میلناسیپران هیدروکلراید

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی خودکشی: برای تشدید علائم افسردگی و خطر خودکشی نظارت کنید (5.1). سندرم سروتونین: در صورت مصرف همزمان با سایر عوامل سروتونرژیک، اما همچنین زمانی که به تنهایی مصرف شود، خطر افزایش می یابد. در صورت بروز، میلناسیپران هیدروکلراید و سایر عوامل سروتونرژیک را قطع کنید و درمان حمایتی را شروع کنید (5.2). افزایش فشار خون و ضربان قلب: میلناسیپران هیدروکلراید ممکن است فشار خون و ضربان قلب را افزایش دهد. فشار خون و ضربان قلب را قبل از شروع درمان با میلناسیپران هیدروکلراید اندازه گیری کنید و به طور دوره ای در طول درمان نظارت کنید (5.3، 5.4). تشنج: مواردی با درمان با میلناسیپران هیدروکلراید گزارش شده است. میلناسیپران هیدروکلراید را با احتیاط در بیماران با سابقه اختلال تشنج تجویز کنید (5.5). سمیت کبدی: میلناسیپران هیدروکلراید ممکن است باعث افزایش ALT و AST شود. از مصرف همزمان میلناسیپران هیدروکلراید در بیماران مبتلا به مصرف زیاد الکل یا بیماری مزمن کبدی خودداری کنید (5.6). توقف: علائم ترک در بیمارانی که درمان با میلناسیپران هیدروکلراید را قطع می کنند، گزارش شده است. کاهش تدریجی دوز توصیه می شود (5.7). افزایش خطر خونریزی: میلناسیپران هیدروکلراید ممکن است خطر وقوع خونریزی را افزایش دهد. به بیماران در مورد خطر خونریزی مرتبط با مصرف همزمان میلناسیپران هیدروکلراید و NSAID ها، آسپرین یا سایر داروهایی که بر انعقاد تأثیر می گذارند احتیاط کنید (5.9). سابقه سوزش ادرار: بیماران مرد با سابقه یوروپاتی انسدادی ممکن است نرخ بالاتری از عوارض جانبی دستگاه تناسلی را تجربه کنند (5.11). اختلال عملکرد جنسی: استفاده از میلناسیپران هیدروکلراید ممکن است باعث علائم اختلال عملکرد جنسی شود (5.12).

5.1 خطر خودکشی میلناسیپران هیدروکلراید یک مهارکننده انتخابی بازجذب سروتونین و نوراپی نفرین (SNRI) است که مشابه برخی از داروهای مورد استفاده برای درمان افسردگی و سایر اختلالات روانپزشکی است. بیماران اعم از بزرگسالان و کودکان مبتلا به افسردگی یا سایر اختلالات روانپزشکی ممکن است بدتر شدن افسردگی خود و/یا ظهور افکار و رفتار خودکشی (خودکشی) یا تغییرات غیرعادی در رفتار را تجربه کنند، چه از این داروها استفاده کنند یا نه، و این خطر ممکن است تا زمان بهبودی قابل توجه ادامه یابد. خودکشی یک خطر شناخته شده افسردگی و برخی دیگر از اختلالات روانپزشکی است و این اختلالات خود قوی ترین پیش بینی کننده خودکشی هستند. با این حال، نگرانی دیرینه ای وجود داشته است که داروهای ضد افسردگی، از جمله داروهایی که بازجذب نوراپی نفرین و/یا سروتونین را مهار می کنند، ممکن است در القای بدتر شدن افسردگی و بروز خودکشی در برخی بیماران در مراحل اولیه درمان نقش داشته باشند. در کارآزمایی‌های بالینی کنترل‌شده با پلاسبو روی بزرگسالان مبتلا به فیبرومیالژیا، در بین بیمارانی که سابقه افسردگی در شروع درمان داشتند، بروز افکار خودکشی در بیماران تحت درمان با دارونما 0.5 درصد، در بیماران تحت درمان با میلی‌گرم میلی‌گرم میلی‌گرم در روز میلی‌ناسیپران هیدروکلراید 0 درصد و در بیمارانی که با میلی‌گرم میلی‌گرم در روز درمان می‌شوند، 1.3 درصد بود. در کارآزمایی‌های کوتاه‌مدت یا طولانی‌مدت (تا یک سال) فیبرومیالژیا، هیچ خودکشی رخ نداد. تجزیه و تحلیل‌های تلفیقی از کارآزمایی‌های کوتاه‌مدت کنترل‌شده با دارونما از داروهای مورد استفاده برای درمان افسردگی (SSRIs و دیگران) نشان داد که این داروها خطر تفکر و رفتار خودکشی (خودکشی) را در کودکان، نوجوانان و بزرگسالان جوان (18 تا 24 سال) مبتلا به اختلال افسردگی اساسی (MDD) و سایر اختلالات روان‌پزشکی افزایش می‌دهند. مطالعات کوتاه مدت افزایش خطر خودکشی با این داروها را در مقایسه با دارونما در بزرگسالان بالای 24 سال نشان نداد. کاهش خطر خودکشی با داروهای ضد افسردگی در مقایسه با دارونما در بزرگسالان 65 سال و بالاتر وجود داشت. تجزیه و تحلیل تلفیقی از کارآزمایی‌های کنترل‌شده با دارونما در کودکان و نوجوانان مبتلا به MDD، اختلال وسواس فکری اجباری (OCD) یا سایر اختلالات روان‌پزشکی شامل 24 کارآزمایی کوتاه‌مدت از 9 داروی مورد استفاده برای درمان افسردگی در بیش از 4400 بیمار بود. تجزیه و تحلیل های تلفیقی از کارآزمایی های کنترل شده با دارونما در بزرگسالان مبتلا به MDD یا سایر اختلالات روانپزشکی شامل 295 کارآزمایی کوتاه مدت (مدت زمان متوسط ​​2 ماه) از 11 داروی ضد افسردگی در بیش از 77000 بیمار بود. تنوع قابل توجهی در خطر خودکشی در بین داروها وجود داشت، اما تقریباً برای همه داروهای مورد مطالعه تمایل به افزایش در بیماران جوان‌تر وجود داشت. تفاوت در خطر مطلق خودکشی در نشانه های مختلف وجود داشت که بیشترین میزان بروز در MDD بود. خطر تفاوت (دارو در مقابل دارونما)، با این حال، در طبقات سنی و در بین نشانه ها نسبتاً پایدار بود. این تفاوت های خطر (تفاوت دارو و دارونما در تعداد موارد خودکشی به ازای هر 1000 بیمار درمان شده) در جدول 1 ارائه شده است. جدول 1: تفاوت خطر (دارو – دارونما) در تعداد موارد خودکشی، به ازای هر 1000 بیمار درمان شده محدوده سنی تفاوت دارو-دارونما در تعداد موارد خودکشی به ازای هر 1000 بیمار تحت درمان < 18 14 مورد اضافی 18-24 5 مورد اضافی 18-24 مورد دیگر کاهش می یابد 65 6 مورد کمتر، در هیچ یک از کارآزمایی های اطفال خودکشی رخ نداد. در کارآزمایی‌های بزرگسالان، خودکشی‌هایی وجود داشت، اما این تعداد برای رسیدن به نتیجه‌ای در مورد تأثیر دارو بر خودکشی کافی نبود. ناشناخته است که آیا خطر خودکشی به مصرف طولانی‌مدت، یعنی بیش از چندین ماه گسترش می‌یابد یا خیر. با این حال، شواهد قابل توجهی از کارآزمایی های نگهدارنده کنترل شده با دارونما در بزرگسالان مبتلا به افسردگی وجود دارد که نشان می دهد استفاده از داروهای ضد افسردگی می تواند عود افسردگی را به تاخیر بیندازد. همه بیماران تحت درمان با داروهای مهارکننده بازجذب نوراپی نفرین و/یا سروتونین برای هر نشانه ای باید به طور مناسب تحت نظر قرار گیرند و از نظر بدتر شدن بالینی، خودکشی و تغییرات غیرعادی در رفتار، به ویژه در چند ماه ابتدایی دوره درمان دارویی، یا در زمان هایی که تغییر دوز، افزایش یا کاهش می یابد، از نزدیک تحت نظر باشند. علائم زیر، اضطراب، بی قراری، حملات پانیک، بی خوابی، تحریک پذیری، خصومت، پرخاشگری، تکانشگری، آکاتیزیا (بی قراری روانی حرکتی)، هیپومانیا، شیدایی، در بیماران بزرگسال و کودکان تحت درمان با داروهای مهارکننده بازجذب سرم به عنوان سایر اختلالات سرکوب کننده و سایر اختلالات سرم پرسیو و یا سایر اختلالات مصرف کننده سرم و/یا افسردگی گزارش شده است. هم روانپزشکی و هم غیر روانپزشکی اگرچه ارتباط علی بین ظهور چنین علائمی و یا بدتر شدن افسردگی و/یا ظهور تکانه های خودکشی ثابت نشده است، نگرانی وجود دارد که چنین علائمی ممکن است پیش سازهای خودکشی در حال ظهور باشد. در بیمارانی که ممکن است تشدید علائم افسردگی را تجربه کنند یا خودکشی اضطراری یا علائمی را تجربه می کنند که ممکن است مقدماتی برای بدتر شدن افسردگی یا خودکشی باشد، به خصوص اگر این علائم در شروع شدید یا ناگهانی باشند، یا بخشی از بیماری بیمار نباشند، باید به تغییر رژیم درمانی، از جمله قطع احتمالی دارو، توجه شود. ارائه علائم اگر تصمیم به قطع درمان به دلیل تشدید علائم افسردگی یا خودکشی اضطراری گرفته شده باشد، دارو باید با سرعتی که امکان پذیر است کاهش یابد، اما با توجه به این که قطع ناگهانی می تواند علائم ترک را ایجاد کند [به دوز و تجویز (2.1، 2.4) و هشدارها (5.7 و پیش احتیاط) مراجعه کنید. خانواده‌ها و مراقبان بیماران تحت درمان با داروهای مهارکننده بازجذب نوراپی نفرین و/یا سروتونین برای اختلال افسردگی اساسی یا سایر نشانه‌ها، اعم از روانپزشکی و غیرروانی، باید در مورد نیاز به نظارت بر بیماران برای ظهور بی‌قراری، تحریک‌پذیری، تغییرات غیرعادی در رفتار، و همچنین سایر علائمی که در بالا توضیح داده شد، آگاه شوند. بروز خودکشی و گزارش این علائم بلافاصله به ارائه دهندگان مراقبت های بهداشتی. چنین نظارتی باید شامل مشاهده روزانه توسط خانواده ها و مراقبان باشد. تجویز میلناسیپران هیدروکلراید باید برای کمترین مقدار قرص مطابق با مدیریت خوب بیمار نوشته شود تا خطر مصرف بیش از حد کاهش یابد.

5.2 سندرم سروتونین مهارکننده‌های انتخابی بازجذب سروتونین (SSRIs) و مهارکننده‌های بازجذب سروتونین-نوراپی‌نفرین (SNRIs)، از جمله میلناسیپران هیدروکلراید، می‌توانند سندرم سروتونین را که یک وضعیت بالقوه تهدید کننده زندگی است، تسریع کنند. این خطر با مصرف همزمان سایر داروهای سروتونرژیک (از جمله تریپتان ها، داروهای ضد افسردگی سه حلقه ای، فنتانیل، ترامادول، مپریدین، متادون، لیتیوم، تریپتوفان، بوسپیرون، آمفتامین ها و خارمریم) و با داروهایی که متابولیسم سرتونین را مختل می کنند افزایش می یابد. , تداخلات دارویی (7) ]. سندرم سروتونین نیز زمانی رخ می دهد که این داروها به تنهایی استفاده شوند. علائم سندرم سروتونین ممکن است شامل تغییرات وضعیت روانی (مانند بی قراری، توهم، هذیان، و کما)، بی ثباتی اتونومیک (مانند تاکی کاردی، فشار خون ناپایدار، سرگیجه، دیافورز، گرگرفتگی، گرمازایی)، علائم عصبی-عضلانی (مانند لرزش، نارسایی ریژیکولینوس) تشنج و/یا علائم گوارشی (به عنوان مثال، تهوع، استفراغ، اسهال). مصرف همزمان میلناسیپران هیدروکلراید با MAOIs منع مصرف دارد. علاوه بر این، در بیمارانی که تحت درمان با MAOI مانند لینزولید یا متیلن بلو داخل وریدی هستند، میلناسیپران هیدروکلراید را شروع نکنید. هیچ گزارشی مبنی بر تجویز متیلن بلو از راه های دیگر (مانند قرص های خوراکی یا تزریق موضعی بافت) وجود نداشت. اگر شروع درمان با یک MAOI مانند لینزولید یا متیلن بلو داخل وریدی در بیمار مصرف کننده میلناسیپران هیدروکلراید ضروری باشد، قبل از شروع درمان با MAOI، میلناسیپران هیدروکلراید را قطع کنید [به موارد منع مصرف (4.1)، دوز و تجویز (2.5، 2.6 تداخلات) مراجعه کنید. همه بیمارانی که میلناسیپران هیدروکلراید مصرف می کنند را از نظر بروز سندرم سروتونین تحت نظر بگیرید. در صورت بروز موارد فوق، درمان با میلناسیپران هیدروکلراید و هر داروی همزمان سروتونرژیک را بلافاصله قطع کنید و درمان علامتی حمایتی را شروع کنید. اگر مصرف همزمان میلناسیپران هیدروکلراید با سایر داروهای سروتونرژیک از نظر بالینی ضروری است، بیماران را از افزایش خطر ابتلا به سندرم سروتونین آگاه کنید و علائم را کنترل کنید.

5.3 افزایش فشار خون یک مطالعه پایش فشار خون سرپایی دوسوکور و کنترل شده با دارونما (ABPM) برای ارزیابی اثرات میلناسیپران (تا 200 میلی گرم در روز) بر فشار خون در 321 بیمار فیبرومیالژیا انجام شد. در میان بیماران فیبرومیالژیا که در ابتدا فشار خون نرمال داشتند، تجزیه و تحلیل یافته‌های فشار خون نشان داد که نسبت به‌طور قابل‌توجهی از بیماران تحت درمان با میلناسیپران هیدروکلراید، فشار خون فشار خون بالا در هفته چهارم، 50 میلی‌گرم BID ویزیت وضعیت ثابت (17.7٪ [n=21/119 BID ویزیت)، ID10، 170 میلی‌گرم، اندازه‌گیری فشار خون بالا بود. (14.3٪ [n=15/105]) در مقایسه با بیماران تحت درمان با دارونما (3.7٪ [n=2/54] و 0٪ [0/49] به ترتیب در بازدیدهای هفته 4 و هفته 7). فشار خون بالا به صورت میانگین فشار خون سیستولیک (SBP) ≥ 140 میلی‌متر جیوه و تغییر از سطح پایه در میانگین SBP ≥ 10 میلی‌متر جیوه یا میانگین فشار خون دیاستولیک (DBP) ≥ 90 میلی‌متر جیوه و تغییر از سطح پایه در میانگین DBP ≥ 5 میلی‌متر جیوه در ساعت 1 پس از ویزیت دارو. علاوه بر این، 1.9٪ (4/210) از بیماران تحت درمان با میلیناسیپران هیدروکلراید و 0.9٪ (1/111) از بیماران دارونما درمان را به دلیل افزایش فشار خون قطع کردند. افزایش خطر اندازه گیری فشار خون در محدوده فشار خون بالا در بیماران تحت درمان با میلیناسیپران هیدروکلراید با افزایش قابل توجهی در اندازه گیری میانگین SBP و DBP مشاهده شده در مطالعه ABPM پشتیبانی می شود. جدول 2 نشان می دهد که پس از درمان با میلناسیپران هیدروکلراید 50 میلی گرم در روز به مدت سه هفته در بیمارانی که در ابتدا فشار خون نرمال داشتند، میانگین افزایش فشار خون سیستولیک (SBP) و فشار خون دیاستولیک (DBP) نسبت به پایه 5 میلی متر جیوه بود. پس از درمان بیشتر با میلناسیپران هیدروکلراید 100 میلی گرم در روز به مدت دو هفته، میانگین افزایش از پایه در SBP و DBP 6 میلی متر جیوه بود. افزایش مشابهی در بیماران تحت درمان با میلناسیپران هیدروکلراید که در ابتدا فشار خون بالا داشتند، رخ داد. جدول 2: میانگین (خطای استاندارد) تغییر از سطح پایه در فشار خون سیستولیک و دیاستولیک 24 ساعته (mmHg) میلناسیپران یا دارونما پس از 4 هفته درمان (50 میلی گرم BID) و 2 هفته بعد از درمان (100 میلی گرم دو بار در روز) Systerlic Distivenstolic. دارونما دیاستولیک 39 0(2) -1(1) 50 0(2) 0(2) 50 میلی گرم BID اندازه گیری فشار خون بعد از 3 هفته مصرف میلناسیپران 50 میلی گرم BID 92 5(1) 5 (1) 84 5(2) 4(1) دارونما 37 0(2) -1 (1) 47 -1(2) 0(1) 100 میلی گرم BID اندازه گیری فشار خون پس از 2 هفته میلناسیپران 100 میلی گرم BID (1) (1) (1) (1) (1) (1) (1) 82 (1) هر بار 2 هفته 4(1) الگوهای مشابهی از افزایش فشار خون اورژانسی در درمان در فاز 3 و مطالعات فارماکولوژی بالینی مشاهده شد که با افزایش خطر شروع جدید فشار خون یا افزایش قابل توجه در پایان نشان داده شد. بررسی اندازه گیری فشار خون در بیماران مبتلا به فشار خون در ابتدا (جدول 3). جدول 3: تغییرات فشار خون در فاز 3 کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی‌شده و کنترل‌شده Milnacipran 50 mg BID Milnacipran 100 mg BID دارونما FM بیماران دارای فشار خون نرمال در ابتدا که دچار فشار خون بالا شدند (تعریف شده به عنوان SBP ≥ 140 میلی‌متر جیوه یا DBP ≥ 90 میلی‌متر جیوه در سه بار ویزیت 7 درصد متوالی FM1٪ بیماران پس از پایه). افزایش مداوم SBP (افزایش ≥ 15 میلی متر جیوه در سه ویزیت متوالی پس از خط پایه) 9% 6% 2% FM بیماران با افزایش مداوم در DBP (افزایش ≥ 10 میلی متر جیوه در سه ویزیت متوالی پس از شروع مطالعه) 13% 10% 4% بیماران FM با فشار خون بالا در ابتدا که افزایش SBP ≥ 15 میلی متر جیوه در پایان مطالعه داشتند 10% 7% 4% بیماران FM در پایان مطالعه فشار خون بالا داشتند. مطالعه 8% 6% 3% افزایش مداوم فشار خون ممکن است عواقب نامطلوبی داشته باشد. مواردی از افزایش فشار خون که نیاز به درمان فوری دارند گزارش شده است. مصرف همزمان میلناسیپران هیدروکلراید با داروهایی که فشار خون و ضربان قلب را افزایش می دهند ارزیابی نشده است و چنین ترکیباتی باید با احتیاط استفاده شوند [به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید. اثرات میلناسیپران هیدروکلراید بر فشار خون در بیماران مبتلا به فشار خون قابل توجه یا بیماری قلبی به طور سیستماتیک ارزیابی نشده است. میلناسیپران هیدروکلراید باید در این بیماران با احتیاط مصرف شود. فشار خون را قبل از شروع درمان اندازه گیری کنید و به طور دوره ای فشار خون را در طول درمان با میلناسیپران هیدروکلراید کنترل کنید. قبل از شروع درمان با میلناسیپران هیدروکلراید، فشار خون قبلی و سایر بیماری های قلبی عروقی را درمان کنید. برای بیمارانی که در حین دریافت میلناسیپران هیدروکلراید افزایش مداوم فشار خون را تجربه می کنند، در صورت لزوم بالینی، دوز را کاهش دهید یا درمان با میلناسیپران هیدروکلراید را قطع کنید.

5.4 افزایش ضربان قلب یک مطالعه ABPM دوسوکور و کنترل شده با دارونما برای ارزیابی اثرات میلناسیپران (تا 200 میلی گرم در روز) بر فشار خون در 321 بیمار فیبرومیالژیا انجام شد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]. اطلاعات مربوط به ضربان قلب نیز جمع آوری شد. پس از درمان با میلناسیپران هیدروکلراید 50 میلی گرم BID به مدت سه هفته در بیمارانی که در ابتدا فشار خون نرمال داشتند، میانگین افزایش ضربان قلب 24 ساعته نسبت به پایه 13 ضربه در دقیقه بود. پس از درمان بیشتر با میلناسیپران هیدروکلراید 100 میلی گرم در روز به مدت دو هفته، میانگین افزایش ضربان قلب از سطح پایه 13 ضربه در دقیقه بود. روندهای مشابهی در کارآزمایی های بالینی مشاهده شد که در آن درمان با میلناسیپران هیدروکلراید با افزایش میانگین ضربان قلب تقریباً 7 تا 8 ضربه در دقیقه همراه بود [به واکنش های جانبی (6.1) مراجعه کنید]. افزایش ضربان قلب ≥ 20 ضربه در دقیقه در بیماران تحت درمان با میلناسیپران هیدروکلراید در مقایسه با دارونما بیشتر رخ می دهد (8٪ در گروه های درمان میلناسیپران هیدروکلراید 50 میلی گرم در روز و 100 میلی گرم در روز در روز در مقابل 0.3٪ در گروه دارونما). میلناسیپران هیدروکلراید به طور سیستماتیک در بیماران مبتلا به اختلال ریتم قلبی ارزیابی نشده است. ضربان قلب را قبل از شروع درمان اندازه گیری کنید و به طور دوره ای ضربان قلب را در طول درمان با میلناسیپران هیدروکلراید کنترل کنید. قبل از شروع درمان با میلناسیپران هیدروکلراید، تاکی آریتمی های قبلی و سایر بیماری های قلبی را درمان کنید. برای بیمارانی که در حین دریافت میلناسیپران هیدروکلراید افزایش مداوم ضربان قلب را تجربه می کنند، در صورت لزوم بالینی، دوز را کاهش دهید یا درمان با میلناسیپران هیدروکلراید را قطع کنید.

5.5 تشنج میلناسیپران هیدروکلراید به طور سیستماتیک در بیماران مبتلا به اختلال تشنج ارزیابی نشده است. در کارآزمایی‌های بالینی که میلناسیپران هیدروکلراید را در بیماران مبتلا به فیبرومیالژیا ارزیابی می‌کنند، تشنج/تشنج گزارش نشده است. با این حال، تشنج به ندرت در بیماران تحت درمان با میلناسیپران هیدروکلراید برای اختلالاتی غیر از فیبرومیالژیا گزارش شده است. میلناسیپران هیدروکلراید باید در بیماران با سابقه اختلال تشنج با احتیاط تجویز شود.

5.6 سمیت کبدی در کارآزمایی های فیبرومیالژیا کنترل شده با پلاسبو، افزایش در تعداد بیماران تحت درمان با میلناسیپران هیدروکلراید با افزایش خفیف ALT یا AST (1-3 برابر حد بالای طبیعی، ULN) مشاهده شد. افزایش ALT در بیماران تحت درمان با میلناسیپران هیدروکلراید 100 میلی گرم در روز (6٪) و میلناسیپران هیدروکلراید 200 میلی گرم در روز (7٪) بیشتر از بیماران تحت درمان با دارونما (3٪) مشاهده شد. یکی از بیمارانی که میلناسیپران هیدروکلراید 100 میلی گرم در روز (2/0 درصد) دریافت می کرد، افزایش ALT بیش از 5 برابر حد بالای نرمال داشت اما از 10 برابر حد بالای نرمال تجاوز نمی کرد. افزایش AST در بیماران تحت درمان با میلناسیپران هیدروکلراید 100 میلی گرم در روز (3٪) و میلناسیپران هیدروکلراید 200 میلی گرم در روز (5٪) در مقایسه با بیماران تحت درمان با دارونما (2٪) بیشتر مشاهده شد. افزایش بیلی روبین مشاهده شده در کارآزمایی های بالینی فیبرومیالژیا از نظر بالینی معنی دار نبود. هیچ موردی معیارهای افزایش ALT > 3× ULN و همراه با افزایش بیلی روبین ≥ 2× ULN را نداشت. مواردی از افزایش آنزیم‌های کبدی و گزارش‌هایی در مورد آسیب شدید کبدی، از جمله هپاتیت برق‌آسا با میلناسیپران از تجربه پس از بازاریابی خارجی وجود داشته است. در موارد آسیب شدید کبدی، شرایط بالینی اساسی و/یا استفاده از چندین داروی همزمان وجود داشت. به دلیل گزارش کم، نمی توان تخمین دقیقی از وقوع واقعی این واکنش ها ارائه داد. مصرف میلناسیپران هیدروکلراید را در بیمارانی که دچار زردی یا سایر شواهد اختلال عملکرد کبدی می شوند، قطع کنید. درمان با میلناسیپران هیدروکلراید نباید از سر گرفته شود مگر اینکه علت دیگری مشخص شود. میلناسیپران هیدروکلراید معمولاً نباید برای بیمارانی که مصرف زیاد الکل دارند یا شواهد بیماری مزمن کبدی دارند تجویز شود.

5.7 قطع درمان با میلناسیپران هیدروکلراید علائم ترک در کارآزمایی های بالینی به دنبال قطع میلناسیپران، مانند سایر SNRI ها و SSRI ها مشاهده شده است. در طول بازاریابی میلناسیپران و سایر SNRI ها و SSRI ها، گزارش های خود به خودی از عوارض جانبی وجود دارد که نشان دهنده ترک و وابستگی فیزیکی پس از قطع این داروها است، به ویژه زمانی که قطع ناگهانی است. عوارض جانبی شامل موارد زیر است: خلق ناخوشایند، تحریک پذیری، بی قراری، سرگیجه، اختلالات حسی (مانند پارستزی مانند احساس شوک الکتریکی)، اضطراب، گیجی، سردرد، بی حالی، بی ثباتی عاطفی، بی خوابی، هیپومانیا، وزوز گوش و تشنج. اگرچه این رویدادها به طور کلی خود محدود شونده هستند، برخی از آنها شدید گزارش شده است. هنگام قطع درمان با میلناسیپران هیدروکلراید، بیماران را از نظر این علائم تحت نظر بگیرید. میلناسیپران هیدروکلراید باید پس از استفاده طولانی مدت مخروطی شود. به طور ناگهانی قطع نکنید. اگر علائم غیرقابل تحمل به دنبال کاهش دوز یا پس از قطع درمان رخ دهد، ممکن است از سرگیری دوز قبلی استفاده شود. متعاقباً، پزشک ممکن است به کاهش دوز ادامه دهد اما با سرعت تدریجی تر [دوز و نحوه تجویز (2.4) را ببینید].

5.8 هیپوناترمی هیپوناترمی ممکن است در نتیجه درمان با SSRI ها و SNRI ها، از جمله میلناسیپران هیدروکلراید رخ دهد. در بسیاری از موارد، به نظر می رسد که این هیپوناترمی نتیجه سندرم ترشح نامناسب هورمون آنتی دیورتیک (SIADH) باشد. مواردی با سدیم سرم کمتر از 110 میلی مول در لیتر گزارش شده است. بیماران مسن ممکن است در معرض خطر بیشتری برای ابتلا به هیپوناترمی با SNRIs، SSRIs، یا میلیناسیپران هیدروکلراید باشند. همچنین، بیمارانی که از دیورتیک‌ها استفاده می‌کنند یا در غیر این صورت دچار کاهش حجم می‌شوند، ممکن است در معرض خطر بیشتری قرار بگیرند [به مصرف سالمندان (8.5) مراجعه کنید]. قطع مصرف میلناسیپران هیدروکلراید را در بیماران مبتلا به هیپوناترمی علامت دار در نظر بگیرید. علائم و نشانه های هیپوناترمی شامل سردرد، مشکل در تمرکز، اختلال حافظه، گیجی، ضعف و بی ثباتی است که ممکن است منجر به زمین خوردن شود. علائم و نشانه های مرتبط با موارد شدیدتر و/یا حاد شامل توهم، سنکوپ، تشنج، کما، ایست تنفسی و مرگ است.

5.9 افزایش خطر خونریزی داروهایی که با بازجذب سروتونین تداخل دارند، از جمله میلناسیپران هیدروکلراید، ممکن است خطر بروز حوادث خونریزی را افزایش دهند. مصرف همزمان آسپرین، داروهای ضد التهابی غیر استروئیدی (NSAIDs)، وارفارین و سایر داروهای ضد انعقاد ممکن است به این خطر بیافزاید. گزارش های موردی و مطالعات اپیدمیولوژیک (مورد-شاهدی و طراحی کوهورت) ارتباط بین استفاده از داروهایی که با بازجذب سروتونین تداخل دارند و وقوع خونریزی گوارشی را نشان داده اند. بر اساس داده‌های مطالعات مشاهده‌ای منتشر شده، قرار گرفتن در معرض SNRI، به‌ویژه در ماه قبل از زایمان، با افزایش کمتر از ۲ برابری خطر خونریزی پس از زایمان همراه بوده است [به استفاده در جمعیت‌های خاص (۸.۱) مراجعه کنید]. وقایع خونریزی مربوط به SSRI ها و SNRI ها از اکیموز، هماتوم، اپیستاکسی و پتشی تا خونریزی های تهدید کننده زندگی متغیر است. بیماران را در مورد افزایش خطر خونریزی مرتبط با مصرف همزمان میلناسیپران هیدروکلراید و NSAID ها، آسپرین یا سایر داروهایی که بر انعقاد تأثیر می گذارند، آگاه کنید [به تداخلات دارویی (7.7) مراجعه کنید.

5.10 فعال سازی شیدایی در کارآزمایی های بالینی که اثرات میلناسیپران هیدروکلراید را در بیماران مبتلا به فیبرومیالژیا ارزیابی می کردند، هیچ فعال سازی شیدایی یا هیپومانیا گزارش نشد. با این حال، آن کارآزمایی‌های بالینی بیماران مبتلا به دوره افسردگی اساسی فعلی را حذف کردند. فعال شدن شیدایی و هیپومانیا در بیماران مبتلا به اختلالات خلقی که با سایر داروهای مشابه برای اختلال افسردگی اساسی درمان شده اند گزارش شده است. همانند سایر داروهای دیگر، در بیمارانی که سابقه مانیا دارند از میلناسیپران هیدروکلراید با احتیاط استفاده کنید.

5.11 بیماران با سابقه سوزش ادرار به دلیل اثر نورآدرنرژیک، SNRIها شامل میلناسیپران هیدروکلراید، می توانند بر مقاومت مجرای ادرار و دفع ادرار تأثیر بگذارند. در کارآزمایی‌های کنترل‌شده فیبرومیالژیا، سوزش ادرار در بیماران تحت درمان با میلناسیپران هیدروکلراید (1٪) بیشتر از بیماران تحت درمان با دارونما (0.5٪) رخ داد. در استفاده از میلناسیپران هیدروکلراید در بیماران با سابقه دیزوری، به ویژه در بیماران مرد مبتلا به هیپرتروفی پروستات، پروستاتیت و سایر اختلالات انسدادی دستگاه ادراری تحتانی، احتیاط لازم است. بیماران مذکر بیشتر مستعد عوارض جانبی دستگاه تناسلی مانند سوزش ادرار یا احتباس ادرار هستند و ممکن است درد بیضه یا اختلالات انزال را تجربه کنند.

5.12 اختلال عملکرد جنسی استفاده از SNRI ها، از جمله میلناسیپران هیدروکلراید، ممکن است باعث علائم اختلال عملکرد جنسی شود [به واکنش های نامطلوب (6.1، 6.2) مراجعه کنید]. در بیماران مرد، استفاده از SNRI ممکن است منجر به تاخیر یا نارسایی انزال، کاهش میل جنسی و اختلال نعوظ شود. در بیماران زن، استفاده از SNRI ممکن است منجر به کاهش میل جنسی و تاخیر یا عدم ارگاسم شود. برای تجویز کنندگان مهم است که قبل از شروع میلناسیپران هیدروکلراید در مورد عملکرد جنسی پرس و جو کنند و به طور خاص در مورد تغییرات عملکرد جنسی در طول درمان پرس و جو کنند، زیرا عملکرد جنسی ممکن است خود به خود گزارش نشود. هنگام ارزیابی تغییرات در عملکرد جنسی، گرفتن شرح حال دقیق (از جمله زمان شروع علائم) مهم است زیرا علائم جنسی ممکن است دلایل دیگری از جمله اختلال روانی زمینه ای داشته باشند. در مورد استراتژی های مدیریتی بالقوه برای حمایت از بیماران در تصمیم گیری آگاهانه در مورد درمان بحث کنید.

5.13 گلوکوم بسته زاویه اتساع مردمک که به دنبال استفاده از داروهای SNRI از جمله میلناسیپران هیدروکلراید رخ می دهد ممکن است باعث حمله زاویه بسته شدن در یک بیمار با زوایای آناتومیک باریک شود که ایریدکتومی ثبت شده انجام نمی دهد.

5.14 مصرف همزمان با الکل در کارآزمایی‌های بالینی، تعداد بیشتری از بیماران تحت درمان با میلناسیپران هیدروکلراید نسبت به بیمارانی که تحت درمان با دارونما قرار گرفته بودند، ترانس آمینازهای بالایی داشتند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6) مراجعه کنید]. از آنجایی که ممکن است میلناسیپران ممکن است بیماری کبدی از پیش موجود را تشدید کند، میلناسیپران هیدروکلراید نباید برای بیمارانی که مصرف زیاد الکل دارند یا شواهدی از بیماری مزمن کبدی دارند تجویز شود.

شایع ترین واکنش های جانبی (≥ 5% و بیشتر از دارونما) تهوع، سردرد، یبوست، سرگیجه، بی خوابی، گرگرفتگی، هیپرهیدروزیس، استفراغ، تپش قلب، افزایش ضربان قلب، خشکی دهان و فشار خون بالا بود (6.1). برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با Breckenridge Pharmaceutical، Inc. به شماره 1-800-367-3395 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. مواجهه بیمار میلناسیپران هیدروکلراید در سه کارآزمایی دوسوکور کنترل شده با دارونما شامل 2209 بیمار فیبرومیالژیا (1557 بیمار تحت درمان با میلناسیپران هیدروکلراید و 652 بیمار تحت درمان با دارونما) برای یک دوره درمانی تا 29 هفته مورد ارزیابی قرار گرفت. فراوانی های اعلام شده از واکنش های نامطلوب نشان دهنده نسبت افرادی است که حداقل یک بار، یک واکنش نامطلوب ناشی از درمان از نوع ذکر شده را تجربه کرده اند. اگر واکنشی برای اولین بار رخ دهد یا در حین دریافت درمان پس از ارزیابی پایه بدتر شود، درمان اورژانسی در نظر گرفته می‌شود. واکنش های نامطلوب منجر به قطع در کارآزمایی های کنترل شده با دارونما در بیماران مبتلا به فیبرومیالژیا، 23% از بیماران تحت درمان با 100 میلی گرم میلناسیپران هیدروکلراید در روز، 26% از بیماران تحت درمان با 200 میلی گرم میلی گرم در روز میلناسیپران هیدروکلراید، در مقایسه با 2% بیمارانی که با 1% واکنش نامطلوب درمان شده بودند، درمان را زودتر از موعد قطع کردند. عوارض جانبی که در ≥ 1٪ از بیماران در گروه درمان با میلناسیپران هیدروکلراید و با میزان بروز بیشتر از گروه درمان با دارونما منجر به ترک شد، تهوع (میلناسیپران 6٪، دارونما 1٪)، تپش قلب (میلناسیپران 3٪، دارونما 1٪)، سردرد (میلناسیپران، 10٪، پلاسبو 1٪، پلاسبو 2٪). 0٪، ضربان قلب افزایش یافته است (milnacipran 1٪) پلاسبو 0 درصد، هیپرهیدروزیس (میلناسیپران 1 درصد، دارونما 0 درصد)، استفراغ (میلناسیپران 1 درصد، دارونما 0 درصد)، و سرگیجه (میلناسیپران 1 درصد و دارونما 0.5 درصد). قطع مصرف به دلیل عوارض جانبی به طور کلی در بین بیماران تحت درمان با میلناسیپران هیدروکلراید 200 میلی گرم در روز در مقایسه با میلناسیپران هیدروکلراید 100 میلی گرم در روز شایع تر بود. شایع ترین عوارض جانبی در کارآزمایی های کنترل شده با دارونما در کارآزمایی های بیماران مبتلا به فیبرومیالژیا کنترل شده با دارونما، شایع ترین واکنش جانبی که در کارآزمایی های بالینی رخ می دهد تهوع بود. شایع ترین واکنش های جانبی (بروز ≥ 5% و دو بار دارونما) در بیماران تحت درمان با میلناسیپران هیدروکلراید عبارت بودند از یبوست، گرگرفتگی، هیپرهیدروزیس، استفراغ، تپش قلب، افزایش ضربان قلب، خشکی دهان و فشار خون بالا. جدول 4 تمام عوارض جانبی را که در حداقل 2 درصد از بیماران تحت درمان با میلناسیپران هیدروکلراید 100 یا 200 میلی گرم در روز و با بروز بیشتر از دارونما رخ داده است، فهرست می کند. جدول 4: درمان - بروز واکنش‌های جانبی اضطراری در کارآزمایی‌های کنترل‌شده با دارونما در بیماران فیبرومیالژیا (رویدادهایی که در حداقل 2 درصد از بیماران تحت درمان با میلناسیپران هیدروکلراید رخ می‌دهند و بیشتر در هر دو گروه درمان با میلناسیپران هیدروکلراید پیش می‌آیند - گروه درمان با داروی پیش‌کلاس میلناسیپران هیدروکلراید 100 میلی گرم در روز (623=n) % Milnacipran هیدروکلراید 200 میلی گرم در روز (تعداد = 934) ٪ تمام میلناسیپران هیدروکلراید (n = 1557) ٪ دارونما (n = 652) ٪ اختلالات قلبی تپش قلب 8 7 7 2 تاکی کاردی 3 2 2 1 اختلالات چشمی اختلالات بینایی نابینایی 13 استفاده از تست 1 39 37 20 یبوست 16 15 16 4 استفراغ 6 7 7 2 خشکی دهان 5 5 5 2 درد شکم 3 3 3 2 اختلالات عمومی درد قفسه سینه 3 2 2 2 لرز 1 2 2 0 ناراحتی قفسه سینه 2 1 1 عفونت عفونت دستگاه تنفسی فوقانی 7 6 6 6 بررسی ها ضربان قلب افزایش یافته 5 6 6 1 افزایش فشار خون 3 3 3 1 اختلالات متابولیسم و تغذیه کاهش اشتها 1 2 2 0 اختلالات سیستم عصبی سردرد 19 11116 18 میگرن 6 4 5 3 پارستزی 2 3 2 2 لرزش 2 2 2 1 هیپواستزی 1 2 1 1 سردرد تنشی 2 1 1 1 اختلالات روانی بی خوابی 12 12 12 10 اضطراب 5 3 4 4 اختلالات تنفسی تنگی نفس 2 2 2 1 اختلالات پوستی هیپرهیدروزیس 8 9 9 2 راش 3 4 3 2 خارش 3 2 2 2 اختلالات عروقی گرگرفتگی 11 12 12 23 فشار خون بالا 24 1 تغییرات وزن در کارآزمایی‌های بالینی فیبرومیالژیا کنترل‌شده با دارونما، بیماران تحت درمان با میلناسیپران هیدروکلراید تا 3 ماه میانگین کاهش وزن تقریباً 0.8 کیلوگرم را در هر دو تجربه کردند. گروه های درمانی میلناسیپران هیدروکلراید 100 میلی گرم در روز و میلناسیپران هیدروکلراید 200 میلی گرم در روز، در مقایسه با میانگین کاهش وزن حدود 0.2 کیلوگرم در بیماران تحت درمان با دارونما. عوارض جانبی دستگاه تناسلی ادراری در مردان در مطالعات فیبرومیالژی کنترل شده با دارونما، عوارض جانبی اورژانسی درمان مربوط به دستگاه تناسلی ادراری در حداقل 2 درصد از بیماران مرد تحت درمان با میلناسیپران هیدروکلراید مشاهده شد و با نرخی بیشتر از بیماران مرد تحت درمان با دارونما رخ داد: سوزش ادرار، اختلال انزال، اختلال نعوظ، نارسایی انزال، کاهش میل جنسی، پروستاتیت، درد کیسه بیضه، درد بیضه، تورم بیضه، تزلزل ادرار، احتباس ادرار، درد مجرای ادرار و جریان ادرار کاهش یافت. سایر واکنش‌های نامطلوب مشاهده‌شده در طول کارآزمایی‌های بالینی میلناسیپران هیدروکلراید در فیبرومیالژیا فهرستی از واکنش‌های مکرر (آنهایی که در یک یا چند مورد در حداقل 1/100 بیمار رخ می‌دهند) از 1824 بیمار فیبرومیالژیا که با میلناسیپران هیدروکلراید به مدت 6 هفته درمان شده‌اند، گزارش شده است. این فهرست شامل رویدادهایی نمی شود که قبلاً در جدول 4 فهرست شده است، رویدادهایی که علت دارویی برای آنها از راه دور بوده است، رویدادهایی که به قدری عمومی بودند که غیر اطلاعاتی بودند، و آن رویدادهایی که فقط یک بار گزارش شده بودند که احتمال قابل توجهی برای تهدید کننده زندگی نداشتند. واکنش‌های نامطلوب بر اساس سیستم بدن دسته‌بندی می‌شوند و به ترتیب کاهش دفعات فهرست‌بندی می‌شوند. واکنش های نامطلوب با اهمیت بالینی در بخش هشدارها و اقدامات احتیاطی (5) توضیح داده شده است. اختلالات گوارشی - اسهال، سوء هاضمه، بیماری ریفلاکس معده به مری، نفخ، اتساع شکم اختلالات عمومی - خستگی، ادم محیطی، تحریک پذیری، تب، عفونت ادراری، عفونت ادراری، سیستیت آسیب، مسمومیت، کاهش وزن، کاهش وزن اختلالات متابولیسم و تغذیه - هیپرکلسترولمی اختلالات سیستم عصبی - خواب آلودگی، دیسگوزی اختلالات روانپزشکی - افسردگی، استرس اختلالات پوستی - تعریق شبانه 6.2 تجربه پس از بازاریابی عوارض جانبی اضافی زیر از گزارش‌های خود به خودی دریافت میلناسیپران هیدروکلراید در سراسر جهان شناسایی شده است. این واکنش‌های نامطلوب به دلیل ترکیبی از جدیت، فراوانی گزارش‌دهی، یا ارتباط علت بالقوه با میلناسیپران هیدروکلراید برای درج انتخاب شده‌اند. با این حال، از آنجایی که این واکنش‌های نامطلوب به‌طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش شده‌اند، همیشه نمی‌توان فراوانی آن‌ها را به طور قابل اعتماد تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد. این رویدادها عبارتند از: اختلالات خونی و سیستم لنفاوی - لکوپنی، نوتروپنی، ترومبوسیتوپنی اختلالات قلبی - تاکی کاردی فوق بطنی، تاکوتسوبو کاردیومیوپاتی اختلالات چشمی - اختلالات اقامتی اختلالات غدد درون ریز - هیپرپرولاکتینمی اختلالات گوارشی - پانکراتیت حاد پانکراتیتیس و هپاتیت پانکراتیتیس اختلالات - بی اشتهایی، هیپوناترمی اسکلتی عضلانی و اختلالات بافت همبند - اختلالات سیستم عصبی رابدومیولیز - آنوسمی، تشنج (از جمله گرند مال)، هیپوسمی، از دست دادن هوشیاری، پارکینسونیسم اختلالات روانپزشکی - پرخاشگری، عصبانیت، هذیان، توهم، افکار قاتل - نارسایی باروری کلیوی و ادراری - نارسایی باروری کلیوی و ادراری. گالاکتوره، کاهش میل جنسی، تاخیر یا عدم ارگاسم اختلالات پوستی - اریتم مولتی فرم، سندرم استیون جانسون - اختلالات عروقی - بحران فشار خون بالا

بارداری: استفاده در سه ماهه سوم ممکن است خطر علائم سازگاری ضعیف (دیسترس تنفسی، بی ثباتی دما، مشکل در تغذیه، هیپوتونی، لرزش، تحریک پذیری) را در نوزاد افزایش دهد (8.1).

8.1 خلاصه خطر بارداری بر اساس داده های مطالعات مشاهده ای منتشر شده، قرار گرفتن در معرض SNRI، به ویژه در ماه قبل از زایمان، با افزایش کمتر از 2 برابری در خطر خونریزی پس از زایمان همراه بوده است [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]. داده های موجود در مورد استفاده از میلناسیپران هیدروکلراید در زنان باردار برای ارزیابی خطر نقص های مادرزادی عمده، سقط جنین، یا پیامدهای نامطلوب مادر یا جنین ناشی از دارو کافی نیست. خطرات مرتبط با قرار گرفتن در معرض مهارکننده‌های بازجذب سروتونین و نوراپی نفرین (SNRIs) و مهارکننده‌های انتخابی بازجذب سروتونین (SSRIs)، از جمله میلناسیپران هیدروکلراید، در دوران بارداری وجود دارد (نگاه کنید به ملاحظات بالینی). مطالعات تولید مثل حیوانی در موش‌ها، خرگوش‌ها و موش‌ها انجام شده است. نشان داده شد که Milnacipran باعث افزایش مرگ‌ومیر جنینی و پری ناتال در موش‌ها و بروز تغییرات جزئی اسکلتی در خرگوش‌ها در دوزهای کمتر از (رت) یا تقریباً برابر (خرگوش) حداکثر دوز توصیه‌شده انسان (MRHD) 200 میلی‌گرم در روز بر اساس mg/m2 می‌شود. هنگامی که در طول دوره اندام زایی با میلناسیپران با دوزهای تا 3 برابر MHRD بر اساس mg/m2 تحت درمان قرار گرفتند، هیچ اثری در موش مشاهده نشد (به داده ها مراجعه کنید). خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. همه حاملگی ها دارای خطر پس زمینه نقص مادرزادی، از دست دادن یا سایر پیامدهای نامطلوب هستند. در ایالات متحده جمعیت عمومی، خطر پیش‌زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی‌های بالینی شناخته‌شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. ملاحظات بالینی عوارض جانبی مادر استفاده از میلناسیپران هیدروکلراید در ماه قبل از زایمان ممکن است با افزایش خطر خونریزی پس از زایمان همراه باشد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.9) مراجعه کنید]. عوارض جانبی جنین/نوزادی نوزادانی که در اواخر سه ماهه سوم در معرض SNRI ها یا SSRI ها، از جمله میلناسیپران هیدروکلراید قرار گرفته اند، دچار عوارضی شده اند که نیاز به بستری طولانی مدت، حمایت تنفسی و تغذیه لوله ای دارند. چنین عوارضی می تواند بلافاصله پس از زایمان ایجاد شود. یافته های بالینی گزارش شده شامل دیسترس تنفسی، سیانوز، آپنه، تشنج، بی ثباتی دما، مشکل در تغذیه، استفراغ، هیپوگلیسمی، هیپوتونی، هیپرتونی، هیپررفلکسی، لرزش، بی قراری، تحریک پذیری و گریه مداوم است. این یافته ها با اثر سمی مستقیم SSRI ها و SNRI ها یا احتمالاً با سندرم قطع دارو سازگار است. لازم به ذکر است که در برخی موارد، تصویر بالینی با سندرم سروتونین مطابقت دارد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2، 5.7) مراجعه کنید]. داده‌ها مطالعات داده‌های حیوانی در موش‌ها، خرگوش‌ها و موش‌ها با دوز میلناسیپران در طول دوره اندام‌زایی انجام شد. در موش‌ها نشان داده شد که میلناسیپران باعث افزایش کشندگی جنین در دوزهای mg/kg/day 5 (0.25 برابر MRHD بر اساس mg/m2) می‌شود. در خرگوش‌ها، افزایش وابسته به دوز در بروز تغییرات اسکلتی یک دنده تک اضافی در چندین نوزاد از چند نوزاد در غیاب سمیت مادری در mg/kg/day 15 (1.5 برابر MRHD بر اساس mg/m2) مشاهده شد. اهمیت بالینی این یافته ناشناخته است. در موش، هیچ اثر سمی جنینی یا تراتوژنی در دوزهای تا 125 mg/kg/day (3 برابر MHRD بر اساس mg/m2) مشاهده نشد. با قرار گرفتن در معرض میلناسیپران خوراکی حین و پس از تولد در موش‌ها، کاهش زنده‌مانی و وزن بدن در روز چهارم پس از زایمان با دوز 5 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز (تقریباً 25/0 برابر MRHD بر اساس mg/m2) مشاهده شد. دوز بدون اثر برای سمیت مادر و فرزند 2.5 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (تقریبا 0.1 برابر MRHD بر اساس mg/m2) بود.

8.2 خلاصه خطر شیردهی Milnacipran در شیر انسان وجود دارد [به داده ها مراجعه کنید]. هیچ گزارشی در مورد اثرات میلناسیپران بر روی کودک شیرده و تولید/دفع شیر وجود ندارد. با این حال، گزارش‌هایی از بی‌قراری، تحریک‌پذیری، تغذیه ضعیف و افزایش وزن ضعیف در نوزادانی که در معرض SSRI یا SNRI از طریق شیر مادر قرار گرفته‌اند، وجود دارد (به ملاحظات بالینی مراجعه کنید). فواید رشدی و سلامتی تغذیه با شیر مادر باید همراه با نیاز بالینی مادر به میلناسیپران و هر گونه اثرات نامطلوب احتمالی بر روی کودک شیرده از میلناسیپران یا بیماری های زمینه ای مادر در نظر گرفته شود. ملاحظات بالینی نوزادانی را که در معرض میلناسیپران قرار دارند از نظر بیقراری، تحریک پذیری، تغذیه نامناسب و افزایش وزن ضعیف تحت نظر بگیرید. Data Human Data Milnacipran در شیر زنان شیرده تحت درمان با Milnacipran وجود دارد. در یک مطالعه فارماکوکینتیک شیردهی با میلناسیپران، یک دوز خوراکی 50 میلی گرمی قرص میلناسیپران هیدروکلراید به 8 زن شیرده که حداقل 12 هفته پس از زایمان بودند و نوزادان خود را از شیر گرفته بودند، تجویز شد. نسبت AUC شیر به پلاسما میلناسیپران 0.38 ± 1.85 بود. حداکثر دوز تخمینی تنظیم شده با وزن روزانه نوزاد برای میلناسیپران از شیر مادر (با فرض میانگین مصرف شیر 150 میلی لیتر/کیلوگرم در روز) 5 درصد از دوز مادر بر اساس غلظت اوج پلاسما بود.

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی میلناسیپران هیدروکلراید در جمعیت کودکان مبتلا به فیبرومیالژیا زیر 18 سال ثابت نشده است [به جعبه هشدار، موارد مصرف و استفاده (1) و هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید. استفاده از میلناسیپران هیدروکلراید در کودکان توصیه نمی شود.

8.5 استفاده در سالمندان در مطالعات بالینی کنترل شده میلناسیپران هیدروکلراید، 402 بیمار 60 سال یا بیشتر بودند و هیچ تفاوت کلی در ایمنی و اثربخشی بین این بیماران و بیماران جوان‌تر مشاهده نشد. با توجه به دفع غالب میلناسیپران تغییر نیافته از طریق کلیه ها و کاهش مورد انتظار در عملکرد کلیه با افزایش سن، عملکرد کلیه باید قبل از استفاده از میلناسیپران هیدروکلراید در افراد مسن در نظر گرفته شود [به مقدار مصرف و نحوه تجویز (2.2) مراجعه کنید. SNRIها، SSRIها و میلناسیپران هیدروکلراید با مواردی از هیپوناترمی قابل توجه بالینی در بیماران مسن همراه بوده است که ممکن است در معرض خطر بیشتری برای این عارضه جانبی باشند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.8) مراجعه کنید].

12.1 مکانیسم اثر مکانیسم دقیق اثر مهاری درد مرکزی میلناسیپران و توانایی آن در بهبود علائم فیبرومیالژیا در انسان ناشناخته است. مطالعات پیش بالینی نشان داده است که میلناسیپران یک مهارکننده قوی نوراپی نفرین عصبی و بازجذب سروتونین است. میلناسیپران جذب نوراپی نفرین را با قدرتی تقریباً 3 برابر بیشتر از سروتونین در شرایط آزمایشگاهی بدون تأثیر مستقیم بر جذب دوپامین یا سایر انتقال دهنده های عصبی مهار می کند. میلناسیپران تمایل قابل توجهی به گیرنده های سروتونرژیک (5-HT1-7)، α- و β-آدرنرژیک، موسکارینی (M1-5)، هیستامین (H1-4)، دوپامین (D1-5)، مواد افیونی، بنزودیازپین و اسید γ-آمینو بوتیریک (GABA) در شرایط آزمایشگاهی ندارد. فرض بر این است که فعالیت فارماکولوژیک در این گیرنده ها با اثرات آنتی کولینرژیک، آرام بخش و قلبی عروقی مختلف که با سایر داروهای روانگردان دیده می شود مرتبط است. میلناسیپران تمایل قابل توجهی به کانال های Ca++، K+، Na+ و Cl- ندارد و فعالیت مونوآمین اکسیدازهای انسانی (MAO-A و MAO-B) یا استیل کولین استراز را مهار نمی کند.

12.2 فارماکودینامیک الکتروفیزیولوژی قلب اثر میلناسیپران هیدروکلراید بر فاصله QTcF در یک مطالعه موازی دوسوکور با دارونما و کنترل مثبت در 88 فرد سالم با استفاده از 600 میلی گرم در روز میلناسیپران هیدروکلراید (3 تا 6 برابر دوز درمانی توصیه شده برای فیبرومیاژی) اندازه گیری شد. پس از تنظیم پایه و دارونما، حداکثر میانگین تغییر QTcF 8 میلی‌ثانیه بود (دو طرفه 90 درصد CI، 3-12 میلی‌ثانیه). این افزایش از نظر بالینی قابل توجه در نظر گرفته نمی شود.

12.3 فارماکوکینتیک Milnacipran پس از تجویز خوراکی با فراهمی زیستی مطلق تقریباً 85 تا 90 درصد به خوبی جذب می شود. قرار گرفتن در معرض میلناسیپران به طور متناسب در محدوده دوز درمانی افزایش یافت. عمدتاً بدون تغییر از طریق ادرار دفع می شود (55%) و نیمه عمر حذف نهایی آن حدود 6 تا 8 ساعت است. سطح حالت پایدار در عرض 36 تا 48 ساعت حاصل می شود و می توان از داده های تک دوز پیش بینی کرد. انانتیومر فعال، d-milnacipran، نیمه عمر حذف بیشتری (8-10 ساعت) نسبت به l-enantiomer (4-6 ساعت) دارد. هیچ تبدیلی بین انانتیومرها وجود ندارد. جذب میلناسیپران هیدروکلراید پس از مصرف خوراکی با حداکثر غلظت (Cmax) در عرض 2 تا 4 ساعت پس از مصرف جذب می شود. جذب میلناسیپران هیدروکلراید تحت تأثیر غذا قرار نمی گیرد. فراهمی زیستی مطلق تقریباً 85 تا 90 درصد است. توزیع میانگین حجم توزیع میلناسیپران پس از یک دوز داخل وریدی در افراد سالم تقریباً 400 لیتر است. اتصال به پروتئین پلاسما 13 درصد است. دفع متابولیسم Milnacipran و متابولیت های آن عمدتاً از طریق دفع کلیوی از بین می روند. دفع پس از تجویز خوراکی 14 C-milnacipran هیدروکلراید، تقریباً 55٪ از دوز به صورت میلناسیپران تغییر نیافته از ادرار دفع می شود (24٪ به صورت l-milnacipran و 31٪ به صورت d-milnacipran). L-milnacipran carbamoyl-O-glucuronide متابولیت اصلی دفع شده در ادرار بود و حدود 17٪ از دوز را تشکیل می داد. تقریباً 2٪ از دوز به صورت d-milnacipran carbamoyl-O-glucuronide از طریق ادرار دفع می شود. تقریباً 8٪ از دوز به عنوان متابولیت N-desethyl milnacipran از طریق ادرار دفع می شود. جمعیت‌های خاص بیماران سالمند پارامترهای Cmax و AUC میلناسیپران در افراد مسن (بیش از 65 سال) در مقایسه با افراد جوان به دلیل کاهش وابسته به سن در عملکرد کلیه، حدود 30 درصد بیشتر بود. هیچ تنظیم دوز بر اساس سن لازم نیست، مگر اینکه عملکرد کلیوی به شدت دچار اختلال شود [دوز و نحوه تجویز (2.2) را ببینید]. بیماران مرد و زن پارامترهای Cmax و AUC میلناسیپران در افراد زن در مقایسه با افراد مرد حدود 20 درصد بیشتر بود. تنظیم دوز بر اساس جنسیت ضروری نیست. بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی فارماکوکینتیک میلناسیپران پس از تجویز خوراکی 50 میلی گرمی میلناسیپران هیدروکلراید به افراد خفیف (کلیرانس کراتینین [CLcr] 50-80 میلی لیتر در دقیقه)، متوسط (CLcr 30-49 میلی لیتر در دقیقه) و شدید (CLcr-mL29 تا 5-5 دقیقه) مورد بررسی قرار گرفت. (CLcr> 80 میلی لیتر در دقیقه). میانگین AUC 0-∞ به ترتیب 16%، 52% و 199% و نیمه عمر حذف نهایی 38%، 41% و 122% در افراد دارای نارسایی کلیوی خفیف، متوسط ​​و شدید در مقایسه با افراد سالم افزایش یافت. برای بیماران مبتلا به نارسایی خفیف کلیوی نیازی به تنظیم دوز نیست. در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی متوسط ​​احتیاط کنید. تنظیم دوز در بیماران با نارسایی شدید کلیوی ضروری است [دوز و نحوه تجویز (2.2) را ببینید]. بیماران مبتلا به نارسایی کبدی فارماکوکینتیک Milnacipran پس از تجویز خوراکی 50 میلی گرم هیدروکلراید میلناسیپران به افراد مبتلا به اختلال کبدی خفیف (Child-Pugh A)، متوسط ​​(Child-Pugh B) و شدید (Child-Pugh C) و افراد سالم مورد ارزیابی قرار گرفت. AUC 0-∞ و T ½ در افراد سالم و افراد با نارسایی کبدی خفیف و متوسط ​​مشابه بود. با این حال، افراد با نارسایی شدید کبدی 31٪ AUC 0-∞ بالاتر و 55٪ T ½ بالاتر نسبت به افراد سالم داشتند. در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کبدی احتیاط کنید. مطالعات تداخل دارویی مطالعات آزمایشگاهی: به طور کلی، میلناسیپران، در غلظت هایی که حداقل 25 برابر غلظت های بدست آمده در کارآزمایی های بالینی بود، CYP1A2، CYP2A6، CYP2C9، CYP2C19، CYP2D6، CYP2E1، و CYP3A4 را مهار نکرد و CYP2P2CYP1A2، CYP2P2C، CYP1A2، CYP2P2C، CYP2P2C، CYP2P2C، CYP2P2C، CYP2P2C، CYP2P2C، CYP2P2C، CYP2P2C، CYP1A2، CYP2P2C، CYP1A2، CYP2P2C، CYP1A2، CYP2C9، CYP1A2، CYP2C9 و CYP2C9 را در غلظت هایی که حداقل 25 برابر غلظت های بدست آمده در کارآزمایی های بالینی به طور کلی در غلظت هایی که حداقل 25 برابر غلظت های بدست آمده در کارآزمایی های بالینی بود، مهار کرد. سیستم های آنزیمی CYP2C19 و CYP3A4/5، نشان دهنده پتانسیل پایین تداخلات با داروهای متابولیزه شده توسط این آنزیم ها است. مطالعات آزمایشگاهی نشان داده‌اند که نرخ تبدیل بیوتانسیل میلناسیپران توسط میکروزوم‌های کبدی و سلول‌های کبدی کم است. همچنین پس از انکوباسیون میلناسیپران با ایزوآنزیم‌های CYP1A2، CYP2A6، CYP2B6، CYP2C9، CYP2C19، CYP2D6، CYP2E1 و CYP3A4 انسانی بیان‌شده با cDNA، تغییر زیستی پایینی نیز مشاهده شد. مطالعات In Vivo: مطالعات تداخل دارویی شرح داده شده در این بخش در افراد بالغ سالم انجام شد. کاربامازپین- پس از مصرف همزمان میلناسیپران هیدروکلراید (100 میلی گرم در روز) و کاربامازپین (200 میلی گرم دو بار در روز) هیچ تغییر بالینی قابل توجهی در فارماکوکینتیک میلناسیپران مشاهده نشد. هیچ تغییری در فارماکوکینتیک کاربامازپین یا متابولیت اپوکسید آن به دلیل مصرف همزمان با میلناسیپران هیدروکلراید مشاهده نشد. کلومیپرامین- تغییر از کلومیپرامین (75 میلی گرم یک بار در روز) به میلناسیپران (100 میلی گرم در روز) بدون دوره شستشو منجر به تغییرات بالینی قابل توجهی در فارماکوکینتیک میلناسیپران نشد. از آنجا که افزایش عوارض جانبی (مانند سرخوشی و افت فشار خون وضعیتی) پس از تغییر از کلومیپرامین به میلناسیپران مشاهده شد، نظارت بر بیماران در طول تغییر درمان توصیه می شود. دیگوکسین- هیچ اثر متقابل فارماکوکینتیکی بین میلناسیپران هیدروکلراید (200 میلی گرم در روز) و دیگوکسین (0.2 میلی گرم در روز لانوکسیکاپس) پس از تجویز چند دوز به افراد سالم وجود نداشت. فلوکستین- تغییر از فلوکستین (20 میلی گرم یک بار در روز)، یک مهار کننده قوی CYP2D6 و یک مهار کننده متوسط ​​CYP2C19، به میلناسیپران (100 میلی گرم در روز) بدون دوره تخلیه تأثیری بر فارماکوکینتیک میلناسیپران نداشت. لیتیوم - دوزهای متعدد میلناسیپران هیدروکلراید (100 میلی گرم در روز) بر فارماکوکینتیک لیتیوم تأثیری نداشت. لورازپام- هیچ اثر متقابل فارماکوکینتیکی بین یک دوز واحد از میلناسیپران هیدروکلراید (50 میلی گرم) و لورازپام (1.5 میلی گرم) وجود نداشت. پرگابالین - پس از مصرف دو بار در روز همزمان 50 میلی گرم میلناسیپران و 150 میلی گرم پرگابالین، هیچ تغییر قابل توجهی در فارماکوکینتیک حالت پایدار میلناسیپران یا پرگابالین مشاهده نشد. وارفارین-حالت پایدار میلناسیپران (200 میلی گرم در روز) بر فارماکوکینتیک R-وارفارین و S-وارفارین یا فارماکودینامیک (که با اندازه گیری INR پروترومبین ارزیابی می شود) یک دوز منفرد 25 میلی گرم وارفارین تأثیری نداشت. فارماکوکینتیک میلناسیپران هیدروکلراید توسط وارفارین تغییر نمی کند.

Milnacipran پس از مصرف خوراکی با فراهمی زیستی مطلق تقریباً 85 تا 90 درصد به خوبی جذب می شود. قرار گرفتن در معرض میلناسیپران به طور متناسب در محدوده دوز درمانی افزایش یافت. عمدتاً بدون تغییر از طریق ادرار دفع می شود (55%) و نیمه عمر حذف نهایی آن حدود 6 تا 8 ساعت است. سطح حالت پایدار در عرض 36 تا 48 ساعت حاصل می شود و می توان از داده های تک دوز پیش بینی کرد. انانتیومر فعال، d-milnacipran، نیمه عمر حذف بیشتری (8-10 ساعت) نسبت به l-enantiomer (4-6 ساعت) دارد. هیچ تبدیلی بین انانتیومرها وجود ندارد. جذب میلناسیپران هیدروکلراید پس از مصرف خوراکی با حداکثر غلظت (Cmax) در عرض 2 تا 4 ساعت پس از مصرف جذب می شود. جذب میلناسیپران هیدروکلراید تحت تأثیر غذا قرار نمی گیرد. فراهمی زیستی مطلق تقریباً 85 تا 90 درصد است. توزیع میانگین حجم توزیع میلناسیپران پس از یک دوز داخل وریدی در افراد سالم تقریباً 400 لیتر است. اتصال به پروتئین پلاسما 13 درصد است. دفع متابولیسم Milnacipran و متابولیت های آن عمدتاً از طریق دفع کلیوی از بین می روند. دفع پس از تجویز خوراکی 14 C-milnacipran هیدروکلراید، تقریباً 55٪ از دوز به صورت میلناسیپران تغییر نیافته از ادرار دفع می شود (24٪ به صورت l-milnacipran و 31٪ به صورت d-milnacipran). L-milnacipran carbamoyl-O-glucuronide متابولیت اصلی دفع شده در ادرار بود و حدود 17٪ از دوز را تشکیل می داد. تقریباً 2٪ از دوز به صورت d-milnacipran carbamoyl-O-glucuronide از طریق ادرار دفع می شود. تقریباً 8٪ از دوز به عنوان متابولیت N-desethyl milnacipran از طریق ادرار دفع می شود. جمعیت‌های خاص بیماران سالمند پارامترهای Cmax و AUC میلناسیپران در افراد مسن (بیش از 65 سال) در مقایسه با افراد جوان به دلیل کاهش وابسته به سن در عملکرد کلیه، حدود 30 درصد بیشتر بود. هیچ تنظیم دوز بر اساس سن لازم نیست، مگر اینکه عملکرد کلیوی به شدت دچار اختلال شود [دوز و نحوه تجویز (2.2) را ببینید]. بیماران مرد و زن پارامترهای Cmax و AUC میلناسیپران در افراد زن در مقایسه با افراد مرد حدود 20 درصد بیشتر بود. تنظیم دوز بر اساس جنسیت ضروری نیست. بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی فارماکوکینتیک میلناسیپران پس از تجویز خوراکی 50 میلی گرمی میلناسیپران هیدروکلراید به افراد خفیف (کلیرانس کراتینین [CLcr] 50-80 میلی لیتر در دقیقه)، متوسط (CLcr 30-49 میلی لیتر در دقیقه) و شدید (CLcr-mL29 تا 5-5 دقیقه) مورد بررسی قرار گرفت. (CLcr> 80 میلی لیتر در دقیقه). میانگین AUC 0-∞ به ترتیب 16%، 52% و 199% و نیمه عمر حذف نهایی 38%، 41% و 122% در افراد دارای نارسایی کلیوی خفیف، متوسط ​​و شدید در مقایسه با افراد سالم افزایش یافت. برای بیماران مبتلا به نارسایی خفیف کلیوی نیازی به تنظیم دوز نیست. در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی متوسط ​​احتیاط کنید. تنظیم دوز در بیماران با نارسایی شدید کلیوی ضروری است [دوز و نحوه تجویز (2.2) را ببینید]. بیماران مبتلا به نارسایی کبدی فارماکوکینتیک Milnacipran پس از تجویز خوراکی 50 میلی گرم هیدروکلراید میلناسیپران به افراد مبتلا به اختلال کبدی خفیف (Child-Pugh A)، متوسط ​​(Child-Pugh B) و شدید (Child-Pugh C) و افراد سالم مورد ارزیابی قرار گرفت. AUC 0-∞ و T ½ در افراد سالم و افراد با نارسایی کبدی خفیف و متوسط ​​مشابه بود. با این حال، افراد با نارسایی شدید کبدی 31٪ AUC 0-∞ بالاتر و 55٪ T½ بالاتر نسبت به افراد سالم داشتند. در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کبدی احتیاط کنید. مطالعات تداخل دارویی مطالعات آزمایشگاهی: به طور کلی، میلناسیپران، در غلظت هایی که حداقل 25 برابر غلظت های بدست آمده در کارآزمایی های بالینی بود، CYP1A2، CYP2A6، CYP2C9، CYP2C19، CYP2D6، CYP2E1، و CYP3A4 را مهار نکرد و CYP2P2CYP1A2، CYP2P2C، CYP1A2، CYP2P2C، CYP2P2C، CYP2P2C، CYP2P2C، CYP2P2C، CYP2P2C، CYP2P2C، CYP2P2C، CYP1A2، CYP2P2C، CYP1A2، CYP2P2C، CYP1A2، CYP2C9، CYP1A2، CYP2C9 و CYP2C9 را در غلظت هایی که حداقل 25 برابر غلظت های بدست آمده در کارآزمایی های بالینی به طور کلی در غلظت هایی که حداقل 25 برابر غلظت های بدست آمده در کارآزمایی های بالینی بود، مهار کرد. سیستم های آنزیمی CYP2C19 و CYP3A4/5، نشان دهنده پتانسیل پایین تداخلات با داروهای متابولیزه شده توسط این آنزیم ها است. مطالعات آزمایشگاهی نشان داده‌اند که نرخ تبدیل بیوتانسیل میلناسیپران توسط میکروزوم‌های کبدی و سلول‌های کبدی کم است. همچنین پس از انکوباسیون میلناسیپران با ایزوآنزیم‌های CYP1A2، CYP2A6، CYP2B6، CYP2C9، CYP2C19، CYP2D6، CYP2E1 و CYP3A4 انسانی بیان‌شده با cDNA، تغییر زیستی پایینی نیز مشاهده شد. مطالعات In Vivo: مطالعات تداخل دارویی شرح داده شده در این بخش در افراد بالغ سالم انجام شد. کاربامازپین- پس از مصرف همزمان میلناسیپران هیدروکلراید (100 میلی گرم در روز) و کاربامازپین (200 میلی گرم دو بار در روز) هیچ تغییر بالینی قابل توجهی در فارماکوکینتیک میلناسیپران مشاهده نشد. هیچ تغییری در فارماکوکینتیک کاربامازپین یا متابولیت اپوکسید آن به دلیل مصرف همزمان با میلناسیپران هیدروکلراید مشاهده نشد. کلومیپرامین- تغییر از کلومیپرامین (75 میلی گرم یک بار در روز) به میلناسیپران (100 میلی گرم در روز) بدون دوره شستشو منجر به تغییرات بالینی قابل توجهی در فارماکوکینتیک میلناسیپران نشد. از آنجا که افزایش عوارض جانبی (مانند سرخوشی و افت فشار خون وضعیتی) پس از تغییر از کلومیپرامین به میلناسیپران مشاهده شد، نظارت بر بیماران در طول تغییر درمان توصیه می شود. دیگوکسین- هیچ اثر متقابل فارماکوکینتیکی بین میلناسیپران هیدروکلراید (200 میلی گرم در روز) و دیگوکسین (0.2 میلی گرم در روز لانوکسیکاپس) پس از تجویز چند دوز به افراد سالم وجود نداشت. فلوکستین- تغییر از فلوکستین (20 میلی گرم یک بار در روز)، یک مهار کننده قوی CYP2D6 و یک مهار کننده متوسط ​​CYP2C19، به میلناسیپران (100 میلی گرم در روز) بدون دوره تخلیه تأثیری بر فارماکوکینتیک میلناسیپران نداشت. لیتیوم - دوزهای متعدد میلناسیپران هیدروکلراید (100 میلی گرم در روز) بر فارماکوکینتیک لیتیوم تأثیری نداشت. لورازپام- هیچ اثر متقابل فارماکوکینتیکی بین یک دوز واحد از میلناسیپران هیدروکلراید (50 میلی گرم) و لورازپام (1.5 میلی گرم) وجود نداشت. پرگابالین - پس از مصرف دو بار در روز همزمان 50 میلی گرم میلناسیپران و 150 میلی گرم پرگابالین، هیچ تغییر قابل توجهی در فارماکوکینتیک حالت پایدار میلناسیپران یا پرگابالین مشاهده نشد. وارفارین-حالت پایدار میلناسیپران (200 میلی گرم در روز) بر فارماکوکینتیک R-وارفارین و S-وارفارین یا فارماکودینامیک (که با اندازه گیری INR پروترومبین ارزیابی می شود) یک دوز منفرد 25 میلی گرم وارفارین تأثیری نداشت. فارماکوکینتیک میلناسیپران هیدروکلراید توسط وارفارین تغییر نمی کند.