میدازولام در 0.8٪ کلرید سدیم

• فقط برای تزریق داخل وریدی. از تزریق داخل شریانی یا خارج کردن عروق خودداری کنید. (2.1)
• با در نظر گرفتن سن بیمار، وضعیت بالینی و استفاده همزمان از سایر داروهای مضعف CNS، دوز را فردی کنید و به پاسخ بالینی مورد نظر تیتر کنید. (2.1)
• برای اطلاعات کامل درباره دوز و تجویز، به اطلاعات کامل تجویز مراجعه کنید. (2)

2.1 دوز و دستورالعمل های مصرف مهم میدازولام در تزریق کلرید سدیم باید فقط به صورت داخل وریدی تجویز شود. از تزریق داخل شریانی یا خارج کردن عروق خودداری کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.7) مراجعه کنید]. فقط پرسنلی که در زمینه تجویز آرام بخش رویه ای آموزش دیده اند و در انجام روش های تشخیصی یا درمانی دخالتی ندارند، باید میدازولام را در تزریق کلرید سدیم تجویز کنند. پرسنل سرپرست باید در زمینه تشخیص و مدیریت انسداد راه هوایی، هیپوونتیلاسیون و آپنه، از جمله نگهداری راه هوایی ثبت شده، تهویه حمایتی و احیای قلبی عروقی آموزش دیده باشند. در طول تجویز میدازولام در تزریق کلرید سدیم، اکسیژن تکمیلی، داروهای احیا، و تجهیزات مناسب سن و اندازه برای تهویه به کمک کیسه/دریچه/ماسک باید فوراً در دسترس باشد. یک عامل معکوس کننده بنزودیازپین باید فوراً در دسترس باشد. علائم حیاتی را در طول آرام‌بخشی و در طول دوره نقاهت به طور مداوم کنترل کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. میدازولام هرگز نباید بدون تعیین دوز مصرف شود، به ویژه هنگامی که با داروهای دیگری که قادر به ایجاد افسردگی سیستم عصبی مرکزی هستند استفاده شود [هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2)]. میدازولام در تزریق کلرید سدیم می تواند باعث افسردگی تنفسی شود. این یک عامل آرام بخش قوی است که نیاز به تجویز آهسته و شخصی سازی دوز دارد. تک دوز بیش از حد یا تجویز سریع داخل وریدی ممکن است منجر به افسردگی تنفسی، انسداد راه هوایی و/یا توقف شود. با استفاده از کاپنوگرافی، پالس اکسیمتری و ارزیابی بالینی، بیماران را از نظر علائم اولیه هیپوونتیلاسیون، انسداد راه هوایی و آپنه تحت نظر قرار دهید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]. واکنش هایی مانند بی قراری، حرکات غیر ارادی، بیش فعالی و مبارزی در بیماران بزرگسال و کودکان گزارش شده است. در صورت بروز چنین واکنش‌هایی، پاسخ به هر دوز میدازولام و سایر داروها، از جمله بی‌حس کننده‌های موضعی، باید قبل از اقدام ارزیابی شود. معکوس شدن چنین پاسخ هایی با فلومازنیل در بیماران اطفال گزارش شده است [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید]. قبل از تجویز، هر زمان که محلول و ظرف اجازه می دهد، محصولات دارویی تزریقی را از نظر وجود ذرات معلق و تغییر رنگ بررسی کنید. اگر محلول تغییر رنگ داده یا ذرات معلق وجود دارد، از آن استفاده نکنید. پس از نفوذ به کیسه، مدت انفوزیون را حداکثر به 48 ساعت محدود کنید.

2.2 اطلاعات دوز عمومی با در نظر گرفتن سن بیمار، وضعیت بالینی و استفاده همزمان از سایر داروهای مضعف CNS، دوز را فردی کرده و به پاسخ بالینی مورد نظر تیتر کنید. با چند دوز کوچک و در حین پایش مداوم عملکرد تنفسی و قلبی (به عنوان مثال پالس اکسیمتری) تیتر کنید. برای به حداقل رساندن پتانسیل بی‌خوابی، زمان کافی بین دوزها برای دستیابی به حداکثر اثر سیستم عصبی مرکزی (3 تا 5 دقیقه) بگذارید. دستورالعمل‌های آرام‌بخشی بزرگسالان و اطفال توصیه می‌کنند که یک تاریخچه دقیق از تهویه مطبوع برای تعیین اینکه چگونه شرایط پزشکی زمینه‌ای یا داروهای همراه بیمار ممکن است بر پاسخ بیمار به آرام‌بخشی/بی‌دردی و همچنین معاینه فیزیکی شامل معاینه متمرکز راه هوایی برای ناهنجاری‌ها تأثیر بگذارد، توصیه می‌کند. توصیه‌های بیشتر شامل روزه‌داری مناسب برای پیش‌گیری است. اطفال بیماران اطفال عموماً به دوزهای بالاتری از میدازولام (mg/kg) نسبت به بزرگسالان نیاز دارند. برای بیماران اطفال آرام بخش عمیق، یک فرد اختصاصی، به غیر از پزشک که این روش را انجام می دهد، باید بیمار را در طول عمل تحت نظر داشته باشد. بیماران مسن و ناتوان دوزهای داخل وریدی میدازولام برای افراد مسن و بیماران ناتوان باید کاهش یابد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6) مراجعه کنید]. این بیماران همچنین احتمالاً پس از تجویز میدازولام برای القای بیهوشی، بهبودی کامل به طول خواهند انجامید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.8) مراجعه کنید]. مانیتورینگ پاسخ بیمار به داروهای آرام بخش و وضعیت تنفسی ناشی از آن متغیر است. صرف نظر از سطح مورد نظر آرام‌بخشی یا مسیر تجویز، آرام‌بخشی یک زنجیره است. بیمار ممکن است به راحتی از آرام‌بخشی سبک به آرام‌بخش عمیق حرکت کند، با احتمال از دست دادن رفلکس‌های محافظتی. این امر به ویژه در بیماران اطفال صادق است. علائم حیاتی را در طول آرام‌بخشی و در طول دوره نقاهت به طور مداوم کنترل کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید].

2.3 توصیه های دوز جدول 1 توصیه های دوز را برای بیماران بزرگسال، اطفال و نوزادان ارائه می دهد. جدول 1. توصیه‌های دوز برای انفوزیون مداوم داخل وریدی در بیماران بزرگسال، اطفال و نوزادان بیماران بزرگسال اگر دوز بارگیری برای شروع سریع آرام‌بخشی ضروری باشد، mg/kg 0.01 تا 0.05 mg/kg (تقریباً 0.5 میلی‌گرم برای یک بزرگسال تا 4 دقیقه به آهستگی داده می‌شود) این دوز ممکن است در فواصل 10 تا 15 دقیقه ای تکرار شود تا آرامبخشی کافی حاصل شود. برای حفظ آرامش، سرعت معمول انفوزیون اولیه 0.02 mg/kg/hr تا 0.10 mg/kg/hr (1 mg/hr تا 7 mg/hr) است. گاهی اوقات ممکن است در برخی از بیماران به بارگذاری یا انفوزیون نگهدارنده بالاتر نیاز باشد. در بیمارانی که اثرات باقیمانده از داروهای بیهوشی دارند یا در بیمارانی که همزمان سایر آرامبخش ها یا مواد افیونی دریافت می کنند، از کمترین دوز توصیه شده استفاده کنید. پاسخ فردی به میدازولام متغیر است. با در نظر گرفتن سن بیمار، وضعیت بالینی و داروهای فعلی، میزان انفوزیون را تا سطح مطلوب آرامبخشی تیتر کنید. به طور کلی، میدازولام باید با کمترین میزانی تزریق شود که میزان آرام بخشی مطلوب را ایجاد کند. آرامبخشی را در فواصل منظم ارزیابی کنید و میزان تزریق میدازولام را تنظیم کنید. یافتن حداقل سرعت انفوزیون موثر، تجمع بالقوه میدازولام را کاهش می‌دهد و پس از پایان انفوزیون، سریع‌ترین بهبودی را فراهم می‌کند. بیماران اطفال بر خلاف بیماران بزرگسال، بیماران اطفال عموماً افزایش میدازولام را بر اساس MG/KG دریافت می کنند. به عنوان یک گروه، بیماران اطفال معمولاً به دوزهای بالاتری از میدازولام (mg/kg) نسبت به بزرگسالان نیاز دارند. بیماران اطفال جوانتر (کمتر از شش سال) ممکن است به دوزهای بالاتر (mg/kg) نسبت به بیماران اطفال مسن نیاز داشته باشند. در کودکان چاق، دوز را بر اساس وزن ایده آل محاسبه کنید. دوز را به میزان مطلوب آرامبخشی تنظیم کنید. سطح مطلوب آرامبخشی و علائم حیاتی را در فواصل منظم ارزیابی کنید. بیماران نارس و ترم نوزادان بر اساس پارامترهای فارماکوکینتیک و تجربه بالینی گزارش شده در نوزادان نارس و ترم که نای آنها لوله گذاری شده است، تزریق داخل وریدی مداوم میدازولام در تزریق کلرید سدیم را با سرعت 0.03 میلی گرم در ساعت در هر کیلوگرم در دقیقه آغاز کنید. کمتر از 32 هفته و 0.06 mg/kg/hr (1 mcg/kg/min) در نوزادان بالای 32 هفته. دوزهای بارگیری داخل وریدی نباید در نوزادان استفاده شود، بلکه ممکن است انفوزیون در چند ساعت اول با سرعت بیشتری انجام شود تا سطوح پلاسمایی درمانی ایجاد شود. مرتباً سرعت انفوزیون را ارزیابی کنید، به ویژه پس از 24 ساعت اول، تا کمترین دوز مؤثر ممکن را تجویز کنید و پتانسیل تجمع دارو را کاهش دهید. افت فشار خون ممکن است در بیماران بدحال و در نوزادان نارس و ترم مشاهده شود، به ویژه آنهایی که فنتانیل و/یا زمانی که میدازولام به سرعت تجویز می شود. هنگام آرام کردن نوزادان نارس و سابق که نای آنها لوله گذاری نشده است، به دلیل افزایش خطر آپنه، پارامترهای تنفسی را کنترل کنید.

2.4 قطع بی خطر میدازولام در تزریق کلرید سدیم پس از مصرف طولانی مدت اگر میدازولام در تزریق کلرید سدیم به مدت طولانی (از چند روز تا چند هفته) تجویز می شود، به طور ناگهانی آن را قطع نکنید. به تدریج دوز را در بیماران وابسته به فیزیکی با استفاده از یک برنامه کاهشی که برای بیمار اختصاصی است کاهش دهید. (به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) مراجعه کنید).

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی عوارض جانبی قلبی تنفسی: عوارض جانبی جدی قلبی تنفسی رخ داده است که گاهی منجر به مرگ یا آسیب عصبی دائمی می شود. (5.3) رفتار متناقض: بی قراری، حرکات غیر ارادی (شامل حرکات تونیک/کلونیک و لرزش عضلانی)، بیش فعالی و مبارزه طلبی در بیماران بزرگسال و کودکان گزارش شده است. (5.4) وابستگی و ترک با استفاده طولانی مدت: استفاده از چند روز تا چند هفته ممکن است منجر به وابستگی فیزیکی به میدازولام شود. میدازولام را ناگهانی قطع نکنید. به تدریج دوز را با استفاده از یک برنامه کاهشی که برای بیمار شخصی سازی شده است کاهش دهید. ( 5.5 ) ناتوانی و ملاحظات همراه : بیماران بزرگسال و اطفال در معرض خطر بالاتر، بیماران مسن و بیماران بزرگسال و کودکان ناتوان، به دوزهای کمتری نیاز دارند، خواه داروهای آرامبخش همزمان تجویز شده باشند یا نه. (5.6) خطر تزریق داخل شریانی: گزارشات محدودی از تزریق داخل شریانی میدازولام وجود دارد. عوارض جانبی شامل واکنش‌های موضعی و همچنین گزارش‌های مجزا از فعالیت‌های تشنجی است که در آن هیچ رابطه علّی مشخصی وجود ندارد. (5.7) اختلال در عملکرد شناختی: به دلیل اختلال جزئی یا کامل در یادآوری، بیماران نباید تا زمانی که اثرات دارو فروکش نکرده است، از ماشین آلات خطرناک یا وسیله نقلیه موتوری استفاده کنند. (5.8) افت فشار خون و تشنج در نوزادان نارس و نوزادان: از تزریق سریع در جمعیت نوزاد خودداری کنید. (5.9) سندرم آرام‌بخشی و ترک نوزادان: دریافت میدازولام در تزریق کلرید سدیم در دوران بارداری می‌تواند منجر به آرام‌بخشی نوزاد و/یا ترک نوزاد شود. ( 5.10 , 8.1 ) سمیت عصبی کودکان : در حیوانات در حال رشد، قرار گرفتن در معرض بیش از 3 ساعت باعث سمیت عصبی می شود. هنگام در نظر گرفتن روش های انتخابی در کودکان زیر 3 سال، مزایا را در مقابل خطرات احتمالی بسنجید. (5.11)

5.1 پرسنل و تجهیزات برای مانیتورینگ و احیا قبل از تجویز داخل وریدی میدازولام در هر دوزی، از در دسترس بودن فوری اکسیژن، داروهای احیاگر، تجهیزات متناسب با سن و اندازه برای تهویه کیسه/دریچه/ماسک و انتوباسیون، و کارکنان ماهر و متخصص تهویه اطمینان حاصل کنید. فقط پرسنلی که در زمینه تجویز آرام بخش رویه ای آموزش دیده اند و در انجام روش های تشخیصی یا درمانی دخالتی ندارند، باید میدازولام را در تزریق کلرید سدیم تجویز کنند. پرسنل سرپرست باید در زمینه تشخیص و مدیریت انسداد راه هوایی، هیپوونتیلاسیون و آپنه، از جمله نگهداری راه هوایی ثبت شده، تهویه حمایتی و احیای قلبی عروقی آموزش دیده باشند. بیماران را از نظر علائم اولیه هیپوونتیلاسیون، انسداد راه هوایی یا آپنه با وسایلی که به راحتی در دسترس هستند (مانند پالس اکسیمتری) به طور مداوم تحت نظر قرار دهید. هیپوونتیلاسیون، انسداد راه هوایی و آپنه می تواند منجر به هیپوکسی و/یا ایست قلبی شود مگر اینکه اقدامات متقابل موثر فورا انجام شود. یک عامل معکوس کننده بنزودیازپین (به عنوان مثال، فلومازنیل) باید بلافاصله در طول تجویز میدازولام در تزریق کلرید سدیم در دسترس باشد. علائم حیاتی را در طول دوره نقاهت به طور مداوم کنترل کنید. از آنجایی که میدازولام داخل وریدی می‌تواند تنفس را کاهش دهد [به فارماکولوژی بالینی (12) مراجعه کنید]، به‌ویژه هنگامی که همزمان با آگونیست‌های اپیوئیدی و سایر آرام‌بخش‌ها استفاده می‌شود [نگاه کنید به دوز و نحوه تجویز (2)]، باید برای آرام‌بخشی/اضطراب‌سازی/فراموشی تنها در حضور پرسنل تشخیص داده شود، استفاده شود. راه هوایی و تهویه حمایتی

5.2 خطرات ناشی از مصرف همزمان با مواد افیونی، سایر خواب آورهای آرام بخش، یا سایر داروهای تضعیف کننده سیستم عصبی مرکزی مصرف همزمان بنزودیازپین ها و مواد افیونی ممکن است منجر به آرامبخشی عمیق، افسردگی تنفسی، کما و مرگ شود. بیماران را از نظر دپرسیون تنفسی و آرامبخشی تحت نظر بگیرید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) و تداخلات دارویی (7.1) مراجعه کنید]. دوز میدازولام را در تزریق کلرید سدیم در صورت تجویز با داروهای ضد درد اپیوئیدی و آرام بخش- خواب آور به میزان پاسخ بالینی مورد نظر، تیتر کنید. بیماران آرام بخش را از نظر افت فشار خون، انسداد راه هوایی، هیپوونتیلاسیون، آپنه و عدم اشباع اکسیژن به طور مداوم تحت نظر قرار دهید. این اثرات قلبی تنفسی ممکن است در بیماران مبتلا به آپنه انسدادی خواب، افراد مسن و بیماران ASA-PS III یا IV بیشتر رخ دهد. مصرف همزمان باربیتورات ها، الکل یا سایر داروهای تضعیف کننده سیستم عصبی مرکزی ممکن است خطر هیپوونتیلاسیون، انسداد راه هوایی، اشباع نشدن یا آپنه را افزایش دهد و ممکن است به اثر عمیق و/یا طولانی مدت دارو کمک کند. پیش داروی مخدر همچنین پاسخ تهویه به تحریک دی اکسید کربن را کاهش می دهد.

5.3 خطر عوارض جانبی قلبی تنفسی پس از تجویز میدازولام واکنش های جانبی جدی قلبی تنفسی رخ داده است. اینها شامل افسردگی تنفسی، انسداد راه هوایی، اشباع نشدن اکسیژن، آپنه، ایست تنفسی و/یا ایست قلبی است که گاهی منجر به مرگ یا آسیب عصبی دائمی می شود. همچنین گزارش‌های نادری از دوره‌های کاهش فشار خون که نیاز به درمان در حین یا بعد از دستکاری‌های تشخیصی یا جراحی دارند، به‌ویژه در بیماران بزرگسال یا کودکان مبتلا به بی‌ثباتی همودینامیک گزارش شده است. افت فشار خون در مطالعات آرامبخشی در بیمارانی که از قبل با مواد افیونی تجویز شده بودند، بیشتر رخ داد. تک دوزهای بیش از حد یا تجویز سریع داخل وریدی ممکن است منجر به افسردگی تنفسی، انسداد راه هوایی و/یا توقف شود. وقتی میدازولام برای آرام‌بخشی/ اضطراب/ فراموشی استفاده می‌شود، همیشه باید در بیماران بزرگسال یا کودکان به آرامی تیتر شود. حوادث همودینامیک نامطلوب در کودکان مبتلا به ناپایداری قلبی عروقی گزارش شده است. از تجویز سریع داخل وریدی نیز در این جمعیت باید اجتناب شود. با استفاده از کاپنوگرافی، پالس اکسیمتری و ارزیابی بالینی، بیماران را از نظر علائم اولیه هیپوونتیلاسیون، انسداد راه هوایی و آپنه تحت نظر قرار دهید [به دوز و نحوه تجویز (2.2) مراجعه کنید].

5.4 خطر رفتار متناقض واکنش هایی مانند بی قراری، حرکات غیر ارادی (شامل حرکات تونیک/کلونیک و لرزش عضلانی)، بیش فعالی و مبارزی در بیماران بزرگسال و کودکان گزارش شده است. این واکنش ها ممکن است به دلیل دوز ناکافی یا بیش از حد یا تجویز نادرست میدازولام باشد. با این حال، باید به احتمال هیپوکسی مغزی یا واکنش های پارادوکسیکال واقعی توجه شود. در صورت بروز چنین واکنش‌هایی، پاسخ به هر دوز میدازولام و سایر داروها، از جمله بی‌حس کننده‌های موضعی، باید قبل از اقدام ارزیابی شود. معکوس شدن چنین پاسخ هایی با فلومازنیل در بیماران اطفال گزارش شده است.

5.5 خطر وابستگی و ترک با استفاده طولانی مدت از میدازولام در تزریق کلرید سدیم ادامه استفاده از بنزودیازپین ها برای چند روز تا چند هفته ممکن است منجر به وابستگی فیزیکی قابل توجه بالینی شود. در صورت استفاده طولانی مدت (به عنوان مثال برای چند روز تا چند هفته)، قطع ناگهانی یا کاهش دوز سریع میدازولام، یا تجویز فلومازنیل، آنتاگونیست بنزودیازپین، ممکن است باعث بروز واکنش‌های قطع حاد از جمله تشنج شود که می‌تواند تهدید کننده زندگی باشد. بیمارانی که پس از قطع مصرف بنزودیازپین یا کاهش سریع دوز، در معرض خطر افزایش عوارض جانبی ترک قرار دارند، کسانی هستند که دوزهای بالاتر (یعنی دوزهای بالاتر و/یا مکرر) مصرف می کنند و کسانی که مدت زمان مصرف طولانی تری داشته اند. پس از درمان طولانی مدت، به طور ناگهانی میدازولام را در تزریق کلرید سدیم قطع نکنید. هنگام قطع مصرف میدازولام در بیمارانی که از نظر جسمی وابسته هستند، به تدریج دوز را با استفاده از یک برنامه کاهش‌یافته که برای بیمار شخصی‌سازی شده است کاهش دهید [دوز و نحوه تجویز (2.3)، وابستگی (9.3) را ببینید.

5.6 ملاحظات ناتوانی و همبودی بیماران جراحی اطفال و بزرگسالان با خطر بالاتر، بیماران مسن و بیماران بزرگسال و کودکان ناتوان، به دوزهای کمتری نیاز دارند، خواه داروهای آرامبخش همزمان تجویز شده باشند یا نه. بیماران بزرگسال یا اطفال مبتلا به COPD به طور غیرعادی به اثر تضعیف کننده تنفسی میدازولام حساس هستند. بیماران اطفال و بزرگسالانی که تحت روش‌های مربوط به راه هوایی فوقانی مانند آندوسکوپی فوقانی یا مراقبت‌های دندانی قرار می‌گیرند، به‌ویژه در معرض اپیزودهای غیراشباع و هیپوونتیلاسیون به دلیل انسداد جزئی راه هوایی هستند. بیماران بزرگسال و اطفال مبتلا به نارسایی مزمن کلیه و بیماران مبتلا به نارسایی احتقانی قلب میدازولام را آهسته تر حذف می کنند [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید. از آنجایی که بیماران مسن اغلب عملکرد ناکارآمدی یک یا چند سیستم اندام دارند و از آنجایی که نشان داده شده است که نیاز به دوز با افزایش سن کاهش می‌یابد، کاهش دوز اولیه میدازولام توصیه می‌شود و احتمال اثر عمیق و/یا طولانی‌مدت باید در نظر گرفته شود. از تجویز میدازولام در تزریق کلرید سدیم به بیماران بزرگسال یا کودکان مبتلا به شوک یا کما یا مسمومیت حاد الکلی همراه با افسردگی علائم حیاتی خودداری کنید. در استفاده از میدازولام داخل وریدی در بیماران بزرگسال یا کودکان مبتلا به بیماری‌های حاد جبران‌نشده مانند اختلالات شدید مایعات یا الکترولیت‌ها باید احتیاط خاصی صورت گیرد.

5.7 خطر تزریق داخل شریانی گزارشات محدودی از تزریق داخل شریانی میدازولام گزارش شده است. عوارض جانبی شامل واکنش‌های موضعی و همچنین گزارش‌های مجزا از فعالیت‌های تشنجی است که در آن هیچ رابطه علّی مشخصی وجود ندارد. اقدامات احتیاطی در برابر تزریق داخل شریانی ناخواسته باید انجام شود. همچنین باید از اکستراوازیشن اجتناب شود. ایمنی و اثربخشی میدازولام در تزریق کلرید سدیم به دنبال راه های تجویز غیر وریدی ثابت نشده است. میدازولام در تزریق کلرید سدیم فقط باید به صورت داخل وریدی تجویز شود.

5.8 اختلال در عملکرد شناختی میدازولام با بروز بالایی از اختلال نسبی یا کامل در یادآوری برای چند ساعت آینده همراه است. تصمیم گیری در مورد اینکه چه زمانی بیمارانی که میدازولام تزریقی دریافت کرده اند، به ویژه به صورت سرپایی، ممکن است دوباره در فعالیت هایی شرکت کنند که نیاز به هوشیاری کامل ذهنی دارند، ماشین آلات خطرناک را کار کنند یا وسیله نقلیه موتوری را برانند، باید فردی باشد. برای پیش‌بینی زمان واکنش تحت استرس نمی‌توان به آزمایش‌های کامل بازیابی از اثرات میدازولام [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید] اعتماد کرد. توصیه می شود تا زمانی که اثرات دارو از بین نرود، یا تا یک روز کامل پس از بیهوشی و جراحی، هر کدام طولانی تر باشد، هیچ بیمار با ماشین آلات خطرناک یا وسیله نقلیه موتوری کار نکند. برای بیماران اطفال، مراقبت های ویژه باید برای اطمینان از سفر ایمن انجام شود.

5.9 خطر افت فشار خون و تشنج در نوزادان نارس و نوزادان باید از تزریق سریع در جمعیت نوزاد خودداری شود. میدازولام که به سرعت به عنوان تزریق داخل وریدی (یعنی کمتر از 2 دقیقه) تجویز می شود، با افت فشار خون شدید در نوزادان همراه است، به ویژه زمانی که بیمار فنتانیل نیز دریافت کرده باشد. به همین ترتیب، افت فشار خون شدید در نوزادانی مشاهده شده است که انفوزیون مداوم میدازولام دریافت می‌کنند و سپس فنتانیل را به صورت داخل وریدی تزریق می‌کنند. تشنج در چندین نوزاد به دنبال تزریق سریع وریدی گزارش شده است. نوزاد همچنین دارای عملکرد اندام کاهش یافته و/یا نابالغ است و همچنین در برابر اثرات تنفسی عمیق و/یا طولانی مدت میدازولام آسیب پذیر است.

5.10 سندرم آرام‌بخشی و ترک نوزادان دریافت میدازولام در اواخر بارداری می‌تواند منجر به آرام‌بخشی (دپرسیون تنفسی، بی‌حالی، هیپوتونی) و/یا علائم ترک (هیپررفلکسی، تحریک‌پذیری، بی‌قراری، لرزش، گریه‌های تسلی‌ناپذیر، و مشکلات شیر ​​خوردن شود). نوزادانی را که در دوران بارداری یا زایمان در معرض میدازولام در تزریق کلرید سدیم قرار گرفته‌اند، از نظر علائم آرام‌بخشی تحت نظر بگیرید و بر این اساس این نوزادان را مدیریت کنید [به مصرف در جمعیت‌های خاص (8.1) مراجعه کنید.

5.11 سمیت عصبی کودکان مطالعات حیوانی منتشر شده نشان می دهد که تجویز داروهای بیهوش کننده و آرام بخش که گیرنده های NMDA را مسدود می کنند و/یا فعالیت GABA را تقویت می کنند، آپوپتوز عصبی را در مغز در حال رشد افزایش می دهند و در صورت استفاده بیش از 3 ساعت منجر به نقص های شناختی طولانی مدت می شوند. اهمیت بالینی این یافته ها مشخص نیست. با این حال، بر اساس داده‌های موجود، اعتقاد بر این است که پنجره آسیب‌پذیری در برابر این تغییرات با قرار گرفتن در معرض در سه ماهه سوم بارداری تا چند ماه اول زندگی مرتبط است، اما ممکن است تا حدود سه سالگی در انسان ادامه یابد [به فارماکولوژی غیر بالینی (13.2) مراجعه کنید. برخی از مطالعات منتشر شده در کودکان نشان می دهد که نقص های مشابه ممکن است پس از قرار گرفتن مکرر یا طولانی مدت با عوامل بیهوشی در اوایل زندگی رخ دهد و ممکن است منجر به اثرات نامطلوب شناختی یا رفتاری شود. این مطالعات دارای محدودیت‌های اساسی هستند و مشخص نیست که آیا اثرات مشاهده‌شده به دلیل تجویز داروی بی‌هوشی/آرام‌بخش یا عوامل دیگری مانند جراحی یا بیماری زمینه‌ای است. داروهای بیهوشی و آرام بخش بخشی ضروری از مراقبت از کودکانی هستند که نیاز به جراحی، سایر روش ها یا آزمایشاتی دارند که نمی توان آنها را به تأخیر انداخت و هیچ دارویی خاص ایمن تر از هر داروی دیگری ثابت نشده است. تصمیم‌گیری در مورد زمان‌بندی هر روش انتخابی که نیاز به بیهوشی دارد، باید مزایای این روش را در مقابل خطرات احتمالی در نظر بگیرد.

5.12 خطر افزایش فشار داخل چشم در بیماران مبتلا به گلوکوم بنزودیازپین ها، از جمله میدازولام در تزریق کلرید سدیم، می توانند فشار داخل چشم را در بیماران مبتلا به گلوکوم افزایش دهند. اندازه گیری فشار داخل چشم در بیماران بدون بیماری چشم کاهش متوسطی را به دنبال القای میدازولام نشان می دهد. میدازولام در تزریق کلرید سدیم در بیماران مبتلا به گلوکوم با زاویه باز فقط در صورت دریافت درمان مناسب می‌تواند استفاده شود. بیماران مبتلا به گلوکوم زاویه باز ممکن است نیاز به ارزیابی وضعیت چشمی خود پس از درمان با میدازولام در تزریق کلرید سدیم داشته باشند. میدازولام در تزریق کلرید سدیم در بیماران مبتلا به گلوکوم با زاویه باریک منع مصرف دارد.

مسکن های اپیوئیدی و سایر خواب آورهای آرام بخش: خطر دپرسیون تنفسی افزایش می یابد (7.1) مهارکننده های سیتوکروم P450-3A4: ممکن است به دلیل کاهش کلیرانس پلاسمایی میدازولام باعث آرام بخشی طولانی مدت شود. (7.2)

7.1 مسکن های اپیوئیدی و سایر خواب آورهای آرام بخش مصرف همزمان بنزودیازپین ها و مواد افیونی خطر ابتلا به افسردگی تنفسی را به دلیل اعمال در مکان های گیرنده مختلف در CNS که تنفس را کنترل می کنند، افزایش می دهد. بنزودیازپین‌ها در محل‌های GABA A و مواد افیونی عمدتاً در گیرنده‌های mu تعامل دارند. هنگامی که بنزودیازپین ها و مواد افیونی با هم ترکیب می شوند، پتانسیل بنزودیازپین ها برای تشدید قابل توجه افسردگی تنفسی مرتبط با مواد افیونی وجود دارد. بیماران را از نظر دپرسیون تنفسی و آرامبخش از نزدیک تحت نظر بگیرید. اثر آرام بخش داخل وریدی میدازولام با هر دارویی که همزمان تجویز می شود که سیستم عصبی مرکزی را تضعیف می کند، به ویژه مواد افیونی (مانند مورفین، مپریدین و فنتانیل) و همچنین سکوباربیتال و دروپریدول تشدید می شود. در نتیجه، دوز میدازولام باید با توجه به نوع و مقدار داروهای همزمان تجویز شده و پاسخ بالینی مورد نظر تنظیم شود [به دوز و نحوه تجویز (2) مراجعه کنید].

7.2 مهارکننده‌های سیتوکروم P450-3A4 تجویز همزمان با داروهایی که سیستم آنزیمی P450-3A4 را مهار می‌کنند، مانند سایمتیدین (نه رانیتیدین)، اریترومایسین، دیلتیازم، وراپامیل، کتوکونازول و ایتراکونازول ممکن است منجر به کاهش پاک‌سازی پرولاسمازول شود. میدازولام اثر دوزهای خوراکی 800 میلی گرم سایمتیدین و 300 میلی گرم رانیتیدین بر غلظت های حالت پایدار میدازولام در یک مطالعه متقاطع تصادفی مورد بررسی قرار گرفت (8 نفر). سایمتیدین میانگین غلظت حالت پایدار میدازولام را از 57 به 71 نانوگرم در میلی لیتر افزایش داد. رانیتیدین میانگین غلظت حالت پایدار را به 62 نانوگرم در میلی لیتر افزایش داد. هیچ تغییری در زمان واکنش انتخابی یا شاخص آرام بخشی پس از دوز با آنتاگونیست‌های گیرنده H2 مشاهده نشد. در یک مطالعه کنترل‌شده با دارونما، اریترومایسین به‌صورت دوز 500 میلی‌گرم، سه بار در روز، به مدت 1 هفته (6=n)، باعث کاهش کلیرانس میدازولام پس از یک دوز 0.5 میلی‌گرم بر کیلوگرم داخل وریدی شد. نیمه عمر تقریباً دو برابر شد. اثرات دیلتیازم (60 میلی گرم سه بار در روز) و وراپامیل (80 میلی گرم سه بار در روز) بر فارماکوکینتیک و فارماکودینامیک میدازولام خوراکی در یک مطالعه متقاطع سه طرفه (9 نفر) مورد بررسی قرار گرفت. نیمه عمر میدازولام زمانی که میدازولام همراه با وراپامیل یا دیلتیازم مصرف می شد از 5 به 7 ساعت افزایش یافت. هیچ تداخلی بین میدازولام و نیفدیپین در افراد سالم مشاهده نشد.

7.3 ساکویناویر در یک مطالعه کنترل‌شده با دارونما، ساکویناویر به‌صورت دوز 1200 میلی‌گرمی به‌مدت 5 روز (12=n) تجویز شد، کاهش 56 درصدی در کلیرانس میدازولام پس از یک دوز 0.05 میلی‌گرم بر کیلوگرم داخل وریدی مشاهده شد. نیمه عمر تقریباً دو برابر شد.

7.4 تیوپنتال کاهش متوسطی در دوز القایی مورد نیاز تیوپنتال (حدود 15%) به دنبال استفاده از میدازولام عضلانی برای پیش دارو در بزرگسالان مشاهده شده است.

7.5 هالوتان تجویز داخل وریدی میدازولام حداقل غلظت آلوئولی (MAC) هالوتان مورد نیاز برای بیهوشی عمومی را کاهش می دهد. این کاهش با دوز تجویز شده میدازولام ارتباط دارد. هیچ مطالعه مشابهی بر روی بیماران اطفال انجام نشده است اما هیچ دلیل علمی وجود ندارد که انتظار داشته باشیم بیماران اطفال متفاوت از بزرگسالان پاسخ دهند.

7.6 پانکورونیوم اگرچه احتمال اثرات متقابل جزئی به طور کامل مورد مطالعه قرار نگرفته است، میدازولام و پانکورونیوم با هم در بیماران بدون توجه به تغییرات بالینی قابل توجه در دوز، شروع یا مدت زمان در بزرگسالان استفاده شده اند. میدازولام در برابر تغییرات مشخصه گردش خون که پس از تجویز سوکسینیل کولین یا پانکورونیوم مشاهده می شود محافظت نمی کند و در برابر افزایش فشار داخل جمجمه ای که پس از تجویز سوکسینیل کولین مشاهده می شود محافظت نمی کند. میدازولام از نظر بالینی تغییر قابل توجهی در دوز، شروع یا مدت یک دوز لوله گذاری سوکسینیل کولین ایجاد نمی کند. هیچ مطالعه مشابهی بر روی بیماران اطفال انجام نشده است اما هیچ دلیل علمی وجود ندارد که انتظار داشته باشیم بیماران اطفال متفاوت از بزرگسالان پاسخ دهند.

7.7 سایر داروهای مورد استفاده در محیط جراحی هیچ تداخل نامطلوب قابل توجهی با پیش داروها یا داروهای رایج مورد استفاده در طول بیهوشی و جراحی (از جمله آتروپین، اسکوپولامین، گلیکوپیرولات، دیازپام، هیدروکسیزین، د-توبوکورارین، سوکسینیل کولین و سایر داروهای شل کننده موضعی عضلانی) لیدوکائین، دیکلونین HCl و ستاکائین) بوده است در بزرگسالان یا بیماران اطفال مشاهده شده است. اما در نوزادان افت فشار خون شدید با مصرف همزمان فنتانیل گزارش شده است. این اثر در نوزادان انفوزیون میدازولام که تزریق سریع فنتانیل دریافت کرده‌اند و در بیمارانی که انفوزیون فنتانیل دریافت کرده‌اند و سریع میدازولام دریافت کرده‌اند، مشاهده شده است.

7.8 تداخلات دارو/آزمایشگاهی نشان داده نشده است که میدازولام با نتایج به دست آمده در آزمایشات آزمایشگاهی بالینی تداخلی نداشته باشد.

شیردهی: یک زن شیرده ممکن است شیر ​​مادر را به مدت 4 تا 8 ساعت پس از درمان با میدازولام پمپ کرده و دور بریزد (8.2).

8.1 خلاصه خطر حاملگی گزارش شده است که نوزادانی که از مادرانی که از بنزودیازپین ها، از جمله میدازولام استفاده می کنند، در اواخر بارداری متولد شده اند، علائم آرام بخشی و/یا ترک نوزادی را تجربه کرده اند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.10) و ملاحظات بالینی مراجعه کنید]. داده‌های موجود از مطالعات مشاهده‌ای منتشر شده در مورد زنان باردار در معرض بنزودیازپین‌ها، ارتباط واضحی با بنزودیازپین‌ها و نقایص مادرزادی اصلی را گزارش نمی‌دهند (به داده‌ها مراجعه کنید). در موش‌ها و خرگوش‌های باردار، میدازولام در دوزهای 1.85 برابر دوز القایی انسان 0.35 میلی‌گرم بر کیلوگرم بر اساس مقایسه‌های سطح بدن، عوارض جانبی برای جنین ایجاد نکرد. مطالعات منتشر شده در پستانداران باردار نشان می‌دهد که تجویز داروهای بی‌حس‌کننده و آرام‌بخش که گیرنده‌های NMDA را مسدود می‌کنند و/یا فعالیت GABA را در طول دوره اوج رشد مغز تقویت می‌کنند، در صورت استفاده بیش از 3 ساعت، آپوپتوز عصبی را در مغز در حال رشد فرزندان افزایش می‌دهند. هیچ داده ای در مورد قرار گرفتن در معرض حاملگی در پستانداران مربوط به دوره های قبل از سه ماهه سوم در انسان وجود ندارد (به داده ها مراجعه کنید). خطر پس زمینه نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. همه حاملگی ها دارای خطر پس زمینه نقص مادرزادی، از دست دادن یا سایر پیامدهای نامطلوب هستند. در ایالات متحده جمعیت عمومی، خطر پیش‌زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی‌های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. ملاحظات بالینی عوارض جانبی جنین/نوزادی بنزودیازپین ها از جفت عبور می کنند و ممکن است باعث ایجاد افسردگی تنفسی، هیپوتونی و آرامبخشی در نوزادان شوند. نوزادانی را که در دوران بارداری و زایمان در معرض میدازولام قرار می‌گیرند از نظر علائم آرام‌بخشی، افسردگی تنفسی، هیپوتونی و مشکلات تغذیه کنترل کنید. نوزادانی که در دوران بارداری در معرض میدازولام قرار گرفته اند را از نظر علائم ترک تحت نظر بگیرید. بر این اساس این نوزادان را مدیریت کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]. داده‌های انسانی داده‌های منتشر شده از مطالعات مشاهده‌ای در مورد استفاده از بنزودیازپین‌ها در دوران بارداری، ارتباط واضحی با بنزودیازپین‌ها و نقص‌های مادرزادی عمده گزارش نمی‌کنند. اگرچه مطالعات اولیه افزایش خطر ناهنجاری های مادرزادی را با دیازپام و کلردیازپوکساید گزارش کردند، اما هیچ الگوی ثابتی مشاهده نشد. علاوه بر این، اکثر مطالعات مورد-شاهدی و کوهورت اخیر در مورد استفاده از بنزودیازپین در دوران بارداری، که برای مواجهه مخدوش کننده با الکل، تنباکو و سایر داروها تنظیم شده بودند، این یافته ها را تایید نکرده اند. داده های حیوانی موش های باردار با میدازولام با استفاده از دوزهای 0.2، 1 و 4 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (0.09، 0.46 و 1.85 برابر دوز القایی انسان 0.35 میلی گرم بر کیلوگرم بر اساس مقایسه سطح بدن) در طول دوره تشکیل اندام زایی (G1est Day7) تحت درمان قرار گرفتند. میدازولام در دوزهای 1.85 برابر دوز القایی انسان، عوارض جانبی برای جنین ایجاد نکرد. همه دوزها آتاکسی خفیف تا متوسط ​​ایجاد کردند. دوز بالا باعث کاهش 5 درصدی در افزایش وزن بدن مادر نسبت به شاهد شد. خرگوش‌های آبستن با میدازولام با دوزهای 0.2، 0.6 و 2 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز (0.09، 0.46 و 1.85 برابر دوز القایی انسان 0.35 میلی‌گرم بر کیلوگرم بر اساس مقایسه‌های سطح بدن) در طول دوره تشکیل اندام‌زایی (7G تا 18 روز) تحت درمان قرار گرفتند. میدازولام در دوزهای 1.85 برابر دوز القایی انسان، عوارض جانبی برای جنین ایجاد نکرد. دوز بالا با یافته‌های آتاکسی و آرام‌بخشی همراه بود اما شواهدی از سمیت مادری وجود نداشت. موش‌های باردار میدازولام را با دوزهای 0.2، 1 و 4 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز (0.09، 0.46 و 1.85 برابر دوز القایی انسان 0.35 میلی‌گرم بر کیلوگرم بر اساس مقایسه‌های سطح بدن) در اواخر بارداری و تا پایان L15 شیردهی تزریق کردند. همه دوزها باعث آتاکسی شدند. دوز بالا باعث کاهش جزئی در افزایش وزن بدن مادر نسبت به شاهد شد. هیچ عوارض جانبی واضحی در فرزندان مشاهده نشد. این مطالعه شامل هیچ ارزیابی عملکردی از توله ها، مانند تست یادگیری و حافظه یا ظرفیت تولیدمثل نبود. در یک مطالعه منتشر شده بر روی پستانداران، تجویز دوز بیهوشی کتامین به مدت 24 ساعت در روز 122 بارداری باعث افزایش آپوپتوز عصبی در مغز در حال رشد جنین شد. در سایر مطالعات منتشر شده، تجویز ایزوفلوران یا پروپوفول به مدت 5 ساعت در روز 120 حاملگی منجر به افزایش آپوپتوز عصبی و الیگودندروسیت در مغز در حال رشد فرزندان شد. با توجه به رشد مغز، این دوره زمانی مربوط به سه ماهه سوم بارداری در انسان است. اهمیت بالینی این یافته ها مشخص نیست. با این حال، مطالعات بر روی حیوانات جوان نشان می دهد که نوروپوپتوز با نقایص شناختی بلندمدت ارتباط دارد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.8)، استفاده در جمعیت های خاص (8.4)، فارماکولوژی غیر بالینی (13.2) مراجعه کنید.

8.2 خلاصه خطر شیردهی گزارش هایی از آرامبخشی، تغذیه نامناسب و افزایش وزن ضعیف در نوزادانی که از طریق شیر مادر در معرض بنزودیازپین ها قرار گرفته اند وجود دارد. بر اساس داده های مطالعات منتشر شده، میدازولام در شیر انسان در سطوح پایین وجود دارد (به داده ها مراجعه کنید). هیچ اطلاعاتی در مورد اثرات میدازولام بر تولید شیر وجود ندارد. فواید رشدی و سلامتی تغذیه با شیر مادر باید همراه با نیاز بالینی مادر به میدازولام در تزریق کلرید سدیم و هرگونه عوارض جانبی احتمالی بر روی شیرخوار شیرخوار از شکل میدازولام در تزریق کلرید سدیم یا از بیماری زمینه‌ای مادر در نظر گرفته شود. ملاحظات بالینی نوزادانی که از طریق شیر مادر در معرض میدازولام قرار می گیرند باید از نظر آرامبخشی، تغذیه نامناسب و افزایش وزن ضعیف تحت نظر باشند. یک زن شیرده ممکن است قطع شیردهی و پمپاژ و دور ریختن شیر مادر را در طول درمان به مدت حداقل 4 تا 8 ساعت پس از تجویز میدازولام به منظور به حداقل رساندن قرار گرفتن در معرض دارو با یک نوزاد شیرده در نظر بگیرد. داده های منتشر شده در مطالعات شیردهی بالینی، حضور میدازولام را در شیر انسان در سطوح پایین 4 تا 8 ساعت پس از تجویز میدازولام توصیف می کند. این مطالعات شیردهی دارای محدودیت هایی از جمله روش شناسی ضعیف و عدم وجود روش های تحلیلی معتبر است. دستورالعمل های مطالعه منتشر شده توصیه می کنند که شیر مادر را حداقل 4 تا 8 ساعت پس از درمان با میدازولام پمپاژ و دور بریزید. هیچ سیگنال ایمنی در شیرخوارانی که در معرض میدازولام قرار گرفته اند، شناسایی نشده است.

8.4 استفاده در کودکان بی‌خطری و اثربخشی میدازولام برای آرام‌بخشی/ضد اضطراب/ فراموشی پس از انفوزیون مداوم در بیماران اطفال و نوزادان ثابت شده است. بر خلاف بیماران بزرگسال، بیماران اطفال عموماً افزایش میدازولام را بر اساس MG/KG دریافت می کنند. به عنوان یک گروه، بیماران اطفال عموماً به دوزهای بالاتری از میدازولام (mg/kg) نسبت به بزرگسالان نیاز دارند. بیماران اطفال جوانتر (کمتر از شش سال) ممکن است به دوزهای بالاتر (mg/kg) نسبت به بیماران اطفال مسن نیاز داشته باشند و ممکن است نیاز به نظارت دقیق تری داشته باشند. در کودکان چاق، دوز باید بر اساس وزن ایده آل محاسبه شود. هنگامی که میدازولام همراه با مواد افیونی یا سایر داروهای آرام بخش تجویز می شود، احتمال افسردگی تنفسی، انسداد راه هوایی یا هیپوونتیلاسیون افزایش می یابد. متخصص مراقبت های بهداشتی که از این دارو در بیماران اطفال استفاده می کند باید از دستورالعمل های حرفه ای پذیرفته شده برای آرامبخشی اطفال متناسب با وضعیت آنها آگاه باشد و از آنها پیروی کند. میدازولام نباید با تزریق سریع در جمعیت نوزادان تجویز شود. افت فشار خون شدید و تشنج به دنبال تجویز سریع داخل وریدی، به ویژه با مصرف همزمان فنتانیل گزارش شده است. داده های حیوانی منتشر شده بر روی حیوانات جوان نشان می دهد که تجویز داروهای بیهوش کننده و آرام بخش، مانند میدازولام در تزریق کلرید سدیم، که گیرنده های NMDA را مسدود کرده یا فعالیت GABA را در طول دوره رشد سریع مغز یا سیناپتوژنز تقویت می کند، منجر به از دست دادن گسترده سلول های عصبی و الیگودندروسی در مغز می شود. مورفولوژی سیناپسی و نوروژنز بر اساس مقایسه بین گونه‌ها، اعتقاد بر این است که پنجره آسیب‌پذیری در برابر این تغییرات با قرار گرفتن در معرض سه ماهه سوم بارداری تا چند ماه اول زندگی مرتبط است، اما ممکن است تا حدود 3 سالگی در انسان گسترش یابد. در پستانداران، قرار گرفتن در معرض 3 ساعت کتامین که سطح بیهوشی با جراحی سبک ایجاد کرد، از دست دادن سلول های عصبی را افزایش نداد، با این حال، رژیم های درمانی 5 ساعته یا بیشتر ایزوفلوران از دست دادن سلول های عصبی را افزایش داد. داده‌های جوندگان تحت درمان با ایزوفلوران و پستانداران تحت درمان با کتامین نشان می‌دهد که از دست دادن سلول‌های عصبی و الیگودندروسیتی با نقص‌های شناختی طولانی‌مدت در یادگیری و حافظه مرتبط است. اهمیت بالینی این یافته‌های غیر بالینی مشخص نیست و ارائه‌دهندگان مراقبت‌های بهداشتی باید مزایای بیهوشی مناسب را در زنان باردار، نوزادان و کودکان خردسالی که به روش‌هایی با خطرات احتمالی پیشنهاد شده توسط داده‌های غیر بالینی نیاز دارند، متعادل کنند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.8) و فارماکولوژی غیر بالینی (13.2) مراجعه کنید.

8.5 استفاده در سالمندان از آنجایی که بیماران سالمند ممکن است توزیع دارو را تغییر داده و عملکرد کبدی و/یا کلیوی را کاهش دهند، دوزهای کاهش یافته میدازولام توصیه می شود. دوز میدازولام در تزریق کلرید سدیم باید برای افراد مسن و بیماران ناتوان کاهش یابد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6) و دوز و نحوه تجویز (2) مراجعه کنید] و افراد بالای 70 سال ممکن است حساس باشند. این بیماران همچنین احتمالاً پس از تجویز میدازولام برای القای بیهوشی، بهبودی کامل به طول خواهند انجامید. تجویز داخل وریدی میدازولام به بیماران مسن و/یا بیماران جراحی پرخطر با گزارشات نادری از مرگ در شرایطی که با افسردگی قلبی تنفسی سازگار است همراه بوده است. در بیشتر این موارد، بیماران سایر داروهای مضعف سیستم عصبی مرکزی را نیز دریافت می‌کردند که می‌توانستند تنفس را سرکوب کنند، به‌ویژه مواد افیونی [دوز و نحوه تجویز (2) را ببینید]. شناخته شده است که میدازولام به طور قابل توجهی از طریق کلیه دفع می شود و خطر عوارض جانبی این دارو ممکن است در بیماران مبتلا به اختلال عملکرد کلیوی بیشتر باشد. از آنجایی که در بیماران مسن احتمال کاهش عملکرد کلیوی بیشتر است، در انتخاب دوز باید دقت شود و ممکن است نظارت بر عملکرد کلیه مفید باشد.

12.1 مکانیسم اثر میدازولام یک بنزودیازپین کوتاه اثر سیستم عصبی مرکزی (CNS) است.

12.2 فارماکودینامیک اثرات میدازولام بر CNS به دوز تجویز شده، راه تجویز و وجود یا عدم وجود سایر داروها بستگی دارد. زمان شروع آرامبخشی در بیماران بزرگسال و کودکان در عرض 3 تا 5 دقیقه پس از تزریق داخل وریدی حاصل می شود. زمان شروع تحت تأثیر دوز کل تجویز شده و تجویز همزمان پیش داروی مخدر است. هفتاد و یک درصد از بیماران بالغ در مطالعات آندوسکوپی هیچ یادی از معرفی آندوسکوپ نداشتند. 82% از بیماران هیچ خاطره ای از قطع آندوسکوپ نداشتند. در یک مطالعه روی بیماران اطفال که تحت پونکسیون کمری یا آسپیراسیون مغز استخوان قرار گرفتند، 88٪ از بیماران در مقایسه با 9٪ از گروه کنترل دارونما دچار اختلال در یادآوری شدند. در یک مطالعه انکولوژی اطفال دیگر، 91 درصد از بیماران تحت درمان با میدازولام در مقایسه با 35 درصد از بیمارانی که فنتانیل به تنهایی دریافت کرده بودند، فراموش کردند. هنگامی که میدازولام به عنوان یک عامل القای بیهوشی به صورت داخل وریدی تجویز می شود، القای بیهوشی تقریباً در 1.5 دقیقه زمانی که پیش داروی اوپیوئیدی تجویز شده است و در 2 تا 2.5 دقیقه بدون پیش داروی مخدر یا سایر داروهای آرامبخش رخ می دهد. در 90 درصد از بیماران مورد مطالعه، برخی اختلالات در آزمون حافظه مشاهده شد. میدازولام که طبق دستور مصرف می شود، بیدار شدن از بیهوشی عمومی را در بزرگسالان به تاخیر نمی اندازد. آزمایشات کامل بهبودی پس از بیدار شدن (جهت گیری، توانایی ایستادن و راه رفتن، مناسب بودن برای ترخیص از اتاق ریکاوری، بازگشت به سطح اولیه شایستگی تریگر) معمولاً بهبودی را در عرض 2 ساعت نشان می دهد، اما بهبودی ممکن است در برخی موارد تا 6 ساعت طول بکشد. در مقایسه با بیمارانی که تیوپنتال دریافت کردند، بیمارانی که میدازولام دریافت کردند معمولاً با سرعت کمی کندتر بهبود می یابند. بهبودی پس از بیهوشی یا آرامبخش برای روش‌ها در بیماران اطفال به دوز تجویز شده میدازولام، مصرف همزمان سایر داروهایی که باعث افسردگی CNS می‌شوند و طول مدت عمل بستگی دارد. در بیماران بدون ضایعات داخل جمجمه، القای بیهوشی عمومی با میدازولام داخل وریدی با کاهش متوسط ​​فشار مایع مغزی نخاعی (اندازه‌گیری‌های پونکسیون کمری)، مشابه آنچه که پس از تیوپنتال داخل وریدی مشاهده شد، همراه است. داده های اولیه در بیماران جراحی مغز و اعصاب با فشار داخل جمجمه نرمال اما انطباق کاهش یافته (اندازه گیری پیچ سابرااکنوئید) افزایش قابل مقایسه فشار داخل جمجمه را با میدازولام و با تیوپنتال در طول لوله گذاری نشان می دهد. هیچ مطالعه مشابهی در بیماران اطفال گزارش نشده است. دوزهای القایی داخل وریدی میدازولام پاسخ تهویه به تحریک دی اکسید کربن را به مدت 15 دقیقه یا بیشتر بیشتر از مدت زمان افسردگی تهویه پس از تجویز تیوپنتال در بزرگسالان کاهش می دهد. اختلال در پاسخ تهویه به دی اکسید کربن در بیماران بزرگسال مبتلا به بیماری انسدادی مزمن ریه (COPD) بارزتر است. آرام بخش با میدازولام داخل وریدی تأثیر نامطلوبی بر مکانیک تنفس (مقاومت، پس زدن استاتیک، اکثر اندازه گیری های حجم ریه) ندارد. ظرفیت کل ریه و حداکثر جریان بازدمی به طور قابل توجهی کاهش می یابد اما انطباق استاتیک و حداکثر جریان بازدمی در 50٪ ظرفیت کل ریه بیدار (V max) افزایش می یابد. در مطالعات همودینامیک قلبی در بزرگسالان، القای بیهوشی عمومی داخل وریدی با میدازولام با کاهش جزئی تا متوسط ​​در فشار شریانی متوسط، برون ده قلبی، حجم سکته مغزی و مقاومت عروقی سیستمیک همراه بود. ضربان قلب آهسته (کمتر از 65 در دقیقه)، به ویژه در بیمارانی که پروپرانولول را برای آنژین مصرف می کنند، تمایل به افزایش اندکی داشت. ضربان قلب سریعتر (به عنوان مثال، 85 در دقیقه) تمایل به کاهش کمی داشت. در بیماران اطفال، مقایسه میدازولام وریدی (500 میکروگرم بر کیلوگرم) با پروپوفول (2.5 میلی گرم بر کیلوگرم) نشان داد که فشار خون سیستولیک در بیمارانی که میدازولام داخل وریدی دریافت کرده بودند 15 درصد کاهش می یابد در مقابل میانگین 25 درصد کاهش فشار خون سیستولیک پس از پروپوفول. روابط غلظت و اثربخشی پلاسما روابط غلظت و اثربخشی (پس از دوز داخل وریدی) برای انواع معیارهای فارماکودینامیک (مانند زمان واکنش، حرکت چشم، آرام‌بخشی) نشان داده شده است و با تنوع گسترده بین موضوعی مرتبط است. تجزیه و تحلیل رگرسیون لجستیک نمرات آرام‌بخشی و غلظت پلاسمایی حالت پایدار نشان داد که در غلظت‌های پلاسما بیش از 100 نانوگرم در میلی‌لیتر، حداقل 50 درصد احتمال وجود دارد که بیماران آرام‌بخش شوند، اما به دستورات کلامی پاسخ دهند (نمره آرام‌بخشی = 3). در 200 نانوگرم در میلی لیتر، حداقل 50 درصد احتمال وجود داشت که بیماران در خواب باشند، اما به ضربه گلابلار پاسخ دهند (نمره آرامبخشی = 4).

12.3 Pharmacokinetics Midazolam's activity is primarily due to the parent drug. Elimination of the parent drug takes place via hepatic metabolism of midazolam to hydroxylated metabolites that are conjugated and excreted in the urine. Six single-dose pharmacokinetic studies involving healthy adults yield pharmacokinetic parameters for midazolam in the following ranges: volume of distribution (Vd), 1.0 to 3.1 L/kg; elimination half-life, 1.8 to 6.4 hours (mean approximately 3 hours); total clearance (Cl), 0.25 to 0.54 L/hr/kg. In a parallel group study, there was no difference in the clearance, in subjects administered 0.15 mg/kg (n=4) and 0.30 mg/kg (n=4) intravenous doses indicating linear kinetics. The clearance was successively reduced by approximately 30% at doses of 0.45 mg/kg (n=4) and 0.6 mg/kg (n=5) indicating non-linear kinetics in this dose range. Absorption Following intramuscular administration, C max for midazolam and its 1-hydroxy metabolite were approximately one-half of those achieved after intravenous injection. Distribution The volume of distribution (Vd) determined from six single-dose pharmacokinetic studies involving healthy adults ranged from 1.0 to 3.1 L/kg. Female gender, old age, and obesity are associated with increased values of midazolam Vd. In humans, midazolam has been shown to cross the placenta and enter into fetal circulation and has been detected in human milk and CSF (see Clinical Pharmacology, Special Populations). In adults and pediatric patients older than 1 year, midazolam is approximately 97% bound to plasma protein, principally albumin and that for 1-hydroxy metabolite is about 89%. Elimination Metabolism In vitro studies with human liver microsomes indicate that the biotransformation of midazolam is mediated by cytochrome P450-3A4. This cytochrome also appears to be present in gastrointestinal tract mucosa as well as liver. Sixty to seventy percent of the biotransformation products is 1-hydroxy-midazolam (also termed alpha-hydroxy-midazolam) while 4- hydroxy-midazolam constitutes 5% or less. Small amounts of a dihydroxy derivative have also been detected but not quantified. The principal urinary excretion products are glucuronide conjugates of the hydroxylated derivatives. Drugs that inhibit the activity of cytochrome P450-3A4 may inhibit midazolam clearance and elevate steady-state midazolam concentrations. Studies of the intravenous administration of 1-hydroxy-midazolam in humans suggest that 1-hydroxy-midazolam is at least as potent as the parent compound and may contribute to the net pharmacologic activity of midazolam. In vitro studies have demonstrated that the affinities of 1- and 4-hydroxy-midazolam for the benzodiazepine receptor are approximately 20% and 7%, respectively, relative to midazolam. Excretion Clearance of midazolam is reduced in association with old age, congestive heart failure, liver disease (cirrhosis) or conditions which diminish cardiac output and hepatic blood flow. The principal urinary excretion product is 1-hydroxy-midazolam in the form of a glucuronide conjugate; smaller amounts of the glucuronide conjugates of 4-hydroxy- and dihydroxy-midazolam are detected as well. The amount of midazolam excreted unchanged in the urine after a single intravenous dose is less than 0.5% (n=5). Following a single intravenous infusion in 5 healthy volunteers, 45% to 57% of the dose was excreted in the urine as 1-hydroxymethyl midazolam conjugate. Pharmacokinetics-Continuous Infusion The pharmacokinetic profile of midazolam following continuous infusion, based on 282 adult subjects, has been shown to be similar to that following single-dose administration for subjects of comparable age, gender, body habitus and health status. However, midazolam can accumulate in peripheral tissues with continuous infusion. The effects of accumulation are greater after long-term infusions than after short-term infusions. The effects of accumulation can be reduced by maintaining the lowest midazolam infusion rate that produces satisfactory sedation. Infrequent hypotensive episodes have occurred during continuous infusion; however, neither the time to onset nor the duration of the episode appeared to be related to plasma concentrations of midazolam or alpha-hydroxy-midazolam. Further, there does not appear to be an increased chance of occurrence of a hypotensive episode with increased loading doses. Patients with renal impairment may have longer elimination half-lives for midazolam [see Clinical Pharmacology (12.3) ]. Specific Populations Changes in the pharmacokinetic profile of midazolam due to drug interactions, physiological variables, etc., may result in changes in the plasma concentration-time profile and pharmacological response to midazolam in these patients. For example, patients with acute renal failure appear to have a longer elimination half-life for midazolam and may experience delayed recovery [see Clinical Pharmacology (12.3) ]. In other groups, the relationship between prolonged half-life and duration of effect has not been established. Age: Pediatrics and Neonates In pediatric patients aged 1 year and older, the pharmacokinetic properties following a single dose of midazolam reported in 10 separate studies of midazolam are similar to those in adults. Weight-normalized clearance is similar or higher (0.19 to 0.80 L/hr/kg) than in adults and the terminal elimination half-life (0.78 to 3.3 hours) is similar to or shorter than in adults. The pharmacokinetic properties during and following continuous intravenous infusion in pediatric patients in the operating room as an adjunct to general anesthesia and in the intensive care environment are similar to those in adults. In seriously ill neonates, however, the terminal elimination half-life of midazolam is substantially prolonged (6.5 to 12.0 hours) and the clearance reduced (0.07 to 0.12 L/hr/kg) compared to healthy adults or other groups of pediatric patients. It cannot be determined if these differences are due to age, immature organ function or metabolic pathways, underlying illness or debility. Age: Geriatric In three parallel group studies, the pharmacokinetics of midazolam administered intravenous or intramuscular were compared in young (mean age 29, n=52) and healthy elderly subjects (mean age 73, n=53). Plasma half-life was approximately two-fold higher in the elderly. The mean Vd based on total body weight increased consistently between 15% to 100% in the elderly. The mean Cl decreased approximately 25% in the elderly in two studies and was similar to that of the younger patients in the other. Obese In a study comparing normals (n=20) and obese patients (n=20) the mean half-life was greater in the obese group (5.9 vs 2.3 hrs). This was due to an increase of approximately 50% in the Vd corrected for total body weight. The clearance was not significantly different between groups. Congestive Heart Failure In patients suffering from congestive heart failure, there appeared to be a two-fold increase in the elimination half-life, a 25% decrease in the plasma clearance and a 40% increase in the volume of distribution of midazolam. Hepatic Impairment Midazolam pharmacokinetics were studied after an intravenous single dose (0.075 mg/kg) was administered to 7 patients with biopsy proven alcoholic cirrhosis and 8 control patients. The mean half-life of midazolam increased 2.5-fold in the alcoholic patients. Clearance was reduced by 50% and the Vd increased by 20%. In another study in 21 male patients with cirrhosis, without ascites and with normal kidney function as determined by creatinine clearance, no changes in the pharmacokinetics of midazolam or 1-hydroxy-midazolam were observed when compared to healthy individuals. Renal Impairment Patients with renal impairment may have longer elimination half-lives for midazolam and its metabolites which may result in slower recovery. Midazolam and 1-hydroxy-midazolam pharmacokinetics in 6 ICU patients who developed acute renal failure (ARF) were compared with a normal renal function control group. Midazolam was administered as an infusion (5 to 15 mg/hours). Midazolam clearance was reduced (1.9 vs 2.8 mL/min/kg) and the half-life was prolonged (7.6 vs 13 hours) in the ARF patients. The renal clearance of the 1-hydroxy-midazolam glucuronide was prolonged in the ARF group (4 vs 136 mL/min) and the half-life was prolonged (12 vs >25 hours). Plasma levels accumulated in all ARF patients to about ten times that of the parent drug. The relationship between accumulating metabolite levels and prolonged sedation is unclear. In a study of chronic renal failure patients (n=15) receiving a single intravenous dose, there was a two-fold increase in the clearance and volume of distribution but the half-life remained unchanged. Metabolite levels were not studied.

Midazolam's activity is primarily due to the parent drug. Elimination of the parent drug takes place via hepatic metabolism of midazolam to hydroxylated metabolites that are conjugated and excreted in the urine. Six single-dose pharmacokinetic studies involving healthy adults yield pharmacokinetic parameters for midazolam in the following ranges: volume of distribution (Vd), 1.0 to 3.1 L/kg; elimination half-life, 1.8 to 6.4 hours (mean approximately 3 hours); total clearance (Cl), 0.25 to 0.54 L/hr/kg. In a parallel group study, there was no difference in the clearance, in subjects administered 0.15 mg/kg (n=4) and 0.30 mg/kg (n=4) intravenous doses indicating linear kinetics. The clearance was successively reduced by approximately 30% at doses of 0.45 mg/kg (n=4) and 0.6 mg/kg (n=5) indicating non-linear kinetics in this dose range. Absorption Following intramuscular administration, C max for midazolam and its 1-hydroxy metabolite were approximately one-half of those achieved after intravenous injection. Distribution The volume of distribution (Vd) determined from six single-dose pharmacokinetic studies involving healthy adults ranged from 1.0 to 3.1 L/kg. Female gender, old age, and obesity are associated with increased values of midazolam Vd. In humans, midazolam has been shown to cross the placenta and enter into fetal circulation and has been detected in human milk and CSF (see Clinical Pharmacology, Special Populations). In adults and pediatric patients older than 1 year, midazolam is approximately 97% bound to plasma protein, principally albumin and that for 1-hydroxy metabolite is about 89%. Elimination Metabolism In vitro studies with human liver microsomes indicate that the biotransformation of midazolam is mediated by cytochrome P450-3A4. This cytochrome also appears to be present in gastrointestinal tract mucosa as well as liver. Sixty to seventy percent of the biotransformation products is 1-hydroxy-midazolam (also termed alpha-hydroxy-midazolam) while 4- hydroxy-midazolam constitutes 5% or less. Small amounts of a dihydroxy derivative have also been detected but not quantified. The principal urinary excretion products are glucuronide conjugates of the hydroxylated derivatives. Drugs that inhibit the activity of cytochrome P450-3A4 may inhibit midazolam clearance and elevate steady-state midazolam concentrations. Studies of the intravenous administration of 1-hydroxy-midazolam in humans suggest that 1-hydroxy-midazolam is at least as potent as the parent compound and may contribute to the net pharmacologic activity of midazolam. In vitro studies have demonstrated that the affinities of 1- and 4-hydroxy-midazolam for the benzodiazepine receptor are approximately 20% and 7%, respectively, relative to midazolam. Excretion Clearance of midazolam is reduced in association with old age, congestive heart failure, liver disease (cirrhosis) or conditions which diminish cardiac output and hepatic blood flow. The principal urinary excretion product is 1-hydroxy-midazolam in the form of a glucuronide conjugate; smaller amounts of the glucuronide conjugates of 4-hydroxy- and dihydroxy-midazolam are detected as well. The amount of midazolam excreted unchanged in the urine after a single intravenous dose is less than 0.5% (n=5). Following a single intravenous infusion in 5 healthy volunteers, 45% to 57% of the dose was excreted in the urine as 1-hydroxymethyl midazolam conjugate. Pharmacokinetics-Continuous Infusion The pharmacokinetic profile of midazolam following continuous infusion, based on 282 adult subjects, has been shown to be similar to that following single-dose administration for subjects of comparable age, gender, body habitus and health status. However, midazolam can accumulate in peripheral tissues with continuous infusion. The effects of accumulation are greater after long-term infusions than after short-term infusions. The effects of accumulation can be reduced by maintaining the lowest midazolam infusion rate that produces satisfactory sedation. Infrequent hypotensive episodes have occurred during continuous infusion; however, neither the time to onset nor the duration of the episode appeared to be related to plasma concentrations of midazolam or alpha-hydroxy-midazolam. Further, there does not appear to be an increased chance of occurrence of a hypotensive episode with increased loading doses. Patients with renal impairment may have longer elimination half-lives for midazolam [see Clinical Pharmacology (12.3) ]. Specific Populations Changes in the pharmacokinetic profile of midazolam due to drug interactions, physiological variables, etc., may result in changes in the plasma concentration-time profile and pharmacological response to midazolam in these patients. For example, patients with acute renal failure appear to have a longer elimination half-life for midazolam and may experience delayed recovery [see Clinical Pharmacology (12.3) ]. In other groups, the relationship between prolonged half-life and duration of effect has not been established. Age: Pediatrics and Neonates In pediatric patients aged 1 year and older, the pharmacokinetic properties following a single dose of midazolam reported in 10 separate studies of midazolam are similar to those in adults. Weight-normalized clearance is similar or higher (0.19 to 0.80 L/hr/kg) than in adults and the terminal elimination half-life (0.78 to 3.3 hours) is similar to or shorter than in adults. The pharmacokinetic properties during and following continuous intravenous infusion in pediatric patients in the operating room as an adjunct to general anesthesia and in the intensive care environment are similar to those in adults. In seriously ill neonates, however, the terminal elimination half-life of midazolam is substantially prolonged (6.5 to 12.0 hours) and the clearance reduced (0.07 to 0.12 L/hr/kg) compared to healthy adults or other groups of pediatric patients. It cannot be determined if these differences are due to age, immature organ function or metabolic pathways, underlying illness or debility. Age: Geriatric In three parallel group studies, the pharmacokinetics of midazolam administered intravenous or intramuscular were compared in young (mean age 29, n=52) and healthy elderly subjects (mean age 73, n=53). Plasma half-life was approximately two-fold higher in the elderly. The mean Vd based on total body weight increased consistently between 15% to 100% in the elderly. The mean Cl decreased approximately 25% in the elderly in two studies and was similar to that of the younger patients in the other. Obese In a study comparing normals (n=20) and obese patients (n=20) the mean half-life was greater in the obese group (5.9 vs 2.3 hrs). This was due to an increase of approximately 50% in the Vd corrected for total body weight. The clearance was not significantly different between groups. Congestive Heart Failure In patients suffering from congestive heart failure, there appeared to be a two-fold increase in the elimination half-life, a 25% decrease in the plasma clearance and a 40% increase in the volume of distribution of midazolam. Hepatic Impairment Midazolam pharmacokinetics were studied after an intravenous single dose (0.075 mg/kg) was administered to 7 patients with biopsy proven alcoholic cirrhosis and 8 control patients. The mean half-life of midazolam increased 2.5-fold in the alcoholic patients. Clearance was reduced by 50% and the Vd increased by 20%. In another study in 21 male patients with cirrhosis, without ascites and with normal kidney function as determined by creatinine clearance, no changes in the pharmacokinetics of midazolam or 1-hydroxy-midazolam were observed when compared to healthy individuals. Renal Impairment Patients with renal impairment may have longer elimination half-lives for midazolam and its metabolites which may result in slower recovery. Midazolam and 1-hydroxy-midazolam pharmacokinetics in 6 ICU patients who developed acute renal failure (ARF) were compared with a normal renal function control group. Midazolam was administered as an infusion (5 to 15 mg/hours). Midazolam clearance was reduced (1.9 vs 2.8 mL/min/kg) and the half-life was prolonged (7.6 vs 13 hours) in the ARF patients. The renal clearance of the 1-hydroxy-midazolam glucuronide was prolonged in the ARF group (4 vs 136 mL/min) and the half-life was prolonged (12 vs >25 hours). Plasma levels accumulated in all ARF patients to about ten times that of the parent drug. The relationship between accumulating metabolite levels and prolonged sedation is unclear. In a study of chronic renal failure patients (n=15) receiving a single intravenous dose, there was a two-fold increase in the clearance and volume of distribution but the half-life remained unchanged. Metabolite levels were not studied.