میدازولام هیدروکلراید

پرسنل و تجهیزات برای مانیتورینگ و احیا شربت میدازولام HCl باید فقط در مراکز مراقبت های بیمارستانی یا سرپایی، از جمله مطب پزشکان و دندانپزشکان، که مجهز به نظارت مستمر بر عملکرد تنفسی و قلبی هستند، استفاده شود. شربت میدازولام HCl تنها در صورتی باید برای بیماران تجویز شود که با مشاهده مستقیم بصری توسط یک متخصص مراقبت های بهداشتی تحت نظر باشند. اگر شربت میدازولام HCl همراه با سایر داروهای بیهوش کننده یا داروهایی که سیستم عصبی مرکزی را تضعیف می کنند تجویز شود، بیماران باید توسط افرادی که به طور خاص در استفاده از این داروها آموزش دیده اند و به ویژه در مدیریت اثرات تنفسی این داروها، از جمله احیای تنفسی و قلبی بیماران در گروه سنی تحت درمان، تحت نظر باشند. برای بیمارانی که به شدت آرام‌بخش هستند، یک فرد اختصاصی که مسئولیت آن تنها نظارت بر بیمار است، به غیر از پزشک که این روش را انجام می‌دهد، باید بیمار را در طول عمل تحت نظر داشته باشد. بیماران باید به طور مداوم از نظر علائم اولیه هیپوونتیلاسیون، انسداد راه هوایی یا آپنه با وسایلی که به راحتی در دسترس هستند (مانند پالس اکسیمتری) تحت نظر قرار گیرند. هیپوونتیلاسیون، انسداد راه هوایی و آپنه می تواند منجر به هیپوکسی و/یا ایست قلبی شود مگر اینکه اقدامات متقابل موثر فورا انجام شود. در دسترس بودن فوری عوامل معکوس کننده خاص (فلومازنیل) به شدت توصیه می شود. علائم حیاتی باید در طول دوره نقاهت کنترل شوند. از آنجایی که میدازولام می تواند تنفس را کاهش دهد [به فارماکولوژی بالینی مراجعه کنید]، به ویژه هنگامی که همزمان با آگونیست های اپیوئیدی و سایر آرام بخش ها استفاده می شود [به مقدار و نحوه مصرف مراجعه کنید]، باید برای آرامبخشی/اضطراب/آمنزی فقط در صورت تشخیص زودرس پرسنل استفاده شود. راه هوایی و تهویه حمایتی مواردی از اشباع اکسیژن، دپرسیون تنفسی، آپنه و انسداد راه هوایی به دنبال پیش دارو (آرام بخشی قبل از القای بیهوشی) با میدازولام خوراکی گزارش شده است. هنگامی که میدازولام خوراکی با سایر عوامل تضعیف کننده سیستم عصبی مرکزی و در بیماران با آناتومی غیرطبیعی راه هوایی، بیماران مبتلا به بیماری قلبی مادرزادی سیانوتیک، یا بیماران مبتلا به سپسیس یا بیماری شدید ریوی ترکیب می شود، چنین رویدادهایی به طور قابل توجهی افزایش می یابد. خطرات ناشی از مصرف همزمان با مواد افیونی مصرف همزمان بنزودیازپین ها، از جمله میدازولام، و مواد افیونی ممکن است منجر به آرامبخشی عمیق، افسردگی تنفسی، کما و مرگ شود. اگر تصمیم به مصرف همزمان میدازولام با مواد افیونی گرفته شد، بیماران را از نظر دپرسیون تنفسی و آرامبخش تحت نظر بگیرید [به احتیاط ها/تداخلات دارویی مراجعه کنید]. خطر عوارض جانبی تنفسی عوارض جانبی جدی تنفسی پس از تجویز خوراکی میدازولام رخ داده است، اغلب زمانی که میدازولام همراه با سایر داروهای مضعف سیستم عصبی مرکزی استفاده می شود. این عوارض جانبی شامل افسردگی تنفسی، انسداد راه هوایی، اشباع اکسیژن، آپنه، و به ندرت، ایست تنفسی و/یا قلبی است [به جعبه هشدار مراجعه کنید]. هنگامی که میدازولام خوراکی به عنوان تنها دارو در دوزهای توصیه شده تجویز می شود، به ندرت دپرسیون تنفسی، انسداد راه هوایی، اشباع اکسیژن و آپنه رخ می دهد [دوز و مصرف را ببینید]. قبل از تجویز میدازولام در هر دوزی، باید از در دسترس بودن فوری اکسیژن، داروهای احیاگر، تجهیزات مناسب سن و اندازه برای تهویه کیسه/دریچه/ماسک و لوله گذاری، و پرسنل ماهر برای نگهداری راه هوایی ثبت شده و پشتیبانی از تهویه اطمینان حاصل شود. شخصی سازی دوز شربت میدازولام HCl هرگز نباید بدون تعیین دوز مصرف شود، به ویژه هنگامی که با سایر داروهایی که قادر به ایجاد افسردگی سیستم عصبی مرکزی هستند استفاده می شود. برای اطلاعات کامل به دوز و تجویز مراجعه کنید. سایر عوارض جانبی واکنش هایی مانند بی قراری، حرکات غیر ارادی (از جمله حرکات تونیک/کلونیک و لرزش عضلانی)، بیش فعالی و جنگ طلبی در بیماران بزرگسال و کودکان گزارش شده است. باید به احتمال واکنش متناقض توجه شود. در صورت بروز چنین واکنش‌هایی، پاسخ به هر دوز میدازولام و سایر داروها، از جمله بی‌حس کننده‌های موضعی، باید قبل از اقدام ارزیابی شود. معکوس شدن چنین پاسخ هایی با فلومازنیل در بیماران اطفال و بزرگسالان گزارش شده است. استفاده همزمان از داروهای مضعف سیستم عصبی مرکزی مصرف همزمان باربیتورات ها، الکل یا سایر داروهای مضعف سیستم عصبی مرکزی ممکن است خطر هیپوونتیلاسیون، انسداد راه هوایی، اشباع نشدن یا آپنه را افزایش دهد و ممکن است به اثر عمیق و/یا طولانی مدت دارو کمک کند. پیش داروی مخدر همچنین پاسخ تهویه به تحریک دی اکسید کربن را کاهش می دهد. تداخلات دارویی-دارویی مصرف همزمان میدازولام خوراکی در بیمارانی که کتوکونازول و اینتراکونازول مصرف می‌کنند و ساکویناویر به دلیل کاهش کلیرانس پلاسمایی میدازولام منجر به افزایش زیادی در Cmax و AUC میدازولام می‌شود [به داروسازی بالینی مراجعه کنید اقدامات احتیاطی]. با توجه به پتانسیل آرامبخشی شدید و طولانی مدت و دپرسیون تنفسی، شربت میدازولام HCl فقط باید در صورت لزوم و با تجهیزات و پرسنل مناسب برای پاسخ به نارسایی تنفسی همزمان با این داروها مصرف شود. ملاحظات ناتوانی و بیماری های همراه با خطر بالاتر بیماران جراحی اطفال ممکن است به دوزهای کمتری نیاز داشته باشند، خواه داروهای آرامبخش همزمان تجویز شده باشند یا نه. بیماران اطفال مبتلا به اختلالات قلبی یا تنفسی ممکن است به طور غیرعادی نسبت به اثر تضعیف کننده تنفسی میدازولام حساس باشند. بیماران اطفال تحت روش‌های مربوط به راه هوایی فوقانی مانند آندوسکوپی فوقانی یا مراقبت‌های دندانی، به‌ویژه در برابر دوره‌های اشباع و هیپوونتیلاسیون به دلیل انسداد جزئی راه هوایی آسیب‌پذیر هستند. بیماران مبتلا به نارسایی مزمن کلیه و بیماران مبتلا به نارسایی احتقانی قلب، میدازولام را آهسته تر دفع می کنند [به فارماکولوژی بالینی مراجعه کنید]. بازگشت به عملکرد شناختی میدازولام با بروز بالایی از اختلال نسبی یا کامل در یادآوری برای چند ساعت آینده همراه است. تصمیم گیری در مورد اینکه چه زمانی بیمارانی که شربت HCl میدازولام دریافت کرده اند، به ویژه به صورت سرپایی، ممکن است دوباره در فعالیت هایی شرکت کنند که نیاز به هوشیاری کامل ذهنی دارند، ماشین آلات خطرناک را کار کنند یا وسیله نقلیه موتوری را برانند، باید فردی باشد. برای پیش‌بینی زمان واکنش تحت استرس نمی‌توان به آزمایش‌های کامل بازیابی از اثرات شربت HCl میدازولام [به فارماکولوژی بالینی مراجعه کنید] اعتماد کرد. توصیه می شود تا زمانی که اثرات دارو از بین نرود، یا تا یک روز کامل پس از بیهوشی و جراحی، هر کدام طولانی تر باشد، هیچ بیمار با ماشین آلات خطرناک یا وسیله نقلیه موتوری کار نکند. برای اطمینان از حرکت ایمن باید احتیاط خاصی صورت گیرد. سندرم آرام‌بخشی و ترک نوزادان استفاده از شربت HCl میدازولام در اواخر بارداری می‌تواند منجر به آرام‌بخشی (دپرسیون تنفسی، بی‌حالی، هیپوتونی) و/یا علائم ترک (پررفلکسی، تحریک‌پذیری، بی‌قراری، لرزش، گریه‌های تسلی‌ناپذیر، و مشکلات تغذیه) در نوزاد شود. نوزادانی را که در دوران بارداری یا زایمان در معرض شربت HCl میدازولام قرار گرفته‌اند از نظر علائم آرام‌بخشی و نوزادانی که در دوران بارداری در معرض شربت HCl میدازولام قرار گرفته‌اند را از نظر علائم ترک کنترل کنید. بر این اساس این نوزادان را مدیریت کنید. مصرف در نوزادان نارس و نوزادان شربت HCl میدازولام در بیماران کمتر از 6 ماه مطالعه نشده است. سمیت عصبی کودکان مطالعات حیوانی منتشر شده نشان می دهد که تجویز داروهای بیهوش کننده و آرام بخش که گیرنده های NMDA را مسدود می کنند و/یا فعالیت GABA را تقویت می کنند، آپوپتوز عصبی را در مغز در حال رشد افزایش می دهند و در صورت استفاده بیش از 3 ساعت منجر به نقص های شناختی طولانی مدت می شوند. اهمیت بالینی این یافته ها مشخص نیست. با این حال، بر اساس تاریخ موجود، اعتقاد بر این است که پنجره آسیب‌پذیری در برابر این تغییرات با قرار گرفتن در معرض سه ماهه سوم بارداری تا چند ماه اول زندگی مرتبط است، اما ممکن است در انسان تا حدود سه سالگی ادامه یابد [احتیاط‌ها را ببینید. بارداری، استفاده در کودکان و فارماکولوژی و/یا سم شناسی حیوانات]. برخی از مطالعات منتشر شده در کودکان نشان می دهد که نقص های مشابه ممکن است پس از قرار گرفتن مکرر یا طولانی مدت با عوامل بیهوشی در اوایل زندگی رخ دهد و ممکن است منجر به اثرات نامطلوب شناختی یا رفتاری شود. این مطالعات دارای محدودیت‌های اساسی هستند و مشخص نیست که آیا اثرات مشاهده‌شده به دلیل تجویز داروی بی‌هوشی/آرام‌بخش یا عوامل دیگری مانند جراحی یا بیماری زمینه‌ای است. داروهای بیهوشی و آرامبخش بخشی ضروری از مراقبت از کودکان و زنان باردار هستند که نیاز به جراحی، سایر روش‌ها یا آزمایش‌هایی دارند که نمی‌توان آن‌ها را به تأخیر انداخت و هیچ داروی خاصی ایمن‌تر از داروهای دیگر نشان داده نشده است. تصمیم‌گیری در مورد زمان‌بندی هر روش انتخابی که نیاز به بیهوشی دارد، باید مزایای این روش را در مقابل خطرات احتمالی در نظر بگیرد.

کلی اثربخشی و ایمنی میدازولام در استفاده بالینی تابع دوز تجویز شده، وضعیت بالینی هر بیمار و استفاده از داروهای همزمانی است که قادر به تضعیف CNS هستند. اثرات پیش‌بینی‌شده ممکن است از آرام‌بخشی خفیف تا سطوح آرام‌بخشی عمیق همراه با از دست دادن بالقوه رفلکس‌های محافظتی، به‌ویژه زمانی که با داروهای بی‌حس‌کننده یا سایر مضعف‌کننده‌های CNS تجویز می‌شود، متغیر باشد. باید دقت شود که دوز شربت میدازولام HCl بر اساس سن بیمار، شرایط پزشکی/جراحی زمینه‌ای، داروهای همراه، و در اختیار داشتن پرسنل، تجهیزات و امکانات مناسب سن و اندازه برای نظارت و مداخله، فردی باشد. پزشکانی که میدازولام را تجویز می کنند باید مهارت های لازم را برای مدیریت اثرات نامطلوب قابل پیش بینی منطقی، به ویژه مهارت در مدیریت راه های هوایی داشته باشند. اطلاعات برای بیماران برای اطمینان از استفاده ایمن و موثر از شربت HCl میدازولام، اطلاعات و دستورالعمل های زیر باید در صورت لزوم به بیمار اطلاع داده شود: پزشک خود را در مورد مصرف الکل و دارویی که اکنون مصرف می کنید، به خصوص داروهای فشار خون، آنتی بیوتیک ها و مهارکننده های پروتئاز، از جمله داروهایی که بدون نسخه خریداری می کنید، مطلع کنید. الکل در هنگام مصرف با بنزودیازپین ها اثر افزایشی دارد. بنابراین، در مصرف همزمان الکل در طول درمان با بنزودیازپین باید احتیاط کرد. اگر باردار هستید یا قصد بارداری دارید به پزشک خود اطلاع دهید. در صورت شیردهی به پزشک خود اطلاع دهید. بیماران باید از اثرات فارماکولوژیک شربت HCl میدازولام مانند آرام بخش و فراموشی که در برخی بیماران ممکن است عمیق باشد، مطلع شوند. تصمیم گیری در مورد اینکه چه زمانی بیمارانی که شربت HCl میدازولام دریافت کرده اند، به ویژه به صورت سرپایی، ممکن است دوباره در فعالیت هایی شرکت کنند که نیاز به هوشیاری کامل ذهنی دارند، ماشین آلات خطرناک را کار کنند یا وسیله نقلیه موتوری را برانند، باید فردی باشد. میدازولام نباید همراه با آب گریپ فروت مصرف شود. برای بیماران اطفال، مراقبت های ویژه باید برای اطمینان از سفر ایمن انجام شود. تأثیر داروهای بیهوشی و آرامبخش بر رشد اولیه مغز: مطالعات انجام شده بر روی حیوانات جوان و کودکان نشان می دهد که استفاده مکرر یا طولانی مدت از داروهای بیهوشی عمومی یا داروهای آرامبخش در کودکان کمتر از 3 سال ممکن است اثرات منفی بر مغز در حال رشد آنها داشته باشد. با والدین و مراقبین مزایا، خطرات، زمان و مدت جراحی یا روش هایی که نیاز به داروهای بیهوشی و آرامبخش دارند، بحث کنید. بارداری به خانم‌های باردار توصیه کنید که استفاده از شربت HCl میدازولام در اواخر بارداری می‌تواند منجر به آرام‌بخشی (دپرسیون تنفسی، بی‌حالی، هیپوتونی) و/یا علائم ترک (پررفلکسی، تحریک‌پذیری، بی‌قراری، لرزش، گریه‌های تسلی‌ناپذیر، و مشکلات تغذیه) در نوزادان شود [نگاه کنید به: موارد احتیاط: بارداری ]. به بیماران آموزش دهید که در صورت بارداری به پزشک خود اطلاع دهند. به بیماران توصیه کنید که یک دفتر ثبت قرار گرفتن در معرض حاملگی وجود دارد که نتایج بارداری را در زنانی که در دوران بارداری در معرض شربت میدازولام HCl قرار می‌گیرند بررسی می‌کند [به احتیاط‌ها، بارداری مراجعه کنید]. پرستاری به بیماران دستور دهید در صورت شیردهی یا قصد شیردهی به پزشک خود اطلاع دهند. به بیماران شیردهی که میدازولام دریافت می کنند دستور دهید تا نوزادان را از نظر آرامبخشی بیش از حد، تغذیه نامناسب و افزایش وزن ضعیف تحت نظر داشته باشند و در صورت مشاهده این علائم به پزشک مراجعه کنند. یک زن شیرده ممکن است حداقل 4 تا 8 ساعت پس از دریافت میدازولام برای آرامبخشی یا بیهوشی، شیر مادر را پمپاژ و دور بریزد تا قرار گرفتن در معرض دارو با یک نوزاد شیرده را به حداقل برساند [به احتیاط ها، مادران شیرده مراجعه کنید]. تداخلات دارویی اثر مصرف همزمان بنزودیازپین ها و مواد افیونی مصرف همزمان بنزودیازپین ها و مواد افیونی خطر ابتلا به افسردگی تنفسی را به دلیل اعمال در مکان های گیرنده مختلف در CNS که تنفس را کنترل می کنند، افزایش می دهد. بنزودیازپین‌ها در محل‌های GABA A و مواد افیونی عمدتاً در گیرنده‌های مو تعامل دارند. هنگامی که بنزودیازپین ها و مواد افیونی با هم ترکیب می شوند، پتانسیل بنزودیازپین ها برای تشدید قابل توجه افسردگی تنفسی مرتبط با مواد افیونی وجود دارد. بیماران را از نظر دپرسیون تنفسی و آرامبخش از نزدیک تحت نظر بگیرید. سایر داروهای مضعف CNS یک مورد از آرامبخشی ناکافی با کلرال هیدرات و بعداً با میدازولام خوراکی به دلیل تداخل احتمالی با متیل فنیدات تجویز شده مزمن در یک پسر 2 ساله با سابقه سندرم ویلیامز گزارش شد. مشکل در دستیابی به آرامبخش کافی ممکن است نتیجه کاهش جذب آرام بخش ها به دلیل اثرات گوارشی و اثرات محرک متیل فنیدیت باشد. اثر آرام بخش شربت HCl میدازولام با هر دارویی که همزمان تجویز می شود و سیستم عصبی مرکزی را تحت فشار قرار می دهد، به ویژه مواد افیونی (مانند مورفین، مپریدین، و فنتانیل)، پروپوفول، کتامین، اکسید نیتروژن، سکوباربیتال و دروپریدول تشدید می شود. در نتیجه، دوز شربت HCl میدازولام باید با توجه به نوع و مقدار داروهای همزمان تجویز شده و پاسخ بالینی مورد نظر تنظیم شود [دوز و نحوه مصرف را ببینید]. هیچ تداخل نامطلوب قابل توجهی با پیش داروها (مانند آتروپین، اسکوپولامین، گلیکوپیرولات، دیازپام، هیدروکسیزین و سایر شل کننده های عضلانی) یا بی حس کننده های موضعی مشاهده نشده است. مهارکننده‌های ایزوآنزیم‌های CYP3A4 هنگام تجویز همزمان میدازولام با داروهایی که سیستم آنزیمی سیتوکروم P450 3A4 را مهار می‌کنند، احتیاط می‌شود (یعنی برخی از داروها در کلاس‌های دارویی ضد قارچ‌های آزول، مهارکننده‌های پروتئاز، آنتی‌میکوت‌ها، مهارکننده‌های پروتئاز، ماکروآگوندیست‌ها و کانال‌های کلسیمی). داروهایی مانند دیلتیازم، اریترومایسین، فلوکونازول، ایتراکونازول، کتوکونازول، ساکویناویر و وراپامیل به طور قابل توجهی Cmax و AUC میدازولام خوراکی را افزایش می دهند. این تداخلات دارویی ممکن است به دلیل کاهش کلیرانس پلاسمایی میدازولام منجر به افزایش و طولانی مدت آرام بخش شود. اگرچه مورد مطالعه قرار نگرفته است، اما مهارکننده‌های قوی سیتوکروم P450 3A4 ریتوناویر و نلفیناویر ممکن است به دلیل کاهش کلیرانس پلاسمایی میدازولام باعث آرام‌بخشی شدید و طولانی‌مدت و دپرسیون تنفسی شوند. هنگام مصرف همزمان شربت میدازولام HCl با این داروها احتیاط می شود. تنظیم دوز باید در نظر گرفته شود و باید طولانی شدن و شدت اثر احتمالی را پیش بینی کرد [به فارماکولوژی بالینی مراجعه کنید: فارماکوکینتیک: جمعیت های خاص: تداخلات دارویی-دارویی]. القا کننده های ایزوآنزیم های CYP3A4 القا کننده های سیتوکروم P450، مانند ریفامپین، کاربامازپین، و فنی توئین، متابولیسم را القا می کنند و باعث کاهش قابل توجه Cmax و AUC میدازولام خوراکی در مطالعات بزرگسالان می شوند. اگرچه مطالعات بالینی انجام نشده است، انتظار می رود فنوباربیتال همان اثر را داشته باشد. هنگام تجویز میدازولام به بیمارانی که این داروها را دریافت می کنند احتیاط می شود و در صورت لزوم باید تنظیم دوز در نظر گرفته شود. تداخلات دارو/تست آزمایشگاهی نشان داده نشده است که میدازولام با نتایج به دست آمده در آزمایشات آزمایشگاهی بالینی تداخل داشته باشد. سرطان‌زایی، جهش‌زایی، اختلال در باروری سرطان‌زایی میدازولام مالئات همراه با رژیم غذایی در موش‌ها و موش‌ها به مدت 2 سال در دوزهای 1، 9 و 80 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز تجویز شد. در موش‌های ماده در بالاترین دوز (10 برابر بالاترین دوز خوراکی 1.0 میلی‌گرم بر کیلوگرم برای یک بیمار اطفال، بر اساس mg/m2) افزایش قابل توجهی در بروز تومورهای کبدی مشاهده شد. در موش های صحرایی نر با دوز بالا (19 برابر دوز اطفال) افزایش اندک اما از نظر آماری معنی داری در تومورهای خوش خیم سلول فولیکولی تیروئید مشاهده شد. دوزهای 9 میلی گرم بر کیلوگرم در روز میدازولام مالئات (1 تا 2 برابر دوز کودکان) باعث افزایش بروز تومور در موش یا موش صحرایی نشد. پاتوژنز القای این تومورها مشخص نیست. این تومورها پس از تجویز مزمن یافت شدند، در حالی که استفاده انسانی معمولاً دوزهای منفرد یا متناوب است. شربت جهش‌زایی میدازولام HCl در سالمونلا تیفی موریوم (5 سویه باکتری)، سلول‌های ریه همستر چینی (V79)، لنفوسیت‌های انسانی یا در آزمایش میکرونوکلئوس در موش، فعالیت جهش‌زایی نداشت. اختلال باروری موش‌های صحرایی نر از 62 روز قبل از جفت‌گیری با موش‌های ماده تحت درمان با دوزهای مشابه به مدت 13 تا 14 روز قبل از جفت‌گیری، با 1، 4 یا 16 میلی‌گرم بر کیلوگرم میدازولام (0.2، 0.6 و 2.6 برابر دوز 1 میلی‌گرم بر کیلوگرم بر اساس سطح بدن) به صورت خوراکی تحت درمان قرار گرفتند. هیچ اثر نامطلوبی بر باروری مردانه یا زنانه مشاهده نشد. ثبت قرار گرفتن در معرض حاملگی یک دفتر ثبت بارداری وجود دارد که نتایج بارداری را در زنانی که در دوران بارداری در معرض داروهای روانپزشکی از جمله شربت میدازولام HCl قرار دارند، بررسی می‌کند. ارائه دهندگان مراقبت های بهداشتی تشویق می شوند که بیماران را با تماس با ثبت ملی بارداری برای داروهای روانپزشکی به شماره 1-866-961-2388 یا مراجعه آنلاین به آدرس https://womensmentalhealth.org/pregnancyregistry/ ثبت نام کنند. خلاصه خطر، نوزادانی که از مادرانی که در اواخر بارداری از بنزودیازپین استفاده می‌کردند، به دنیا آمده‌اند، علائم آرام‌بخشی و/یا ترک نوزادی را تجربه می‌کنند [به هشدارها مراجعه کنید: سندرم آرام بخش و ترک نوزادان و اقدامات احتیاطی: ملاحظات بالینی]. داده‌های موجود از مطالعات مشاهده‌ای منتشر شده در مورد زنان باردار در معرض بنزودیازپین‌ها، ارتباط واضحی با بنزودیازپین‌ها و نقایص مادرزادی اصلی را گزارش نمی‌دهند (به داده‌ها مراجعه کنید). خطر پس زمینه نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. همه حاملگی ها دارای خطر پس زمینه نقص مادرزادی، از دست دادن یا سایر پیامدهای نامطلوب هستند. در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطر تخمینی نقایص مادرزادی عمده و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. ملاحظات بالینی عوارض جانبی جنین/نوزادی بنزودیازپین ها از جفت عبور می کنند و ممکن است باعث ایجاد افسردگی تنفسی، هیپوتونی و آرامبخشی در نوزادان شوند. نوزادان در معرض شربت HCl میدازولام را در دوران بارداری و زایمان از نظر علائم آرامبخشی، افسردگی تنفسی، هیپوتونی و مشکلات تغذیه کنترل کنید. نوزادانی که در دوران بارداری در معرض شربت HCl میدازولام قرار دارند را از نظر علائم ترک تحت نظر بگیرید. این نوزادان را بر این اساس مدیریت کنید [به هشدارها: آرام بخش و سندرم ترک نوزادان مراجعه کنید]. داده‌های انسانی داده‌های منتشر شده از مطالعات مشاهده‌ای در مورد استفاده از بنزودیازپین‌ها در دوران بارداری، ارتباط واضحی با بنزودیازپین‌ها و نقص‌های مادرزادی عمده گزارش نمی‌کنند. اگرچه مطالعات اولیه افزایش خطر ناهنجاری های مادرزادی را با دیازپام و کلردیازپوکساید گزارش کردند، اما هیچ الگوی ثابتی مشاهده نشد. علاوه بر این، اکثر مطالعات مورد-شاهدی و کوهورت اخیر در مورد استفاده از بنزودیازپین در دوران بارداری، که برای مواجهه مخدوش کننده با الکل، تنباکو و سایر داروها تنظیم شده بودند، این یافته ها را تایید نکرده اند. داده های حیوانی موش های باردار با میدازولام با استفاده از دوزهای 0.2، 1 و 4 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (0.09، 0.46 و 1.85 برابر دوز القایی انسان 0.35 میلی گرم بر کیلوگرم بر اساس مقایسه سطح بدن) در طول دوره تشکیل اندام زایی (G1est Day7) تحت درمان قرار گرفتند. میدازولام در دوزهای 1.85 برابر دوز القایی انسان، عوارض جانبی برای جنین ایجاد نکرد. همه دوزها آتاکسی خفیف تا متوسط ​​ایجاد کردند. دوز بالا باعث کاهش 5 درصدی در افزایش وزن بدن مادر نسبت به شاهد شد. خرگوش‌های آبستن با میدازولام با دوزهای 0.2، 0.6 و 2 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز (0.09، 0.46 و 1.85 برابر دوز القایی انسان 0.35 میلی‌گرم بر کیلوگرم بر اساس مقایسه‌های سطح بدن) در طول دوره تشکیل اندام‌زایی (7G تا 18 روز) تحت درمان قرار گرفتند. میدازولام در دوزهای 1.85 برابر دوز القایی انسان، عوارض جانبی برای جنین ایجاد نکرد. دوز بالا با یافته‌های آتاکسی و آرام‌بخشی همراه بود اما شواهدی از سمیت مادری وجود نداشت. موش‌های باردار میدازولام را با دوزهای 0.2، 1 و 4 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز (0.09، 0.46 و 1.85 برابر دوز القایی انسان 0.35 میلی‌گرم بر کیلوگرم بر اساس مقایسه‌های سطح بدن) در اواخر بارداری و تا پایان L15 شیردهی تزریق کردند. همه دوزها باعث آتاکسی شدند. دوز بالا باعث کاهش جزئی در افزایش وزن بدن مادر در مقایسه با گروه کنترل شد. هیچ عوارض جانبی واضحی در فرزندان مشاهده نشد. این مطالعه شامل هیچ ارزیابی عملکردی از توله ها، مانند تست یادگیری و حافظه یا ظرفیت تولید مثل نمی شد. در یک مطالعه منتشر شده بر روی پستانداران، تجویز دوز بیهوشی کتامین به مدت 24 ساعت در روز 122 بارداری باعث افزایش آپوپتوز عصبی در مغز در حال رشد جنین شد. در سایر مطالعات منتشر شده، تجویز ایزوفلوران یا پروپوفول به مدت 5 ساعت در روز 120 حاملگی منجر به افزایش آپوپتوز عصبی و الیگودندروسیت در مغز در حال رشد فرزندان شد. با توجه به رشد مغز، این دوره زمانی مربوط به سه ماهه سوم بارداری در انسان است. اهمیت بالینی این یافته ها مشخص نیست. با این حال، مطالعات بر روی حیوانات جوان نشان می دهد که نوروپوپتوز با نقایص شناختی بلندمدت ارتباط دارد [به هشدارها مراجعه کنید. سمیت عصبی کودکان، اقدامات احتیاطی. استفاده در کودکان، و فارماکولوژی و/یا سم شناسی حیوانات]. خلاصه خطر مادران شیرده گزارش‌هایی از آرام‌بخشی، تغذیه نامناسب و افزایش وزن ضعیف در نوزادانی که از طریق شیر مادر در معرض بنزودیازپین‌ها قرار گرفته‌اند، وجود دارد. فواید رشدی و سلامتی تغذیه با شیر مادر باید همراه با نیاز بالینی مادر به شربت میدازولام HCl و هرگونه عوارض جانبی احتمالی بر روی شیرخواران شیرده از شربت میدازولام HCl یا بیماری زمینه ای مادر در نظر گرفته شود. ملاحظات بالینی نوزادانی که از طریق شیر مادر در معرض شربت میدازولام HCl قرار می گیرند باید از نظر آرامبخشی، تغذیه نامناسب و افزایش وزن ضعیف تحت نظر باشند. یک زن شیرده ممکن است قطع شیردهی و پمپاژ و دور ریختن شیر مادر را در طول درمان به مدت حداقل 4 تا 8 ساعت پس از تجویز میدازولام به منظور به حداقل رساندن قرار گرفتن در معرض دارو با یک نوزاد شیرده در نظر بگیرد. استفاده در کودکان مطالعات منتشر شده بر روی حیوانات جوان نشان می دهد که تجویز داروهای بیهوش کننده و آرامبخش، مانند شربت هیدروکلراید میدازولام 2 میلی گرم در میلی لیتر، که گیرنده های NMDA را مسدود کرده یا فعالیت GABA را در طول دوره رشد سریع مغز یا سیناپتوژنز تقویت می کند، منجر به از بین رفتن گسترده سلول های عصبی و اولیگوی سلول های عصبی آلدروسی می شود. مورفولوژی سیناپسی و نوروژنز بر اساس مقایسه بین گونه‌ها، اعتقاد بر این است که پنجره آسیب‌پذیری در برابر این تغییرات با قرار گرفتن در معرض سه ماهه سوم بارداری تا چند ماه اول زندگی مرتبط است، اما ممکن است تا حدود 3 سالگی در انسان گسترش یابد. در پستانداران، قرار گرفتن در معرض 3 ساعت کتامین که سطح بیهوشی با جراحی سبک ایجاد کرد، از دست دادن سلول های عصبی را افزایش نداد، با این حال، رژیم های درمانی 5 ساعته یا بیشتر ایزوفلوران از دست دادن سلول های عصبی را افزایش داد. داده‌های جوندگان تحت درمان با ایزوفلوران و پستانداران تحت درمان با کتامین نشان می‌دهد که از دست دادن سلول‌های عصبی و الیگودندروسیتی با نقص‌های شناختی طولانی‌مدت در یادگیری و حافظه مرتبط است. اهمیت بالینی این یافته های غیر بالینی مشخص نیست، و ارائه دهندگان مراقبت های بهداشتی باید مزایای بیهوشی مناسب را در زنان باردار، نوزادان و کودکان خردسالی که به روش هایی با خطرات احتمالی پیشنهاد شده توسط داده های غیر بالینی نیاز دارند، متعادل کنند. [به هشدارها مراجعه کنید. سمیت عصبی کودکان، اقدامات احتیاطی. بارداری، و استفاده در کودکان و فارماکولوژی و/یا سم شناسی حیوانات]. استفاده در سالمندان ایمنی و اثربخشی این محصول در بیماران سالمند به طور کامل مورد مطالعه قرار نگرفته است. بنابراین، هیچ اطلاعاتی در مورد یک رژیم دوز ایمن وجود ندارد. یک مطالعه در افراد سالمند، با استفاده از میدازولام 7.5 میلی گرم به عنوان پیش دارو قبل از بیهوشی عمومی، 60٪ بروز هیپوکسمی (pO 2 <90٪ برای بیش از 30 ثانیه) را در زمانی در طول عمل جراحی در مقابل 15٪ برای گروه بدون پیش درمان نشان داد. تا زمانی که اطلاعات بیشتر در دسترس نباشد، توصیه می شود از این محصول در بیماران سالمند استفاده نشود. استفاده در بیماران مبتلا به بیماری قلبی پس از تجویز خوراکی 7.5 میلی گرم میدازولام به بیماران بزرگسال مبتلا به نارسایی احتقانی قلب، نیمه عمر میدازولام 43 درصد بیشتر از افراد کنترل بود. یک مطالعه نشان می دهد که هیپرکاربیا یا هیپوکسی به دنبال پیش دارو با میدازولام خوراکی ممکن است خطری برای کودکان مبتلا به بیماری قلبی مادرزادی و فشار خون ریوی ایجاد کند، اگرچه هیچ گزارش شناخته شده ای از بحران پرفشاری خون ریوی وجود ندارد که توسط پیش دارو ایجاد شده باشد. در این مطالعه، 22 کودک با میدازولام خوراکی (0.75 میلی گرم/کیلوگرم) یا مورفین تزریقی به همراه اسکوپولامین قبل از ترمیم انتخابی نقایص مادرزادی قلبی پیش دارو شدند. هر دو رژیم قبل از دارو، PtcCO 2 را افزایش داده و SpO 2 و میزان تنفس را ترجیحاً در بیماران مبتلا به فشار خون ریوی کاهش داد.

توزیع عوارض جانبی رخ داده در بیمارانی که در یک کارآزمایی تصادفی، دوسوکور و گروه موازی ارزیابی شده اند، در جداول 5 و 6 بر اساس سیستم بدن به ترتیب کاهش دفعات ارائه شده است: برای دوره پیش دارو (مثلاً دوره آرام بخشی قبل از القای بیهوشی) به تنهایی، جدول 5 را ببینید. برای کل دوره نظارت شامل پیش دارو، بیهوشی و بهبودی، جدول 6 را ببینید. توزیع عوارض جانبی رخ داده در طول دوره پیش دارو، قبل از القای بیهوشی، در جدول 5 ارائه شده است. استفراغ، که در 31/397 (8٪) بیمار در کل دوره نظارت رخ داد، در 3/397 (0.8٪) از بیماران در طول دوره قبل از دارو (از تجویز میدازولام تا القای ماسک) رخ داد. تهوع، که در 14/397 (4%) بیمار در کل دوره نظارت (پیش دارو، بیهوشی و بهبودی) رخ داد، در 2/397 (0.5%) بیمار در طول دوره پیش دارو رخ داد. این توزیع از همه عوارض جانبی که در 1٪ از بیماران در کل دوره نظارت رخ می دهد در جدول 6 ارائه شده است. برای کل دوره نظارت (پیش دارو، بیهوشی و بهبودی)، عوارض جانبی توسط 82/397 (21٪) از بیمارانی که به طور کلی میدازولام دریافت کرده بودند گزارش شده است. شایع ترین عوارض جانبی گزارش شده استفراغ در 31/397 (8%) بیمار و حالت تهوع در 14/397 (4%) بیمار بود. بیشتر این حوادث گوارشی پس از تجویز سایر داروهای بیهوشی رخ داده است. برای سیستم تنفسی به طور کلی، عوارض جانبی (هیپوکسی، اسپاسم حنجره، رونچی، سرفه، افسردگی تنفسی، انسداد راه هوایی، احتقان راه هوایی فوقانی، تنفس های کم عمق)، در طول کل دوره نظارت در 31/397 بیمار (8%) رخ داد و با افزایش دوز، فرکانس افزایش یافت: 7/132 (5%) بیمار در گروه دوز 0.25 mg/kg، 9/132 (7%) بیمار در گروه دوز 0.5 mg/kg و 15/133 (11%) بیمار در گروه دوز 1.0 mg/kg. بیشتر عوارض جانبی تنفسی در حین القاء، بیهوشی عمومی یا بهبودی رخ داده است. یک بیمار (0.25٪) در طول دوره پیش دارو یک عارضه جانبی سیستم تنفسی (اسپاسم حنجره) را تجربه کرد. این رویداد نامطلوب دقیقاً در زمان القاء رخ داد. اگرچه بسیاری از عوارض تنفسی در محیط‌های رویه‌های راه هوایی فوقانی یا مصرف همزمان مواد افیونی رخ می‌دهد، تعدادی از این وقایع خارج از این تنظیمات نیز رخ می‌دهد. در این مطالعه، مصرف شربت HCl میدازولام به طور کلی با کاهش جزئی در فشار خون سیستولیک و دیاستولیک و همچنین افزایش جزئی در ضربان قلب همراه بود. جدول 5: عوارض جانبی رخ داده در طول دوره پیش دارو قبل از القای ماسک در رژیم درمانی سیستم بدنی تصادفی، دوسوکور، گروه موازی، شماره کلی. بیماران با عوارض جانبی 0.25 mg/kg (n=132) 0.50 mg/kg (n=132) 1.0 mg/kg (n=133) (n=397) شماره (%) شماره (%) شماره (%) شماره (%) اختلالات سیستم گوارشی 7.6%) (7.7%) (7.7%) 1 (0.7 %). (0.76%) تهوع 2 (1.5%) 2 (0.50%) اختلالات سیستم تنفسی اسپاسم حنجره 1 این عارضه نامطلوب دقیقاً در زمان القا رخ داده است. (0.75٪) 1 (0.25٪) عطسه / رینوره 1 (0.75٪) 1 (0.25٪) همه سیستم های بدن 1 (0.76٪) 1 (0.76٪) 5 (3.8٪) 7 (1.8٪) جدول 6: عوارض جانبی دو برابر شده، 1/1 درصد در کل دوره مانیتورینگ (پیش دارو، بیهوشی، بهبودی) رژیم درمانی سیستم بدن شماره کلی. بیماران با عوارض جانبی 0.25 mg/kg (n=132) 0.50 mg/kg (n=132) 1.0 mg/kg (n=133) (n=397) شماره (%) No. (%) No. % No. (%) اختلالات سیستم گوارشی استفراغ 11 (8%) 5 (4%) 15 (11%) 31 (8%) حالت تهوع 6 (5%) 2 (2%) 6 (5%) 14 (4%) به طور کلی 16 (12%) 8 (6%) 16 (12%) 40 (10%) 5 (4%) سیستم تنفسی هیپوکسی (9%) (2%) اسپاسم حنجره 0 1 (<1%) 5 (4%) 6 (2%) افسردگی تنفسی 2 (2%) 1 (<1%) 2 (2%) 5 (1%) رونچی 2 (2%) 1 (<1%) 2 (2%) 5 (1%) انسداد راه هوایی 2 (2%) 2 (2%) 2 (2%) راه هوایی 0 احتقان 2 (2%) 0 2 (2%) 4 (1%) به طور کلی 7 (5%) 9 (7%) 15 (11%) 31 (8%) اختلالات روانپزشکی آشفته 1 (<1%) 2 (2%) 3 (2%) 6 (2%) به طور کلی 1 (<1%) 3 (2%) 1 (<1%) 3 (2%) 0 4 (1%) Bigeminy 2 (2%) 0 0 2 (<1%) به طور کلی 3 (2%) 3 (2%) 1 (<1%) 7 (2%) اختلالات سیستم عصبی مرکزی و محیطی آرام بخش طولانی مدت 0 0 2 (2%) 2 (2٪) به طور کلی 0 3 (2%) 5 (1%) اختلالات پوستی و ضمائم راش 2 (2%) 0 0 2 (<1%) به طور کلی 2 (2%) 2 (2%) 0 4 (1%) همه سیستم های بدن 26 (20%) 23 (17%) 33 (25%) 33 (25%) 82 (21%) از مطالعه قبلی بدون مرگ و میر در مطالعه قبلی بودند. رویدادها عوارض جانبی جدی (هر دو اختلال تنفسی) پس از عمل توسط دو بیمار تجربه شد: یک مورد انسداد و غیراشباع راه هوایی (SpO 2 از 33%) در یک بیمار که شربت میدازولام HCl 0.25 mg/kg دریافت کرده بود، و یک مورد انسداد راه هوایی فوقانی و دپرسیون تنفسی به دنبال mg/kg 0.5. هر دو بیمار مورفین سولفات وریدی (مجموعاً 1.5 میلی گرم برای هر دو بیمار) دریافت کرده بودند. سایر عوارض جانبی که در ادبیات با تجویز خوراکی میدازولام (نه لزوماً شربت HCl میدازولام) گزارش شده است، در زیر ذکر شده است. میزان بروز این رویدادها به طور کلی <1٪ بود. تنفسی: آپنه، هیپرکاربیا، اشباع، استریدور. قلبی عروقی: کاهش فشار خون سیستولیک و دیاستولیک، افزایش ضربان قلب. دستگاه گوارش: تهوع، استفراغ، سکسکه، تهوع، ترشح بزاق، آب دهان. سیستم عصبی مرکزی: دیسفوری، مهار نشدن، برانگیختگی، پرخاشگری، نوسانات خلقی، توهم، رفتار نامطلوب، بیقراری، سرگیجه، گیجی، آتاکسی، سرگیجه، دیس آرتری. حواس خاص: دوبینی، استرابیسم، از دست دادن تعادل، تاری دید.

میدازولام یک بنزودیازپین کوتاه اثر مضعف سیستم عصبی مرکزی (CNS) است. فارماکودینامیک خواص فارماکودینامیک میدازولام و متابولیت های آن، که مشابه سایر بنزودیازپین ها است، شامل فعالیت های آرام بخش، ضد اضطراب، فراموشی و خواب آور است. به نظر می رسد اثرات فارماکولوژیک بنزودیازپین از فعل و انفعالات برگشت پذیر با گیرنده بنزودیازپین γ-آمینو بوتیریک اسید (GABA) در CNS، انتقال دهنده عصبی بازدارنده اصلی در سیستم عصبی مرکزی باشد. اثر میدازولام به آسانی توسط آنتاگونیست گیرنده بنزودیازپین، فلومازنیل، معکوس می شود. داده‌های گزارش‌های منتشر شده از مطالعات بر روی بیماران اطفال به وضوح نشان می‌دهد که میدازولام خوراکی، آرام‌بخشی و اضطراب بی‌خطر و مؤثری را قبل از روش‌های جراحی که نیاز به بیهوشی دارند و همچنین قبل از سایر روش‌هایی که نیاز به آرام‌بخشی دارند، اما ممکن است نیازی به بیهوشی نداشته باشند، فراهم می‌کند. شایع ترین دوزهای موثر گزارش شده از 0.25 تا 1.0 میلی گرم بر کیلوگرم در کودکان (6 ماه تا 16 سال کمتر) است. تنها دوز موثر گزارش شده 0.5 میلی گرم بر کیلوگرم است. زمان شروع اثر اغلب 10 تا 20 دقیقه گزارش می شود. اثرات میدازولام بر CNS بستگی به دوز تجویز شده، راه تجویز و وجود یا عدم وجود سایر داروها دارد. پس از پیش درمانی با میدازولام خوراکی، زمان بهبودی در بیماران اطفال با استفاده از معیارهای مختلفی مانند زمان باز کردن چشم، زمان خروج لوله، زمان در اتاق ریکاوری و زمان ترخیص از بیمارستان ارزیابی شده است. اکثر کارآزمایی‌های کنترل‌شده با پلاسبو (در مجموع 8) اثر کمی از میدازولام خوراکی را بر زمان بهبودی از بیهوشی عمومی نشان داده‌اند. با این حال، تعدادی دیگر از مطالعات کنترل شده با دارونما (در مجموع 5 مطالعه) تا حدودی طولانی شدن زمان نقاهت را پس از مصرف پیش دارو با میدازولام خوراکی نشان داده اند. بهبودی طولانی‌مدت ممکن است مربوط به مدت زمان عمل جراحی و/یا استفاده از داروهای دیگر با خاصیت تضعیف کننده سیستم عصبی مرکزی باشد. اختلال نسبی یا کامل در یادآوری پس از میدازولام خوراکی در چندین مطالعه نشان داده شده است. فراموشی برای تجربه جراحی بعد از میدازولام خوراکی زمانی که به عنوان پیش دارو استفاده می شد بیشتر از بعد از دارونما بود و به طور کلی یک مزیت در نظر گرفته می شد. در یک مطالعه، 69٪ از بیماران میدازولام استفاده از ماسک را به خاطر نداشتند در مقابل 6٪ از بیماران دارونما. اپیزودهای اشباع نشدن اکسیژن، دپرسیون تنفسی، آپنه و انسداد راه هوایی در کمتر از 1% از بیماران اطفال به دنبال پیش دارو (به عنوان مثال، آرامبخشی قبل از القای بیهوشی) با شربت HCl میدازولام گزارش شده است. پتانسیل چنین عوارض جانبی زمانی که میدازولام خوراکی با سایر عوامل تضعیف کننده سیستم عصبی مرکزی ترکیب شود و در بیماران با آناتومی غیرطبیعی راه هوایی، بیماران مبتلا به بیماری قلبی مادرزادی سیانوتیک، یا بیماران مبتلا به سپسیس یا بیماری شدید ریوی به طور قابل توجهی افزایش می یابد [به هشدارها مراجعه کنید]. مصرف همزمان باربیتورات ها یا سایر داروهای مضعف سیستم عصبی مرکزی ممکن است خطر هیپوونتیلاسیون، انسداد راه هوایی، اشباع شدن یا آپنه را افزایش دهد و ممکن است به اثر عمیق و/یا طولانی مدت دارو کمک کند. در یک مطالعه روی بیماران اطفال تحت ترمیم انتخابی نقایص مادرزادی قلبی، رژیم‌های پیش‌دارویی (دوز خوراکی 0.75 میلی‌گرم بر کیلوگرم میدازولام یا مورفین تزریقی به همراه اسکوپولامین) باعث افزایش دی‌اکسید کربن پوستی (PtcCO 2)، کاهش SpO 2 و کاهش ضربان قلب (براساس اندازه‌گیری مجدد ضربان قلب) شد. بیماران مبتلا به فشار خون ریوی این نشان می دهد که هیپرکاربیا یا هیپوکسی به دنبال پیش دارو ممکن است خطری برای کودکان مبتلا به بیماری قلبی مادرزادی و فشار خون ریوی ایجاد کند. در یک مطالعه روی یک جمعیت بالغ 65 سال و بالاتر، تجویز قبل از القای میدازولام خوراکی 7.5 میلی گرم منجر به بروز 60٪ هیپوکسمی (paO 2 <90٪ برای بیش از 30 ثانیه) در برخی از زمان های عمل جراحی در مقابل 15٪ برای گروه بدون پیش درمانی شد. فارماکوکینتیک جذب میدازولام پس از مصرف خوراکی به سرعت جذب می شود و در معرض متابولیسم گذر اول روده ای و کبدی است. فارماکوکینتیک میدازولام و متابولیت اصلی آن، α-هیدروکسی میدازولام، و فراهمی زیستی مطلق شربت HCl میدازولام در بیماران کودکان در سنین مختلف (6 ماه تا کمتر از 16 سال) در محدوده دوز 0.25 تا 1.0 میلی گرم بر کیلوگرم مورد مطالعه قرار گرفت. پارامترهای فارماکوکینتیک از این مطالعه در جدول 1 ارائه شده است. میانگین مقادیر T max در گروه‌های دوز (0.25، 0.5 و 1.0 mg/kg) از 0.17 تا 2.65 ساعت است. میدازولام فارماکوکینتیک خطی را بین دوزهای خوراکی 0.25 تا 1.0 میلی گرم بر کیلوگرم (تا حداکثر دوز 40 میلی گرم) در گروه های سنی از 6 ماه تا کمتر از 16 سال نشان می دهد. همچنین خطی بودن در دوزها در گروه سنی 2 سال تا کمتر از 12 سال با 18 بیمار در هر یک از سه دوز نشان داده شد. فراهمی زیستی مطلق شربت HCl میدازولام در بیماران اطفال حدود 36 درصد است که سن و وزن کودکان بر آن تأثیری ندارد. نسبت AUC 0-∞ α-هیدروکسی میدازولام به میدازولام برای دوز خوراکی در بیماران اطفال بیشتر از دوز IV است (0.38 تا 0.75 در مقابل 0.21 تا 0.39 در گروه سنی 6 ماه تا <16 سال) و AUC 0-∞ thehydroxymidazolam ahydrozolam تا دوز خوراکی در بیماران اطفال بیشتر از بزرگسالان است (0.38 تا 0.75 در مقابل 0.40 تا 0.56). اثر غذا با استفاده از شربت HCl میدازولام آزمایش نشده است. هنگامی که یک قرص خوراکی 15 میلی گرمی میدازولام همراه با غذا برای بزرگسالان تجویز شد، جذب و دفع میدازولام تحت تأثیر قرار نگرفت. تغذیه به طور کلی قبل از آرامبخشی بیماران اطفال برای اقدامات منع مصرف دارد. جدول 1: فارماکوکینتیک میدازولام به دنبال تجویز تک دوز شربت هیدروکلراید میدازولام تعداد افراد/گروه سنی دوز (mg/kg) T max (h) C max (ng/mL) t 1/2 (h) AUC 0-∞ (ng∙ h/mL) 20.7 ng 2 سال 610.1<0. 5.82 67.6 1 0.50 0.35 66.0 2.22 152 1 1.00 0.17 61.2 2.97 224 2 تا <12 سال 18 0.25 0.72 ± 0.72 0.72 ± 0.72 ± 0.44 1.00 2.97 2.97 224 ± 89.5 18 0.50 0.95 ± 0.53 126 ± 75.8 2.71 ± 1.09 306 ± 196 18 1.00 0.88 ± 0.99 201 ± 101 2.37 ± 0.96 743 ± 642 12 تا <16 سال سن 4 0.25 ± 0.25 . 8.2 6.83 ± 3.84 155 ± 84.6 4 0.50 2.65 ± 1.58 118 ± 81.2 4.35 ± 3.31 821 ± 568 2 1.00 0.55 ± 1.58. 0.18 566 15.7 ± توزیع میزان اتصال میدازولام به پروتئین پلاسما نسبتاً بالا و مستقل از غلظت است. در بزرگسالان و کودکان بالای 1 سال، میدازولام تقریباً 97٪ به پروتئین پلاسما، عمدتاً آلبومین، متصل می شود. در داوطلبان سالم، α-هیدروکسی‌میدازولام تا 89 درصد محدود می‌شود. در بیماران اطفال (6 ماه تا 16 سال کمتر) که 0.15 میلی گرم بر کیلوگرم میدازولام وریدی دریافت می کردند، میانگین حجم توزیع حالت پایدار بین 1.24 تا 2.02 L/kg بود. متابولیسم میدازولام اساساً در کبد و روده توسط سیتوکروم P450 IIIA4 انسانی (CYP3A4) به متابولیت فعال دارویی آن، α-هیدروکسی‌میدازولام متابولیزه می‌شود و به دنبال آن متابولیت α-هیدروکسیل که به صورت غیر کونژوگه و به شکل پلاسمای کونژوگه انسانی وجود دارد، متابولیسم می‌شود. سپس گلوکورونید α-هیدروکسی‌میدازولام از طریق ادرار دفع می‌شود. در مطالعه‌ای که در آن به داوطلبان بزرگسال میدازولام (0.1 میلی‌گرم بر کیلوگرم) و α-هیدروکسی‌میدازولام (0.15 میلی‌گرم/کیلوگرم) تزریق شد، مقادیر پارامتر فارماکودینامیک حداکثر اثر (E max) و غلظت ایجادکننده اثر نیمه حداکثر (EC 50) برای هر دو ترکیب مشابه بود. اثرات مورد مطالعه زمان واکنش و خطا در آزمون های ردیابی بود. نتایج نشان می دهد که α-هیدروکسی میدازولام برابر و به همان اندازه میدازولام بدون تغییر بر اساس غلظت کل پلاسما موثر است. پس از تجویز خوراکی یا داخل وریدی، 63 تا 80 درصد میدازولام به صورت α-هیدروکسی‌میدازولام گلوکورونید در ادرار بازیابی می‌شود. قبل از دکونژوگاسیون بتا گلوکورونیداز و سولفاتاز، مقدار قابل توجهی از دارو یا متابولیت های اصلی از ادرار قابل استخراج نیست، که نشان می دهد متابولیت های ادراری عمدتاً به صورت مزدوج دفع می شوند. میدازولام همچنین به دو متابولیت کوچک دیگر متابولیزه می شود: متابولیت 4 هیدروکسی (حدود 3٪ از دوز) و 1،4-دی هیدروکسی متابولیت (حدود 1٪ از دوز) به مقدار کمی از طریق ادرار به صورت مزدوج دفع می شود. حذف میانگین نیمه عمر حذف میدازولام از 2.2 تا 6.8 ساعت پس از دوزهای خوراکی 0.25، 0.5 و 1.0 میلی گرم بر کیلوگرم شربت HCl میدازولام متغیر بود. نتایج مشابهی (از 2.9 تا 4.5 ساعت) برای میانگین نیمه عمر حذف پس از تجویز IV mg/kg 0.15 میدازولام به بیماران اطفال (6 ماه تا 16 سال کمتر) مشاهده شد. در همان گروه از بیمارانی که دوز وریدی mg/kg 15/0 دریافت کردند، میانگین کلیرانس کلی بین 3/9 تا 0/11 میلی‌لیتر/دقیقه/کیلوگرم بود. روابط فارماکوکینتیک-فارماکودینامیک رابطه بین غلظت پلاسمایی و نمره آرام بخشی و ضد اضطراب شربت HCl میدازولام (تک دوز خوراکی 0.25، 0.5، یا 1.0 میلی گرم بر کیلوگرم) در سه گروه سنی بیماران اطفال (6 ماه تا 2 سال تا 1 < 2 سال و <1 سال) مورد بررسی قرار گرفت. در این مطالعه، نمرات آرام‌بخشی بیمار در ابتدا و در فواصل 10 دقیقه‌ای تا 30 دقیقه پس از مصرف خوراکی ثبت شد تا آرام‌بخشی رضایت‌بخش («خواب‌آلود» یا «خواب‌آلود اما پاسخ‌دهنده به لرزش خفیف» یا «خواب و بدون پاسخ به لرزش خفیف») به دست آمد. نمرات آنکسیولیز در زمان جدا شدن بیمار از والدینش و در القای ماسک اندازه گیری شد. نتایج آنالیزها نشان داد که میانگین غلظت پلاسمایی میدازولام و همچنین میانگین میدازولام به‌علاوه α-هیدروکسی‌میدازولام برای بیمارانی با نمره آرام‌بخشی 4 (خواب‌زده اما پاسخ‌دهنده به تکان‌های خفیف) به‌طور معنی‌داری با میانگین غلظت برای بیمارانی با نمره آرام‌بخشی 3 (به‌طور معنی‌داری متفاوت از غلظت من) متفاوت است. برای بیماران با نمره آرامبخشی 2 (بیدار/آرام). تجزیه و تحلیل آماری نشان می‌دهد که هرچه غلظت میدازولام یا میدازولام به علاوه α-هیدروکسی‌میدازولام بیشتر باشد، حداکثر نمره آرام‌بخشی برای بیماران اطفال بیشتر است. چنین روندی بین نمرات آنکسیولیز و میانگین غلظت میدازولام یا میانگین غلظت میدازولام به علاوه غلظت α-هیدروکسی‌میدازولام مشاهده نشد، با این حال، آنکسیولیز یک اندازه‌گیری جایگزین متغیرتر برای پاسخ بالینی است. جمعیت های خاص نارسایی کلیوی اگرچه فارماکوکینتیک میدازولام داخل وریدی در بیماران بزرگسال مبتلا به نارسایی مزمن کلیوی با افراد دارای عملکرد کلیوی طبیعی متفاوت بود، هیچ تغییری در توزیع، حذف، یا پاکسازی داروی بدون پیوند در بیماران نارسایی کلیوی مشاهده نشد. با این حال، اثرات نارسایی کلیوی بر متابولیت فعال α-هیدروکسی‌میدازولام ناشناخته است. اختلال عملکرد کبد بیماری مزمن کبدی فارماکوکینتیک میدازولام را تغییر می دهد. پس از تجویز خوراکی 15 میلی گرم شربت HCl میدازولام، مقادیر Cmax و فراهمی زیستی به ترتیب در بیماران بالغ مبتلا به سیروز کبدی 43% و 100% بیشتر از افراد بالغ با عملکرد طبیعی کبد بود. در همان بیماران مبتلا به سیروز کبدی، پس از تجویز وریدی 7.5 میلی گرم میدازولام، کلیرانس میدازولام حدود 40٪ کاهش یافت و نیمه عمر حذف در مقایسه با افراد با عملکرد طبیعی کبد حدود 90٪ افزایش یافت. میدازولام باید برای اثر مطلوب در بیماران مبتلا به بیماری مزمن کبدی تیتر شود. نارسایی احتقانی قلب به دنبال تجویز خوراکی 7.5 میلی گرم شربت HCl میدازولام، مقادیر نیمه عمر حذف در بیماران بزرگسال مبتلا به نارسایی احتقانی قلب 43 درصد بیشتر از افراد کنترل بود. شیره میدازولام HCl نوزادان در کودکان زیر 6 ماه مطالعه نشده است. تداخلات دارو و دارو به موارد احتیاطی مراجعه کنید: تداخلات دارویی. مهارکننده های ایزوآنزیم های CYP3A4 جدول 2 تغییرات در Cmax و AUC میدازولام را در زمانی که داروهای شناخته شده برای مهار CYP3A4 به طور همزمان با شربت میدازولام HCl خوراکی در افراد بالغ تجویز شد، خلاصه می کند. جدول 2 تداخل دارویی دوزهای مورد مطالعه بزرگسالان % افزایش C max میدازولام خوراکی % افزایش AUC میدازولام خوراکی سایمتیدین 800 تا 1200 میلی گرم تا 4 بار در روز در دوزهای منقسم 6 تا 138 10 تا 102 دیلتیازم 250 میلی گرم 250 میلی گرم در روز 600 mg میلی گرم سه بار در روز 170 تا 171 281 تا 341 فلوکونازول 200 میلی گرم روزانه 150 250 آب گریپ فروت 200 میلی لیتر 56 52 ایتراکونازول 100 تا 200 میلی گرم روزانه 80 تا 240 240 تا 980 کتوکونازول 400 میلی گرم روزانه 309 1490 رانیتیدین 150 میلی گرم دو یا سه بار در روز. 300 میلی گرم روزانه 15 تا 67 9 تا 66 روکسی ترومایسین 300 میلی گرم روزانه 37 47 ساکویناویر 1200 میلی گرم سه بار در روز 235 514 وراپامیل 80 میلی گرم سه بار در روز 97 192 سایر داروهای شناخته شده برای مهار اثرات CYP3A4 مشابه اثرات CYP3A4 بر روی این داروها هستند. پارامترهای فارماکوکینتیک میدازولام القاء کننده های ایزوآنزیم های CYP3A4 جدول 3 تغییرات در Cmax و AUC میدازولام را در زمانی که داروهای شناخته شده برای القای CYP3A4 به طور همزمان با شربت HCl میدازولام در افراد بالغ تجویز شد، خلاصه می کند. اهمیت بالینی این تغییرات نامشخص است. جدول 3 دوزهای تداخل دارویی بزرگسالان مورد مطالعه % کاهش در C max میدازولام خوراکی % کاهش در AUC میدازولام خوراکی دوزهای درمانی کاربامازپین 93 94 دوزهای درمانی فنی توئین 93 94 ریفامپین 600 میلی گرم در روز، هر چند ریفامپین 600 میلی گرم در روز آزمایش نشده است، 94 96 داروی دیگر انتظار می رود که اثرات CYP3A4 را القا می کند که اثرات مشابهی بر فارماکوکینتیک این میدازولام داشته باشد. پارامترها داروهایی که بر فارماکوکینتیک میدازولام تأثیری نداشتند در جدول 4 ارائه شده است. جدول 4 دوزهای متقابل داروی مورد مطالعه بزرگسالان آزیترومایسین 500 میلی گرم در روز نیترندیپین 20 میلی گرم تربینافین 200 میلی گرم در روز. قبل از القای بیهوشی عمومی بین سه مورد مقایسه شد دوز در یک مطالعه تصادفی، دوسوکور، گروه موازی. بیماران دارای وضعیت فیزیکی ASA I، II یا III در 1 از 3 گروه سنی (6 ماه تا کمتر از 2 سال، 2 تا <6 سال و 6 تا <16 سال) طبقه بندی شدند و در هر گروه سنی به 1 از 3 گروه دوز (0.25، 0.5، و 1.0 میلی گرم بر کیلوگرم تا حداکثر دوز 20 میلی گرم) تقسیم شدند. بیش از 90 درصد از بیماران تحت درمان، حداقل یک نقطه زمانی در مدت 30 دقیقه پس از درمان به آرام‌بخشی و اضطراب رضایت‌بخش دست یافتند. به طور مشابه، نسبت بالایی از بیماران سهولت رضایت بخش جدایی از والدین یا قیم را نشان دادند و در زمان القای ماسک با اکسید نیتروژن و تجویز هالوتان همکاری داشتند. زمان شروع آرام‌بخشی رضایت‌بخش یا اضطراب در 10 دقیقه پس از درمان برای بیش از 70 درصد بیمارانی که با رتبه‌بندی پایه نامطلوب شروع کردند، رخ داد. در حالی که مقایسه‌های زوجی (0.25 mg/kg در مقابل گروه‌های mg/kg 0.5، و 0.5 mg/kg در مقابل گروه‌های mg/kg 1.0) روی آرام‌بخشی رضایت‌بخش، مقادیر p قابل‌توجهی را به همراه نداشت (0.08=p در هر دو مورد)، تجزیه و تحلیل مقایسه‌ای پاسخ بالینی بین دوز بالا و پایین‌تر از بیماران نشان داد که نسبت 1 mg/kg در دوز بالا و پایین بیماران وجود داشت. آرامبخشی رضایت بخش و ضد اضطراب را نشان داد در مقایسه با گروه mg/kg 0.25 (p<0.05).

Absorption Midazolam is rapidly absorbed after oral administration and is subject to substantial intestinal and hepatic first-pass metabolism. The pharmacokinetics of midazolam and its major metabolite, α-hydroxymidazolam, and the absolute bioavailability of midazolam HCl syrup were studied in pediatric patients of different ages (6 months to <16 years old) over a 0.25 to 1.0 mg/kg dose range. Pharmacokinetic parameters from this study are presented in Table 1. The mean T max values across dose groups (0.25, 0.5, and 1.0 mg/kg) range from 0.17 to 2.65 hours. Midazolam exhibits linear pharmacokinetics between oral doses of 0.25 to 1.0 mg/kg (up to a maximum dose of 40 mg) across the age groups ranging from 6 months to <16 years. Linearity was also demonstrated across the doses within the age group of 2 years to <12 years having 18 patients at each of the three doses. The absolute bioavailability of the midazolam HCl syrup in pediatric patients is about 36%, which is not affected by pediatric age or weight. The AUC 0-∞ ratio of α-hydroxymidazolam to midazolam for the oral dose in pediatric patients is higher than for an IV dose (0.38 to 0.75 versus 0.21 to 0.39 across the age group of 6 months to <16 years), and the AUC 0-∞ ratio of α-hydroxymidazolam to midazolam for the oral dose is higher in pediatric patients than in adults (0.38 to 0.75 versus 0.40 to 0.56). Food effect has not been tested using midazolam HCl syrup. When a 15 mg oral tablet of midazolam was administered with food to adults, the absorption and disposition of midazolam was not affected. Feeding is generally contraindicated prior to sedation of pediatric patients for procedures. Table 1: Pharmacokinetics of Midazolam Following Single Dose Administration of Midazolam Hydrochloride Syrup Number of subjects/age group Dose (mg/kg) T max (h) C max (ng/mL) t 1/2 (h) AUC 0-∞ (ng∙ h/mL) 6 months to <2 years old 1 0.25 0.17 28.0 5.82 67.6 1 0.50 0.35 66.0 2.22 152 1 1.00 0.17 61.2 2.97 224 2 to <12 years old 18 0.25 0.72 ± 0.44 63.0 ± 30.0 3.16 ± 1.50 138 ± 89.5 18 0.50 0.95 ± 0.53 126 ± 75.8 2.71 ± 1.09 306 ± 196 18 1.00 0.88 ± 0.99 201 ± 101 2.37 ± 0.96 743 ± 642 12 to <16 years old 4 0.25 2.09 ± 1.35 29.1 ± 8.2 6.83 ± 3.84 155 ± 84.6 4 0.50 2.65 ± 1.58 118 ± 81.2 4.35 ± 3.31 821 ± 568 2 1.00 0.55 ± 0.28 191 ± 47.4 2.51 ± 0.18 566 ± 15.7 Distribution The extent of plasma protein binding of midazolam is moderately high and concentration independent. In adults and pediatric patients older than 1 year, midazolam is approximately 97% bound to plasma protein, principally albumin. In healthy volunteers, α-hydroxymidazolam is bound to the extent of 89%. In pediatric patients (6 months to <16 years) receiving 0.15 mg/kg IV midazolam, the mean steady-state volume of distribution ranged from 1.24 to 2.02 L/kg. Metabolism Midazolam is primarily metabolized in the liver and gut by human cytochrome P450 IIIA4 (CYP3A4) to its pharmacologic active metabolite, α-hydroxymidazolam, followed by glucuronidation of the α-hydroxyl metabolite which is present in unconjugated and conjugated forms in human plasma. The α-hydroxymidazolam glucuronide is then excreted in urine. In a study in which adult volunteers were administered intravenous midazolam (0.1 mg/kg) and α-hydroxymidazolam (0.15 mg/kg), the pharmacodynamic parameter values of the maximum effect (E max ) and concentration eliciting half-maximal effect (EC 50 ) were similar for both compounds. The effects studied were reaction time and errors in tracing tests. The results indicate that α-hydroxymidazolam is equipotent and equally effective as unchanged midazolam on a total plasma concentration basis. After oral or intravenous administration, 63% to 80% of midazolam is recovered in urine as α-hydroxymidazolam glucuronide. No significant amount of parent drug or metabolites is extractable from urine before beta-glucuronidase and sulfatase deconjugation, indicating that the urinary metabolites are excreted mainly as conjugates. Midazolam is also metabolized to two other minor metabolites: 4-hydroxy metabolite (about 3% of the dose) and 1,4-dihydroxy metabolite (about 1% of the dose) are excreted in small amounts in the urine as conjugates. Elimination The mean elimination half-life of midazolam ranged from 2.2 to 6.8 hours following single oral doses of 0.25, 0.5, and 1.0 mg/kg of midazolam HCl syrup. Similar results (ranged from 2.9 to 4.5 hours) for the mean elimination half-life were observed following IV administration of 0.15 mg/kg of midazolam to pediatric patients (6 months to <16 years old). In the same group of patients receiving the 0.15 mg/kg IV dose, the mean total clearance ranged from 9.3 to 11.0 mL/min/kg. Pharmacokinetic-Pharmacodynamic Relationships The relationship between plasma concentration and sedation and anxiolysis scores of midazolam HCl syrup (single oral doses of 0.25, 0.5, or 1.0 mg/kg) was investigated in three age groups of pediatric patients (6 months to <2 years, 2 to <12 years, and 12 to <16 years old). In this study, the patient's sedation scores were recorded at baseline and at 10-minute intervals up to 30 minutes after oral dosing until satisfactory sedation ("drowsy" or "asleep but responsive to mild shaking" or "asleep and not responsive to mild shaking") was achieved. Anxiolysis scores were measured at the time when the patient was separated from his/her parents and at mask induction. The results of the analyses showed that the mean midazolam plasma concentration as well as the mean of midazolam plus α-hydroxymidazolam for those patients with a sedation score of 4 (asleep but responsive to mild shaking) is significantly different than the mean concentrations for those patients with a sedation score of 3 (drowsy), which is significantly different than the mean concentrations for patients with a sedation score of 2 (awake/calm). The statistical analysis indicates that the greater the midazolam, or midazolam plus α-hydroxymidazolam concentration, the greater the maximum sedation score for pediatric patients. No such trend was observed between anxiolysis scores and the mean midazolam concentration or mean of midazolam plus α-hydroxymidazolam concentration, however, anxiolysis is a more variable surrogate measurement of clinical response. Special Populations Renal Impairment Although the pharmacokinetics of intravenous midazolam in adult patients with chronic renal failure differed from those of subjects with normal renal function, there were no alterations in the distribution, elimination, or clearance of unbound drug in the renal failure patients. However, the effects of renal impairment on the active metabolite α-hydroxymidazolam are unknown. Hepatic Dysfunction Chronic hepatic disease alters the pharmacokinetics of midazolam. Following oral administration of 15 mg of midazolam HCl syrup, C max and bioavailability values were 43% and 100% higher, respectively, in adult patients with hepatic cirrhosis than adult subjects with normal liver function. In the same patients with hepatic cirrhosis, following IV administration of 7.5 mg of midazolam, the clearance of midazolam was reduced by about 40% and the elimination half-life was increased by about 90% compared with subjects with normal liver function. Midazolam should be titrated for the desired effect in patients with chronic hepatic disease. Congestive Heart Failure Following oral administration of 7.5 mg of midazolam HCl syrup, elimination half-life values were 43% higher in adult patients with congestive heart failure than in control subjects. Neonates Midazolam HCl syrup has not been studied in pediatric patients less than 6 months of age. Drug-Drug Interactions See PRECAUTIONS: Drug Interactions . Inhibitors of CYP3A4 Isozymes Table 2 summarizes the changes in the C max and AUC of midazolam when drugs known to inhibit CYP3A4 were concurrently administered with oral midazolam HCl syrup in adult subjects. Table 2 Interacting Drug Adult Doses Studied % Increase in C max of Oral Midazolam % Increase in AUC of Oral Midazolam Cimetidine 800 to 1,200 mg up to 4 times a day in divided doses 6 to 138 10 to 102 Diltiazem 60 mg three times a day 105 275 Erythromycin 500 mg three times a day 170 to 171 281 to 341 Fluconazole 200 mg daily 150 250 Grapefruit Juice 200 mL 56 52 Itraconazole 100 to 200 mg daily 80 to 240 240 to 980 Ketoconazole 400 mg daily 309 1,490 Ranitidine 150 mg two or three times a day; 300 mg daily 15 to 67 9 to 66 Roxithromycin 300 mg daily 37 47 Saquinavir 1,200 mg three times a day 235 514 Verapamil 80 mg three times a day 97 192 Other drugs known to inhibit the effects of CYP3A4, such as protease inhibitors, would be expected to have similar effects on these midazolam pharmacokinetic parameters. Inducers of CYP3A4 Isozymes Table 3 summarizes the changes in the C max and AUC of midazolam when drugs known to induce CYP3A4 were concurrently administered with midazolam HCl syrup in adult subjects. The clinical significance of these changes is unclear. Table 3 Interacting Drug Adult Doses Studied % Decrease in C max of Oral Midazolam % Decrease in AUC of Oral Midazolam Carbamazepine Therapeutic Doses 93 94 Phenytoin Therapeutic Doses 93 94 Rifampin 600 mg/day 94 96 Although not tested, phenobarbital, rifabutin and other drugs known to induce the effects of CYP3A4 would be expected to have similar effects on these midazolam pharmacokinetic parameters. Drugs that did not affect midazolam pharmacokinetics are presented in Table 4. Table 4 Interacting Drug Adult Doses Studied Azithromycin 500 mg/day Nitrendipine 20 mg Terbinafine 200 mg/day Clinical Trials Dose Ranging, Safety and Efficacy Study with Midazolam Hydrochloride Syrup in Pediatric Patients The effectiveness of midazolam HCl syrup as a premedicant to sedate and calm pediatric patients prior to induction of general anesthesia was compared among three different doses in a randomized, double-blind, parallel-group study. Patients of ASA physical status I, II or III were stratified to 1 of 3 age groups (6 months to <2 years, 2 to <6 years, and 6 to <16 years), and within each age group randomized to 1 of 3 dosing groups (0.25, 0.5, and 1.0 mg/kg up to a maximum dose of 20 mg). Greater than 90% of treated patients achieved satisfactory sedation and anxiolysis at least one timepoint within 30 minutes posttreatment. Similarly high proportions of patients exhibited satisfactory ease of separation from parent or guardian and were cooperative at the time of mask induction with nitrous oxide and halothane administration. Onset time of satisfactory sedation or anxiolysis occurred within 10 minutes after treatment for >70% of patients who started with an unsatisfactory baseline rating. Whereas pairwise comparisons (0.25 mg/kg versus 0.5 mg/kg groups, and 0.5 mg/kg versus 1.0 mg/kg groups) on satisfactory sedation did not yield significant p-values (p=0.08 in both cases), comparative analysis of the clinical response between the high and low doses demonstrated that a higher proportion of patients in the 1.0 mg/kg dose group exhibited satisfactory sedation and anxiolysis as compared to the 0.25 mg/kg group (p<0.05).