای مضعف سیستم عصبی مرکزی را نیز دریافت کردند که قادر به تضعیف تنفس بودند، به ویژه داروهای مخدر (به مقدار و نحوه مصرف مراجعه کنید). دستورالعمل‌های دوز و نظارت ویژه برای بیماران سالمند در بخش دوز و تجویز برای بیمارانی که پیش‌دارو شده‌اند برای آرام‌بخشی/اضطراب‌لیز/ فراموشی پس از تزریق داخل وریدی و عضلانی، برای القای بی‌هوشی پس از تجویز داخل وریدی و برای انفوزیون مداوم ارائه شده است.

اثر مصرف همزمان بنزودیازپین ها و مواد افیونی مصرف همزمان بنزودیازپین ها و مواد افیونی خطر ابتلا به افسردگی تنفسی را به دلیل اعمال در مکان های گیرنده مختلف در CNS که تنفس را کنترل می کنند، افزایش می دهد. بنزودیازپین‌ها در محل‌های GABA A و مواد افیونی عمدتاً در گیرنده‌های mu تعامل دارند. هنگامی که بنزودیازپین ها و مواد افیونی با هم ترکیب می شوند، پتانسیل بنزودیازپین ها برای تشدید قابل توجه افسردگی تنفسی مرتبط با مواد افیونی وجود دارد. دوز و مدت مصرف همزمان بنزودیازپین ها و مواد افیونی را محدود کنید و بیماران را از نظر افسردگی و آرامبخشی تنفسی از نزدیک تحت نظر بگیرید. بیماران را از نظر دپرسیون تنفسی و آرامبخش از نزدیک تحت نظر بگیرید. سایر داروهای تضعیف کننده CNS اثر آرام بخشی میدازولام داخل وریدی توسط هر دارویی که همزمان تجویز می شود، که سیستم عصبی مرکزی، به ویژه مواد افیونی (مانند مورفین، مپریدین و فنتانیل) و همچنین سکوباربیتال و دروپریدول را تحت فشار قرار می دهد، تشدید می شود. در نتیجه، دوز میدازولام باید با توجه به نوع و مقدار داروهای همزمان تجویز شده و پاسخ بالینی مورد نظر تنظیم شود (به دوز و مصرف مراجعه کنید). سایر تداخلات دارویی هنگام تجویز میدازولام همزمان با داروهایی که سیستم آنزیمی P450-3A4 را مهار می کنند مانند سایمتیدین (نه رانیتیدین)، اریترومایسین، دیلتیازم، وراپامیل، کتوکونازول و ایتراکونازول، احتیاط توصیه می شود. این تداخلات دارویی ممکن است منجر به آرامبخشی طولانی مدت به دلیل کاهش کلیرانس پلاسمایی میدازولام شود. اثر دوزهای خوراکی 800 میلی گرم سایمتیدین و 300 میلی گرم رانیتیدین بر غلظت حالت پایدار میدازولام خوراکی در یک مطالعه متقاطع تصادفی مورد بررسی قرار گرفت (8 نفر). سایمتیدین میانگین غلظت حالت پایدار میدازولام را از 57 به 71 نانوگرم در میلی لیتر افزایش داد. رانیتیدین میانگین غلظت حالت پایدار را به 62 نانوگرم در میلی لیتر افزایش داد. هیچ تغییری در زمان واکنش انتخابی یا شاخص آرام بخشی پس از دوز با آنتاگونیست‌های گیرنده H2 مشاهده نشد. در یک مطالعه کنترل‌شده با دارونما، اریترومایسین به‌صورت دوز 500 میلی‌گرم، سه بار در روز، به مدت 1 هفته (6=n)، باعث کاهش کلیرانس میدازولام پس از یک دوز 0.5 میلی‌گرم بر کیلوگرم داخل وریدی شد. نیمه عمر تقریباً دو برابر شد. هنگام تجویز میدازولام به بیمارانی که اریترومایسین دریافت می کنند احتیاط می شود زیرا ممکن است منجر به کاهش کلیرانس پلاسمایی میدازولام شود. اثرات دیلتیازم (60 میلی گرم سه بار در روز) و وراپامیل (80 میلی گرم سه بار در روز) بر فارماکوکینتیک و فارماکودینامیک میدازولام در یک مطالعه متقاطع سه طرفه (9 نفر) مورد بررسی قرار گرفت. نیمه عمر میدازولام زمانی که میدازولام همراه با وراپامیل یا دیلتیازم مصرف می شد از 5 به 7 ساعت افزایش یافت. هیچ تداخلی بین میدازولام و نیفدیپین در افراد سالم مشاهده نشد. در یک مطالعه کنترل شده با دارونما، که در آن ساکویناویر یا دارونما به صورت خوراکی به صورت دوز 1200 میلی گرم، سه بار در روز، به مدت 5 روز (12=n) تجویز شد، کاهش 56 درصدی در کلیرانس میدازولام به دنبال یک دوز 0.05 mg/kg وریدی مشاهده شد. نیمه عمر تقریباً دو برابر شد. کاهش متوسطی در دوز القایی مورد نیاز تیوپنتال (حدود 15٪) به دنبال استفاده از میدازولام عضلانی برای پیش دارو در بزرگسالان مشاهده شده است. تجویز داخل وریدی میدازولام حداقل غلظت آلوئولی (MAC) هالوتان مورد نیاز برای بیهوشی عمومی را کاهش می دهد. این کاهش با دوز تجویز شده میدازولام ارتباط دارد. هیچ مطالعه مشابهی بر روی بیماران اطفال انجام نشده است اما هیچ دلیل علمی وجود ندارد که انتظار داشته باشیم بیماران اطفال متفاوت از بزرگسالان پاسخ دهند. اگرچه احتمال اثرات متقابل جزئی به طور کامل مورد مطالعه قرار نگرفته است، میدازولام و پانکورونیوم با هم در بیماران بدون توجه به تغییرات بالینی قابل توجه در دوز، شروع یا مدت زمان در بزرگسالان استفاده شده اند. میدازولام در برابر تغییرات مشخصه گردش خون که پس از تجویز سوکسینیل کولین یا پانکورونیوم مشاهده می شود محافظت نمی کند و در برابر افزایش فشار داخل جمجمه ای که پس از تجویز سوکسینیل کولین مشاهده می شود محافظت نمی کند. میدازولام از نظر بالینی تغییر قابل توجهی در دوز، شروع یا مدت یک دوز لوله گذاری سوکسینیل کولین ایجاد نمی کند. هیچ مطالعه مشابهی بر روی بیماران اطفال انجام نشده است اما هیچ دلیل علمی وجود ندارد که انتظار داشته باشیم بیماران اطفال متفاوت از بزرگسالان پاسخ دهند. هیچ تداخل نامطلوب قابل توجهی با پیش داروها یا داروهای رایج مورد استفاده در طول بیهوشی و جراحی (از جمله آتروپین، اسکوپولامین، گلیکوپیرولات، دیازپام، هیدروکسی زین، دی توبوکورارین، سوکسینیل کولین و سایر شل کننده های عضلانی غیردپولاریزان) یا داروهای بی حس کننده موضعی موضعی سیکلوتاکین، اسکوپولامین، لیکوپیرولات در بزرگسالان یا بیماران اطفال مشاهده شده است. اما در نوزادان افت فشار خون شدید با مصرف همزمان فنتانیل گزارش شده است. این اثر در نوزادان انفوزیون میدازولام که تزریق سریع فنتانیل دریافت کرده‌اند و در بیمارانی که انفوزیون فنتانیل دریافت کرده‌اند و سریع میدازولام دریافت کرده‌اند، مشاهده شده است.

Pharmacodynamics: Midazolam is a short-acting benzodiazepine central nervous system (CNS) depressant. The effects of midazolam on the CNS are dependent on the dose administered, the route of administration, and the presence or absence of other medications. Onset time of sedative effects after intramuscular administration in adults is 15 minutes, with peak sedation occurring 30 to 60 minutes following injection. In one adult study, when tested the following day, 73% of the patients who received midazolam intramuscularly had no recall of memory cards shown 30 minutes following drug administration; 40% had no recall of the memory cards shown 60 minutes following drug administration. Onset time of sedative effects in the pediatric population begins within 5 minutes and peaks at 15 to 30 minutes depending upon the dose administered. In pediatric patients, up to 85% had no recall of pictures shown after receiving intramuscular midazolam compared with 5% of the placebo controls. Sedation in adult and pediatric patients is achieved within 3 to 5 minutes after intravenous injection; the time of onset is affected by total dose administered and the concurrent administration of narcotic premedication. Seventy-one percent of the adult patients in endoscopy studies had no recall of introduction of the endoscope; 82% of the patients had no recall of withdrawal of the endoscope. In one study of pediatric patients undergoing lumbar puncture or bone marrow aspiration, 88% of patients had impaired recall vs 9% of the placebo controls. In another pediatric oncology study, 91% of midazolam treated patients were amnestic compared with 35% of patients who had received fentanyl alone. When midazolam is given intravenous as an anesthetic induction agent, induction of anesthesia occurs in approximately 1.5 minutes when narcotic premedication has been administered and in 2 to 2.5 minutes without narcotic premedication or other sedative premedication. Some impairment in a test of memory was noted in 90% of the patients studied. A dose response study of pediatric patients premedicated with 1 mg/kg intramuscular meperidine found that only 4 out of 6 pediatric patients who received 600 mcg/kg intravenous midazolam lost consciousness, with eye closing at 108 ±140 seconds. This group was compared with pediatric patients who were given thiopental 5 mg/kg intravenous; 6 out of 6 closed their eyes at 20 ± 3.2 seconds. Midazolam did not dependably induce anesthesia at this dose despite concomitant opioid administration in pediatric patients. Midazolam, used as directed, does not delay awakening from general anesthesia in adults. Gross tests of recovery after awakening (orientation, ability to stand and walk, suitability for discharge from the recovery room, return to baseline Trieger competency) usually indicate recovery within 2 hours but recovery may take up to 6 hours in some cases. When compared with patients who received thiopental, patients who received midazolam generally recovered at a slightly slower rate. Recovery from anesthesia or sedation for procedures in pediatric patients depends on the dose of midazolam administered, coadministration of other medications causing CNS depression and duration of the procedure. In patients without intracranial lesions, induction of general anesthesia with intravenous midazolam is associated with a moderate decrease in cerebrospinal fluid pressure (lumbar puncture measurements), similar to that observed following intravenous thiopental. Preliminary data in neurosurgical patients with normal intracranial pressure but decreased compliance (subarachnoid screw measurements) show comparable elevations of intracranial pressure with midazolam and with thiopental during intubation. No similar studies have been reported in pediatric patients. The usual recommended intramuscular premedicating doses of midazolam do not depress the ventilatory response to carbon dioxide stimulation to a clinically significant extent in adults. Intravenous induction doses of midazolam depress the ventilatory response to carbon dioxide stimulation for 15 minutes or more beyond the duration of ventilatory depression following administration of thiopental in adults. Impairment of ventilatory response to carbon dioxide is more marked in adult patients with chronic obstructive pulmonary disease (COPD). Sedation with intravenous midazolam does not adversely affect the mechanics of respiration (resistance, static recoil, most lung volume measurements); total lung capacity and peak expiratory flow decrease significantly but static compliance and maximum expiratory flow at 50% of awake total lung capacity (V max ) increase. In one study of pediatric patients under general anesthesia, intramuscular midazolam (100 g/kg or 200 g/kg) was shown to depress the response to carbon dioxide in a dose-related manner. In cardiac hemodynamic studies in adults, intravenous induction of general anesthesia with midazolam was associated with a slight to moderate decrease in mean arterial pressure, cardiac output, stroke volume and systemic vascular resistance. Slow heart rates (less than 65/minute), particularly in patients taking propranolol for angina, tended to rise slightly; faster heart rates (e.g., 85/minute) tended to slow slightly. In pediatric patients, a comparison of intravenous midazolam (500 g/kg) with propofol (2.5 mg/kg) revealed a mean 15% decrease in systolic blood pressure in patients who had received intravenous midazolam vs a mean 25% decrease in systolic blood pressure following propofol. Pharmacokinetics: Midazolam's activity is primarily due to the parent drug. Elimination of the parent drug takes place via hepatic metabolism of midazolam to hydroxylated metabolites that are conjugated and excreted in the urine. Six single-dose pharmacokinetic studies involving healthy adults yield pharmacokinetic parameters for midazolam in the following ranges: volume of distribution (Vd), 1.0 to 3.1 L/kg; elimination half-life, 1.8 to 6.4 hours (mean approximately 3 hours); total clearance (Cl), 0.25 to 0.54 L/hr/kg. In a parallel group study, there was no difference in the clearance, in subjects administered 0.15 mg/kg (n=4) and 0.3 mg/kg (n=4) intravenous doses indicating linear kinetics. The clearance was successively reduced by approximately 30% at doses of 0.45 mg/kg (n=4) and 0.6 mg/kg (n=5) indicating non-linear kinetics in this dose range. Absorption: The absolute bioavailability of the intramuscular route was greater than 90% in a cross-over study in which healthy subjects (n=17) were administered a 7.5 mg intravenous or intramuscular dose. The mean peak concentration (C max ) and time to peak (T max ) following the intramuscular dose was 90 ng/mL (20% cv) and 0.5 hour (50% cv). C max for the 1-hydroxy metabolite following the intramuscular dose was 8 ng/mL (T max =1.0 hour). Following intramuscular administration, C max for midazolam and its 1-hydroxy metabolite were approximately one-half of those achieved after intravenous injection. Distribution : The volume of distribution (Vd) determined from six single-dose pharmacokinetic studies involving healthy adults ranged from 1.0 to 3.1 L/kg. Female gender, old age, and obesity are associated with increased values of midazolam Vd. In humans, midazolam has been shown to cross the placenta and enter into fetal circulation and has been detected in human milk and CSF (see CLINICAL PHARMACOLOGY, Special Populations ). In adults and pediatric patients older than 1 year, midazolam is approximately 97% bound to plasma protein, principally albumin and that for 1-hydroxy metabolite is about 89%. Metabolism: In vitro studies with human liver microsomes indicate that the biotransformation of midazolam is mediated by cytochrome P450-3A4. This cytochrome also appears to be present in gastrointestinal tract mucosa as well as liver. Sixty to seventy percent of the biotransformation products is 1-hydroxy-midazolam (also termed alpha-hydroxymidazolam) while 4-hydroxy-midazolam constitutes 5% or less. Small amounts of a dihydroxy derivative have also been detected but not quantified. The principal urinary excretion products are glucuronide conjugates of the hydroxylated derivatives. Drugs that inhibit the activity of cytochrome P450-3A4 may inhibit midazolam clearance and elevate steady-state midazolam concentrations. Studies of the intravenous administration of 1-hydroxy-midazolam in humans suggest that 1-hydroxy-midazolam is at least as potent as the parent compound and may contribute to the net pharmacologic activity of midazolam. In vitro studies have demonstrated that the affinities of 1- and 4-hydroxy-midazolam for the benzodiazepine receptor are approximately 20% and 7%, respectively, relative to midazolam. Excretion: Clearance of midazolam is reduced in association with old age, congestive heart failure, liver disease (cirrhosis) or conditions which diminish cardiac output and hepatic blood flow. The principal urinary excretion product is 1-hydroxy-midazolam in the form of a glucuronide conjugate; smaller amounts of the glucuronide conjugates of 4-hydroxy- and dihydroxy-midazolam are detected as well. The amount of midazolam excreted unchanged in the urine after a single intravenous dose is less than 0.5% (n=5). Following a single intravenous infusion in 5 healthy volunteers, 45% to 57% of the dose was excreted in the urine as 1-hydroxymethyl midazolam conjugate. Pharmacokinetics-Continuous Infusion: The pharmacokinetic profile of midazolam following continuous infusion, based on 282 adult subjects, has been shown to be similar to that following single-dose administration for subjects of comparable age, gender, body habitus and health status. However, midazolam can accumulate in peripheral tissues with continuous infusion. The effects of accumulation are greater after long-term infusions than after short-term infusions. The effects of accumulation can be reduced by maintaining the lowest midazolam infusion rate that produces satisfactory sedation. Infrequent hypotensive episodes have occurred during continuous infusion; however, neither the time to onset nor the duration of the episode appeared to be related to plasma concentrations of midazolam or alpha-hydroxy-midazolam. Further, there does not appear to be an increased chance of occurrence of a hypotensive episode with increased loading doses. Patients with renal impairment may have longer elimination half-lives for midazolam (see CLINICAL PHARMACOLOGY, Special Populations: Renal Failure ). Special Populations: Changes in the pharmacokinetic profile of midazolam due to drug interactions, physiological variables, etc., may result in changes in the plasma concentration-time profile and pharmacological response to midazolam in these patients. For example, patients with acute renal failure appear to have a longer elimination half-life for midazolam and may experience delayed recovery (see CLINICAL PHARMACOLOGY, Special Populations: Renal Failure ). In other groups, the relationship between prolonged half-life and duration of effect has not been established. Pediatrics and Neonates: In pediatric patients aged 1 year and older, the pharmacokinetic properties following a single dose of midazolam reported in 10 separate studies of midazolam are similar to those in adults. Weight-normalized clearance is similar or higher (0.19 to 0.80 L/hr/kg) than in adults and the terminal elimination half-life (0.78 to 3.3 hours) is similar to or shorter than in adults. The pharmacokinetic properties during and following continuous intravenous infusion in pediatric patients in the operating room as an adjunct to general anesthesia and in the intensive care environment are similar to those in adults. In seriously ill neonates, however, the terminal elimination half-life of midazolam is substantially prolonged (6.5 to 12.0 hours) and the clearance reduced (0.07 to 0.12 L/hr/kg) compared to healthy adults or other groups of pediatric patients. It cannot be determined if these differences are due to age, immature organ function or metabolic pathways, underlying illness or debility. Obese: In a study comparing normals (n=20) and obese patients (n=20) the mean half-life was greater in the obese group (5.9 vs 2.3 hours). This was due to an increase of approximately 50% in the Vd corrected for total body weight. The clearance was not significantly different between groups. Geriatric: In three parallel group studies, the pharmacokinetics of midazolam administered intravenously or intramuscularly were compared in young (mean age 29, n=52) and healthy elderly subjects (mean age 73, n=53). Plasma half-life was approximately two-fold higher in the elderly. The mean Vd based on total body weight increased consistently between 15% to 100% in the elderly. The mean Cl decreased approximately 25% in the elderly in two studies and was similar to that of the younger patients in the other. Congestive Heart Failure: In patients suffering from congestive heart failure, there appeared to be a two-fold increase in the elimination half-life, a 25% decrease in the plasma clearance and a 40% increase in the volume of distribution of midazolam. Hepatic Impairment: Midazolam pharmacokinetics were studied after an intravenous single dose (0.075 mg/kg) was administered to 7 patients with biopsy proven alcoholic cirrhosis and 8 control patients. The mean half-life of midazolam increased 2.5-fold in the alcoholic patients. Clearance was reduced by 50% and the Vd increased by 20%. In another study in 21 male patients with cirrhosis, without ascites and with normal kidney function as determined by creatinine clearance, no changes in the pharmacokinetics of midazolam or 1-hydroxy-midazolam were observed when compared to healthy individuals. Renal Impairment: Patients with renal impairment may have longer elimination half-lives for midazolam and its metabolites which may result in slower recovery. Midazolam and 1-hydroxy-midazolam pharmacokinetics in 6 ICU patients who developed acute renal failure (ARF) were compared with a normal renal function control group. Midazolam was administered as an infusion (5 to 15 mg/hours). Midazolam clearance was reduced (1.9 vs 2.8 mL/min/kg) and the half-life was prolonged (7.6 vs 13 hr) in the ARF patients. The renal clearance of the 1-hydroxy-midazolam glucuronide was prolonged in the ARF group (4 vs 136 mL/min) and the half-life was prolonged (12 hours vs >25 hours). Plasma levels accumulated in all ARF patients to about ten times that of the parent drug. The relationship between accumulating metabolite levels and prolonged sedation is unclear. In a study of chronic renal failure patients (n=15) receiving a single intravenous dose, there was a two-fold increase in the clearance and volume of distribution but the half-life remained unchanged. Metabolite levels were not studied. Plasma Concentration-Effect Relationship: Concentration-effect relationships (after an intravenous dose) have been demonstrated for a variety of pharmacodynamic measures (eg, reaction time, eye movement, sedation) and are associated with extensive intersubject variability. Logistic regression analysis of sedation scores and steady-state plasma concentration indicated that at plasma concentrations greater than 100 ng/mL there was at least a 50% probability that patients would be sedated, but respond to verbal commands (sedation score = 3). At 200 ng/mL there was at least a 50% probability that patients would be asleep, but respond to glabellar tap (sedation score = 4). Drug Interactions: For information concerning pharmacokinetic drug interactions with midazolam (see PRECAUTIONS ).

Midazolam is a short-acting benzodiazepine central nervous system (CNS) depressant. The effects of midazolam on the CNS are dependent on the dose administered, the route of administration, and the presence or absence of other medications. Onset time of sedative effects after intramuscular administration in adults is 15 minutes, with peak sedation occurring 30 to 60 minutes following injection. In one adult study, when tested the following day, 73% of the patients who received midazolam intramuscularly had no recall of memory cards shown 30 minutes following drug administration; 40% had no recall of the memory cards shown 60 minutes following drug administration. Onset time of sedative effects in the pediatric population begins within 5 minutes and peaks at 15 to 30 minutes depending upon the dose administered. In pediatric patients, up to 85% had no recall of pictures shown after receiving intramuscular midazolam compared with 5% of the placebo controls. Sedation in adult and pediatric patients is achieved within 3 to 5 minutes after intravenous injection; the time of onset is affected by total dose administered and the concurrent administration of narcotic premedication. Seventy-one percent of the adult patients in endoscopy studies had no recall of introduction of the endoscope; 82% of the patients had no recall of withdrawal of the endoscope. In one study of pediatric patients undergoing lumbar puncture or bone marrow aspiration, 88% of patients had impaired recall vs 9% of the placebo controls. In another pediatric oncology study, 91% of midazolam treated patients were amnestic compared with 35% of patients who had received fentanyl alone. When midazolam is given intravenous as an anesthetic induction agent, induction of anesthesia occurs in approximately 1.5 minutes when narcotic premedication has been administered and in 2 to 2.5 minutes without narcotic premedication or other sedative premedication. Some impairment in a test of memory was noted in 90% of the patients studied. A dose response study of pediatric patients premedicated with 1 mg/kg intramuscular meperidine found that only 4 out of 6 pediatric patients who received 600 mcg/kg intravenous midazolam lost consciousness, with eye closing at 108 ±140 seconds. This group was compared with pediatric patients who were given thiopental 5 mg/kg intravenous; 6 out of 6 closed their eyes at 20 ± 3.2 seconds. Midazolam did not dependably induce anesthesia at this dose despite concomitant opioid administration in pediatric patients. Midazolam, used as directed, does not delay awakening from general anesthesia in adults. Gross tests of recovery after awakening (orientation, ability to stand and walk, suitability for discharge from the recovery room, return to baseline Trieger competency) usually indicate recovery within 2 hours but recovery may take up to 6 hours in some cases. When compared with patients who received thiopental, patients who received midazolam generally recovered at a slightly slower rate. Recovery from anesthesia or sedation for procedures in pediatric patients depends on the dose of midazolam administered, coadministration of other medications causing CNS depression and duration of the procedure. In patients without intracranial lesions, induction of general anesthesia with intravenous midazolam is associated with a moderate decrease in cerebrospinal fluid pressure (lumbar puncture measurements), similar to that observed following intravenous thiopental. Preliminary data in neurosurgical patients with normal intracranial pressure but decreased compliance (subarachnoid screw measurements) show comparable elevations of intracranial pressure with midazolam and with thiopental during intubation. No similar studies have been reported in pediatric patients. The usual recommended intramuscular premedicating doses of midazolam do not depress the ventilatory response to carbon dioxide stimulation to a clinically significant extent in adults. Intravenous induction doses of midazolam depress the ventilatory response to carbon dioxide stimulation for 15 minutes or more beyond the duration of ventilatory depression following administration of thiopental in adults. Impairment of ventilatory response to carbon dioxide is more marked in adult patients with chronic obstructive pulmonary disease (COPD). Sedation with intravenous midazolam does not adversely affect the mechanics of respiration (resistance, static recoil, most lung volume measurements); total lung capacity and peak expiratory flow decrease significantly but static compliance and maximum expiratory flow at 50% of awake total lung capacity (V max ) increase. In one study of pediatric patients under general anesthesia, intramuscular midazolam (100 g/kg or 200 g/kg) was shown to depress the response to carbon dioxide in a dose-related manner. In cardiac hemodynamic studies in adults, intravenous induction of general anesthesia with midazolam was associated with a slight to moderate decrease in mean arterial pressure, cardiac output, stroke volume and systemic vascular resistance. Slow heart rates (less than 65/minute), particularly in patients taking propranolol for angina, tended to rise slightly; faster heart rates (e.g., 85/minute) tended to slow slightly. In pediatric patients, a comparison of intravenous midazolam (500 g/kg) with propofol (2.5 mg/kg) revealed a mean 15% decrease in systolic blood pressure in patients who had received intravenous midazolam vs a mean 25% decrease in systolic blood pressure following propofol.