میفپریستون

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی نارسایی آدرنال: بیماران باید از نظر علائم و نشانه های نارسایی آدرنال به دقت تحت نظر باشند (5.1). هیپوکالمی: هیپوکالمی باید قبل از درمان اصلاح شود و در طول درمان تحت نظر باشد (5.2). خونریزی واژینال و تغییرات آندومتر: زنان ممکن است ضخیم شدن آندومتر یا خونریزی غیرمنتظره واژینال را تجربه کنند. در صورتی که بیمار دارای اختلال هموراژیک یا تحت درمان ضد انعقادی است، با احتیاط مصرف شود (5.3). طولانی شدن فاصله QT: از مصرف با داروهای طولانی کننده فاصله QT یا در بیمارانی که انواع کانال پتاسیم دارند که منجر به فاصله QT طولانی می شود خودداری کنید (5.4). استفاده از مهارکننده‌های قوی CYP3A: مصرف همزمان می‌تواند سطح پلاسمایی میفپریستون را افزایش دهد. فقط در صورت لزوم استفاده کنید و دوز میفپریستون را به 900 میلی گرم محدود کنید (5.6).

5.1 نارسایی آدرنال بیمارانی که میفپریستون دریافت می کنند ممکن است نارسایی آدرنال را تجربه کنند. از آنجایی که سطوح سرمی کورتیزول همچنان بالا می ماند و حتی ممکن است در طول درمان با میفپریستون افزایش یابد، سطح کورتیزول سرم ارزیابی دقیقی از هیپوآدرنالیسم در بیماران دریافت کننده میفپریستون ارائه نمی دهد. بیماران باید از نظر علائم و نشانه های نارسایی آدرنال از جمله ضعف، حالت تهوع، افزایش خستگی، افت فشار خون و هیپوگلیسمی به دقت تحت نظر باشند. در صورت مشکوک شدن به نارسایی آدرنال، درمان با میفپریستون را فوراً قطع کنید و بدون تاخیر گلوکوکورتیکوئیدها را تجویز کنید. ممکن است برای غلبه بر محاصره گیرنده گلوکوکورتیکوئید تولید شده توسط میفپریستون، به دوزهای بالای گلوکوکورتیکوئیدهای مکمل نیاز باشد. عواملی که در تصمیم گیری در مورد مدت درمان با گلوکوکورتیکوئید در نظر گرفته می شوند باید شامل نیمه عمر طولانی میفپریستون (85 ساعت) باشد. درمان با میفپریستون با دوز کمتر را می توان پس از رفع نارسایی آدرنال از سر گرفت. بیماران همچنین باید از نظر علل تسریع کننده هیپوآدرنالیسم (عفونت، تروما و غیره) ارزیابی شوند.

5.2 هیپوکالمی در مطالعه ای بر روی بیماران مبتلا به سندرم کوشینگ، هیپوکالمی در 44 درصد افراد در طول درمان با میفپریستون مشاهده شد. هیپوکالمی باید قبل از شروع میفپریستون اصلاح شود. در طول تجویز میفپریستون، پتاسیم سرم باید 1 تا 2 هفته پس از شروع یا افزایش دوز میفپریستون و پس از آن به صورت دوره ای اندازه گیری شود. هیپوکالمی می تواند در هر زمانی در طول درمان با میفپریستون رخ دهد. هیپوکالمی ناشی از میفپریستون باید با مکمل پتاسیم داخل وریدی یا خوراکی بر اساس شدت رویداد درمان شود. اگر با وجود مصرف مکمل پتاسیم، هیپوکالمی ادامه پیدا کرد، آنتاگونیست های مینرالوکورتیکوئید را در نظر بگیرید.

5.3 خونریزی واژن و تغییرات آندومتر به عنوان آنتاگونیست گیرنده پروژسترون، میفپریستون باعث تکثیر بدون مخالفت آندومتر می شود که ممکن است منجر به ضخیم شدن آندومتر، اتساع کیستیک غدد آندومتر و خونریزی واژینال شود. میفپریستون در زنانی که دارای اختلالات هموراژیک هستند یا داروهای ضد انعقاد همزمان دریافت می کنند باید با احتیاط مصرف شود. زنانی که در طول درمان با میفپریستون دچار خونریزی واژینال می شوند باید برای ارزیابی بیشتر به متخصص زنان ارجاع داده شوند.

5.4 طولانی شدن فاصله QT میفپریستون و متابولیت های آن IKr را مسدود می کنند. میفپریستون فاصله QTc را به روشی وابسته به دوز افزایش می دهد. تجربه کمی در مورد قرار گرفتن در معرض زیاد، دوز همزمان با سایر داروهای طولانی کننده QT یا انواع کانال پتاسیم که منجر به فاصله QT طولانی می شود وجود ندارد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6) مراجعه کنید]. برای به حداقل رساندن خطر، همیشه باید از کمترین دوز موثر استفاده شود.

5.5 تشدید/وخامت شرایط درمان شده با کورتیکواستروئیدها استفاده از میفپریستون در بیمارانی که کورتیکواستروئیدها را برای شرایط دیگر (مانند اختلالات خودایمنی) دریافت می کنند ممکن است منجر به تشدید یا بدتر شدن چنین شرایطی شود، زیرا میفپریستون با اثرات بالینی گلوکوکورتیکوئید در این تنظیمات مخالفت می کند. برای شرایط پزشکی که در آنها درمان مزمن کورتیکواستروئید نجات دهنده است (به عنوان مثال، سرکوب سیستم ایمنی در پیوند اعضا)، میفپریستون منع مصرف دارد [به موارد منع مصرف (4.3) مراجعه کنید].

5.6 استفاده از مهارکننده های قوی CYP3A میفپریستون باید با احتیاط در بیمارانی که کتوکونازول و سایر مهارکننده های قوی CYP3A مصرف می کنند مانند ایتراکونازول، نفازودون، ریتوناویر، نلفیناویر، ایندیناویر، آتازاناویر، آمپرناویر، فوسامپریناویر، فوسامپریناویر، استفاده شود. لوپیناویر/ریتوناویر، پوزاکونازول، ساکویناویر، تلیترومایسین، یا وریکونازول، زیرا اینها می توانند باعث افزایش غلظت میفپریستون در خون مزایای استفاده همزمان از این عوامل باید به دقت در برابر خطرات احتمالی سنجیده شود. میفپریستون تنها در صورت لزوم باید همراه با مهارکننده‌های قوی CYP3A استفاده شود و در چنین مواردی دوز باید به 900 میلی‌گرم در روز محدود شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4)، تداخلات دارویی (7.2) و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید.

5.7 عفونت پنوموسیستیس جیرووسی بیماران مبتلا به سندرم کوشینگ درون زا در معرض خطر عفونت های فرصت طلب مانند پنومونی پنوموسیستیس جیرووسی در طول درمان با میفپریستون هستند. بیماران ممکن است مدت کوتاهی پس از شروع میفپریستون با دیسترس تنفسی مراجعه کنند. آزمایش های تشخیصی مناسب باید انجام شود و درمان پنوموسیستیس جیرووسی باید در نظر گرفته شود.

5.8 اثرات بالقوه هیپرکورتیزولمی Mifepristone سطح سرمی کورتیزول را کاهش نمی دهد. افزایش سطح کورتیزول ممکن است گیرنده های معدنی کورتیکوئید را فعال کند که در بافت های قلبی نیز بیان می شوند. در بیماران مبتلا به بیماری های زمینه ای قلبی از جمله نارسایی قلبی و بیماری عروق کرونر باید احتیاط کرد.

5.9 خطر واکنش های آلرژیک ناشی از تارترازین این محصول حاوی FD&C زرد شماره 5 (تارترازین) است که ممکن است باعث واکنش های نوع آلرژیک (از جمله آسم برونش) در برخی افراد مستعد شود. اگرچه بروز کلی حساسیت FD&C زرد شماره 5 (تارترازین) در جمعیت عمومی کم است، اما اغلب در بیمارانی که حساسیت به آسپرین نیز دارند دیده می شود.

بر اساس نیمه عمر نهایی طولانی میفپریستون پس از رسیدن به حالت پایدار، حداقل 2 هفته پس از قطع مصرف میفپریستون قبل از شروع یا افزایش دوز هر داروی متقابل همزمان باید بگذرد. داروهای متابولیزه شده توسط CYP3A: داروهایی را که توسط CYP3A متابولیزه می شوند در کمترین دوز در صورت استفاده با میفپریستون تجویز کنید (7.1). مهارکننده های CYP3A: هنگام استفاده از میفپریستون با مهارکننده های قوی CYP3A باید احتیاط کرد. در صورت استفاده با مهارکننده های قوی CYP3A، دوز میفپریستون را به 900 میلی گرم در روز محدود کنید (7.2). القاء کننده های CYP3A: از میفپریستون با القاء کننده های CYP3A استفاده نکنید (7.3). داروهای متابولیزه شده توسط CYP2C8/2C9: از کمترین دوز سوبستراهای CYP2C8/2C9 هنگام استفاده با میفپریستون استفاده کنید (7.4). داروهای متابولیزه شده توسط CYP2B6: استفاده از میفپریستون با بوپروپیون و افاویرنز باید با احتیاط انجام شود (7.5). داروهای ضد بارداری هورمونی: با میفپریستون (7.6) استفاده نکنید.

7.1 داروهای متابولیزه شده توسط CYP3A از آنجایی که میفپریستون مهارکننده CYP3A است، مصرف همزمان میفپریستون با دارویی که متابولیسم آن عمدتاً یا صرفاً توسط CYP3A واسطه می شود، احتمالاً منجر به افزایش غلظت پلاسمایی دارو می شود. قطع یا کاهش دوز این گونه داروها ممکن است با مصرف همزمان میفپریستون ضروری باشد. میفپریستون قرار گرفتن در معرض سیمواستاتین و سیمواستاتین اسید را به طور قابل توجهی در افراد سالم افزایش داد. مصرف همزمان سیمواستاتین یا لواستاتین به دلیل افزایش خطر میوپاتی و رابدومیولیز منع مصرف دارد [به موارد منع مصرف (4.2)، فارماکولوژی بالینی 12.3 مراجعه کنید. قرار گرفتن در معرض سایر سوبستراهای CYP3A با دامنه های درمانی محدود، مانند سیکلوسپورین، دی هیدروارگوتامین، ارگوتامین، فنتانیل، پیموزید، کینیدین، سیرولیموس و تاکرولیموس ممکن است با تجویز همزمان با میفپریستون افزایش یابد. بنابراین، استفاده همزمان از چنین سوبستراهای CYP3A با میفپریستون منع مصرف دارد [به موارد منع مصرف (4.2) مراجعه کنید]. سایر داروهای مشابه با متابولیسم پاس اول بالا که در آنها CYP3A مسیر اصلی متابولیسم است، در صورت مصرف همزمان با میفپریستون، باید با احتیاط فراوان استفاده شوند. کمترین دوز ممکن و/یا کاهش دفعات دوز باید در صورت امکان همراه با نظارت بر داروی درمانی استفاده شود. استفاده از داروهای جایگزین بدون این ویژگی های متابولیکی در صورت امکان با میفپریستون همزمان توصیه می شود. اگر داروهایی که تحت متابولیسم اولیه عبور پایین توسط CYP3A قرار می‌گیرند یا داروهایی که CYP3A مسیر اصلی متابولیک آنها نیست، با میفپریستون تجویز می‌شوند، با نظارت و پیگیری مناسب از کمترین دوز داروی همزمان استفاده کنید.

7.2 مهارکننده های CYP3A داروهایی که CYP3A را مهار می کنند می توانند غلظت میفپریستون پلاسما را افزایش دهند و ممکن است کاهش دوز میفپریستون مورد نیاز باشد. کتوکونازول و سایر مهارکننده‌های قوی CYP3A، مانند ایتراکونازول، نفازودون، ریتوناویر، نلفیناویر، ایندیناویر، آتازاناویر، آمپرناویر و فوزامپرناویر، کلاریترومایسین، کونی‌اپتان، لوپیناویر/ریتوناویر، پوزاکونازول، ساکوییناویر یا ساکویناویر را افزایش می‌دهند. میفپریستون هنگامی که مهارکننده های قوی CYP3A همراه با میفپریستون تجویز می شوند باید احتیاط کرد. مزایای استفاده همزمان از این عوامل باید به دقت در برابر خطرات احتمالی سنجیده شود. دوز میفپریستون باید به 900 میلی گرم محدود شود و مهارکننده های قوی CYP3A باید فقط در صورت لزوم استفاده شوند [به دوز و نحوه تجویز (2.4)، هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6) و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید.

7.3 القاء کننده های CYP3A هیچ دارویی که باعث القای CYP3A می شود در صورت مصرف همزمان با میفپریستون مورد مطالعه قرار نگرفته است. از مصرف همزمان میفپریستون و القاء کننده های CYP3A مانند ریفامپین، ریفابوتین، ریفاپنتین، فنوباربیتال، فنی توئین، کاربامازپین و مخمر سنت جان خودداری کنید.

7.4 داروهای متابولیزه شده توسط CYP2C8/2C9 از آنجا که میفپریستون مهارکننده CYP2C8/2C9 است، مصرف همزمان میفپریستون با دارویی که متابولیسم آن عمدتاً یا صرفاً توسط CYP2C8/2C9 واسطه می شود، احتمالاً منجر به افزایش غلظت پلاسمایی دارو می شود. میفپریستون به طور قابل توجهی قرار گرفتن در معرض فلوواستاتین، یک سوبسترای معمولی CYP2C8/2C9، را در افراد سالم افزایش داد. در صورت تجویز همزمان با میفپریستون، داروهایی که سوبستراهای CYP2C8/2C9 هستند (از جمله داروهای ضد التهابی غیر استروئیدی، وارفارین و رپاگلینید) باید در کمترین دوزهای توصیه شده استفاده شوند و بیماران باید از نظر عوارض جانبی به دقت تحت نظر باشند [به فارماکولوژی بالینی مراجعه کنید (123).

7.5 داروهای متابولیزه شده توسط CYP2B6 میفپریستون یک مهار کننده CYP2B6 است و ممکن است باعث افزایش قابل توجهی در مواجهه با داروهایی شود که توسط CYP2B6 متابولیزه می شوند مانند بوپروپیون و افاویرنز. از آنجایی که هیچ مطالعه ای برای ارزیابی اثر میفپریستون بر بسترهای CYP2B6 انجام نشده است، استفاده همزمان از بوپروپیون و افاویرنز باید با احتیاط انجام شود [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

7.6 استفاده از داروهای ضد بارداری هورمونی Mifepristone یک آنتاگونیست گیرنده پروژسترون است و در اثربخشی داروهای ضد بارداری هورمونی اختلال ایجاد می کند. بنابراین، باید از روش‌های غیر هورمونی پیشگیری از بارداری استفاده شود [به استفاده در جمعیت‌های خاص (8.3) مراجعه کنید].

شایع‌ترین واکنش‌های جانبی در سندرم کوشینگ (≥20%): تهوع، خستگی، سردرد، کاهش پتاسیم خون، آرترالژی، استفراغ، ادم محیطی، فشار خون بالا، سرگیجه، کاهش اشتها، هیپرتروفی آندومتر (6). برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با Teva با شماره 1-888-838-2872 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های سایر کارآزمایی‌های بالینی مقایسه کرد و ممکن است منعکس‌کننده نرخ‌های مشاهده‌شده در عمل بالینی نباشد. داده های ایمنی در مورد استفاده از میفپریستون از 50 بیمار مبتلا به سندرم کوشینگ که در یک کارآزمایی کنترل نشده، برچسب باز و چند مرکزی ثبت نام کرده بودند در دسترس است (مطالعه 400). چهل و سه بیمار مبتلا به بیماری کوشینگ بودند و همه به جز یک نفر قبلا تحت عمل جراحی هیپوفیز قرار گرفته بودند. چهار بیمار ترشح ACTH نابجا و سه بیمار کارسینوم آدرنال داشتند. بیماران تا 24 هفته تحت درمان قرار گرفتند. دوز 300 میلی گرم در روز برای 14 روز اولیه تجویز شد. پس از آن، دوز را می توان با افزایش 300 میلی گرم در روز بر اساس ارزیابی تحمل و پاسخ بالینی افزایش داد. دوزها تا 900 میلی گرم در روز برای بیماران کمتر از 60 کیلوگرم یا 1200 میلی گرم در روز برای بیماران بیش از 60 کیلوگرم افزایش یافت. شایع ترین عوارض جانبی گزارش شده (در 20% از بیماران گزارش شده بدون توجه به ارتباط با میفپریستون) تهوع، خستگی، سردرد، کاهش پتاسیم خون، آرترالژی، استفراغ، ادم محیطی، فشار خون بالا، سرگیجه، کاهش اشتها و هیپرتروفی اندومتر بود. عوارض جانبی مرتبط با دارو منجر به قطع یا کاهش دوز داروی مورد مطالعه در 40 درصد از بیماران شد. عوارض جانبی که در ≥10٪ از بیماران مبتلا به سندرم کوشینگ که میفپریستون دریافت می کردند، صرف نظر از ارتباط با میفپریستون، در جدول 2 نشان داده شده است. جدول 2. درمان عوارض جانبی اورژانسی که در ≥10٪ از بیماران مبتلا به سندرم کوشینگ رخ می دهد که سیستم میفپریستون B اودی دریافت می کنند / واکنش نامطلوب P ercent (٪) از بیمارانی که دریچه تنفسی را گزارش می کنند (n = 50) اختلالات گوارشی تهوع 48 استفراغ استفراغ 216 D 10 اختلالات عمومی و شرایط تجویز / محل مصرف خستگی 48 ادم محیطی 26 درد 14 اختلالات سیستم عصبی N سردرد 44 سرگیجه 22 خواب آلودگی 10 مو اختلالات اسکلتی- اسکلتی و بافت همبند آرترالژی 30 کمر درد 16 میالژی 14 درد در اندام 12 بررسی کاهش پتاسیم خون 34 تست عملکرد تیروئید غیر طبیعی 18 عفونت سینوس و انفاسیون اختلالات متابولیسم و تغذیه کاهش اشتها 20 بی اشتهایی 10 ولت اختلالات عروقی فشار خون بالا 24 R اختلالات سیستم تناسلی و پستان هیپرتروفی آندومتر 38* اختلالات تنفسی، قفسه سینه و مدیاستنال تنگی نفس 16 P اختلالات روانی اضطراب 10 * مخرج 26 زن بود که سطح اولیه و پایان کارآزمایی سونوگرافی ترانس واژینال را داشتند (آزمون های آزمایشگاهی سونوگرافی ترانس واژینال بالا) پس از درمان با میفپریستون مشاهده شده است. در افراد مورد مطالعه که کاهش HDL-C را تجربه کردند، پس از قطع دارو، سطوح به حالت اولیه بازگشت. اهمیت بالینی کاهش مربوط به درمان در سطوح HDL-C در بیماران مبتلا به سندرم کوشینگ مشخص نیست. در مطالعه ای بر روی بیماران مبتلا به سندرم کوشینگ، هیپوکالمی در 44 درصد افراد در طول درمان با میفپریستون مشاهده شد. در این موارد، هیپوکالمی به درمان با مکمل پتاسیم و/یا درمان با آنتاگونیست مینرالوکورتیکوئید (مانند اسپیرونولاکتون یا اپلرنون) پاسخ داد. هیپوکالمی باید قبل از شروع میفپریستون اصلاح شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]. افزایش هورمون محرک تیروئید (TSH) در افراد تحت درمان با میفپریستون مشاهده شد. از 42 فرد مبتلا به TSH قابل تشخیص در ابتدا، هشت نفر (19٪) افزایش TSH بالاتر از محدوده طبیعی داشتند، در حالی که بدون علامت باقی ماندند. سطح TSH در اکثر بیماران بدون مداخله زمانی که میفپریستون در پایان مطالعه قطع شد به حالت عادی بازگشت. خونریزی واژینال و تغییرات آندومتر در مطالعه 400، ضخامت آندومتر از میانگین 14/6 میلی متر در ابتدا (23 نفر) به 7/15 میلی متر در پایان کارآزمایی (18 نفر) در زنان یائسه افزایش یافت. در زنان یائسه افزایش از 2.75 میلی متر (n=6) به 7.35 میلی متر (n=8) بود. ضخامت آندومتر بالاتر از حد طبیعی در 26/10 زن که سونوگرافی ترانس واژینال پایه و پایان کارآزمایی داشتند (38%) گزارش شد. ضخامت آندومتر در 3 بیمار از 10 بیمار 6 هفته پس از قطع درمان در پایان مطالعه به محدوده طبیعی بازگشت. خونریزی واژینال در 5 نفر از 35 زن (14%) رخ داد. دو نفر از پنج فرد مبتلا به خونریزی واژینال ضخامت آندومتر طبیعی داشتند. بیوپسی آندومتر در شش بیمار انجام شد. پنج نفر از این بیماران ضخیم شدن آندومتر داشتند. هیچ کارسینوم آندومتر در موارد نمونه مشاهده نشد. داده‌های اضافی از کارآزمایی‌های بالینی موارد زیر عوارض جانبی هستند که در مطالعه 400 در فرکانس‌های ≥5% تا 10% گزارش شده‌اند و ممکن است با مکانیسم اثر میفپریستون مرتبط باشند: اختلالات گوارشی: رفلاکس معده، درد شکمی اختلالات عمومی و شرایط در محل تجویز: بی‌حالی، سوزش، ضعف، ضعف افزایش تری گلیسیرید خون اختلالات متابولیسم و ​​تغذیه: هیپوگلیسمی اختلالات اسکلتی عضلانی و بافت همبند: ضعف عضلانی، درد پهلو، درد اسکلتی عضلانی قفسه سینه اختلالات روانپزشکی: بی خوابی اختلالات سیستم تولید مثل و پستان: خونریزی واژینال، متروراژی [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3)] نارسایی آدرنال نارسایی آدرنال در دو نفر (4%) در مطالعه 400 گزارش شد. معمول ترین علائم نارسایی آدرنال تهوع و کاهش اشتها بود. هیچ افت فشار خون یا هیپوگلیسمی در طول حوادث گزارش نشد. نارسایی آدرنال در هر دو مورد با قطع میفپریستون و/یا تجویز دگزامتازون برطرف شد. راش بثورات ژنرالیزه، ماکولوپاپولار در 2 نفر (4%) در مطالعه 400 گزارش شد. دو نفر دیگر دچار خارش شدند (4%). هیچکدام منجر به قطع میفپریستون نشد و تمام رویدادها تا پایان مطالعه برطرف شدند.

6.2 تجربه پس از بازاریابی واکنش نامطلوب زیر در طول استفاده پس از تایید میفپریستون شناسایی شده است. از آنجایی که این واکنش ها به طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می شوند، همیشه نمی توان به طور قابل اعتماد فراوانی آنها را تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد. - آنژیوادم

12.1 مکانیسم اثر میفپریستون آنتاگونیست انتخابی گیرنده پروژسترون در دوزهای پایین است و گیرنده گلوکوکورتیکوئید (GR-II) را در دوزهای بالاتر مسدود می کند. میفپریستون میل ترکیبی بالایی با گیرنده GR-II دارد اما تمایل کمی به گیرنده GR-I (MR، مینرالوکورتیکوئید) دارد. علاوه بر این، به نظر می‌رسد که میفپریستون تمایل کمی به گیرنده‌های استروژن، موسکارینی، هیستامینی یا مونوآمین دارد یا اصلاً تمایلی ندارد.

12.2 فارماکودینامیک از آنجایی که میفپریستون در سطح گیرنده برای مسدود کردن اثرات کورتیزول عمل می کند، اثرات آنتاگونیستی آن بر محور هیپوتالاموس-هیپوفیز-آدرنال (HPA) تأثیر می گذارد به گونه ای که باعث افزایش بیشتر سطح کورتیزول در گردش می شود و در عین حال اثرات آنها را مسدود می کند. میفپریستون و سه متابولیت فعال نسبت به دگزامتازون (23%) یا کورتیزول (9%) میل ترکیبی بیشتری برای گیرنده گلوکوکورتیکوئید [100٪ (میفپریستون)، 61٪ (متابولیت 1)، 48٪ (متابولیت 2) و 45٪ (متابولیت 3) دارند.

12.3 فارماکوکینتیک جذب پس از تجویز خوراکی، زمان رسیدن به حداکثر غلظت پلاسمایی میفپریستون بین 1 تا 2 ساعت پس از مصرف تک دوز، و بین 1 تا 4 ساعت پس از دوزهای متعدد 600 میلی گرم میفپریستون در داوطلبان سالم رخ داد. میانگین غلظت پلاسمایی سه متابولیت فعال میفپریستون بین 2 تا 8 ساعت پس از دوزهای متعدد 600 میلی گرم در روز به اوج خود می رسد و غلظت ترکیبی متابولیت ها از میفپریستون اصلی بیشتر است. قرار گرفتن در معرض میفپریستون به میزان قابل توجهی کمتر از دوز متناسب است. زمان رسیدن به حالت پایدار در عرض 2 هفته است و میانگین نیمه عمر (SD) میفپریستون والدین 85 (61) ساعت پس از دوزهای متعدد 600 میلی گرم در روز میفپریستون بود. مطالعاتی که اثرات غذا را بر روی فارماکوکینتیک میفپریستون ارزیابی می‌کنند، افزایش قابل‌توجهی در سطوح پلاسمایی میفپریستون هنگام مصرف با غذا نشان می‌دهند. برای دستیابی به غلظت ثابت دارو در پلاسما، باید به بیماران آموزش داده شود که همیشه داروی خود را همراه با غذا مصرف کنند. توزیع Mifepristone بسیار به گلیکوپروتئین آلفا-1-اسید (AAG) متصل است و در دوزهای 100 میلی گرم (2.5 میکرومولار) یا بیشتر به اشباع نزدیک می شود. میفپریستون و متابولیت های آن نیز به آلبومین متصل می شوند و در بافت های دیگر از جمله سیستم عصبی مرکزی (CNS) توزیع می شوند. همانطور که در شرایط آزمایشگاهی با دیالیز تعادلی تعیین شد، اتصال میفپریستون و سه متابولیت فعال آن به پروتئین‌های پلاسمای انسانی وابسته به غلظت بود. اتصال برای میفپریستون تقریباً 99.2٪ بود و از 96.1٪ تا 98.9٪ برای سه متابولیت فعال در غلظت های بالینی مرتبط بود. متابولیسم سیتوکروم P450 3A4 (CYP3A4) نشان داده شده است که در متابولیسم میفپریستون در میکروزوم های کبد انسان نقش دارد. دو تا از متابولیت های فعال شناخته شده محصول دمتیلاسیون هستند (یکی مونودمیله شده و دیگری دی دی متیله شده)، در حالی که متابولیت سوم فعال از هیدروکسیلاسیون (مونوهیدروکسیله) حاصل می شود. دفع و دفع دفع عمدتاً (تقریباً 90 درصد) از طریق مدفوع است. جمعیت های خاص نارسایی کلیوی فارماکوکینتیک میفپریستون در افراد مبتلا به نارسایی شدید کلیوی (کلیرانس کراتینین [CrCL] <30 میلی لیتر در دقیقه، اما نه در دیالیز) پس از دوزهای متعدد 1200 میلی گرم میفپریستون به مدت 7 روز بررسی شد. میانگین قرار گرفتن در معرض میفپریستون 31٪ افزایش یافت، با افزایش مشابه یا کوچکتر در مواجهه با متابولیت در مقایسه با افراد با عملکرد کلیوی طبیعی (CrCL ≥90 میلی لیتر در دقیقه). تنوع زیادی در مواجهه با میفپریستون و متابولیت های آن در افراد مبتلا به نارسایی شدید کلیوی در مقایسه با افراد با عملکرد کلیوی طبیعی وجود داشت (نسبت حداقل مربعات هندسی میانگین [CI] برای AUC میفپریستون: 1.21 [0.71 تا 2.06]؛ متابولیت 1: 1.43: 1.4] تا 0.4. [0.64 تا 2.17] و متابولیت 3: 1.19 [0.71 تا 1.99]). هیچ تغییری در دوز اولیه میفپریستون برای نارسایی کلیوی لازم نیست. حداکثر دوز نباید بیش از 600 میلی گرم در روز باشد. نارسایی کبدی فارماکوکینتیک میفپریستون در افراد دارای نارسایی متوسط ​​کبدی (کلاس Child-Pugh کلاس B) در یک مطالعه تک دوز و چند دوز (600 میلی گرم به مدت 7 روز) مورد بررسی قرار گرفت. فارماکوکینتیک در افراد با نارسایی متوسط ​​کبدی مشابه افراد با عملکرد طبیعی کبد بود. تنوع زیادی در مواجهه با میفپریستون و متابولیت های آن در افراد مبتلا به نارسایی کبدی متوسط ​​در مقایسه با افراد با عملکرد طبیعی کبد وجود داشت (نسبت حداقل مربعات هندسی میانگین [CI] برای AUC میفپریستون: 1.02 [0.59 تا 1.76]؛ متابولیت 1: 0.95 [0.52 تا 1.71]؛ متابولیت 2: 1.37 [0.71 تا 2.62] و متابولیت 3: 0.62 [0.33 تا 1.16]). با توجه به اطلاعات محدود در مورد ایمنی در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی خفیف تا متوسط، حداکثر دوز نباید از 600 میلی گرم در روز تجاوز کند. فارماکوکینتیک میفپریستون در بیماران مبتلا به بیماری شدید کبدی مطالعه نشده است. مصرف Mifepristone در بیماران مبتلا به بیماری شدید کبدی توصیه نمی شود. تداخلات دارویی-دارویی ارزیابی تداخلات دارویی در شرایط آزمایشگاهی مطالعات آزمایشگاهی پتانسیل تداخلات دارویی با واسطه CYP توسط میفپریستون و/یا متابولیت های آن با سوبستراهای CYP2A6، CYP2C8/2C9، CYP2C19، CYP3A2، CYPYP26، CYPYP26، CYP3A2، CYPY26 و CYP2C19 را نشان می دهد. CYP2E1. مطالعات آزمایشگاهی همچنین پتانسیل تعاملی را برای انتقال دارو با واسطه P-گلیکوپروتئین (P-gp) و پروتئین مقاومت به سرطان پستان (BCRP) نشان داد. مطالعات آزمایشگاهی نشان می دهد که متابولیسم میفپریستون توسط CYP3A انجام می شود و میفپریستون نیز CYP3A را مهار و القا می کند. ارزیابی In Vivo تداخلات دارویی (به جدول 3 مراجعه کنید) جدول 3. جدول خلاصه اثرات متقابل دارو و دارو میفپریستون استفاده از میفپریستون C داروی تجویز شده همزمان با مصرف داروی همزمان G میانگین هندسی (نسبت آنالیت با/بدون تجویز همزمان دارو) آنالیت AUC C m a x E اثر میفپریستون بر روی Coad موارد منع مصرف (4)] 1200 میلی گرم یک بار در روز به مدت 10 روز سیمواستاتین 1 80 میلی گرم دوز تک دوز سیمواستاتین اسید سیمواستاتین 15.70 10.40 18.20 7.02 استفاده از کمترین دوز داروی همزمان تجویز شده، بر اساس تجربه بالینی و/یا استفاده از نظارت بر داروی درمانی 1200 میلی گرم یک بار در روز به مدت 10 روز آلپرازولام 2 1 میلی گرم تک دوز آلپرازولام 1.6 آلپرازولام 1.6. 0.81 0.39 1200 میلی گرم یک بار در روز به مدت 7 روز فلوواستاتین 3 40 میلی گرم فلوواستاتین تک دوز 3.57 1.76 1200 میلی گرم یک بار در روز برای 10 روز دیگوکسین 4 0.125 میلی گرم یک بار در روز دیگوکسین 1.40 1.64 اثر E داروی همزمان بر روی میفپریستون D تنظیم یا تنظیم نیاز به 600 میلی گرم یک بار در روز به مدت 17 روز کتوکونازول 200 میلی گرم هر روز در روزهای 13 تا 17 میفپریستون متابولیت 1.2101 †1. 1.06 متابولیت 2† متابولیت 3† 1.67 0.95 1.69 0.96 900 میلی گرم یک بار در روز به مدت 14 روز ایتراکونازول 200 میلی گرم در روز به مدت 14 روز میفپریستون متابولیت 1† متابولیت 2 † متابولیت 3 † 1.10 1.04 1.23 0.97 1.20 1.00 1.19 0.94 E اثر داروی همزمان بر میفپریستون تنظیم دوز مورد نیاز 300 میلی گرم یک بار در روز به مدت 14 روز 8 پری استون 0000 mg 0.75 * بدون اثر = 90٪ CI در محدوده 0.80 تا 1.25 † برای قدرت نسبی سه متابولیت به بخش 12.2 مراجعه کنید. 1 دوز 40 میلی گرم سیمواستاتین به عنوان مرجع برای مقایسه نتیجه می تواند نماینده سایر داروهای خوراکی با متابولیسم CYP3A و اثر عبور اول بالا باشد: سیکلوسپورین، میدازولام، تریازولام، پیموزاید، سیلدنافیل، سیرولیموس و تاکرولیموس 2. نتیجه می تواند نماینده سایر داروهای خوراکی با متابولیسم CYP3A و اثر عبور اول پایین باشد. اهمیت بالینی هر تداخل به حاشیه درمانی دارو بستگی دارد. 3 نتیجه می تواند نماینده سایر داروهای خوراکی با متابولیسم CYP2C8/C9 باشد. 5 نتیجه می تواند نماینده سایر مهارکننده های خفیف CYP3A باشد

جذب پس از مصرف خوراکی، زمان رسیدن به حداکثر غلظت پلاسمایی میفپریستون بین 1 تا 2 ساعت پس از مصرف تک دوز و بین 1 تا 4 ساعت پس از دوزهای متعدد 600 میلی گرم میفپریستون در داوطلبان سالم رخ داد. میانگین غلظت پلاسمایی سه متابولیت فعال میفپریستون بین 2 تا 8 ساعت پس از دوزهای متعدد 600 میلی گرم در روز به اوج خود می رسد و غلظت ترکیبی متابولیت ها از میفپریستون اصلی بیشتر است. قرار گرفتن در معرض میفپریستون به میزان قابل توجهی کمتر از دوز متناسب است. زمان رسیدن به حالت پایدار در عرض 2 هفته است و میانگین نیمه عمر (SD) میفپریستون والدین 85 (61) ساعت پس از دوزهای متعدد 600 میلی گرم در روز میفپریستون بود. مطالعاتی که اثرات غذا را بر روی فارماکوکینتیک میفپریستون ارزیابی می‌کنند، افزایش قابل‌توجهی در سطوح پلاسمایی میفپریستون هنگام مصرف با غذا نشان می‌دهند. برای دستیابی به غلظت ثابت دارو در پلاسما، باید به بیماران آموزش داده شود که همیشه داروی خود را همراه با غذا مصرف کنند. توزیع Mifepristone بسیار به گلیکوپروتئین آلفا-1-اسید (AAG) متصل است و در دوزهای 100 میلی گرم (2.5 میکرومولار) یا بیشتر به اشباع نزدیک می شود. میفپریستون و متابولیت های آن نیز به آلبومین متصل می شوند و در بافت های دیگر از جمله سیستم عصبی مرکزی (CNS) توزیع می شوند. همانطور که در شرایط آزمایشگاهی با دیالیز تعادلی تعیین شد، اتصال میفپریستون و سه متابولیت فعال آن به پروتئین‌های پلاسمای انسانی وابسته به غلظت بود. اتصال برای میفپریستون تقریباً 99.2٪ بود و از 96.1٪ تا 98.9٪ برای سه متابولیت فعال در غلظت های بالینی مرتبط بود. متابولیسم سیتوکروم P450 3A4 (CYP3A4) نشان داده شده است که در متابولیسم میفپریستون در میکروزوم های کبد انسان نقش دارد. دو تا از متابولیت های فعال شناخته شده محصول دمتیلاسیون هستند (یکی مونودمیله شده و دیگری دی دی متیله شده)، در حالی که متابولیت سوم فعال از هیدروکسیلاسیون (مونوهیدروکسیله) حاصل می شود. دفع و دفع دفع عمدتاً (تقریباً 90 درصد) از طریق مدفوع است. جمعیت های خاص نارسایی کلیوی فارماکوکینتیک میفپریستون در افراد مبتلا به نارسایی شدید کلیوی (کلیرانس کراتینین [CrCL] <30 میلی لیتر در دقیقه، اما نه در دیالیز) پس از دوزهای متعدد 1200 میلی گرم میفپریستون به مدت 7 روز بررسی شد. میانگین قرار گرفتن در معرض میفپریستون 31٪ افزایش یافت، با افزایش مشابه یا کوچکتر در مواجهه با متابولیت در مقایسه با افراد با عملکرد کلیوی طبیعی (CrCL ≥90 میلی لیتر در دقیقه). تنوع زیادی در مواجهه با میفپریستون و متابولیت های آن در افراد مبتلا به نارسایی شدید کلیوی در مقایسه با افراد با عملکرد کلیوی طبیعی وجود داشت (نسبت حداقل مربعات هندسی میانگین [CI] برای AUC میفپریستون: 1.21 [0.71 تا 2.06]؛ متابولیت 1: 1.43: 1.4] تا 0.4. [0.64 تا 2.17] و متابولیت 3: 1.19 [0.71 تا 1.99]). هیچ تغییری در دوز اولیه میفپریستون برای نارسایی کلیوی لازم نیست. حداکثر دوز نباید بیش از 600 میلی گرم در روز باشد. نارسایی کبدی فارماکوکینتیک میفپریستون در افراد دارای نارسایی متوسط ​​کبدی (کلاس Child-Pugh کلاس B) در یک مطالعه تک دوز و چند دوز (600 میلی گرم به مدت 7 روز) مورد بررسی قرار گرفت. فارماکوکینتیک در افراد با نارسایی متوسط ​​کبدی مشابه افراد با عملکرد طبیعی کبد بود. تنوع زیادی در مواجهه با میفپریستون و متابولیت های آن در افراد مبتلا به نارسایی کبدی متوسط ​​در مقایسه با افراد با عملکرد طبیعی کبد وجود داشت (نسبت حداقل مربعات هندسی میانگین [CI] برای AUC میفپریستون: 1.02 [0.59 تا 1.76]؛ متابولیت 1: 0.95 [0.52 تا 1.71]؛ متابولیت 2: 1.37 [0.71 تا 2.62] و متابولیت 3: 0.62 [0.33 تا 1.16]). با توجه به اطلاعات محدود در مورد ایمنی در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی خفیف تا متوسط، حداکثر دوز نباید از 600 میلی گرم در روز تجاوز کند. فارماکوکینتیک میفپریستون در بیماران مبتلا به بیماری شدید کبدی مطالعه نشده است. مصرف Mifepristone در بیماران مبتلا به بیماری شدید کبدی توصیه نمی شود. تداخلات دارویی-دارویی ارزیابی تداخلات دارویی در شرایط آزمایشگاهی مطالعات آزمایشگاهی پتانسیل تداخلات دارویی با واسطه CYP توسط میفپریستون و/یا متابولیت های آن با سوبستراهای CYP2A6، CYP2C8/2C9، CYP2C19، CYP3A2، CYPYP26، CYPYP26، CYP3A2، CYPY26 و CYP2C19 را نشان می دهد. CYP2E1. مطالعات آزمایشگاهی همچنین پتانسیل تعاملی را برای انتقال دارو با واسطه P-گلیکوپروتئین (P-gp) و پروتئین مقاومت به سرطان پستان (BCRP) نشان داد. مطالعات آزمایشگاهی نشان می دهد که متابولیسم میفپریستون توسط CYP3A انجام می شود و میفپریستون نیز CYP3A را مهار و القا می کند. ارزیابی In Vivo تداخلات دارویی (به جدول 3 مراجعه کنید) جدول 3. جدول خلاصه اثرات متقابل دارو و دارو میفپریستون استفاده از میفپریستون C داروی تجویز شده همزمان با مصرف داروی همزمان G میانگین هندسی (نسبت آنالیت با/بدون تجویز همزمان دارو) آنالیت AUC C m a x E اثر میفپریستون بر روی Coad موارد منع مصرف (4)] 1200 میلی گرم یک بار در روز به مدت 10 روز سیمواستاتین 1 80 میلی گرم دوز تک دوز سیمواستاتین اسید سیمواستاتین 15.70 10.40 18.20 7.02 استفاده از کمترین دوز داروی همزمان تجویز شده، بر اساس تجربه بالینی و/یا استفاده از نظارت بر داروی درمانی 1200 میلی گرم یک بار در روز به مدت 10 روز آلپرازولام 2 1 میلی گرم تک دوز آلپرازولام 1.6 آلپرازولام 1.6. 0.81 0.39 1200 میلی گرم یک بار در روز به مدت 7 روز فلوواستاتین 3 40 میلی گرم فلوواستاتین تک دوز 3.57 1.76 1200 میلی گرم یک بار در روز برای 10 روز دیگوکسین 4 0.125 میلی گرم یک بار در روز دیگوکسین 1.40 1.64 اثر E داروی همزمان بر روی میفپریستون D تنظیم یا تنظیم نیاز به 600 میلی گرم یک بار در روز به مدت 17 روز کتوکونازول 200 میلی گرم هر روز در روزهای 13 تا 17 میفپریستون متابولیت 1.2101 †1. 1.06 متابولیت 2† متابولیت 3† 1.67 0.95 1.69 0.96 900 میلی گرم یک بار در روز به مدت 14 روز ایتراکونازول 200 میلی گرم در روز به مدت 14 روز میفپریستون متابولیت 1† متابولیت 2 † متابولیت 3 † 1.10 1.04 1.23 0.97 1.20 1.00 1.19 0.94 E اثر داروی همزمان بر میفپریستون تنظیم دوز مورد نیاز 300 میلی گرم یک بار در روز به مدت 14 روز 8 پری استون 0000 mg 0.75 * بدون اثر = 90٪ CI در محدوده 0.80 تا 1.25 † برای قدرت نسبی سه متابولیت به بخش 12.2 مراجعه کنید. 1 دوز 40 میلی گرم سیمواستاتین به عنوان مرجع برای مقایسه نتیجه می تواند نماینده سایر داروهای خوراکی با متابولیسم CYP3A و اثر عبور اول بالا باشد: سیکلوسپورین، میدازولام، تریازولام، پیموزاید، سیلدنافیل، سیرولیموس و تاکرولیموس 2. نتیجه می تواند نماینده سایر داروهای خوراکی با متابولیسم CYP3A و اثر عبور اول پایین باشد. اهمیت بالینی هر تداخل به حاشیه درمانی دارو بستگی دارد. 3 نتیجه می تواند نماینده سایر داروهای خوراکی با متابولیسم CYP2C8/C9 باشد. 5 نتیجه می تواند نماینده سایر مهارکننده های خفیف CYP3A باشد