Milrinone Lactate در 5% دکستروز

Milrinone برای درمان کوتاه مدت داخل وریدی بیماران مبتلا به نارسایی حاد قلبی جبران نشده اندیکاسیون دارد. بیمارانی که میلرینون دریافت می کنند باید با تجهیزات الکتروکاردیوگرافی مناسب از نزدیک تحت نظر باشند. تسهیلات برای درمان فوری حوادث قلبی بالقوه، که ممکن است شامل آریتمی های بطنی تهدید کننده زندگی باشد، باید در دسترس باشد. اکثریت تجربه با میلرینون داخل وریدی در بیمارانی بوده است که دیگوکسین و دیورتیک ها دریافت کرده اند. هیچ تجربه ای در مورد کارآزمایی های کنترل شده با تزریق میلیرینون برای دوره های بیش از 48 ساعت وجود ندارد.

Milrinone Lactate در 5% دکستروز تزریقی باید با دوز بارگیری و به دنبال آن انفوزیون مداوم (دوز نگهداری) طبق دستورالعمل‌های زیر تجویز شود: دوز بارگیری 50 میکروگرم بر کیلوگرم: به آرامی و در مدت 10 دقیقه تجویز شود. توصیه‌های دوز با استفاده از غلظت 1 میلی‌گرم در میلی‌لیتر میلی‌رینون فقط برای اهداف اطلاعاتی گنجانده شده است. جدول زیر دوز بارگیری را بر حسب میلی لیتر (میلی لیتر) میلرینون (1 میلی گرم در میلی لیتر) بر اساس وزن بدن بیمار (کیلوگرم) نشان می دهد. دوز بارگیری (میلی لیتر) با استفاده از غلظت 1 میلی گرم در میلی لیتر وزن بدن بیمار (کیلوگرم) کیلوگرم 30 40 50 60 70 80 90 100 110 120 میلی لیتر 1.5 2.0 2.5 3.0 3.5 4.0 4.5 ممکن است بارگیری شود. رقیق نشده، اما رقیق کردن به حجم کل گرد 10 یا 20 میلی لیتر (به دوز نگهداری برای رقیق کننده ها مراجعه کنید) ممکن است تجسم سرعت تزریق را ساده کند. دوز نگهدارنده میزان انفوزیون مجموع دوز روزانه (24 ساعت) حداقل استاندارد حداکثر 0.375 mcg/kg/min 0.50 mcg/kg/min 0.75 mcg/kg/min 0.59 mg/kg 0.77 mg/kg 0.77 mg/kg 1.13 mcg/kg/kg باید به صورت مداوم در داخل فوم باشد. با توجه به پاسخ همودینامیک و بالینی تنظیم می شود. بیماران باید به دقت تحت نظر باشند. در مطالعات بالینی کنترل شده، اکثر بیماران بهبود وضعیت همودینامیک را نشان دادند که با افزایش برون ده قلبی و کاهش فشار گوه مویرگی ریوی مشهود است. توجه: به "تنظیم دوز در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی" مراجعه کنید. دوز ممکن است تا حداکثر اثر همودینامیک تیتر شود و نباید از mg/kg/day 13/1 تجاوز کند. مدت درمان باید به میزان پاسخ دهی بیمار بستگی داشته باشد. دوز نگهدارنده بر حسب میلی لیتر در ساعت بر اساس وزن بدن بیمار (کیلوگرم) ممکن است با مراجعه به جدول زیر تعیین شود. نرخ انفوزیون Milrinone (mL/hr) با استفاده از 200 mcg/mL غلظت دوز نگهدارنده (mcg/kg/min) وزن بدن بیمار (کیلوگرم) 30 40 50 60 70 80 90 100 110 120 0.375 0.375.8.5. 9.0 10.1 11.3 12.4 13.5 0.400 3.6 4.8 6.0 7.2 8.4 9.6 10.8 12.0 13.2 14.4 0.500 4.5 6.0 7.5 5.0 9.0 16.5 18.0 0.600 5.4 7.2 9.0 10.8 12.6 14.4 16.2 18.0 19.8 21.6 0.700 6.3 8.4 10.5 12.6 14.7 14.7 16.8 23.1 25.2 0.750 6.8 9.0 11.3 13.5 15.8 18.0 20.3 22.5 24.8 27.0 تنظیم دوز در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی داده های به دست آمده از بیماران با نارسایی شدید کلیوی بدون نقص کلیوی 30/m30 نارسایی احتقانی قلب نشان داده است که وجود نارسایی کلیوی به طور قابل توجهی نیمه عمر حذف نهایی میلیرینون را افزایش می دهد. در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی ممکن است کاهش سرعت انفوزیون ضروری باشد. برای بیمارانی که شواهد بالینی نارسایی کلیوی دارند، میزان انفوزیون توصیه شده را می توان از جدول زیر بدست آورد: ترخیص کالا از گمرک کراتینین (mL/min/1.73m 2) سرعت انفوزیون (mcg/kg/min) 5 0.20 10 0.23 20 0.28 30 0.33 40 0.38 50 0.43 هنگام تجویز داروی تزریقی باید قبل از تجویز محلول و مواد داخل دیسکی به طور کامل بررسی شود. مجوز. Milrinone Lactate in 5% Dextrose Injection محلولی شفاف، بی رنگ تا زرد کم رنگ است. دستورالعمل استفاده هنگام تجویز Milrinone Lactate در تزریق دکستروز 5٪ با انفوزیون مداوم، توصیه می شود از یک دستگاه انفوزیون الکترونیکی کالیبره شده استفاده کنید. برای باز کردن Tear در شکاف و باز کردن روکش برای خارج کردن ظرف محلول. ممکن است مقداری کدورت پلاستیک به دلیل جذب رطوبت در طی فرآیند استریلیزاسیون مشاهده شود. این طبیعی است و بر کیفیت یا ایمنی محلول تأثیر نمی گذارد. کدورت به تدریج کاهش می یابد. پس از برداشتن روکش، با فشار دادن محکم کیسه داخلی، نشتی دقیق را بررسی کنید. اگر نشتی پیدا شد، محلول را دور بریزید زیرا ممکن است استریلیت مختل شود. آماده سازی برای تجویز کانتینر را به صورت چشمی بازرسی کنید. اگر پورت مدیریت آسیب دیده، جدا شده یا وجود ندارد، ظرف را دور بیندازید زیرا ممکن است استریل مسیر محلول مختل شود. (از تکنیک آسپتیک استفاده کنید) 1. ظرف را از تکیه گاه چشم آویزان کنید. 2. قسمت بالایی پورت پیچش آف در پایین ظرف را بردارید. 3. مجموعه مدیریت را پیوست کنید. به دستورالعمل های کامل مجموعه همراه مراجعه کنید. هشدار: در اتصالات سری استفاده نکنید. همزمان با خون تجویز نشود. احتیاط: از ظروف پلاستیکی در اتصالات سری استفاده نکنید. چنین استفاده‌ای می‌تواند منجر به آمبولی هوا شود، زیرا هوای باقی‌مانده از ظرف اولیه قبل از تکمیل مایعات از ظرف ثانویه خارج می‌شود.

میلرینون در بیمارانی که به آن حساسیت مفرط دارند منع مصرف دارد. محلول های حاوی دکستروز ممکن است در بیماران مبتلا به آلرژی شناخته شده به ذرت یا محصولات ذرت منع مصرف داشته باشد.

چه به صورت خوراکی و چه از طریق انفوزیون داخل وریدی مداوم یا متناوب، میلیرینون در درمان طولانی‌تر (بیش از 48 ساعت) بیماران مبتلا به نارسایی قلبی بی‌خطر یا مؤثر ثابت نشده است. در یک کارآزمایی چند مرکزی بر روی 1088 بیمار مبتلا به نارسایی قلبی کلاس III و IV، درمان خوراکی طولانی مدت با میلیرینون با عدم بهبود علائم و افزایش خطر بستری شدن در بیمارستان و مرگ همراه بود. در این مطالعه، بیماران با علائم کلاس IV در معرض خطر واکنش های قلبی عروقی تهدید کننده زندگی قرار داشتند. شواهدی وجود ندارد که نشان دهد میلیرینون که با انفوزیون طولانی مدت مداوم یا متناوب داده می شود خطر مشابهی ندارد. استفاده از میلرینون هم به صورت داخل وریدی و هم به صورت خوراکی با افزایش فراوانی آریتمی های بطنی، از جمله تاکی کاردی بطنی پایدار همراه بوده است. مصرف طولانی مدت خوراکی با افزایش خطر مرگ ناگهانی مرتبط است. از این رو، بیمارانی که میلرینون دریافت می کنند باید با استفاده از مانیتورینگ مداوم الکتروکاردیوگرافی از نزدیک تحت نظر قرار گیرند تا امکان تشخیص و مدیریت سریع آریتمی های بطنی فراهم شود.

جنرال Milrinone نباید در بیماران مبتلا به بیماری انسدادی شدید آئورت یا دریچه ریوی به جای تسکین انسداد با جراحی استفاده شود. مانند سایر عوامل اینوتروپیک، ممکن است انسداد مجرای خروجی را در تنگی زیر آئورت هیپرتروفیک تشدید کند. آریتمی های فوق بطنی و بطنی در جمعیت پرخطر تحت درمان مشاهده شده است. در برخی از بیماران، تزریق میلرینون و میلرینون خوراکی باعث افزایش اکتوپی بطنی، از جمله تاکی کاردی بطنی غیر پایدار می شود. پتانسیل آریتمی، که در خود نارسایی احتقانی قلب وجود دارد، ممکن است توسط بسیاری از داروها یا ترکیبی از داروها افزایش یابد. بیمارانی که میلرینون دریافت می کنند باید در طول انفوزیون به دقت تحت نظر باشند. Milrinone باعث کوتاه شدن جزئی زمان هدایت گره AV می شود که نشان دهنده پتانسیل افزایش نرخ پاسخ بطنی در بیماران مبتلا به فلوتر/فیبریلاسیون دهلیزی است که با درمان دیجیتالی کنترل نمی شود. در طول درمان با میلرینون، فشار خون و ضربان قلب باید کنترل شود و در بیمارانی که کاهش بیش از حد فشار خون نشان می‌دهند، سرعت انفوزیون کاهش یا متوقف شود. اگر مشکوک به کاهش قابل توجهی در فشار پرشدگی قلب باشد، درمان شدید ادرارآور قبلی، باید با احتیاط با پایش فشار خون، ضربان قلب و علائم بالینی تجویز شود. هیچ تجربه ای در مورد کارآزمایی های کنترل شده با تزریق میلیرینون برای دوره های بیش از 48 ساعت وجود ندارد. مواردی از واکنش محل انفوزیون با درمان داخل وریدی میلرینون گزارش شده است (به واکنش های نامطلوب مراجعه کنید). در نتیجه، نظارت دقیق بر محل انفوزیون باید انجام شود تا از تخلیه احتمالی جلوگیری شود.

هیچ تظاهرات بالینی نامطلوبی در تجربه محدود با بیمارانی که در آنها از میلیرینون همزمان با داروهای زیر استفاده شده است مشاهده نشده است: گلیکوزیدهای دیژیتال. لیدوکائین، کینیدین؛ هیدرالازین، پرازوسین؛ ایزوسورباید دی نیترات، نیتروگلیسیرین؛ کلرتالیدون، فوروزماید، هیدروکلروتیازید، اسپیرونولاکتون؛ کاپتوپریل؛ هپارین، وارفارین، دیازپام، انسولین؛ و مکمل های پتاسیم

اثرات قلبی عروقی در بیمارانی که در کارآزمایی‌های بالینی فاز II و III میلرینون دریافت می‌کنند، آریتمی بطنی در 12.1% گزارش شده است: فعالیت نابجای بطنی، 8.5%; تاکی کاردی بطنی غیر پایدار، 2.8٪. تاکی کاردی بطنی پایدار، 1٪ و فیبریلاسیون بطنی، 0.2٪ (2 بیمار بیش از یک نوع آریتمی را تجربه کردند). ضبط هولتر نشان داد که در برخی از بیماران تزریق میلرینون باعث افزایش اکتوپی بطنی، از جمله تاکی کاردی بطنی غیر پایدار شد. آریتمی های تهدید کننده زندگی نادر بوده و در صورت وجود با عوامل زمینه ای خاصی مانند آریتمی های قبلی، ناهنجاری های متابولیک (مانند هیپوکالمی)، سطوح غیر طبیعی دیگوکسین و قرار دادن کاتتر همراه بوده است. در یک مطالعه الکتروفیزیولوژی نشان داده نشد که میلرینون آریتموژنیک است. آریتمی فوق بطنی در 3.8 درصد از بیماران دریافت کننده میلیرینون گزارش شد. بروز هر دو آریتمی فوق بطنی و بطنی به دوز یا غلظت میلی‌رینون پلاسما مرتبط نیست. سایر عوارض جانبی قلبی عروقی عبارتند از افت فشار خون، 2.9٪ و درد قفسه سینه، 1.2٪. در تجربه پس از بازاریابی، موارد نادری از "torsades de pointes" گزارش شده است. اثرات CNS سردرد، معمولاً با شدت خفیف تا متوسط، در 2.9٪ از بیمارانی که میلرینون دریافت می کنند گزارش شده است. سایر عوارض سایر عوارض جانبی گزارش شده، اما به طور قطع مربوط به تجویز میلرینون نیستند، عبارتند از هیپوکالمی، 0.6٪. لرزش 0.4%؛ و ترومبوسیتوپنی، 0.4٪. گزارش‌های عوارض جانبی پس از بازاریابی علاوه بر عوارض جانبی گزارش‌شده از کارآزمایی‌های بالینی، رویدادهای زیر از تجربه جهانی پس از بازاریابی با Milrinone گزارش شده است: گزارش‌های خود به خودی جدا شده از اسپاسم برونش و شوک آنافیلاکتیک. ناهنجاری های تست عملکرد کبد و واکنش های پوستی مانند راش. شرایط محل تجویز: واکنش محل تزریق.

دوزهای میلرینون ممکن است به دلیل اثر گشادکننده عروق، باعث کاهش فشار خون شوند. اگر این اتفاق افتاد، تجویز میلرینون باید کاهش یابد یا به طور موقت تا زمانی که وضعیت بیمار تثبیت شود، قطع شود. هیچ پادزهر خاصی شناخته نشده است، اما اقدامات کلی برای حمایت از گردش خون باید انجام شود.

تجویز خوراکی میلرینون به موش‌های باردار و خرگوش در طول اندام‌زایی هیچ شواهدی از تراتوژنیسیته در سطوح دوز تا mg/kg/day 40 و mg/kg/day 12 نشان نداد. به نظر نمی رسد میلرینون به صورت داخل وریدی در موش های باردار با دوزهای حداکثر 3 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (حدود 2.5 برابر حداکثر دوز بالینی توصیه شده داخل وریدی) یا خرگوش های باردار با دوزهای تا 12 میلی گرم بر کیلوگرم در روز، تراتوژن باشد، اگرچه میزان جذب افزایش یافته در هر دو میلی گرم بر کیلوگرم در روز و 8 میلی گرم بر کیلوگرم در روز مشاهده شد. (داخل وریدی) در گونه اخیر. هیچ مطالعه کافی و به خوبی کنترل شده در زنان باردار وجود ندارد. Milrinone باید در دوران بارداری فقط در صورتی استفاده شود که فواید احتمالی آن خطر بالقوه برای جنین را توجیه کند.

هنگام تجویز میلیرینون برای زنان شیرده باید احتیاط کرد، زیرا مشخص نیست که آیا این دارو در شیر انسان دفع می شود یا خیر.

ایمنی و اثربخشی در بیماران اطفال ثابت نشده است.

مصرف در بیماران مسن هیچ توصیه دوز خاصی برای بیمار مسن وجود ندارد. 90 درصد از تمام بیمارانی که در مطالعات بالینی میلرینون تجویز شدند، در محدوده سنی 45 تا 70 سال و میانگین سنی 61 سال بودند. بیماران در تمام گروه های سنی پاسخ های بالینی و آماری معنی داری نشان دادند. هیچ اثر مرتبط با سن بر بروز عوارض جانبی مشاهده نشده است. مطالعات فارماکوکینتیک کنترل شده هیچ اثر مرتبط با سن را بر توزیع و حذف میلرینون فاش نکرده است.

لاکتات میلرینون عضوی از دسته جدیدی از عوامل اینوتروپیک/گشادکننده عروق بی پیریدین با فعالیت بازدارنده فسفودی استراز است که از گلیکوزیدهای دیژیتال یا کاتکول آمین ها متمایز است. لاکتات میلرینون از نظر شیمیایی به عنوان لاکتات 1،6-دی هیدرو-2-متیل-6-اکسو-[3،4’-بی پیریدین]-5-کربونیتریل تعیین می شود و دارای ساختار زیر است: Milrinone، USP یک ترکیب کریستالی سفید تا قهوهای مایل به زرد با وزن مولکولی 211.2 و فرمول مولکولی C 12 H 9 N 3 O است. آزادانه در دی متیل سولفوکسید محلول است. بسیار کمی در متانول محلول، عملاً در آب و کلروفرم نامحلول است. به عنوان نمک لاکتات، محلول آن پایدار و بی رنگ تا زرد کم رنگ است. Milrinone به صورت محلول های آبی استریل نمک لاکتات میلرینون برای انفوزیون داخل وریدی موجود است. ظروف انعطاف پذیر دو رقت آماده برای استفاده از میلرینون را در حجم های 100 میلی لیتر و 200 میلی لیتر تزریق دکستروز 5 درصد ارائه می کنند. هر میلی لیتر حاوی لاکتات میلرینون معادل 200 میکروگرم میلرینون است. غلظت اسمی اسید لاکتیک 0.282 میلی گرم در میلی لیتر است. هر میلی لیتر همچنین حاوی 54.3 میلی گرم دکستروز، آبدار، USP است. pH با اسید لاکتیک و/یا هیدروکسید سدیم بین 3.2 و 4.0 تنظیم می شود. ظرف پلاستیکی انعطاف پذیر از پلی پروپیلن با روکش فویل تشکیل شده است. آب می تواند پلاستیک را در روکش نفوذ کند، اما مقدار آن برای تأثیر قابل توجهی روی محلول از پیش مخلوط شده کافی نیست. ساختار milrinone

Milrinone یک اینوتروپ مثبت و گشادکننده عروق است، با فعالیت کرونوتروپیک کمی که در ساختار و نحوه عملکرد متفاوت از گلیکوزیدهای دیجیتال یا کاتکول آمین ها است. Milrinone در غلظت های اینوتروپیک و شل کننده عروق مربوطه، یک مهار کننده انتخابی پیک III cAMP ایزوآنزیم فسفودی استراز در عضلات قلب و عروق است. این عمل بازدارنده با افزایش کلسیم یونیزه داخل سلولی و نیروی انقباضی در عضله قلب و همچنین با فسفوریلاسیون پروتئین انقباضی وابسته به cAMP و آرامش در عضله عروقی با واسطه cAMP سازگار است. شواهد تجربی اضافی همچنین نشان می‌دهد که Milrinone یک آگونیست بتا-آدرنرژیک نیست و مانند گلیکوزیدهای دیژیتال فعالیت آدنوزین تری فسفاتاز سدیم-پتاسیم را مهار نمی‌کند. مطالعات بالینی در بیماران مبتلا به نارسایی احتقانی قلب نشان داده است که Milrinone باعث افزایش وابسته به دوز و غلظت دارو در پلاسما در حداکثر نرخ افزایش فشار بطن چپ می شود. مطالعات بر روی افراد عادی نشان داده است که میلیرینون باعث افزایش شیب رابطه فشار-بعد بطن چپ می شود که نشان دهنده اثر مستقیم اینوتروپیک دارو است. Milrinone همچنین باعث افزایش جریان خون ساعد در بیماران مبتلا به نارسایی احتقانی قلب وابسته به دوز و افزایش غلظت پلاسما می شود که نشان دهنده فعالیت مستقیم گشادکننده عروق شریانی دارو است. هر دو اثر اینوتروپیک و گشادکننده عروق در محدوده درمانی غلظت میلی‌رینون پلاسما از 100 نانوگرم در میلی‌لیتر تا 300 نانوگرم در میلی‌لیتر مشاهده شده است. علاوه بر افزایش انقباض میوکارد، میلیرینون عملکرد دیاستولیک را بهبود می بخشد، همانطور که با بهبود آرامش دیاستولیک بطن چپ مشهود است. تجویز حاد میلرینون داخل وریدی نیز در آزمایشات بالینی بیش از 1600 بیمار با نارسایی مزمن قلبی، نارسایی قلبی مرتبط با جراحی قلب و نارسایی قلبی مرتبط با انفارکتوس میوکارد ارزیابی شده است. تعداد کل مرگ و میرها، چه در حین درمان و چه مدت کوتاهی پس از آن (24 ساعت) 15 نفر بود، کمتر از 0.9 درصد، تعداد کمی از آنها مربوط به دارو بودند.

جهش زایی، اختلال در باروری بیست و چهار ماه تجویز خوراکی میلرینون به موش با دوزهای تا 40 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (حدود 50 برابر دوز درمانی خوراکی انسان در یک بیمار 50 کیلوگرمی) با شواهدی از پتانسیل سرطان زایی ارتباطی نداشت. همچنین زمانی که میلی‌رینون به صورت خوراکی به موش‌ها با دوزهای حداکثر 5 میلی‌گرم/کیلوگرم در روز (حدود 6 برابر دوز درمانی خوراکی انسان) به مدت بیست و چهار ماه یا 25 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز (حدود 30 برابر دوز درمانی خوراکی انسان و 18 ماه در 0 تا 2 ماه) به موش‌ها داده شد، وجود نداشت. در حالی که سنجش انحراف کروموزوم تخمدان همستر چینی در حضور یک سیستم فعال سازی متابولیک مثبت بود، نتایج حاصل از تست ایمز، آزمایش لنفوم موش، تست میکرونوکلئوس، و تجزیه و تحلیل متافاز مغز استخوان موش صحرایی in vivo نشان دهنده عدم وجود پتانسیل جهش زایی بود. در مطالعات عملکرد تولیدمثلی در موش‌ها، میلی‌رینون در دوزهای خوراکی تا 32 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز تأثیری بر باروری نر یا ماده نداشت.

استفاده در انفارکتوس حاد میوکارد هیچ مطالعه بالینی در بیماران در مرحله حاد پس از انفارکتوس میوکارد انجام نشده است. تا زمانی که تجربه بالینی بیشتری با این دسته از داروها به دست نیامده است، میلیرینون در این بیماران توصیه نمی شود.