میلساپریدون

BYSANTI را به صورت خوراکی دو بار در روز با یا بدون غذا تجویز کنید. (2.1) BYSANTI را برای کاهش خطر افت فشار خون ارتواستاتیک تیتر کنید. اطلاعات کامل نسخه را برای برنامه تیتراسیون ببینید. (2.1) پس از تیتراسیون، دوز نگهدارنده توصیه شده برای: اسکیزوفرنی 6 تا 12 میلی گرم دو بار در روز است. (2.2) مانیا دوقطبی 12 میلی گرم دو بار در روز است، (2.2) متابولیزورهای ضعیف CYP2D6: برای برنامه تیتراسیون و دوز توصیه شده به اطلاعات کامل تجویز مراجعه کنید. (2.2) به اطلاعات کامل تجویز برای دوز توصیه شده در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی (2.3) و تغییرات دوز برای تداخلات دارویی (2.4) مراجعه کنید.

2.1 دوز توصیه شده جدول 1 شامل دوز توصیه شده BYSANTI برای درمان اسکیزوفرنی و درمان حاد دوره های مانیک یا مختلط مرتبط با اختلال دوقطبی I در بزرگسالان است. BYSANTI را تیتر کنید تا خطر افت فشار خون ارتواستاتیک را کاهش دهید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.7) مراجعه کنید]. BYSANTI را به صورت خوراکی با یا بدون غذا تجویز کنید [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. جدول 1: دوز توصیه شده BYSANTI در بزرگسالان مبتلا به اسکیزوفرنی یا مانیک یا دوره های مختلط مرتبط با اختلال دوقطبی I * بیماران مبتلا به اسکیزوفرنی ممکن است (1) از برنامه تیتراسیون توصیه شده پیروی کنند، یا (2) از روز 5 شروع شود، دوز BYSANTI را 6 میلی گرم دو بار در روز ادامه دهند. در صورت نیاز، دوزهای بعدی را بر اساس تحمل و پاسخ در محدوده دوز نگهدارنده توصیه شده 6 تا 12 میلی گرم دو بار در روز تیتر کنید. برنامه تیتراسیون جمعیت دوز توصیه شده توصیه شده روز 1 روز 2 روز 3 روز 4 روز 5 روز 6 روز 7 اسکیزوفرنی 1 میلی گرم دو بار در روز 2 میلی گرم دو بار در روز 4 میلی گرم دو بار در روز 6 میلی گرم دو بار در روز 8 میلی گرم دو بار در روز * 10 میلی گرم دو بار در روز * 12 میلی گرم دو بار در روز * 6 میلی گرم تا 12 میلی گرم منسوخه دو بار در روز. اختلال 1 میلی گرم دو بار در روز 3 میلی گرم دو بار در روز 6 میلی گرم دو بار در روز 9 میلی گرم دو بار در روز 12 میلی گرم دو بار در روز تیتراسیون کامل 12 میلی گرم دو بار در روز 2.2 توصیه های دوز برای استفاده در بیمارانی که متابولایزرهای ضعیف CYP2D6 دارند آزمایش ژنتیکی CYP2D6 را برای تعیین وضعیت متابولیزکننده CYP2D6 بیمار قبل از دوز BYSANTI در نظر بگیرید. از برنامه تیتراسیون مشخص شده در جدول 2 برای توصیه های دوز در متابولیسم های ضعیف CYP2D6 برای درمان اسکیزوفرنی و درمان حاد دوره های مانیک یا مختلط مرتبط با اختلال دوقطبی I در بزرگسالان پیروی کنید [به فارماکولوژی بالینی (12.3، 12.5) مراجعه کنید]. جدول 2: دوز توصیه شده BYSANTI در بزرگسالان، مبتلا به اسکیزوفرنی یا شیدایی یا دوره های مختلط مرتبط با اختلال دوقطبی I، که متابولیزه کننده های ضعیف CYP2D6 هستند * بیماران مبتلا به اسکیزوفرنی می توانند (1) از برنامه تیتراسیون توصیه شده پیروی کنند، یا (2) دو بار در روز BYS شروع می شود و در روز 3 به انجام آن ادامه دهند. در صورت نیاز، دوزهای بعدی را بر اساس تحمل و پاسخ در محدوده دوز نگهدارنده توصیه شده 3 تا 6 میلی گرم دو بار در روز تیتر کنید. برنامه تیتراسیون جمعیت دوز توصیه شده توصیه شده روز 1 روز 2 روز 3 روز 4 اسکیزوفرنی 1 میلی گرم دو بار در روز 2 میلی گرم دو بار در روز 4 میلی گرم دو بار در روز * 3 میلی گرم تا 6 میلی گرم دو بار در روز * 3 میلی گرم تا 6 میلی گرم دو بار در روز دوره های مانیک یا مختلط مرتبط با اختلال دوقطبی I همراه با اختلال دوقطبی I دو بار در روز 1 میلی گرم T دو بار در روز 63 میلی گرم دو بار در روز. 2.3 توصیه های دوز در بیماران مبتلا به کبد اختلال دوز توصیه شده BYSANTI در بیماران مبتلا به نارسایی خفیف کبدی (HI) مانند بیماران دارای عملکرد طبیعی کبد است. در بیماران مبتلا به HI متوسط، دوز نگهدارنده کمتری را در نظر بگیرید. BYSANTI در بیماران مبتلا به HI شدید توصیه نمی شود [به استفاده در جمعیت های خاص (8.6)، فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

2.4 تغییرات دوز برای تداخلات دارویی تجویز همزمان با یک مهار کننده قوی CYP2D6 در بیمارانی که یک دوز ثابت از یک مهار کننده قوی CYP2D6 دریافت می کنند، هنگام شروع BYSANTI، برنامه تیتراسیون توصیه شده BYSANTI مانند جدول 2 است. نگهداری دوز BYSANTI، هنگام شروع یک مهار کننده قوی CYP2D6، دوز BYSANTI را به نصف کاهش دهید. هنگامی که مهارکننده قوی CYP2D6 در بیماران تحت درمان با BYSANTI متوقف شد، دوز توصیه شده را همانطور که در جدول 1 توضیح داده شده است، تیتر کنید [به تداخلات دارویی (7.1) مراجعه کنید]. تجویز همزمان با یک مهار کننده قوی CYP3A4 در بیمارانی که یک دوز ثابت از یک مهار کننده قوی CYP3A4 دریافت می کنند، هنگام شروع BYSANTI، برنامه تیتراسیون توصیه شده BYSANTI مانند جدول 2 است. نگهداری دوز BYSANTI، هنگام شروع یک مهار کننده قوی CYP3A4، دوز BYSANTI را به نصف کاهش دهید. هنگامی که مهار کننده CYP3A4 در بیماران تحت درمان با BYSANTI متوقف می شود، دوز توصیه شده را همانطور که در جدول 1 توضیح داده شده است، تیتر کنید [به تداخلات دارویی (7.1) مراجعه کنید]. تجویز همزمان با یک مهارکننده قوی CYP2D6 و یک مهارکننده قوی CYP3A4 در بیمارانی که یک داروی زیر را دریافت می‌کنند: دوز ثابت یک مهارکننده قوی CYP2D6 و یک مهارکننده قوی CYP3A4، هنگام شروع BYSANTI، برنامه تیتراسیون توصیه شده BYSANTI مانند جدول 2 است. نگهداری دوز BYSANTI، هنگام شروع یک مهار کننده قوی CYP2D6 و یک مهار کننده قوی CYP3A4، دوز BYSANTI را به نصف کاهش دهید. هنگامی که مهارکننده قوی CYP2D6 و مهارکننده CYP3A4 هر دو در بیماران تحت درمان با BYSANTI متوقف می شوند، دوز توصیه شده را همانطور که در جدول 1 توضیح داده شده است، تیتر کنید. [به تداخلات دارویی (7.1) مراجعه کنید].

2.5 توصیه ها برای دوز(های) فراموش شده اگر بیماران بیش از سه روز از درمان با BYSANTI غافل شوند، برنامه تیتراسیون را مجدداً شروع کنید [دوز و نحوه تجویز (2.1) را ببینید].

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی عوارض جانبی عروق مغزی در بیماران مسن مبتلا به روان پریشی مرتبط با دمانس: افزایش بروز عوارض جانبی عروق مغزی (مانند سکته مغزی، حمله ایسکمیک گذرا). (5.2) طولانی شدن فاصله QTc: ممکن است با تورساد د پوینتس و مرگ ناگهانی همراه باشد. از مصرف همزمان BYSANTI با سایر داروهایی که فاصله QTc را طولانی‌تر می‌کنند و در بیمارانی که در معرض خطر ابتلا به تورساد د پوینت هستند، خودداری کنید. کاهش دوز BYSANTI را هنگام تجویز BYSANTI با سایر داروهایی که متابولیسم میلساپریدون را مهار می کنند یا در متابولیسم های ضعیف CYP2D6 در نظر بگیرید. پتاسیم و منیزیم سرم را در ابتدا و در طول درمان در بیمارانی که در معرض خطر اختلالات الکترولیتی قابل توجه هستند کنترل کنید (5.3، 7.1، 7.2). (5.4) دیسکینزی دیررس: در صورت مناسب بودن بالینی، قطع شود. (5.5) تغییرات متابولیک: برای هیپرگلیسمی/دیابت شیرین، دیس لیپیدمی و افزایش وزن نظارت کنید. (5.6) هیپوتانسیون ارتواستاتیک و سنکوپ: ضربان قلب و فشار خون را در بیمارانی که در معرض افت فشار خون هستند و در بیمارانی که بیماری قلبی عروقی یا عروقی شناخته شده دارند، کنترل کنید. (5.7) تشنج: در بیماران با سابقه تشنج یا با شرایطی که آستانه تشنج را پایین می‌آورند، با احتیاط مصرف شود. (5.9) لکوپنی، نوتروپنی و آگرانولوسیتوز: بیمارانی که قبلاً تعداد گلبول‌های سفید پایین (WBC) یا تعداد نوتروفیل‌های مطلق یا سابقه لکوپنی یا نوتروپنی ناشی از دارو دارند، باید در چند ماه اول درمان با BYSANTI بر شمارش کامل خون خود نظارت داشته باشند و در صورت عدم وجود عوامل دیگر، باید BYSANTI را در اولین نشانه کاهش WBC قطع کنند. BYSANTI را در بیماران با ANC مطلق کمتر از 1000/mm3 قطع کنید و WBC آنها را تا زمان بهبودی دنبال کنید. (5.10) پریاپیسم: پریاپیسم شدید ممکن است نیاز به مداخله جراحی داشته باشد. (5.14) پتانسیل اختلالات شناختی و حرکتی: در مورد رانندگی با وسیله نقلیه موتوری یا کار با ماشین آلات خطرناک احتیاط کنید تا زمانی که بیماران به طور منطقی مطمئن شوند که درمان با BYSANTI بر آنها تأثیر منفی نمی گذارد. (5.15) سندرم فلاپی عنبیه حین عمل (IFIS): IFIS در طول جراحی آب مروارید ممکن است نیاز به تغییراتی در تکنیک جراحی آب مروارید داشته باشد. (5.16)

5.1 افزایش مرگ و میر در بیماران سالمند مبتلا به روان پریشی مرتبط با زوال عقل بیماران سالمند مبتلا به روان پریشی مرتبط با زوال عقل که با داروهای ضد روان پریشی درمان می شوند، در معرض افزایش خطر مرگ هستند. تجزیه و تحلیل 17 کارآزمایی کنترل شده با دارونما (مدت مدال 10 هفته) عمدتاً در بیمارانی که داروهای ضد روان پریشی غیر معمول برای روان پریشی مرتبط با زوال عقل مصرف می کردند، نشان داد که خطر مرگ در بیماران تحت درمان با داروهای آنتی سایکوتیک 1.6 تا 1.7 برابر خطر مرگ در بیماران تحت درمان با دارونما بود. در طول یک کارآزمایی کنترل شده معمولی 10 هفته ای، بروز مرگ در بیماران تحت درمان با داروهای آنتی سایکوتیک حدود 4.5 درصد بود در مقایسه با بروز حدود 2.6 درصد در بیماران تحت درمان با دارونما. اگرچه علل مرگ متفاوت بود، اما به نظر می‌رسد که بیشتر مرگ‌ها ماهیت قلبی عروقی (مانند نارسایی قلبی، مرگ ناگهانی) یا عفونی (مانند ذات‌الریه) داشته باشند. BYSANTI برای درمان بیماران مبتلا به روان پریشی مرتبط با زوال عقل تایید نشده است [به موارد مصرف و مصرف (1) مراجعه کنید].

5.2 عوارض جانبی عروق مغزی، از جمله سکته مغزی، در بیماران مسن مبتلا به روان پریشی مرتبط با دمانس در کارآزمایی های کنترل شده با دارونما در بیماران مسن مبتلا به روان پریشی مرتبط با دمانس تحت درمان با ریسپریدون، آریپیپرازول، یا اولانزاپین، بروز بیشتر استروکیک از جمله حملات چاق بود که در مقایسه با حملات استروکیک متعاقب آن از جمله موارد استروک است. با دارونما BYSANTI برای درمان بیماران مبتلا به روان پریشی مرتبط با زوال عقل تایید نشده است [به موارد مصرف و مصرف (1) مراجعه کنید].

5.3 طولانی شدن فاصله QTc در یک مطالعه QTc، استفاده از ایلوپریدون (ایلوپریدون و میلساپریدون به سرعت در داخل بدن به یکدیگر تبدیل می شوند) با طولانی شدن فاصله QTc، به ویژه با استفاده همزمان از یک مهارکننده CYP2D6 یا یک مهارکننده CYP3A4 همراه بود. هیچ موردی از تورساد د پوینت یا دیگر آریتمی های شدید قلبی در مطالعات ایلوپریدون مشاهده نشد. عوامل خطر برای خطرات بالینی مهم طولانی شدن فاصله QTc برخی شرایط ممکن است خطر ابتلا به تورساد د پوینتز و/یا مرگ ناگهانی را در ارتباط با استفاده از داروهایی که فاصله QTc را طولانی‌تر می‌کنند، از جمله کاردیومیوپاتی ایسکمیک، افزایش دهد. هیپوکالمی؛ استعداد ژنتیکی، مصرف همزمان سایر داروهایی که فاصله QTc را طولانی می کند یا قرار گرفتن در معرض دارو را افزایش می دهد. و افزایش فاصله QTc پایه. مراحل پیشگیری یا کاهش عوارض جانبی بالینی مهم یا خطرات مرتبط با طولانی شدن فاصله QTc از مصرف همزمان BYSANTI با سایر داروهایی که فاصله QTc را طولانی می‌کنند، از جمله داروهای ضد آریتمی کلاس 1A (مانند کینیدین، آنتی‌کلاس‌های III) باید خودداری کرد. آمیودارون، سوتالول)، داروهای ضد روان پریشی که فاصله QTc را طولانی می کنند (به عنوان مثال، کلرپرومازین، تیوریدازین)، آنتی‌بیوتیک‌هایی که فاصله QTc را طولانی‌تر می‌کنند (مانند گاتی فلوکساسین، موکسی فلوکساسین)، یا هر دسته دیگر از داروهای شناخته شده برای افزایش فاصله QTc (مانند پنتامیدین، لوومتادیل استات، متادون). همچنین باید از BYSANTI در سایر بیمارانی که خطر ابتلا به تورساد د پوینتس دارند، از جمله بیماران مبتلا به سندرم مادرزادی QT طولانی، انفارکتوس اخیر میوکارد، کاردیومیوپاتی ایسکمیک، آنژین ناپایدار، برادی آریتمی، فشار خون بالا کنترل نشده، بلوک دهلیزی کنترل نشده درجات بالا، یا هیپوکلوئیدیسم شدید، اجتناب شود. هنگامی که BYSANTI همزمان با سایر داروها (به عنوان مثال، مهارکننده‌های قوی CYP2D6، مهارکننده‌های قوی CYP3A4، و مصرف هر دو مهارکننده CYP2D6 و مهارکننده CYP3A4) استفاده می‌شود [به تداخلات دارویی (7.1) مراجعه کنید] یا در بیماران با فعالیت CharmacYP2D کاهش یافته است. (12.5) ] دوز BYSANTI را کاهش دهید [به دوز و تجویز (2.x) مراجعه کنید]. بیمارانی که برای درمان با BYSANTI در نظر گرفته می شوند و در معرض خطر اختلالات قابل توجه الکترولیت هستند، باید اندازه گیری پایه پتاسیم و منیزیم سرم را با نظارت دوره ای انجام دهند زیرا هیپوکالمی (و/یا هیپومنیزیمی) ممکن است خطر طولانی شدن فاصله QTc و آریتمی را افزایش دهد. BYSANTI باید در بیمارانی که اندازه گیری QTc مداوم آنها بیش از 500 میلی ثانیه است قطع شود. اگر بیمارانی که BYSANTI مصرف می کنند علائمی را تجربه کنند که می تواند نشان دهنده بروز آریتمی باشد، مانند سرگیجه، تپش قلب، یا سنکوپ، ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی باید ارزیابی های بیشتر از جمله نظارت بر قلب را آغاز کند.

5.4 سندرم بدخیم نورولپتیک سندرم بدخیم نورولپتیک (NMS)، یک مجموعه علائم بالقوه کشنده، در ارتباط با تجویز داروهای ضد روان پریشی، از جمله ایلوپریدون (ایلوپریدون و میلساپریدون به سرعت در داخل بدن به یکدیگر تبدیل می شوند) گزارش شده است. تظاهرات بالینی NMS شامل هیپرپیرکسی، سفتی عضلانی، تغییر وضعیت ذهنی (شامل علائم کاتاتونیک) و شواهدی از بی ثباتی اتونومیک (نبض یا فشار خون نامنظم، تاکی کاردی، دیافورز، و دیس ریتمی قلبی) است. علائم اضافی ممکن است شامل افزایش کراتین فسفوکیناز، میوگلوبینوری (رابدومیولیز) و نارسایی حاد کلیه باشد. در صورت مشکوک بودن به NMS، بلافاصله BYSANTI را قطع کنید و درمان و نظارت شدید علامتی را انجام دهید.

5.5 دیسکینزی دیررس دیسکینزی دیررس (TD)، ممکن است در بیماران تحت درمان با داروهای ضد روان پریشی، از جمله BYSANTI ایجاد شود. TD می تواند پس از دوره درمان نسبتاً کوتاه در دوزهای پایین ایجاد شود و همچنین ممکن است پس از قطع درمان نیز رخ دهد. اگر درمان با داروهای ضد روان پریشی قطع شود، TD ممکن است به طور جزئی یا کامل بهبود یابد. درمان ضد روان پریشی، با این حال، ممکن است علائم و نشانه های TD را سرکوب یا تا حدی سرکوب کند، و احتمالاً روند زمینه ای را پنهان کند. اثری که سرکوب علامتی بر دوره طولانی مدت TD دارد ناشناخته است. به نظر می رسد خطر ابتلا به TD در بیماران تحت درمان با داروهای ضد روان پریشی در میان سالمندان، به ویژه زنان مسن، بالاتر باشد، اما نمی توان پیش بینی کرد که کدام بیماران دچار TD می شوند. خطر ابتلا به TD و احتمال برگشت ناپذیر شدن TD با طول مدت درمان با داروهای ضد روان پریشی و دوز تجمعی افزایش می یابد. در بیمارانی که به درمان مزمن آنتی سایکوتیک نیاز دارند، از کمترین دوز و کوتاه ترین مدت درمان استفاده کنید تا پاسخ بالینی رضایت بخشی ایجاد شود. به طور دوره ای نیاز به ادامه درمان را مجددا ارزیابی کنید. اگر علائم و نشانه های TD در بیمار تحت درمان با BYSANTI ظاهر شد، قطع دارو را در نظر بگیرید. با این حال، برخی از بیماران ممکن است علیرغم وجود TD به درمان BYSANTI نیاز داشته باشند.

5.6 تغییرات متابولیک داروهای ضد روان پریشی غیر معمول باعث تغییرات متابولیک (مانند هیپرگلیسمی، دیس لیپیدمی و افزایش وزن بدن) شده اند که ممکن است خطر قلبی عروقی/عروقی مغزی را افزایش دهد. هایپرگلیسمی و دیابت قند خون بالا، در برخی موارد شدید و همراه با کتواسیدوز یا کمای هیپراسمولار یا مرگ، در بیماران تحت درمان با داروهای ضد روان پریشی آتیپیک از جمله ایلوپریدون (ایلوپریدون و میلساپریدون به سرعت در داخل بدن به یکدیگر تبدیل می شوند) گزارش شده است. گلوکز پلاسمای ناشتا را قبل یا بلافاصله پس از شروع BYSANTI ارزیابی کنید و به طور دوره ای در طول درمان طولانی مدت نظارت کنید. اسکیزوفرنی: در یک مطالعه 4 هفته ای با دوز ثابت کنترل شده با دارونما روی بزرگسالان مبتلا به اسکیزوفرنی (مطالعه 2) [به مطالعات بالینی (14.1) مراجعه کنید]، میانگین تغییر گلوکز سرم از سطح پایه 6.6 میلی گرم در دسی لیتر و 0.5- میلی گرم در دسی لیتر برای بیمارانی که تحت عمل پلاسبو قرار گرفتند، به ترتیب 0.5 میلی گرم در دسی لیتر بود. نسبت بیمارانی که گلوکز ناشتا از نرمال (<100 mg/dL) به بالا (≥126 mg/dL) تغییر کرده بودند، برای بیماران تحت درمان با ایلوپریدون و دارونما به ترتیب 10.7% و 2.5% بود. در تجزیه و تحلیل‌های تلفیقی از مطالعات بالینی، برای بزرگسالان مبتلا به اسکیزوفرنی که تحت درمان با ایلوپریدون 10-16 میلی‌گرم در روز ماندند، گلوکز به طور متوسط از پایه به میزان 1.8 میلی‌گرم در دسی‌لیتر در 6-3 ماه (N=773)، 5.4 میلی‌گرم در دسی‌لیتر در 6-12 ماه و 2 میلی‌گرم در لیتر در 6-12 ماه (N=723)، افزایش یافت. (N=425) درمان. در زیرجمعیت کوچکتری از بیمارانی که تحت درمان با ایلوپریدون 20-24 میلی گرم در روز باقی مانده بودند، گلوکز 3.6 میلی گرم در دسی لیتر در 3-6 ماه کاهش یافت (N = 34). 9 میلی گرم در دسی لیتر در 12-6 ماه (N=31)، و 18 میلی گرم در دسی لیتر در بیش از 12 ماه (N=20) درمان. شیدایی دوقطبی: در یک مطالعه 4 هفته ای با دوز ثابت در بزرگسالان مبتلا به شیدایی دوقطبی (مطالعه 4) [به مطالعات بالینی (14.2) مراجعه کنید]، میانگین تغییرات از سطح پایه در گلوکز سرم و نسبت بیماران با تغییر در گلوکز ناشتا از نرمال (<100 میلی گرم در دسی لیتر) به بالا (میلی گرم در هر دسی لیتر) برای بیمارانی که ≥ mg/dL-12 تزریق می کنند. بیماران مشابه بودند دیس لیپیدمی تغییرات نامطلوبی در لیپیدها در بیماران تحت درمان با آنتی سایکوتیک های آتیپیک مشاهده شده است. قبل یا بلافاصله پس از شروع داروهای ضد روان پریشی، در ابتدا پروفایل لیپیدی ناشتا را بدست آورید و در طول درمان به طور دوره ای نظارت کنید. روان‌گسیختگی: در یک مطالعه 4 هفته ای با دوز ثابت بزرگسالان مبتلا به اسکیزوفرنی (مطالعه 2)، میانگین تغییر کلسترول تام ناشتا از سطح پایه به ترتیب 8.2 میلی گرم در دسی لیتر و 2.2- میلی گرم در دسی لیتر برای بیماران تحت درمان با ایلوپریدون و دارونما بود. اثرات روی LDL مشابه اثرات روی کلسترول تام بود (تغییرات 9 میلی گرم در دسی لیتر و 4/1- میلی گرم در دسی لیتر برای بیماران تحت درمان با ایلوپریدون و دارونما). میانگین تغییرات تری گلیسیرید ناشتا نسبت به سطح پایه برای بیماران تحت درمان با ایلوپریدون و دارونما به ترتیب mg/dL 0.8- و mg/dL 16.5 بود. نسبت بیمارانی که از حالت عادی به کلسترول تام ناشتا بالا، LDL و تری گلیسیرید تغییر کرده بودند، برای بیماران تحت درمان با ایلوپریدون و دارونما مشابه بود. نسبت بیماران با تغییر HDL ناشتا از نرمال (≥40 میلی گرم در دسی لیتر) به پایین (<40 میلی گرم در دسی لیتر) برای بیماران تحت درمان با دارونما (23.8٪) در مقایسه با ایلوپریدون (12.1٪) بیشتر بود. در تجزیه و تحلیل تلفیقی از مطالعات بالینی، برای بزرگسالان مبتلا به اسکیزوفرنی که تحت درمان با ایلوپریدون باقی ماندند، به طور متوسط، کلسترول و تری گلیسیرید از ابتدای شروع درمان برای افرادی که در زمان های 3-6 ماه، 6-12 ماه و بیش از 12 ماه در هر دو گروه 10-16 میلی گرم در روز و 20-2 mg در روز تحت درمان باقی مانده بودند، کاهش یافت. شیدایی دوقطبی: در یک مطالعه 4 هفته ای با دوز ثابت روی بزرگسالان مبتلا به شیدایی دوقطبی (مطالعه 4)، میانگین تغییرات کلسترول تام ناشتا، LDL، HDL و تری گلیسیرید از سطح پایه برای بیماران تحت درمان با ایلوپریدون مشابه با بیماران تحت درمان با دارونما بود. نسبت بیماران با تغییر کلسترول تام ناشتا از نرمال (<200 میلی گرم در دسی لیتر) به بالا (240 میلی گرم در دسی لیتر) برای بیماران تحت درمان با ایلوپریدون (10.7٪) بیشتر از بیماران تحت درمان با دارونما (7.2٪) بود. تغییرات از نرمال به LDL و تری گلیسیرید بالا و از نرمال به HDL پایین با نرخ هایی برای بیماران تحت درمان با ایلوپریدون مشابه بیماران تحت درمان با دارونما اتفاق افتاد. افزایش وزن افزایش وزن با استفاده از داروهای ضد روان پریشی غیر معمول مشاهده شده است. وزن را در ابتدا و اغلب پس از آن کنترل کنید. اسکیزوفرنی: در تمام مطالعات کوتاه‌مدت و بلندمدت بزرگسالان مبتلا به اسکیزوفرنی، میانگین کلی افزایش وزن در بیماران تحت درمان با ایلوپریدون از ابتدا در نقطه پایانی 2.1 کیلوگرم بود. در 4 مطالعه کنترل شده با دارونما، 4 یا 6 هفته ای، با دوز ثابت یا انعطاف پذیر در بزرگسالان مبتلا به اسکیزوفرنی، میانگین تغییر وزن به ترتیب برای گروه دارونما، ایلوپریدون 16-10 میلی گرم در روز، ایلوپریدون 24-20 میلی گرم در روز، 0.1- کیلوگرم، 2 کیلوگرم و 2.7 کیلوگرم بود. نسبت بیماران با بیش از 7 درصد افزایش وزن نسبت به پایه به ترتیب 4، 12 و 18 درصد برای گروه دارونما، ایلوپریدون 16-10 میلی گرم در روز و ایلوپریدون 24-20 میلی گرم در روز بود. شیدایی دوقطبی: در یک مطالعه با دوز ثابت 4 هفته ای بزرگسالان مبتلا به شیدایی دوقطبی (مطالعه 4)، میانگین افزایش وزن به ترتیب 1.6 کیلوگرم و 4.6 کیلوگرم برای گروه دارونما و ایلوپریدون 24 میلی گرم در روز بود. نسبت بیماران با افزایش وزن ≥7% نسبت به شروع مطالعه به ترتیب 14% و 35% در گروه دارونما و ایلوپریدون 24 میلی گرم در روز بود.

5.7 هیپوتانسیون ارتواستاتیک و سنکوپ BYSANTI می تواند افت فشار خون ارتواستاتیک همراه با سرگیجه، تاکی کاردی و سنکوپ را القا کند. این نشان دهنده خواص آنتاگونیست آلفا1-آدرنرژیک آن است. در مطالعات کوتاه مدت دوسوکور کنترل شده با دارونما در بیماران مبتلا به اسکیزوفرنی، که در آن دوز به آرامی افزایش یافت [به مطالعات بالینی (14.1) مراجعه کنید]، سنکوپ در 0.4٪ (5/1344) از بیماران تحت درمان با ایلوپریدون (ایلوپریدون و میلساپریدون به سرعت در مقایسه با 2٪ vivocon سریع گزارش شد). (1/587) در بیماران تحت درمان با دارونما. افت فشار خون ارتواستاتیک در 5 درصد از بیمارانی که 20 تا 24 میلی گرم در روز ایلوپریدون دریافت کردند، 3 درصد از بیمارانی که 10 تا 16 میلی گرم در روز ایلوپریدون دریافت کردند و 1 درصد از بیمارانی که دارونما دریافت کردند، گزارش شد. در یک مطالعه کوتاه مدت دوسوکور کنترل شده با دارونما در بیماران مبتلا به شیدایی دوقطبی (مطالعه 4)، سنکوپ در 0.5٪ (1/206) از بیماران تحت درمان با ایلوپریدون گزارش شد، در مقایسه با 0٪ (0/208) در بیماران تحت درمان با دارونما. در مطالعه 4، افت فشار خون ارتواستاتیک در 4٪ (9/206) از بیماران تحت درمان با ایلوپریدون و 2٪ (5/208) از بیماران تحت درمان با دارونما گزارش شد. انتظار می رود که تیتراسیون سریعتر باعث افزایش میزان افت فشار خون و سنکوپ ارتوستاتیک شود. علائم حیاتی ارتواستاتیک باید در بیمارانی که در معرض افت فشار خون هستند (مانند بیماران مسن، بیماران مبتلا به کم آبی بدن، هیپوولمی و درمان همزمان با داروهای ضد فشار خون)، بیماران مبتلا به بیماری قلبی عروقی شناخته شده (سابقه انفارکتوس میوکارد، ایسکمیک قلبی، نارسایی مغزی، یا بیماران نارسایی رسانایی قلبی)، و بیماران مبتلا به نارسایی قلبی عروقی، کنترل شود.

5.8 سقوط داروهای ضد روان پریشی، از جمله BYSANTI، ممکن است باعث خواب آلودگی، افت فشار خون وضعیتی، بی ثباتی حرکتی و حسی شوند که ممکن است منجر به افتادن و در نتیجه شکستگی یا آسیب های دیگر شود. اگر بیماران شرایطی دارند یا داروهای همزمان مصرف می‌کنند که می‌تواند این اثرات را تشدید کند، ارزیابی خطر سقوط را هنگام شروع درمان با BYSANTI و به طور مکرر برای بیماران تحت درمان طولانی‌مدت کامل کنید.

5.9 تشنج مانند سایر داروهای ضد روان پریشی، BYSANTI ممکن است باعث تشنج شود. خطر مرتبط با داروهای ضد روان پریشی در بیماران با سابقه تشنج یا با شرایطی که آستانه تشنج را پایین می آورد، بیشترین میزان را دارد. شرایطی که آستانه تشنج را پایین می‌آورد ممکن است در بیماران مسن‌تر شایع‌تر باشد. از BYSANTI در بیماران با سابقه تشنج یا سایر بیماری هایی که آستانه تشنج را پایین می آورند، با احتیاط استفاده کنید.

5.10 لکوپنی، نوتروپنی و آگرانولوسیتوز در کارآزمایی بالینی و تجربه پس از بازاریابی، لکوپنی و نوتروپنی به طور موقت با درمان دارویی ضد روان پریشی مرتبط گزارش شده است. آگرانولوسیتوز (از جمله موارد کشنده) با مصرف داروهای ضد روان پریشی نیز گزارش شده است. عوامل خطر احتمالی برای لکوپنی یا نوتروپنی مرتبط با داروهای ضد روان پریشی شامل شمارش کم گلبول های سفید خون (WBC) یا تعداد مطلق نوتروفیل (ANC) و سابقه لکوپنی یا نوتروپنی ناشی از دارو است. بیمارانی که قبلاً دارای WBC یا ANC پایین بوده یا سابقه لکوپنی یا نوتروپنی ناشی از دارو دارند، باید به طور مکرر شمارش کامل خون (CBC) خود را در چند ماه اول درمان با BYSANTI کنترل کنند و در صورت عدم وجود سایر عوامل مسبب، باید BYSANTI را در اولین نشانه کاهش WBC قطع کنند. بیماران مبتلا به نوتروپنی بالینی قابل توجه را از نظر تب یا سایر علائم یا نشانه های عفونت تحت نظر بگیرید و در صورت بروز چنین علائم یا نشانه هایی به سرعت درمان کنید. BYSANTI را در بیماران با ANC مطلق کمتر از 1000/mm 3 قطع کنید و WBC آنها را تا زمان بهبودی دنبال کنید.

5.11 هیپرپرولاکتینمی مانند سایر داروهایی که گیرنده های دوپامین D2 را متضاد می کنند، BYSANTI سطح پرولاکتین را افزایش می دهد. هیپرپرولاکتینمی ممکن است GnRH هیپوتالاموس را سرکوب کند و در نتیجه ترشح گنادوتروپین هیپوفیز را کاهش دهد. این، به نوبه خود، ممکن است عملکرد تولید مثل را با اختلال در استروئیدوژنز غدد جنسی در بیماران زن و مرد مهار کند. گالاکتوره، آمنوره، ژنیکوماستی و ناتوانی جنسی با داروهای مرتبط با هیپرپرولاکتینمی گزارش شده است. هیپرپرولاکتینمی طولانی مدت زمانی که با هیپوگنادیسم همراه باشد ممکن است منجر به کاهش تراکم استخوان در بیماران زن و مرد شود. مطالعات اپیدمیولوژیک منتشر شده نتایج متناقضی را در مورد ارتباط بالقوه هیپرپرولاکتینمی و سرطان سینه نشان داده است. آزمایش‌های کشت بافت نشان می‌دهد که تقریباً یک سوم سرطان‌های سینه انسان در شرایط آزمایشگاهی وابسته به پرولاکتین هستند، که اگر استفاده از یک آنتاگونیست گیرنده دوپامین D2، از جمله BYSANTI، در بیمار مبتلا به سرطان پستان قبلاً شناسایی شده در نظر گرفته شود، فاکتوری بالقوه اهمیت دارد. تغییرات پرولیفراتیو غدد پستانی و افزایش پرولاکتین سرم در موش‌ها و موش‌های صحرایی تحت درمان با ایلوپریدون (ایلوپریدون و میلساپریدون به سرعت در داخل بدن به یکدیگر تبدیل می‌شوند) مشاهده شد [به سم‌شناسی غیرکلینیکی (13) مراجعه کنید. در یک کارآزمایی کوتاه‌مدت کنترل‌شده با دارونما (4 هفته) در بیماران مبتلا به اسکیزوفرنی (مطالعه 2)، میانگین تغییر سطح پرولاکتین پلاسما از سطح پایه به نقطه پایانی برای گروه تحت درمان با ایلوپریدون 24 میلی‌گرم در روز، افزایش 2.6 نانوگرم در میلی‌لیتر در مقایسه با کاهش 6.3 ng/mL در گروه بود. در کارآزمایی‌های کنترل‌شده با دارونما در بیماران بزرگسال مبتلا به اسکیزوفرنی، افزایش سطح پرولاکتین پلاسما (≥1.15xULN) در 26٪ از بیماران تحت درمان با ایلوپریدون در مقایسه با 12٪ از بیماران تحت درمان با دارونما مشاهده شد. در کارآزمایی‌های کوتاه‌مدت، ایلوپریدون با سطوح متوسطی از افزایش پرولاکتین در مقایسه با افزایش بیشتر پرولاکتین مشاهده‌شده با برخی داروهای ضد روان‌پریشی دیگر همراه بود. در تجزیه و تحلیل تلفیقی از مطالعات بالینی از جمله کارآزمایی های طولانی مدت، در 3210 بزرگسال تحت درمان با ایلوپریدون، ژنیکوماستی در 2 بیمار مرد تحت درمان با ایلوپریدون (0.1٪) در مقایسه با 0٪ در بیماران تحت درمان با دارونما، و گالاکتوره در 8 بیمار تحت درمان با ایلوپریدون گزارش شد (2.5٪) در مقایسه با بیماران زن تحت درمان با ایلوپریدون (2.5٪) در مقایسه با 0. بیمار تحت درمان با دارونما. در یک کارآزمایی 4 هفته‌ای کنترل‌شده با دارونما در بیماران مبتلا به شیدایی دوقطبی (مطالعه 4)، میانگین تغییر سطح پرولاکتین پلاسما از سطح پایه به نقطه پایانی برای گروه ایلوپریدون، افزایش 15.7 نانوگرم در میلی‌لیتر در مقایسه با کاهش 0.6 نانوگرم در میلی‌لیتر برای گروه دارونما بود. در این کارآزمایی، افزایش سطح پرولاکتین پلاسما (≥1.15xULN) در 35٪ از بیماران تحت درمان با ایلوپریدون در مقایسه با 1٪ از بیماران تحت درمان با دارونما مشاهده شد.

5.12 تنظیم دمای بدن داروهای ضد روان پریشی غیر معمول ممکن است توانایی بدن در کاهش دمای مرکزی بدن را مختل کنند. ورزش شدید، قرار گرفتن در معرض گرمای شدید، کم آبی بدن و داروهای آنتی کولینرژیک ممکن است به افزایش دمای مرکزی بدن کمک کند. در بیمارانی که ممکن است این شرایط را تجربه کنند، از BYSANTI با احتیاط استفاده کنید.

5.13 دیسفاژی اختلال حرکت و آسپیراسیون مری با مصرف داروهای ضد روان پریشی مرتبط است. داروهای ضد روان پریشی، از جمله BYSANTI، در بیماران در معرض خطر آسپیراسیون باید با احتیاط استفاده شود.

5.14 پریاپیسم در مطالعات بالینی [به مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید]، سه مورد پریاپیسم در بیماران تحت درمان با ایلوپریدون (ایلوپریدون و میلساپریدون به سرعت در داخل بدن تبدیل می شوند) مبتلا به اسکیزوفرنی و 1 مورد در یک بیمار تحت درمان با ایلوپریدون با اختلالات مانیک با ایلوپریدون مخلوط گزارش شد. گزارش شده است که داروهایی با اثرات مسدودکننده آلفا آدرنرژیک، از جمله BYSANTI، باعث ایجاد پریاپیسم می شوند. پریاپیسم شدید ممکن است نیاز به مداخله جراحی داشته باشد.

5.15 پتانسیل برای اختلالات شناختی و حرکتی BYSANTI، مانند سایر داروهای ضد روان پریشی، ممکن است باعث خواب آلودگی شود و این پتانسیل را دارد که قضاوت، تفکر یا مهارت های حرکتی را مختل کند. در کارآزمایی‌های کوتاه‌مدت و کنترل‌شده با دارونما در مورد اسکیزوفرنی در بزرگسالان، خواب‌آلودگی (شامل آرام‌بخشی) در 12٪ (874/104) از بیماران تحت درمان با ایلوپریدون (ایلوپریدون و میلساپریدون به سرعت در داخل بدن به یکدیگر تبدیل می‌شوند) با دوز 5/5 میلی‌گرم بیشتر در روز (5/3 درصد در روز) گزارش شد. بیماران تحت درمان با دارونما در یک کارآزمایی کوتاه‌مدت و کنترل‌شده با دارونما درباره شیدایی دوقطبی (مطالعه 4)، خواب‌آلودگی (از جمله آرام‌بخشی) در 8 درصد (16/206) از بیماران تحت درمان با ایلوپریدون در مقابل 3 درصد (6/208) از بیماران تحت درمان با دارونما گزارش شد. بیماران باید در مورد رانندگی با وسیله نقلیه موتوری یا کار با ماشین آلات خطرناک احتیاط کنند، تا زمانی که به طور منطقی مطمئن شوند که درمان با BYSANTI بر آنها تأثیر منفی نمی گذارد.

5.16 سندرم فلاپی عنبیه حین عمل نشانگان عنبیه فلاپی حین عمل در طی جراحی آب مروارید در برخی از بیمارانی که مسدود کننده های آلفا-1 آدرنرژیک یا قبلاً با آنها درمان شده اند مشاهده شده است. این نوع از سندرم مردمک کوچک با ترکیب یک عنبیه شل که در پاسخ به جریان‌های آبیاری حین عمل جوش می‌زند، میوز پیشرونده حین عمل علی‌رغم اتساع قبل از عمل با داروهای استاندارد میدریاتیک، و افتادگی بالقوه عنبیه به سمت برش‌های فیکوامولسیفیکاسیون مشخص می‌شود. شروع درمان با BYSANTI در بیمارانی که برای آنها جراحی آب مروارید یا گلوکوم برنامه ریزی شده است، توصیه نمی شود. در بیمارانی که از مسدودکننده‌های آلفا-1 آدرنرژیک، از جمله BYSANTI استفاده می‌کنند یا قبلاً تحت درمان قرار گرفته‌اند، جراحان باید برای تغییرات احتمالی در روش جراحی آب مروارید، مانند استفاده از قلاب‌های عنبیه، حلقه‌های گشادکننده عنبیه یا مواد ویسکوالاستیک آماده باشند. به نظر نمی رسد قطع درمان با مسدود کننده آلفا 1 قبل از جراحی آب مروارید فایده ای داشته باشد.

عوارض جانبی زیر با جزئیات بیشتری در سایر بخش های برچسب مورد بحث قرار گرفته است: افزایش مرگ و میر در بیماران مسن مبتلا به روان پریشی مرتبط با دمانس [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید] واکنش های نامطلوب عروق مغزی، از جمله سکته مغزی، در بیماران سالمند مبتلا به روان پریشی مرتبط با دمانس [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی] [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی] [هشدارها و اقدامات احتیاطی] (5). (5.3) ] سندرم بدخیم نورولپتیک (NMS) [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید] دیریو دیسکینزی [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) ] تغییرات متابولیک [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6)] فشار خون و سنکوپ ارتوستاتیک [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.7) ] سقوط [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی] (5.9) ] لکوپنی، نوتروپنی و آگرانولوسیتوز [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.10) مراجعه کنید] هیپرپرولاکتینمی [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.11) ] تنظیم دمای بدن [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.12) ] دیسفاژی [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.13)] پریاپیسم [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.14)] ] پتانسیل برای اختلالات شناختی و حرکتی (1) سندرم فلاپی عنبیه حین عمل [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.16)] عوارض جانبی که معمولاً مشاهده می شود (بروز ≥5٪ و 2 برابر بیشتر از دارونما) (6.1): اسکیزوفرنی: سرگیجه، خشکی دهان، خستگی، احتقان بینی، افت فشار خون ارتواستاتیک، خواب آلودگی، تاکی کاردی و افزایش وزن. شیدایی دوقطبی: تاکی کاردی، سرگیجه، خشکی دهان، افزایش آنزیم های کبدی، احتقان بینی، افزایش وزن، افت فشار خون و خواب آلودگی. برای گزارش واکنش های نامطلوب مشکوک، با Vanda Pharmaceuticals Inc. در 1-844-GO-VANDA (1-844-468-2632) یا FDA در 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch.

6.1 تجربه مطالعات بالینی از آنجا که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده‌شده در عمل بالینی را منعکس نکند. ایمنی BYSANTI از مطالعات کافی و به خوبی کنترل شده در مورد قرص های ایلوپریدون (که از این پس به عنوان "ایلوپریدون" (ایلوپریدون و میلساپریدون به سرعت در داخل بدن تبدیل می شوند)) در بزرگسالان مبتلا به اسکیزوفرنی یا با دوره های مختلط یا شیدایی مرتبط با اختلال دوقطبی I.14 ثابت شده است. ] . در زیر نمایشی از عوارض جانبی ایلوپریدون در این مطالعات کافی و به خوبی کنترل شده است. اطلاعات زیر از یک پایگاه داده کارآزمایی بالینی برای ایلوپریدون مشتق شده است که شامل موارد زیر است: 3229 بیمار بالغ در معرض ایلوپریدون با دوز 10 میلی گرم در روز یا بیشتر، برای درمان اسکیزوفرنی که شامل 874 بیمار مبتلا به اسکیزوفرنی در مطالعات 1، 2، و 3 بود [به مطالعات بالینی (14.1) مراجعه کنید] و سایر بیماران اسکیزوفرنی در 4 بیمار بزرگسال 2 تا 3 تا 3 مورد بررسی قرار گرفتند. میلی گرم در روز، برای درمان حاد اپیزودهای شیدایی یا مختلط مرتبط با دوقطبی I اختلال (مطالعه 4) [به مطالعات بالینی (14.2) مراجعه کنید]. از این تعداد، 999 بیمار حداقل به مدت 6 ماه ایلوپریدون دریافت کردند که 657 بیمار برای درمان اسکیزوفرنی حداقل 12 ماه در معرض ایلوپریدون قرار گرفتند. و 69 بیمار برای درمان شیدایی دوقطبی ایلوپریدون را حداقل به مدت 6 ماه (با 28 بیمار حداقل به مدت 12 ماه ایلوپریدون دریافت کردند). شرایط و مدت درمان با ایلوپریدون متفاوت و شامل (در دسته‌های همپوشانی)، مراحل باز و دوسوکور مطالعات، بیماران بستری و سرپایی، مطالعات با دوز ثابت و دوز انعطاف‌پذیر، و مطالعات با مواجهه کوتاه‌مدت یا طولانی‌مدت است. عوارض جانبی متداول در بیماران بزرگسال مبتلا به اسکیزوفرنی اطلاعات ارائه شده در زیر از داده‌های تلفیقی از 4 مطالعه با دوز ثابت یا انعطاف‌پذیر کنترل‌شده با دارونما، 4 یا 6 هفته‌ای در بیماران بزرگسال مبتلا به اسکیزوفرنی که ایلوپریدون را در دوزهای روزانه در محدوده 10 تا 27 میلی‌گرم دریافت کردند، به دست آمد. 3، و مطالعه دیگری در مورد اسکیزوفرنی) [به مطالعات بالینی (14.1) مراجعه کنید. ] . جدول 3 عوارض جانبی را نشان می دهد که در 2٪ یا بیشتر از بیماران تحت درمان با ایلوپریدون در هر یک از گروه های دوز رخ داده است و بروز آنها در بیماران تحت درمان با ایلوپریدون در هر گروه دوز بیشتر از بروز در بیماران تحت درمان با دارونما در این مطالعات بود. عوارض جانبی که در ≥ 5٪ در بیماران تحت درمان با ایلوپریدون و حداقل دو برابر در بیماران تحت درمان با دارونما رخ داد شامل سرگیجه، خشکی دهان، خستگی، احتقان بینی، خواب آلودگی، تاکی کاردی، افت فشار خون ارتواستاتیک و افزایش وزن بود. جدول 3: درصد عوارض جانبی در کارآزمایی‌های اسکیزوفرنی کوتاه‌مدت، ثابت یا انعطاف‌پذیر، کنترل‌شده با دارونما در بیماران بزرگسال * * شامل عوارض جانبی است که در 2٪ یا بیشتر از بیماران در هر یک از گروه‌های دوز ایلوپریدون و با بروز بیشتر از گروه دارونما گزارش شده است. ارقام به نزدیکترین عدد صحیح گرد می شوند. a Somnolence شامل خواب آلودگی و آرامبخشی b تاکی کاردی شامل تاکی کاردی و افزایش ضربان قلب پلاسبو (N=587) ایلوپریدون 10-16 میلی گرم در روز (N=483) ایلوپریدون 20-24 میلی گرم در روز (N=391) سرگیجه 7% 10% 5% 5% دی کی 20% b 1% 3% 12% خشکی دهان 1% 8% 10% تهوع 8% 7% 10% افزایش وزن 1% 1% 9% گرفتگی بینی 2% 5% 8% اسهال 4% 5% 7% خستگی 3% 4% 6% ارتو افت فشار خون 1% 3% 5% اختلال اکستراپیرامیدال 4% 5% 4% نازوفارنژیت 3% 4% 3% آرترالژی 2% 3% 3% لرزش 2% 3% 3% عفونت دستگاه تنفس فوقانی 1% 2% 3% ناهنجاری شکمی <1% 1% <1% 3% سفتی اسکلتی عضلانی 1% 1% 3% نارسایی انزال <1% 2% 2% تنگی نفس <1% 2% 2% راش 2% 3% 2% بی حالی 1% 3% 1% تاری دید 2% 3% 1% عوارض ناخواسته شایع جدول 4 مانیا دوقطبی واکنش‌های نامطلوبی را نشان می‌دهد که با بروز ≥2٪ در بیماران تحت درمان با ایلوپریدون و بیشتر از بیماران تحت درمان با دارونما در یک کارآزمایی 4 هفته‌ای مانیا دوقطبی (مطالعه 4) با دارونما (مطالعه 4) [به مطالعات بالینی (14.2) مراجعه کنید. در مطالعه 4، عوارض جانبی زیر در ≥5٪ در بیماران تحت درمان با ایلوپریدون و حداقل دو بار در بیماران تحت درمان با دارونما رخ داد: تاکی کاردی، سرگیجه، خشکی دهان، افزایش آنزیم های کبدی، احتقان بینی، افزایش وزن، افت فشار خون و خواب آلودگی. جدول 4: عوارض جانبی که در بیماران بزرگسال در یک کارآزمایی مانیا دوقطبی با دوز ثابت و کوتاه‌مدت رخ داد (مطالعه 4) * * واکنش‌های نامطلوب با شیوع ≥2٪ در بیماران تحت درمان با ایلوپریدون و بیشتر از بیماران تحت درمان با دارونما رخ داد. ارقام به نزدیکترین عدد صحیح گرد می شوند. ** بیماران با وضعیت متابولیسم CYP2D6 ضعیف 12 میلی گرم در روز دریافت کردند. a تاکی کاردی شامل سندرم تاکی کاردی ارتواستاتیک وضعیتی و سایر عبارات مشابه ب. سرگیجه شامل سرگیجه وضعیتی c افزایش آنزیم کبدی شامل موارد زیر است: عمدتاً آلانین آمینوترانسفراز افزایش یافته است، آسپارتات آمینوترانسفراز افزایش یافته و ترانس آمیناز افزایش می یابد. خواب آلودگی شامل سایر اصطلاحات مشابه است. افت فشار خون ارتواستاتیک f افزایش وزن شامل سایر عبارات مشابه است g سردرد شامل سردرد تنشی h تهوع شامل استفراغ i اختلال عملکرد جنسی شامل: نارسایی انزال، اختلال نعوظ، انزال رتروگراد و تاخیر در انزال j خستگی شامل عبارات مشابه K فوریت ادراری و چند ادراری است مثانه هیپرتونیک، فوریت دفع ادرار و بی اختیاری ادرار دارونما (N=208) ایلوپریدون 24 میلی گرم در روز ** (N=206) تاکی کاردی a 5% 23% سرگیجه b 1% 12% خشکی دهان 2% 9% آنزیم کبدی 8% فشار خون بالا 1% افزایش یافته است. e 3% 6% گرفتگی بینی 1% 6% افزایش وزن f 1% 6% سردرد g 4% 5% تهوع h 3% 4% اختلال عملکرد جنسی i <1% 4% آکاتیزیا 0% 4% خستگی j 1% 3% فوریت ادراری و پلی‌یوری k 0% 3% عوارض جانبی مرتبط با دوز در مطالعات اسکیزوفرنی بر اساس داده‌های تلفیقی از 4 مطالعه کنترل شده با دارونما، 4 یا 6 هفته، با دوز ثابت یا انعطاف‌پذیر در بیماران مبتلا به اسکیزوفرنی، واکنش‌های جانبی که با افزایش بیش از 2% در بیماران مبتلا به اسکیزوفرنیا رخ داده است. در بیماران تحت درمان با ایلوپریدون 20-24 میلی گرم در روز دو بار بود نسبت به بیماران تحت درمان با ایلوپریدون 16-10 میلی گرم در روز، ناراحتی شکمی، سرگیجه، افت فشار خون، سفتی اسکلتی عضلانی، تاکی کاردی و افزایش وزن بود. سرگیجه، تاکی کاردی و افزایش وزن در بیمارانی که با mg/day 20-24 درمان شده بودند حداقل دو برابر بیشتر از بیمارانی بود که با mg/day 10-16 درمان می شدند. علائم خارج هرمی در مطالعات اسکیزوفرنی و شیدایی دوقطبی جدول 5 رویدادهای مرتبط با درمان اضطراری علائم خارج هرمی (EPS) را در 4 مطالعه کنترل شده با دارونما، 4 یا 6 هفته، با دوز ثابت یا انعطاف پذیر در بیماران مبتلا به اسکیزوفرنی نشان می دهد. جدول 5: درصد رویدادهای مرتبط با EPS اضطراری درمان در کارآزمایی های اسکیزوفرنی 4 یا 6 هفته ای دارونما ایلوپریدون ایلوپریدون 10-16 میلی گرم در روز 24-20 میلی گرم در روز ترم ترجیحی (N=587) (N=483) (N=391.5% موارد EPS15. 1.9% 2.5% 3.1% آکاتیسیا 2.7% 1.7% 2.3% دیسکینزی 1.5% 1.7% 1% دیستونی 0.7% 1% 0.8% برادی کینزی 0% 0.6% 0.5% پارکینسونیسم 0% 0.6% T 0.2% قابل مشاهده است. درمان رویدادهای اورژانس مربوط به EPS در یک کارآزمایی 4 هفته ای شیدایی دوقطبی. جدول 6: درصد رویدادهای مرتبط با EPS اضطراری درمان در یک کارآزمایی 4 هفته ای شیدایی دوقطبی *بیماران با وضعیت متابولیزه کننده ضعیف CYP2D6 12 میلی گرم در روز دریافت کردند. ترم ترجیحی دارونما ایلوپریدون 24 میلی گرم در روز * N=208 N=206 همه رویدادهای EPS 0% 8.3% آکاتیزیا 0% 4.4% اختلال اکستراپیرامیدال 0% 1% بلفارواسپاسم 0% 0.5% دیستونی 0% 0.5% 0.5% عدم استراحت 0.5% اسپاسم عضلانی 0% تورتیکولی 0% 0.5% لرزش 0% 0.5% قطع درمان به دلیل عوارض جانبی در مطالعات اسکیزوفرنی و شیدایی دوقطبی بر اساس داده‌های جمع‌آوری شده از 4 مورد کنترل شده با دارونما، مطالعات 4 یا 6 هفته ای، با دوز ثابت یا انعطاف پذیر در بیماران مبتلا به اسکیزوفرنی (مطالعات 1، 2، 3، و مطالعه دیگری)، هیچ تفاوتی در بروز قطع مصرف به دلیل واکنش های جانبی بین بیماران تحت درمان با ایلوپریدون (5٪) و بیماران تحت درمان با دارونما (5٪) وجود نداشت. انواع عوارض جانبی که منجر به قطع شد برای بیماران تحت درمان با ایلوپریدون و دارونما مشابه بود. در یک مطالعه 4 هفته‌ای کنترل‌شده با دارونما در بیماران مبتلا به شیدایی دوقطبی (مطالعه 4)، بروز قطع مصرف به دلیل عوارض جانبی در بیماران تحت درمان با ایلوپریدون (7/8%) بیشتر از بیماران تحت درمان با دارونما (3/5%) بود. عوارض جانبی که منجر به قطع در بیش از یک بیمار تحت درمان با ایلوپریدون شد، افزایش آنزیم های کبدی، تهوع و استفراغ، سرگیجه و افت فشار خون بود. واکنش‌های نامطلوب توسط گروه‌های دموگرافیک در مطالعات اسکیزوفرنی بررسی زیرگروه‌های جمعیتی در 4 مطالعه با دوز ثابت یا انعطاف‌پذیر با دوز ثابت یا انعطاف‌پذیر 4 هفته‌ای کنترل‌شده با دارونما (مطالعات 1، 2، 3، و مطالعه دیگری) هیچ شواهدی مبنی بر تفاوت سن، جنسیت یا بر اساس ایمنی اپراتور نشان نداد. اختلالات تست آزمایشگاهی در مطالعات اسکیزوفرنی و شیدایی دوقطبی هیچ تفاوتی بین گروه های ایلوپریدون و دارونما در بروز قطع مصرف به دلیل تغییرات در تست های آزمایشگاهی هماتولوژی یا آنالیز ادرار وجود نداشت. افزایش ترانس آمینازهای سرم: در یک کارآزمایی کوتاه مدت کنترل شده با دارونما در بیماران مبتلا به شیدایی دوقطبی (مطالعه 4)، افزایش بدون علامت آلانین آمینوترانسفراز (ALT) ≥3 برابر ULN در 9.2٪ از بیماران تحت درمان با ایلوپریدون در مقایسه با 1.5٪ از بیماران تحت درمان با دارونما رخ داد. افزایش AST کمتر شایع بود. کاهش هماتوکریت: در کارآزمایی‌های کوتاه‌مدت کنترل‌شده با پلاسبو (4 تا 6 هفته) در بیماران مبتلا به اسکیزوفرنی، 1٪ (1342/13) از بیماران تحت درمان با ایلوپریدون، حداقل یک بار در طول درمان پس از تصادفی‌سازی، هماتوکریت کمتر از محدوده نرمال گسترده داشتند، در مقایسه با 0.3٪ (2/585) از بیمارانی که در محل درمان شده بودند. محدوده نرمال افزایش یافته برای کاهش هماتوکریت در هر یک از این کارآزمایی ها به صورت مقدار 15 درصد کمتر از محدوده طبیعی برای آزمایشگاه متمرکزی که در کارآزمایی استفاده شد، تعریف شد. در یک کارآزمایی کوتاه مدت کنترل شده با دارونما (4 هفته) در بیماران مبتلا به شیدایی دوقطبی (مطالعه 4)، 3.5٪ (7/200) از بیماران تحت درمان با ایلوپریدون حداقل یک بار هماتوکریت کمتر از محدوده طبیعی گسترده (<0.85xLLN) در طول درمان پس از تصادفی سازی داشتند، در مقایسه با 0.5٪ از بیماران (1-196٪) (1-196٪) از بیماران تحت درمان با ایلوپریدون. تجزیه و تحلیل داده های آزمایشگاهی بالینی پس از تجویز ایلوپریدون نشان داد که کاهش هماتوکریت، هموگلوبین، گلبول های سفید، پروتئین کل و آلبومین به دلیل همودیلوشن است. کاهش هماتوکریت و پروتئین کل با سایر آنتاگونیست های گیرنده آلفا مشاهده شده است و به همودیلوشن نسبت داده می شود [به فارماکولوژی بالینی (12.2) مراجعه کنید]. افزایش سطح اورات سرم: در یک کارآزمایی 4 هفته‌ای کنترل‌شده با دارونما در بیماران مبتلا به اسکیزوفرنی (مطالعه 2)، درمان با ایلوپریدون 12 میلی‌گرم دو بار در روز منجر به افزایش سطح اورات سرم تقریباً 28 میکرومول در لیتر (0.471 میلی‌گرم در دسی‌لیتر) در مقایسه با افزایش 4.2 میکرومول بر مول در لیتر با درمان با پلاسبو (0.0) شد. در یک کارآزمایی 4 هفته‌ای کنترل‌شده با دارونما در بیماران مبتلا به شیدایی دوقطبی (مطالعه 4)، درمان با ایلوپریدون 12 میلی‌گرم دو بار در روز منجر به افزایش سطح اورات سرم تقریباً 27.2 میکرومول در لیتر (0.457 میلی‌گرم در دسی‌لیتر) در مقایسه با افزایش 0.1 میکرومول در هر دوز mg/dL (0.0) شد. سایر واکنش‌ها در طول ارزیابی قبل از بازاریابی ایلوپریدون در مطالعات اسکیزوفرنی موارد زیر لیستی از عوارض جانبی اضافی (که در بالا ذکر نشده است) در بیماران مبتلا به اسکیزوفرنی است که تحت درمان با ایلوپریدون (n=3210) در دوزهای متعدد ≥ 4 میلی‌گرم در روز قرار گرفته‌اند. بر اساس تعاریف زیر، واکنش ها به ترتیب فرکانس کاهشی فهرست شده اند: عوارض جانبی مکرر مواردی بودند که در حداقل 1/100 بیمار رخ داده بودند (فقط مواردی که در جدول 3 فهرست نشده اند در این فهرست نشان داده شده اند). عوارض جانبی نادر آنهایی بود که در 1/100 تا 1/1000 بیمار رخ داد. و رویدادهای نادر آنهایی بودند که در کمتر از 1/1000 بیمار اتفاق افتاد. اختلالات خونی و لنفاوی: نادر - کم خونی، کم خونی فقر آهن. نادر – لکوپنی اختلالات قلبی: مکرر – تپش قلب. نادر - آریتمی، بلوک دهلیزی درجه یک، نارسایی قلبی (شامل احتقانی و حاد) اختلالات گوش و لابیرنت: نادر - سرگیجه، وزوز گوش اختلالات غدد درون ریز: به ندرت - کم کاری تیروئید اختلالات چشمی: مکرر - التهاب ملتحمه (including)؛ به ندرت - خشکی چشم، بلفاریت، ادم پلک، تورم چشم، تیرگی عدسی، آب مروارید، پرخونی (از جمله ملتحمه) اختلالات گوارشی: به ندرت - گاستریت، ترشح بیش از حد بزاق، بی اختیاری مدفوع، زخم دهان. نادر - استوماتیت آفتی، زخم اثنی عشر، فتق هیاتوس، هیپرکلرهیدری، زخم لب، ازوفاژیت رفلاکس، استوماتیت اختلالات عمومی و شرایط اداری: به ندرت - ادم (عمومی، حفره، به دلیل بیماری قلبی)، مشکل در راه رفتن، تشنگی. نادر - هیپرترمی اختلالات کبدی صفراوی: نادر - سنگ کلیه بررسی ها: مکرر: کاهش وزن. به ندرت - کاهش هموگلوبین، افزایش تعداد نوتروفیل ها، کاهش هماتوکریت اختلالات متابولیسم و ​​تغذیه: به ندرت - افزایش اشتها، کم آبی بدن، هیپوکالمی، احتباس مایعات اختلالات اسکلتی عضلانی و بافت همبند: مکرر - میالژی، اسپاسم عضلانی. نادر - اختلالات سیستم عصبی تورتیکولی: به ندرت - پارستزی، بیش فعالی روانی حرکتی، بی قراری، فراموشی، نیستاگموس. نادر - سندرم پاهای بی قرار اختلالات روانپزشکی: مکرر - بی قراری، پرخاشگری، هذیان. به ندرت - خصومت، کاهش میل جنسی، پارانویا، آنورگاسمی، حالت گیجی، شیدایی، کاتاتونیا، نوسانات خلقی، حمله پانیک، اختلال وسواس فکری-اجباری، پرخوری عصبی، هذیان، پلی دیپسی روان‌زا، اختلال کنترل تکانه، افسردگی اساسی در اختلالات ادراری-کلیوی. به ندرت - سوزش ادرار، پولاکیوری، شب ادراری، نفرولیتیازیس. نادر - احتباس ادرار، نارسایی حاد کلیه اختلالات سیستم تناسلی و پستان: مکرر - اختلال نعوظ. به ندرت - درد بیضه، آمنوره، درد سینه؛ نادر - قاعدگی نامنظم، ژنیکوماستی، منوراژی، متروراژی، خونریزی پس از یائسگی، پروستاتیت اختلالات تنفسی، قفسه سینه و مدیاستن: به ندرت - اپیستاکسی، آسم، رینوره، احتقان سینوس، خشکی بینی. نادر - خشکی گلو، سندرم آپنه خواب، تنگی نفس فعالیت 6.2 تجربه پس از بازاریابی واکنش های نامطلوب زیر در طول استفاده پس از تایید ایلوپریدون شناسایی شده است (ایلوپریدون و میلساپریدون به سرعت در داخل بدن به یکدیگر تبدیل می شوند). از آنجایی که این واکنش‌ها داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می‌شوند، همیشه نمی‌توان فراوانی آن‌ها را تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد: انزال رتروگراد و واکنش‌های حساسیت مفرط (از جمله آنافیلاکسی، آنژیوادم، گرفتگی گلو، تورم اوروفارنکس، تورم دهان و حلق، تورم دهان، تورم اورژانسی، تورم دهان، تورم اورژانسی، صورت، تورم دهان، اورژانس، ورم دهان، اورژانس، ورم صورت، انزال رتروگراد. راش و خارش).

بارداری: نوزادانی که در سه ماهه سوم بارداری در معرض داروهای ضد روان پریشی قرار می گیرند، در معرض خطر علائم خارج هرمی و/یا ترک بعد از زایمان قرار دارند. (8.1) شیردهی: توصیه می شود در طول درمان با BYSANTI و 6 روز پس از آخرین دوز در متابولایزرهای طبیعی CYP2D6 و 8 روز پس از آخرین دوز در متابولیزه کننده های ضعیف CYP2D6 از شیر مادر خودداری کنید. (8.2) نارسایی کبدی: BYSANTI برای بیماران مبتلا به نارسایی شدید کبدی توصیه نمی شود. ( 2.3 , 8.6 )

8.1 ثبت قرار گرفتن در معرض حاملگی یک دفتر ثبت قرار گرفتن در معرض بارداری وجود دارد که نتایج بارداری را در زنانی که در دوران بارداری در معرض BYSANTI قرار گرفته اند را بررسی می کند. برای اطلاعات بیشتر با ثبت ملی بارداری برای داروهای ضد روان پریشی آتیپیک به شماره 1-866-961-2388 تماس بگیرید یا به http://womensmentalhealth.org/clinical-and-research-programs/pregnancyregistry/ مراجعه کنید. خلاصه خطر نوزادانی که در سه ماهه سوم بارداری در معرض داروهای ضد روان پریشی، از جمله BYSANTI قرار گرفته اند، در معرض خطر علائم خارج هرمی و/یا ترک پس از زایمان هستند (به ملاحظات بالینی مراجعه کنید). هیچ داده‌ای در مورد استفاده از BYSANTI در دوران بارداری وجود ندارد و داده‌های موجود از گزارش‌های فارمکووژیلانس با استفاده از ایلوپریدون (ایلوپریدون و میلی‌ساپریدون به سرعت در داخل بدن به یکدیگر تبدیل می‌شوند) در دوران بارداری برای اطلاع از خطرات مرتبط با دارو برای نقایص مادرزادی و سقط جنین کافی نیست. خطراتی برای مادر در ارتباط با اسکیزوفرنی درمان نشده یا اختلال دوقطبی I وجود دارد (به ملاحظات بالینی مراجعه کنید). هنگامی که ایلوپریدون به صورت خوراکی به موش های باردار در طول اندام زایی در دوزهای حداکثر 26 برابر حداکثر دوز توصیه شده (MRHD) انسان (MRHD) 24 میلی گرم در روز بر اساس mg/m 2 تجویز شد، طول مدت بارداری و زایمان را طولانی تر کرد، مرده زایی را افزایش داد، مرگ های زودرس داخل رحمی، افزایش بروز تاخیر رشدی پس از زایمان و کاهش p. هنگامی که ایلوپریدون به صورت خوراکی به خرگوش های باردار در طول اندام زایی در دوزهای 20 برابر MRHD بر اساس mg/m 2 تجویز شد، باعث افزایش مرگ و میر زودهنگام داخل رحمی و کاهش زنده ماندن جنین در ترم در بالاترین دوز شد که یک دوز سمی برای مادر نیز بود (به داده ها مراجعه کنید). انتظار می رود حاشیه ایمنی برای میلساپریدون مشابه با ایلوپریدون باشد زیرا مواجهه با ایلوپریدون، میلساپریدون و متابولیت های اصلی آنها مشابه زمانی است که قرص ایلوپریدون یا قرص BYSANTI (میلساپریدون) در انسان تجویز می شود. خطر پس زمینه نقایص مادرزادی و سقط جنین در بیماران مبتلا به اسکیزوفرنی یا اختلال دوقطبی ناشناخته است. در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. ملاحظات بالینی خطر مادر و/یا جنین/جنین مرتبط با بیماری: خطر اسکیزوفرنی درمان نشده یا اختلال دوقطبی I برای مادر، از جمله افزایش خطر عود، بستری شدن در بیمارستان و خودکشی وجود دارد. اسکیزوفرنی و اختلال دوقطبی I با افزایش پیامدهای نامطلوب پری ناتال از جمله زایمان زودرس همراه است. مشخص نیست که آیا این نتیجه مستقیم بیماری است یا سایر عوامل همراه. عوارض جانبی جنین/نوزاد: علائم اکستراپیرامیدال و/یا ترک، از جمله بیقراری، هیپرتونی، هیپوتونی، لرزش، خواب آلودگی، دیسترس تنفسی و اختلال تغذیه در نوزادانی که مادرانشان در سه ماهه سوم بارداری در معرض داروهای ضد روان پریشی قرار داشته اند، گزارش شده است. این علائم از نظر شدت متفاوت است. برخی از نوزادان طی چند ساعت یا چند روز بدون درمان خاص بهبود یافتند. دیگران نیاز به بستری طولانی مدت داشتند. نوزادان را از نظر علائم خارج هرمی و/یا ترک کنترل کنید و علائم را به طور مناسب مدیریت کنید. داده‌های حیوانی: در یک مطالعه رشد جنینی- جنینی، به موش‌های باردار 4، 16 یا 64 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز (1.6، 6.5 و 26 برابر حداکثر دوز توصیه‌شده انسان (MRHD) 24 میلی‌گرم در روز بر اساس mg/m2) ایلوپریدون خوراکی در طول دوره ارگانوژنز داده شد. بالاترین دوز باعث افزایش مرگ و میر زودهنگام داخل رحمی، کاهش وزن و طول جنین، کاهش استخوان سازی اسکلتی جنین، و افزایش بروز ناهنجاری ها و تغییرات جزئی اسکلتی جنین شد. این دوز همچنین باعث کاهش مصرف غذای مادر و افزایش وزن شد. در یک مطالعه رشد جنین و جنین، خرگوش‌های باردار 4، 10 یا 25 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز (3، 8 و 20 برابر MRHD بر اساس mg/m2) ایلوپریدون در طول دوره اندام‌زایی داده شدند. بالاترین دوز باعث افزایش مرگ و میر زودرس داخل رحمی و کاهش زنده ماندن جنین در ترم شد. این دوز همچنین باعث مسمومیت مادر شد. در مطالعات اضافی که در آن موش‌ها از قبل از بارداری یا از روز 17 حاملگی و تا پایان از شیر گرفتن، ایلوپریدون با دوزهای مشابه با دوزهای فوق تجویز کردند، اثرات نامطلوب باروری شامل طولانی‌مدت بارداری و زایمان، افزایش نرخ مرده‌زایی، افزایش بروز تغییرات احشایی جنین، کاهش وزن جنین و نوزاد پس از زایمان و کاهش وزن پس از زایمان، بقای توله سگ هیچ اثر دارویی بر رشد عصبی-رفتاری یا تولید مثلی توله‌های زنده‌مانده وجود نداشت. دوزهای بدون اثر از 4 تا 12 میلی گرم بر کیلوگرم متغیر بودند به جز افزایش نرخ مرده زایی که در کمترین دوز آزمایش شده 4 میلی گرم بر کیلوگرم رخ داد که 1.6 برابر MRHD بر اساس میلی گرم بر متر مربع است. در این مطالعات سمیت مادری در دوزهای بالاتر دیده شد. متابولیت ایلوپریدون P95 که یک متابولیت اصلی در گردش ایلوپریدون در انسان است اما به مقدار قابل توجهی در موش ها وجود ندارد، در طول دوره اندام زایی در دوزهای خوراکی 20، 80 یا 200 میلی گرم بر کیلوگرم در روز به موش های باردار داده شد. هیچ اثر تراتوژنی مشاهده نشد. استخوان سازی اسکلتی تاخیری در تمام دوزها رخ داد. هیچ سمیت قابل توجهی برای مادر تولید نشد. سطوح پلاسمایی P95 (AUC) در بالاترین دوز آزمایش شده، 2 برابر انسان هایی بود که MRHD ایلوپریدون را دریافت می کردند.

8.2 خلاصه خطر شیردهی هیچ اطلاعاتی در مورد وجود میلساپریدون یا متابولیت اصلی آن، P95، در شیر انسان یا حیوان، اثرات آن بر نوزاد شیرده یا اثرات آن بر تولید شیر وجود ندارد. ایلوپریدون (ایلوپریدون و میلساپریدون به سرعت در داخل بدن به یکدیگر تبدیل می شوند) در شیر موش به دنبال تجویز ایلوپریدون وجود دارد (به داده ها مراجعه کنید). هنگامی که یک دارو در شیر حیوانات وجود دارد، احتمالاً در شیر انسان نیز وجود دارد. به دلیل احتمال بروز عوارض جانبی جدی در نوزادی که با شیر مادر تغذیه می‌شود، به بیماران توصیه کنید در طول درمان با BYSANTI و تا 6 روز پس از آخرین دوز در متابولایزرهای طبیعی CYP2D6 و 8 روز پس از آخرین دوز در متابولایزرهای ضعیف CYP2D6 از شیر مادر خودداری کنند. داده‌ها انتقال رادیواکتیویته به شیر موش‌های شیرده به دنبال یک دوز واحد [14C] ایلوپریدون در mg/kg 5 مورد بررسی قرار گرفت. غلظت رادیواکتیویته در شیر در 4 ساعت پس از دوز تقریباً 10 برابر بیشتر از غلظت رادیواکتیویته در پلاسما در همان زمان بود. با این حال، 24 ساعت پس از دوز، غلظت رادیواکتیویته در شیر به مقادیر کمی کمتر از پلاسما کاهش یافته بود. مشخصات متابولیک در شیر از نظر کیفی مشابه با پلاسما بود.

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی BYSANTI در بیماران اطفال ثابت نشده است.

8.5 استفاده در دوران سالمندی مطالعات بالینی ایلوپریدون (ایلوپریدون و میلساپریدون به سرعت در داخل بدن به یکدیگر تبدیل می شوند) در درمان اسکیزوفرنی تعداد کافی از بیماران 65 ساله و بالاتر را شامل نمی شود تا مشخص شود که آیا آنها متفاوت از بیماران بالغ جوان تر پاسخ می دهند یا خیر. از 3210 بیمار مبتلا به اسکیزوفرنی که تحت درمان با ایلوپریدون در کارآزمایی‌های بالینی قرار گرفتند، 25 نفر (0.5%) بالای 65 سال سن داشتند و هیچ بیمار بالای 75 سال وجود نداشت. از 206 بیمار مبتلا به شیدایی دوقطبی تحت درمان با ایلوپریدون در یک کارآزمایی بالینی (مطالعه 4)، 2 (0.1٪) 65 ساله بودند و هیچ بیمار بالای 75 سال وجود نداشت. بیماران مسن مبتلا به روان پریشی مرتبط با زوال عقل که با BYSANTI درمان می شوند در مقایسه با دارونما در معرض خطر مرگ و میر بیشتری هستند. BYSANTI برای درمان بیماران مبتلا به روان پریشی مرتبط با زوال عقل تایید نشده است [به جعبه هشدارها و هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1، 5.2) مراجعه کنید]. بیماران مسن مبتلا به روان پریشی مرتبط با زوال عقل که با داروهای ضد روان پریشی درمان می شوند، در مقایسه با افرادی که با دارونما درمان می شوند، در معرض خطر افزایش عوارض جانبی عروق مغزی (مانند سکته مغزی، حمله ایسکمیک گذرا) از جمله مرگ و میر هستند. داروهای ضد روان پریشی خطر دیسکینزی دیررس را افزایش می دهند و به نظر می رسد که این خطر در میان افراد مسن، به ویژه زنان مسن، بالاترین میزان باشد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) مراجعه کنید].

8.6 نارسایی کبدی دوز توصیه شده BYSANTI در بیماران مبتلا به نارسایی خفیف کبدی (HI) (کلاس Child-Pugh A) مانند بیماران دارای عملکرد طبیعی کبد است. در بیماران مبتلا به HI متوسط ​​(کلاس B Child-Pugh) دوز کمتری را در نظر بگیرید. BYSANTI در بیماران مبتلا به HI شدید (کلاس C Child-Pugh) توصیه نمی شود [به دوز و نحوه تجویز (2.3)، فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. قرار گرفتن در معرض میلساپریدون در بیماران مبتلا به HI متوسط ​​افزایش یافت [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]، که ممکن است خطر عوارض جانبی مرتبط با BYSANTI را افزایش دهد.

8.7 استفاده در زیرگروه های ژنومی دوز توصیه شده BYSANTI در متابولیزه کننده های ضعیف CYP2D6 کمتر از دوز توصیه شده در کل جمعیت است [به دوز و نحوه تجویز (2.2) مراجعه کنید]. غلظت پلاسمایی میلساپریدون در متابولیسم های ضعیف CYP2D6 افزایش می یابد که ممکن است خطر عوارض جانبی BYSANTI را افزایش دهد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) و (5.7) مراجعه کنید. شیوع متابولیزه کننده های ضعیف CYP2D6 تقریباً 7 درصد در جمعیت سفید پوست، 2 درصد در جمعیت آسیایی و 2 درصد در جمعیت سیاه پوست یا آفریقایی آمریکایی است.

ثبت قرار گرفتن در معرض بارداری یک دفتر ثبت قرار گرفتن در معرض حاملگی وجود دارد که نتایج بارداری را در زنانی که در دوران بارداری در معرض BYSANTI قرار گرفته اند را بررسی می کند. برای اطلاعات بیشتر با ثبت ملی بارداری برای داروهای ضد روان پریشی آتیپیک به شماره 1-866-961-2388 تماس بگیرید یا به http://womensmentalhealth.org/clinical-and-research-programs/pregnancyregistry/ مراجعه کنید. خلاصه خطر نوزادانی که در سه ماهه سوم بارداری در معرض داروهای ضد روان پریشی، از جمله BYSANTI قرار گرفته اند، در معرض خطر علائم خارج هرمی و/یا ترک پس از زایمان هستند (به ملاحظات بالینی مراجعه کنید). هیچ داده‌ای در مورد استفاده از BYSANTI در دوران بارداری وجود ندارد و داده‌های موجود از گزارش‌های فارمکووژیلانس با استفاده از ایلوپریدون (ایلوپریدون و میلی‌ساپریدون به سرعت در داخل بدن به یکدیگر تبدیل می‌شوند) در دوران بارداری برای اطلاع از خطرات مرتبط با دارو برای نقایص مادرزادی و سقط جنین کافی نیست. خطراتی برای مادر در ارتباط با اسکیزوفرنی درمان نشده یا اختلال دوقطبی I وجود دارد (به ملاحظات بالینی مراجعه کنید). هنگامی که ایلوپریدون به صورت خوراکی به موش های باردار در طول اندام زایی در دوزهای حداکثر 26 برابر حداکثر دوز توصیه شده (MRHD) انسان (MRHD) 24 میلی گرم در روز بر اساس mg/m 2 تجویز شد، طول مدت بارداری و زایمان را طولانی تر کرد، مرده زایی را افزایش داد، مرگ های زودرس داخل رحمی، افزایش بروز تاخیر رشدی پس از زایمان و کاهش p. هنگامی که ایلوپریدون به صورت خوراکی به خرگوش های باردار در طول اندام زایی در دوزهای 20 برابر MRHD بر اساس mg/m 2 تجویز شد، باعث افزایش مرگ و میر زودهنگام داخل رحمی و کاهش زنده ماندن جنین در ترم در بالاترین دوز شد که یک دوز سمی برای مادر نیز بود (به داده ها مراجعه کنید). انتظار می رود حاشیه ایمنی برای میلساپریدون مشابه با ایلوپریدون باشد زیرا مواجهه با ایلوپریدون، میلساپریدون و متابولیت های اصلی آنها مشابه زمانی است که قرص ایلوپریدون یا قرص BYSANTI (میلساپریدون) در انسان تجویز می شود. خطر پس زمینه نقایص مادرزادی و سقط جنین در بیماران مبتلا به اسکیزوفرنی یا اختلال دوقطبی ناشناخته است. در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. ملاحظات بالینی خطر مادر و/یا جنین/جنین مرتبط با بیماری: خطر اسکیزوفرنی درمان نشده یا اختلال دوقطبی I برای مادر، از جمله افزایش خطر عود، بستری شدن در بیمارستان و خودکشی وجود دارد. اسکیزوفرنی و اختلال دوقطبی I با افزایش پیامدهای نامطلوب پری ناتال از جمله زایمان زودرس همراه است. مشخص نیست که آیا این نتیجه مستقیم بیماری است یا سایر عوامل همراه. عوارض جانبی جنین/نوزاد: علائم اکستراپیرامیدال و/یا ترک، از جمله بیقراری، هیپرتونی، هیپوتونی، لرزش، خواب آلودگی، دیسترس تنفسی و اختلال تغذیه در نوزادانی که مادرانشان در سه ماهه سوم بارداری در معرض داروهای ضد روان پریشی قرار داشته اند، گزارش شده است. این علائم از نظر شدت متفاوت است. برخی از نوزادان طی چند ساعت یا چند روز بدون درمان خاص بهبود یافتند. دیگران نیاز به بستری طولانی مدت داشتند. نوزادان را از نظر علائم خارج هرمی و/یا ترک کنترل کنید و علائم را به طور مناسب مدیریت کنید. داده‌های حیوانی: در یک مطالعه رشد جنینی- جنینی، به موش‌های باردار 4، 16 یا 64 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز (1.6، 6.5 و 26 برابر حداکثر دوز توصیه‌شده انسان (MRHD) 24 میلی‌گرم در روز بر اساس mg/m2) ایلوپریدون خوراکی در طول دوره ارگانوژنز داده شد. بالاترین دوز باعث افزایش مرگ و میر زودهنگام داخل رحمی، کاهش وزن و طول جنین، کاهش استخوان سازی اسکلتی جنین، و افزایش بروز ناهنجاری ها و تغییرات جزئی اسکلتی جنین شد. این دوز همچنین باعث کاهش مصرف غذای مادر و افزایش وزن شد. در یک مطالعه رشد جنین و جنین، خرگوش‌های باردار 4، 10 یا 25 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز (3، 8 و 20 برابر MRHD بر اساس mg/m2) ایلوپریدون در طول دوره اندام‌زایی داده شدند. بالاترین دوز باعث افزایش مرگ و میر زودرس داخل رحمی و کاهش زنده ماندن جنین در ترم شد. این دوز همچنین باعث مسمومیت مادر شد. در مطالعات اضافی که در آن موش‌ها از قبل از بارداری یا از روز 17 حاملگی و تا پایان از شیر گرفتن، ایلوپریدون با دوزهای مشابه با دوزهای فوق تجویز کردند، اثرات نامطلوب باروری شامل طولانی‌مدت بارداری و زایمان، افزایش نرخ مرده‌زایی، افزایش بروز تغییرات احشایی جنین، کاهش وزن جنین و نوزاد پس از زایمان و کاهش وزن پس از زایمان، بقای توله سگ هیچ اثر دارویی بر رشد عصبی-رفتاری یا تولید مثلی توله‌های زنده‌مانده وجود نداشت. دوزهای بدون اثر از 4 تا 12 میلی گرم بر کیلوگرم متغیر بودند به جز افزایش نرخ مرده زایی که در کمترین دوز آزمایش شده 4 میلی گرم بر کیلوگرم رخ داد که 1.6 برابر MRHD بر اساس میلی گرم بر متر مربع است. در این مطالعات سمیت مادری در دوزهای بالاتر دیده شد. متابولیت ایلوپریدون P95 که یک متابولیت اصلی در گردش ایلوپریدون در انسان است اما به مقدار قابل توجهی در موش ها وجود ندارد، در طول دوره اندام زایی در دوزهای خوراکی 20، 80 یا 200 میلی گرم بر کیلوگرم در روز به موش های باردار داده شد. هیچ اثر تراتوژنی مشاهده نشد. استخوانی شدن اسکلتی تاخیری در تمام دوزها رخ داد. هیچ سمیت قابل توجهی برای مادر تولید نشد. سطوح پلاسمایی P95 (AUC) در بالاترین دوز آزمایش شده، 2 برابر انسان هایی بود که MRHD ایلوپریدون را دریافت می کردند.

12.1 مکانیسم اثر مکانیسم اثر میلساپریدون در درمان اسکیزوفرنی در بزرگسالان و درمان حاد دوره های مانیک یا مختلط مرتبط با اختلال دوقطبی I در بزرگسالان ناشناخته است. با این حال، اثربخشی میلساپریدون در این شرایط می‌تواند از طریق ترکیبی از تضاد دوپامین نوع 2 (D2) و سروتونین نوع 2 (5-HT2) واسطه شود. میلساپریدون و ایلوپریدون به سرعت در داخل بدن به یکدیگر تبدیل می شوند. میلساپریدون دارای پروفایل اتصال گیرنده آزمایشگاهی مشابه ایلوپریدون است.

12.2 فارماکودینامیک میلساپریدون به عنوان یک آنتاگونیست با میل ترکیبی متوسط تا قوی در گیرنده های نوراپی نفرین NE α1، NEα2B، NE α2C (مقادیر Ki به ترتیب 8.3، 60، و 16 نانومولار)، دوپامین 1، D2، 1، D2، D2 عمل می کند. مقادیر به ترتیب 96، 16، 68 و 35 نانومولار)، هیستامین H 1 (مقدار Ki برابر با 26 نانومولار)، و سایت های سروتونین 5-HT 1B، 5-HT 2A و 5-HT 2C (مقادیر Ki 51، به ترتیب 0.28 و 66 نانومتر). میلساپریدون میل نسبتاً ضعیفی در مکان‌های نوراپی نفرین NE α2A، سروتونین 5-HT 1A و 5-HT6 دارد (مقادیر Ki به ترتیب 363، 427 و 776 نانومولار است). ایلوپریدون به عنوان یک آنتاگونیست با میل ترکیبی بالا (nM) به سروتونین 5-HT 2A، گیرنده های دوپامین D2 و D3 و گیرنده های NEα1 نوراپی نفرین (به ترتیب 5.6، 6.3، 7.1، و 0.36 nM) عمل می کند. ایلوپریدون میل ترکیبی متوسطی برای گیرنده‌های دوپامین D4 و سروتونین 5-HT6 و 5-HT7 دارد (مقادیر Ki به ترتیب 25، 43 و 22 نانومولار) و میل ترکیبی کم برای سروتونین 5-HT 1A، مقدار دوپامین HT 1A، دوپامین 1، و گیرنده هیستامین D. به ترتیب 168، 216 و 437 نانومتر). ایلوپریدون تمایل قابل توجهی (Ki> 1000 نانومولار) برای گیرنده های موسکارینی کولینرژیک ندارد. متابولیت P95 فقط تمایل به 5-HT 2A (مقدار Ki 3.91) و گیرنده های NE α1A، NE α1B، NE α1D و NE α2C را نشان می دهد (مقادیر Ki به ترتیب 4.7، 2.7، 8.8 و 4.7 نانومولار). الکتروفیزیولوژی قلب در یک مطالعه برچسب باز QTc در بیماران مبتلا به اسکیزوفرنی یا سایر اختلالات روانپزشکی (160=n)، تجویز ایلوپریدون (12 میلی گرم دو بار در روز) با طولانی شدن QTc به میزان 9 میلی ثانیه همراه بود. اثر ایلوپریدون بر فاصله QT با حضور مهار CYP2D6 (پاروکستین 20 میلی گرم یک بار در روز) یا مهار CYP2D6 و CYP3A4 (پاروکستین 20 میلی گرم یک بار در روز + کتوکونازول 200 میلی گرم دو بار در روز) افزایش یافت. تحت شرایط مهار متابولیک برای هر دو CYP2D6 و CYP3A4، ایلوپریدون 12 میلی گرم دو بار در روز با افزایش میانگین QTcF از پایه حدود 19 میلی ثانیه در ارتباط بود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید].

12.3 فارماکوکینتیک به دنبال تجویز خوراکی ایلوپریدون (ایلوپریدون و میلساپریدون به سرعت در داخل بدن تبدیل به یکدیگر می شوند)، قرار گرفتن در معرض پلاسما با میلزاپریدون تقریباً به نسبت در محدوده دوز درمانی افزایش یافت و قرار گرفتن در معرض پلاسما با ایلوپریدون کمی بیشتر از دوز متناسب افزایش یافت. غلظت پایدار میلساپریدون طی 3 تا 4 روز پس از مصرف به دست می آید. تجمع ایلوپریدون حداقل 2 برابر با رژیم دو بار در روز پس از تجویز قرص ایلوپریدون خوراکی است. پس از تجویز قرص های ایلوپریدون خوراکی (ایلوپریدون و میلساپریدون به سرعت در داخل بدن به یکدیگر تبدیل می شوند) در متابولیت های طبیعی CYP2D6، متابولیت اصلی P95، میلساپریدون و ایلوپریدون به ترتیب تقریباً 48٪، 20٪ و 9٪ از کل مواجهه با پلاسما را تشکیل می دهند. پس از تجویز قرص ایلوپریدون خوراکی در متابولیزه کننده های ضعیف CYP2D6، متابولیت اصلی P95، میلساپریدون و ایلوپریدون به ترتیب 23، 34 و 16 درصد از کل مواجهه را به خود اختصاص دادند. جذب پس از تجویز خوراکی BYSANTI یا قرص های ایلوپریدون خوراکی، هیچ تفاوت بالینی قابل توجهی در فارماکوکینتیک میلساپریدون و متابولیت های آن، ایلوپریدون و P95 با دو درمان مشاهده نشد. ایلوپریدون، و 6 ساعت برای P95. تأثیر غذا: پس از تجویز BYSANTI با وعده غذایی پرچرب (تقریباً 1000 کالری، 50 درصد چربی)، هیچ تفاوت بالینی معنی داری در فارماکوکینتیک میلساپریدون و متابولیت های آن در مقایسه با حالت ناشتا مشاهده نشد. توزیع میلساپریدون و ایلوپریدون به ترتیب دارای حجم توزیع ظاهری 1715-2343 L و 1340-2800 L هستند. در غلظت های درمانی، بخش غیر متصل در پلاسما تقریباً 8 درصد برای میلزاپریدون، 3 درصد برای ایلوپریدون و 8 درصد برای P95 است. دفع در متابولیسم های طبیعی CYP2D6، میانگین نیمه عمر حذف مشاهده شده برای میلساپریدون 26 ساعت، برای ایلوپریدون 18 ساعت و برای P95 23 ساعت بود. در متابولایزرهای ضعیف CYP2D6، میانگین نیمه عمر حذف برای میلساپریدون 37 ساعت، برای ایلوپریدون 33 ساعت و برای P95 31 ساعت بود. میلساپریدون و ایلوپریدون به ترتیب دارای ترخیص کالا از گمرک / فراهمی زیستی ظاهری 32 تا 69 لیتر در ساعت و 47 تا 102 لیتر در ساعت هستند. متابولیسم: میلساپریدون تحت اکسیداسیون قرار می گیرد و ایلوپریدون را تشکیل می دهد و ایلوپریدون تحت یک احیای کربونیل استریو اختصاصی برای تشکیل میلساپریدون قرار می گیرد. حذف میلساپریدون و ایلوپریدون عمدتاً از طریق متابولیسم کبدی انجام می شود. ایلوپریدون عمدتاً توسط 3 مسیر تبدیل زیستی متابولیزه می شود: احیای کربونیل، هیدروکسیلاسیون (با واسطه CYP2D6) و O-demethylation (با واسطه CYP3A4). دفع: مطالعات ایلوپریدون نشان داد که اکثر مواد رادیواکتیو در ادرار بازیابی شده اند. میانگین بهبودی در متابولایزرهای طبیعی CYP2D6 58٪ و در متابولایزرهای ضعیف CYP2D6 45٪ بود، با مدفوع 20٪ در متابولیزه کننده های طبیعی CYP2D6 و 22٪ در متابولیسم های ضعیف CYP2D6 رادیواکتیویته تجویز شده. جمعیت های خاص هیچ مطالعه فارماکوکینتیک (PK) با BYSANTI در جمعیت های خاص انجام نشده است. PK میلساپریدون بر اساس مطالعات PK ایلوپریدون است. بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی: مطالعات روی ایلوپریدون نشان می دهد که بیماران با نارسایی شدید کلیوی (کلیرانس کراتینین کمتر از 30 میلی لیتر در دقیقه) در مقایسه با افراد دارای عملکرد طبیعی کلیه، کمترین اثر را بر Cmax ایلوپریدون، میلساپریدون و P95 داشتند. AUC inf برای ایلوپریدون 24 درصد افزایش، برای میلساپریدون 6 درصد کاهش و برای P95 52 درصد افزایش یافت. بیماران مبتلا به نارسایی کبدی: در بیماران مبتلا به نارسایی متوسط ​​کبدی (HI)، قرار گرفتن در معرض پلاسمای آزاد 2 برابر بیشتر برای میلزاپریدون مشاهده شد و این مواجهه ها متغیر بود (این تغییرات از نظر بالینی قابل توجه هستند)، در حالی که 19٪ افزایش در مواجهه با ایلوپریدون و کاهش 5٪ در مواجهه با P95 مشاهده شد. مطالعاتی در بیماران مبتلا به HI شدید انجام نشده است. در مطالعات روی ایلوپریدون، تفاوت معنی داری در فارماکوکینتیک ایلوپریدون، میلساپریدون یا P95 (کل یا بدون پیوند) در بیماران بالغ با HI خفیف در مقایسه با بزرگسالان با عملکرد طبیعی کبد وجود نداشت. [نگاه کنید به دوز و نحوه تجویز (2.3)، استفاده در جمعیت های خاص (8.6)] مطالعات تداخلات دارویی مطالعات بالینی: اثرات فلوکستین و کتوکونازول بر مواجهه با ایلوپریدون، میلساپریدون و P95 در شکل 1 خلاصه شده است. شکل 1: اثر مهارکننده‌های CYP3A4 و CYP2D6 بر فارماکوکینتیک میلساپریدون، ایلوپریدون و P95 نتایج بر اساس دوزهای 3 میلی‌گرمی از ایلوپریدون است. بالا: اثر تجویز همزمان یک مهارکننده قوی CYP2D6 (فلوکستین) و پایین: تجویز همزمان یک مهارکننده قوی CYP3A4 (کتوکونازول). داده ها GMR و 90% CI هستند. AUC ∞: ناحیه زیر منحنی غلظت-زمان پلاسما از زمان صفر برون یابی تا بی نهایت. C max: حداکثر غلظت پلاسما، CI: فاصله اطمینان. GMR ها: نسبت های متوسط ​​هندسی. مهارکننده های قوی CYP2D6: مصرف همزمان فلوکستین (یک مهارکننده قوی CYP2D6) (20 میلی گرم دو بار در روز به مدت 21 روز) با یک دوز 3 میلی گرم ایلوپریدون در متابولیزورهای طبیعی CYP2D6، AUC ایلوپریدون و میلساپریدون را تقریباً 2 تا 3 برابر افزایش داد و یک مقدار AUC از 950p را کاهش داد. (7.1) ] . مصرف همزمان یک دوز 3 میلی گرم ایلوپریدون هیچ تاثیری بر فارماکوکینتیک حالت پایدار فلوکستین نداشت. تجویز همزمان پاروکستین (یک مهارکننده قوی CYP2D6) (20 میلی گرم در روز به مدت 8-5 روز) با دوزهای متعدد ایلوپریدون (8 یا 12 میلی گرم دو بار در روز) در بیماران مبتلا به اسکیزوفرنی منجر به افزایش میانگین غلظت پیک حالت پایدار ایلوپریدون و میلساپریدون در حدود، 1.6 و کاهش منفول شد. اوج غلظت P95 در حالت ثابت به نصف [به تداخلات دارویی (7.1) مراجعه کنید] . مهار کننده های قوی CYP3A4: تجویز همزمان کتوکونازول (یک مهارکننده قوی CY3A4) (200 میلی گرم دو بار در روز به مدت 4 روز) با یک دوز 3 میلی گرم ایلوپریدون، AUC ایلوپریدون را تا 57 درصد، AUC میلساپریدون را تا 55 درصد و AUC را تا 55 درصد افزایش داد. مصرف همزمان BYSANTI یا ایلوپریدون با مهارکننده‌های CYP3A4 متوسط ​​(مانند اریترومایسین، آب گریپ فروت) مورد مطالعه قرار نگرفته است. مهارکننده های قوی CYP2D6 و CYP3A4: مصرف همزمان پاروکستین (20 میلی گرم یک بار در روز به مدت 10 روز) یک مهارکننده قوی CYP2D6 و کتوکونازول (200 میلی گرم دو بار در روز)، یک مهار کننده قوی CYP3A4 با دوزهای متعدد ایلوپریدون (8 یا 12 میلی گرم دو بار در روز) در بیماران مبتلا به اسکیزوفرنی منجر به افزایش 4 برابری غلظت 1 در استاتا می شود. ایلوپریدون و میلساپریدون و کاهش 1.4 برابری در اوج غلظت P95 در حالت پایدار در مقایسه با پاروکستین به تنهایی [به تداخلات دارویی (7.1) مراجعه کنید]. سوبستراهای حساس CYP2D6: تجویز همزمان یک دوز 3 میلی گرم ایلوپریدون با دوز 80 میلی گرم دکسترومتورفان (یک سوبسترای حساس CYP2D6) منجر به افزایش 17 درصدی در AUC و افزایش 26 درصدی در Cmax برای دکسترومتورفان شد. بنابراین، تعامل بین ایلوپریدون و سایر بسترهای CYP2D6 بعید است. سوبستراهای حساس CYP3A4: تجویز همزمان میدازولام (یک سوبسترای حساس 3A4) با ایلوپریدون حالت پایدار در بیماران مبتلا به اسکیزوفرنی افزایش کمتر از 50 درصدی در AUC میدازولام و عدم تأثیر بر میدازولام C max را نشان داد. بنابراین، تعامل بین ایلوپریدون و سایر بسترهای CYP3A4 بعید است. مطالعات تداخل دارویی در شرایط آزمایشگاهی آنزیم های سیتوکروم P450 (CYP450): ایلوپریدون یک مهار کننده ایزوآنزیم های CYP 3A4، 3A5 و 2D6 است. ایلوپریدون ایزوآنزیم های CYP 1A1، 1A2، 2A6، 2B6، 2C8، 2C9، یا 2E1 را مهار نمی کند. ایلوپریدون همچنین ایزوآنزیم های CYP 1A2، 2C8، 2C9، 2C19، 3A4 و 3A5 را القا نمی کند. ایلوپریدون سوبسترای ایزوآنزیم های CYP 1A1، 1A2، 2A6، 2B6، 2C8، 2C9، 2C19، یا 2E1 نیست. این نشان می‌دهد که تعامل ایلوپریدون با مهارکننده‌ها یا القاکننده‌های این آنزیم‌ها، یا سایر عوامل، مانند سیگار کشیدن، بعید است. سیستم های انتقال دهنده: ایلوپریدون و میلساپریدون سوبستراهای P-gp نیستند و ایلوپریدون یک مهارکننده ضعیف P-gp است. شکل 1 12.5 فارماکوژنومیک میلساپریدون و ایلوپریدون (ایلوپریدون و میلساپریدون به سرعت در داخل بدن به یکدیگر تبدیل می شوند) توسط CYP2D6 متابولیزه می شوند [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. ژن کد کننده CYP2D6 دارای انواعی است که بر عملکرد متابولیک CYP2D6 تأثیر می گذارد. متابولیزه کننده های ضعیف CYP2D6 افرادی هستند که دارای دو آلل غیرعملکردی هستند (مانند *3/*4، *4/*4، *5/*5، *5/*6)، و در نتیجه هیچ فعالیت آنزیمی CYP2D6 ندارند. داده‌های فارماکوکینتیک از متابولیسم‌های ضعیف CYP2D6 (8=n) تحت درمان با ایلوپریدون نشان داد که AUC میلساپریدون 85% بیشتر، AUC ایلوپریدون 47% بیشتر و AUC متابولیت P95 در مقایسه با AUC در CYP2D6 در متابولیزورهای CYP2D6 نرمال و 85% کمتر بود. (2.2) و فارماکولوژی بالینی (12.3) ] . فارماکوکینتیک میلساپریدون، ایلوپریدون، و P95 به طور کامل در متابولیسم های فوق سریع و متوسط ​​CYP2D6 ارزیابی نشد.

پس از تجویز خوراکی ایلوپریدون (ایلوپریدون و میلساپریدون به سرعت در داخل بدن به یکدیگر تبدیل می شوند)، قرار گرفتن در معرض پلاسما با میلزاپریدون تقریباً به نسبت در محدوده دوز درمانی افزایش یافت و قرار گرفتن در معرض پلاسما با ایلوپریدون کمی بیشتر از مقدار متناسب افزایش یافت. غلظت پایدار میلساپریدون طی 3 تا 4 روز پس از مصرف به دست می آید. تجمع ایلوپریدون حداقل 2 برابر با رژیم دو بار در روز پس از تجویز قرص ایلوپریدون خوراکی است. پس از تجویز قرص های ایلوپریدون خوراکی (ایلوپریدون و میلساپریدون به سرعت در داخل بدن به یکدیگر تبدیل می شوند) در متابولیت های طبیعی CYP2D6، متابولیت اصلی P95، میلساپریدون و ایلوپریدون به ترتیب تقریباً 48٪، 20٪ و 9٪ از کل مواجهه با پلاسما را تشکیل می دهند. پس از تجویز قرص ایلوپریدون خوراکی در متابولیزه کننده های ضعیف CYP2D6، متابولیت اصلی P95، میلساپریدون و ایلوپریدون به ترتیب 23، 34 و 16 درصد از کل مواجهه را به خود اختصاص دادند. جذب پس از تجویز خوراکی BYSANTI یا قرص های ایلوپریدون خوراکی، هیچ تفاوت بالینی قابل توجهی در فارماکوکینتیک میلساپریدون و متابولیت های آن، ایلوپریدون و P95 با دو درمان مشاهده نشد. ایلوپریدون، و 6 ساعت برای P95. تأثیر غذا: پس از تجویز BYSANTI با وعده غذایی پرچرب (تقریباً 1000 کالری، 50 درصد چربی)، هیچ تفاوت بالینی معنی داری در فارماکوکینتیک میلساپریدون و متابولیت های آن در مقایسه با حالت ناشتا مشاهده نشد. توزیع میلساپریدون و ایلوپریدون به ترتیب دارای حجم توزیع ظاهری 1715-2343 L و 1340-2800 L هستند. در غلظت های درمانی، بخش غیر متصل در پلاسما تقریباً 8 درصد برای میلزاپریدون، 3 درصد برای ایلوپریدون و 8 درصد برای P95 است. دفع در متابولیسم های طبیعی CYP2D6، میانگین نیمه عمر حذف مشاهده شده برای میلساپریدون 26 ساعت، برای ایلوپریدون 18 ساعت و برای P95 23 ساعت بود. در متابولایزرهای ضعیف CYP2D6، میانگین نیمه عمر حذف برای میلساپریدون 37 ساعت، برای ایلوپریدون 33 ساعت و برای P95 31 ساعت بود. میلساپریدون و ایلوپریدون به ترتیب دارای ترخیص کالا از گمرک / فراهمی زیستی ظاهری 32 تا 69 لیتر در ساعت و 47 تا 102 لیتر در ساعت هستند. متابولیسم: میلساپریدون تحت اکسیداسیون قرار می گیرد و ایلوپریدون را تشکیل می دهد و ایلوپریدون تحت یک احیای کربونیل استریو اختصاصی برای تشکیل میلساپریدون قرار می گیرد. حذف میلساپریدون و ایلوپریدون عمدتاً از طریق متابولیسم کبدی انجام می شود. ایلوپریدون عمدتاً توسط 3 مسیر تبدیل زیستی متابولیزه می شود: احیای کربونیل، هیدروکسیلاسیون (با واسطه CYP2D6) و O-demethylation (با واسطه CYP3A4). دفع: مطالعات ایلوپریدون نشان داد که اکثر مواد رادیواکتیو در ادرار بازیابی شده اند. میانگین بهبودی در متابولایزرهای طبیعی CYP2D6 58٪ و در متابولایزرهای ضعیف CYP2D6 45٪ بود، با مدفوع 20٪ در متابولیزه کننده های طبیعی CYP2D6 و 22٪ در متابولیسم های ضعیف CYP2D6 رادیواکتیویته تجویز شده. جمعیت های خاص هیچ مطالعه فارماکوکینتیک (PK) با BYSANTI در جمعیت های خاص انجام نشده است. PK میلساپریدون بر اساس مطالعات PK ایلوپریدون است. بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی: مطالعات روی ایلوپریدون نشان می دهد که بیماران با نارسایی شدید کلیوی (کلیرانس کراتینین کمتر از 30 میلی لیتر در دقیقه) در مقایسه با افراد دارای عملکرد طبیعی کلیه، کمترین اثر را بر Cmax ایلوپریدون، میلساپریدون و P95 داشتند. AUC inf برای ایلوپریدون 24 درصد افزایش، برای میلساپریدون 6 درصد کاهش و برای P95 52 درصد افزایش یافت. بیماران مبتلا به نارسایی کبدی: در بیماران مبتلا به نارسایی متوسط ​​کبدی (HI)، قرار گرفتن در معرض پلاسمای آزاد 2 برابر بیشتر برای میلزاپریدون مشاهده شد و این مواجهه ها متغیر بود (این تغییرات از نظر بالینی قابل توجه هستند)، در حالی که 19٪ افزایش در مواجهه با ایلوپریدون و کاهش 5٪ در مواجهه با P95 مشاهده شد. مطالعاتی در بیماران مبتلا به HI شدید انجام نشده است. در مطالعات روی ایلوپریدون، تفاوت معنی داری در فارماکوکینتیک ایلوپریدون، میلساپریدون یا P95 (کل یا بدون پیوند) در بیماران بالغ با HI خفیف در مقایسه با بزرگسالان با عملکرد طبیعی کبد وجود نداشت. [نگاه کنید به دوز و نحوه تجویز (2.3)، استفاده در جمعیت های خاص (8.6)] مطالعات تداخلات دارویی مطالعات بالینی: اثرات فلوکستین و کتوکونازول بر مواجهه با ایلوپریدون، میلساپریدون و P95 در شکل 1 خلاصه شده است. شکل 1: اثر مهارکننده‌های CYP3A4 و CYP2D6 بر فارماکوکینتیک میلساپریدون، ایلوپریدون و P95 نتایج بر اساس دوزهای 3 میلی‌گرمی از ایلوپریدون است. بالا: اثر تجویز همزمان یک مهارکننده قوی CYP2D6 (فلوکستین) و پایین: تجویز همزمان یک مهارکننده قوی CYP3A4 (کتوکونازول). داده ها GMR و 90% CI هستند. AUC ∞: ناحیه زیر منحنی غلظت-زمان پلاسما از زمان صفر برون یابی تا بی نهایت. C max: حداکثر غلظت پلاسما، CI: فاصله اطمینان. GMR ها: نسبت های متوسط ​​هندسی. مهارکننده های قوی CYP2D6: مصرف همزمان فلوکستین (یک مهارکننده قوی CYP2D6) (20 میلی گرم دو بار در روز به مدت 21 روز) با یک دوز 3 میلی گرم ایلوپریدون در متابولیزورهای طبیعی CYP2D6، AUC ایلوپریدون و میلساپریدون را تقریباً 2 تا 3 برابر افزایش داد و یک مقدار AUC از 950p را کاهش داد. (7.1) ] . مصرف همزمان یک دوز 3 میلی گرم ایلوپریدون هیچ تاثیری بر فارماکوکینتیک حالت پایدار فلوکستین نداشت. تجویز همزمان پاروکستین (یک مهارکننده قوی CYP2D6) (20 میلی گرم در روز به مدت 8-5 روز) با دوزهای متعدد ایلوپریدون (8 یا 12 میلی گرم دو بار در روز) در بیماران مبتلا به اسکیزوفرنی منجر به افزایش میانگین غلظت پیک حالت پایدار ایلوپریدون و میلساپریدون در حدود، 1.6 و کاهش منفول شد. اوج غلظت P95 در حالت ثابت به نصف [به تداخلات دارویی (7.1) مراجعه کنید] . مهار کننده های قوی CYP3A4: تجویز همزمان کتوکونازول (یک مهارکننده قوی CY3A4) (200 میلی گرم دو بار در روز به مدت 4 روز) با یک دوز 3 میلی گرم ایلوپریدون، AUC ایلوپریدون را تا 57 درصد، AUC میلساپریدون را تا 55 درصد و AUC را تا 55 درصد افزایش داد. مصرف همزمان BYSANTI یا ایلوپریدون با مهارکننده‌های CYP3A4 متوسط ​​(مانند اریترومایسین، آب گریپ فروت) مورد مطالعه قرار نگرفته است. مهارکننده های قوی CYP2D6 و CYP3A4: مصرف همزمان پاروکستین (20 میلی گرم یک بار در روز به مدت 10 روز) یک مهارکننده قوی CYP2D6 و کتوکونازول (200 میلی گرم دو بار در روز)، یک مهار کننده قوی CYP3A4 با دوزهای متعدد ایلوپریدون (8 یا 12 میلی گرم دو بار در روز) در بیماران مبتلا به اسکیزوفرنی منجر به افزایش 4 برابری غلظت 1 در استاتا می شود. ایلوپریدون و میلساپریدون و کاهش 1.4 برابری در اوج غلظت P95 در حالت پایدار در مقایسه با پاروکستین به تنهایی [به تداخلات دارویی (7.1) مراجعه کنید]. سوبستراهای حساس CYP2D6: تجویز همزمان یک دوز 3 میلی گرم ایلوپریدون با دوز 80 میلی گرم دکسترومتورفان (یک سوبسترای حساس CYP2D6) منجر به افزایش 17 درصدی در AUC و افزایش 26 درصدی در Cmax برای دکسترومتورفان شد. بنابراین، تعامل بین ایلوپریدون و سایر بسترهای CYP2D6 بعید است. سوبستراهای حساس CYP3A4: تجویز همزمان میدازولام (یک سوبسترای حساس 3A4) با ایلوپریدون حالت پایدار در بیماران مبتلا به اسکیزوفرنی افزایش کمتر از 50 درصدی در AUC میدازولام و عدم تأثیر بر میدازولام C max را نشان داد. بنابراین، تعامل بین ایلوپریدون و سایر بسترهای CYP3A4 بعید است. مطالعات تداخل دارویی در شرایط آزمایشگاهی آنزیم های سیتوکروم P450 (CYP450): ایلوپریدون یک مهار کننده ایزوآنزیم های CYP 3A4، 3A5 و 2D6 است. ایلوپریدون ایزوآنزیم های CYP 1A1، 1A2، 2A6، 2B6، 2C8، 2C9، یا 2E1 را مهار نمی کند. ایلوپریدون همچنین ایزوآنزیم های CYP 1A2، 2C8، 2C9، 2C19، 3A4 و 3A5 را القا نمی کند. ایلوپریدون سوبسترای ایزوآنزیم های CYP 1A1، 1A2، 2A6، 2B6، 2C8، 2C9، 2C19، یا 2E1 نیست. این نشان می‌دهد که تعامل ایلوپریدون با مهارکننده‌ها یا القاکننده‌های این آنزیم‌ها، یا سایر عوامل، مانند سیگار کشیدن، بعید است. سیستم های انتقال دهنده: ایلوپریدون و میلساپریدون سوبستراهای P-gp نیستند و ایلوپریدون یک مهارکننده ضعیف P-gp است. شکل 1

جهش‌زایی، اختلال در سرطان‌زایی باروری: مطالعات سرطان‌زایی مادام‌العمر با ایلوپریدون (ایلوپریدون و میلی‌ساپریدون به سرعت در داخل بدن به یکدیگر تبدیل می‌شوند) در موش‌های CD-1 و موش‌های نژاد Sprague Dawley انجام شد. ایلوپریدون به صورت خوراکی در دوزهای 2.5، 5 و 10 میلی گرم بر کیلوگرم در روز به موش های CD-1 و 4، 8 و 16 میلی گرم بر کیلوگرم در روز در موش های صحرایی اسپراگ داولی (0.5، 1، و 2 بار و 1.6، 3.2، و 6.6 میلی گرم بر کیلوگرم در روز به ترتیب mg/kg 2، 5 بار در روز در MHD، 5/2 بار در روز تجویز شد. 2 اساس). انتظار می‌رود حاشیه ایمنی میلساپریدون مانند مواردی باشد که در مورد ایلوپریدون مشاهده می‌شود، زیرا مواجهه با ایلوپریدون، میل‌ساپریدون و متابولیت‌های اصلی آن‌ها زمانی که قرص‌های ایلوپریدون یا BYSANTI (میلساپریدون) در انسان تجویز می‌شوند، مشابه است. افزایش بروز تومورهای بدخیم غدد پستانی در موش‌های ماده تحت درمان با کمترین دوز (2.5 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز) تنها وجود داشت. هیچ افزایش مرتبط با درمان در نئوپلازی در موش وجود دارد. پتانسیل سرطان زایی متابولیت میلساپریدون P95 که متابولیت اصلی در گردش میلساپریدون در انسان است اما به مقدار قابل توجهی در موش یا موش وجود ندارد، در یک مطالعه سرطان زایی مادام العمر در موش های صحرایی ویستار در دوزهای خوراکی 25، 75 و 200، 200، 150 میلی گرم بر کیلوگرم و 50 میلی گرم بر کیلوگرم در روز بررسی شد. (کاهش از 400) mg/kg/day در زنان. تغییرات نئوپلاستیک مرتبط با دارو در مردان، در غده هیپوفیز (آدنوم پارس دیستالیس) در تمام دوزها و در پانکراس (آدنوم سلول جزیره ای) در دوز بالا رخ داده است. سطوح پلاسمایی P95 (AUC) در مردان در دوزهای آزمایش شده (25، 75 و 200 میلی گرم بر کیلوگرم در روز) به ترتیب تقریباً 0.4، 3 و 23 برابر مواجهه انسان با P95 در MRHD میلساپریدون بود. جهش زایی میلساپریدون در آزمایش جهش معکوس باکتریایی (Ames) انجام شده در چندین سویه باکتری با و بدون فعال سازی متابولیک، جهش زا نبود. میلساپریدون آسیب کروموزومی ساختاری را در یک روش سیتوژنتیکی آزمایشگاهی با استفاده از سلول‌های تخمدان همستر چینی (CHO) با و بدون فعال‌سازی متابولیک القا نکرد. ایلوپریدون در تست ایمز و در آزمایشات in vivo مغز استخوان موش و میکرونوکلئوس کبد موش منفی بود. ایلوپریدون ناهنجاری‌های کروموزومی را در سلول‌های تخمدان همستر چینی (CHO) در شرایط آزمایشگاهی در غلظت‌هایی که باعث سمیت سلولی نیز می‌شد، القا کرد. متابولیت ایلوپریدون P95 در تست ایمز، تست انحراف کروموزوم V79 و تست میکرونوکلئوس مغز استخوان موش in vivo منفی بود. اختلال در باروری ایلوپریدون باروری را در دوزهای 12 و 36 میلی گرم بر کیلوگرم در مطالعه ای که در آن موش های صحرایی نر و ماده تحت درمان قرار گرفتند، کاهش داد. دوز بدون اثر mg/kg 4 بود که 1.6 برابر MRHD 24 mg/day بر اساس mg/m2 است.

14.1 اسکیزوفرنی اثربخشی BYSANTI در درمان اسکیزوفرنی در بزرگسالان از مطالعات کافی و به خوبی کنترل شده در مورد قرص های ایلوپریدون (به عنوان "ایلوپریدون" (ایلوپریدون و میلساپریدون به سرعت در داخل بدن تبدیل می شوند)) در بزرگسالان مبتلا به اسکی ثابت شده است. در زیر نمایشی از نتایج اثربخشی ایلوپریدون در این مطالعات کافی و به خوبی کنترل شده است. ایلوپریدون در دو کارآزمایی کوتاه مدت با دارونما و کنترل فعال (یک کارآزمایی 6 هفته ای (مطالعه 1) و یک کارآزمایی 4 هفته ای (مطالعه 2)) و یک کارآزمایی طولانی مدت ترک تصادفی کنترل شده با دارونما (مطالعه 3) در بیماران بزرگسالی که معیارهای DSM-IIIschophrenia را داشتند مورد مطالعه قرار گرفت. در مطالعات 1، 2 و 3، از سه ابزار برای ارزیابی علائم و نشانه های روانپزشکی استفاده شد: مقیاس سندرم مثبت و منفی (PANSS)، مقیاس مختصر رتبه‌بندی روانپزشکی (BPRS) (هر دو فهرست چند ماده‌ای از آسیب‌شناسی روانی عمومی)، و ارزیابی تأثیر کلی بالینی (CGI) که منعکس‌کننده تصور یک مشاهده‌گر ماهر، کاملاً آشنا با تظاهرات بالینی در مورد بیماری schiz است. مطالعه 1 مطالعه 1 (706=n) شامل دو محدوده دوز انعطاف پذیر ایلوپریدون (12 میلی گرم تا 16 میلی گرم در روز یا 20 میلی گرم تا 24 میلی گرم در روز) در مقایسه با دارونما و یک کنترل فعال (ریسپریدون) بود. برای گروه 12 میلی گرم تا 16 میلی گرم در روز، برنامه تیتراسیون ایلوپریدون 1 میلی گرم دو بار در روز در روزهای 1 و 2، 2 میلی گرم دو بار در روز در روزهای 3 و 4، 4 میلی گرم دو بار در روز در روزهای 5 و 6 و 6 میلی گرم دو بار در روز در روز 7 بود. برای گروه 20 میلی گرم تا 24 میلی گرم در روز، برنامه تیتراسیون ایلوپریدون 1 میلی گرم دو بار در روز در روز 1، 2 میلی گرم دو بار در روز در روز 2، 4 میلی گرم دو بار در روز در روز 3، 6 میلی گرم دو بار در روز در روزهای 4 و 5، 8 میلی گرم دو بار در روز در روز 6، و 10 میلی گرم دو بار در روز در روز 6، و 10 میلی گرم دو بار در روز در روز 7 بود. درمان (روز 42). هر دو گروه 12 تا 16 میلی گرم در روز و 20 میلی گرم تا 24 میلی گرم در روز ایلوپریدون در نمره کل BPRS برتر از گروه دارونما بودند. به نظر می رسد که داروی ضد روان پریشی کنترل فعال (ریسپریدون) در این کارآزمایی در 2 هفته اول نسبت به ایلوپریدون برتری داشته باشد، یافته ای که ممکن است تا حدی با تیتراسیون سریع تر که برای ریسپریدون امکان پذیر بود توضیح داده شود. برای بیماران مطالعه 1 که حداقل 2 هفته تحت درمان باقی ماندند، به نظر می رسد که ایلوپریدون اثربخشی قابل مقایسه با ریسپریدون داشته باشد. مطالعه 2 مطالعه 2 (NCT00254202) (604=n) یک دوز ثابت از ایلوپریدون (24 میلی گرم در روز) را با دارونما و یک کنترل فعال (زیپراسیدون) مقایسه کرد. برنامه تیتراژ مطالعه 2 مشابه برنامه تیتراژ مطالعه 1 بود. در مطالعه 2، تیتراسیون ایلوپریدون با 1 میلی گرم دو بار در روز در روز اول شروع شد و به ترتیب به 2، 4، 6، 8، 10 و 12 میلی گرم دو بار در روز در روزهای 2، 3، 4، 5، 6 و 7 افزایش یافت. در مطالعه 2، نقطه پایانی اولیه تغییر از سطح پایه در نمره کل PANSS در پایان درمان (روز 28) بود. گروه درمان ایلوپریدون 24 میلی گرم در روز نسبت به گروه درمان پلاسبو در نمره کل PANSS برتری داشت. در مطالعه 2، به نظر می رسد که ایلوپریدون دارای اثربخشی مشابهی با زیپراسیدون است که همچنین به تیتراسیون آهسته تا دوز مورد نظر نیاز داشت. مطالعه 3 مطالعه 3 (NCT01291511) شامل بیماران بزرگسال سرپایی با ثبات بالینی (n=303) بود که معیارهای DSM-IV را برای اسکیزوفرنی داشتند. پس از یک هفته تیتراسیون ایلوپریدون، بیمارانی که از نظر بالینی پایدار ماندند، 12 هفته درمان برچسب باز با دوز انعطاف پذیر ایلوپریدون (4 تا 12 میلی گرم دو بار در روز (به ترتیب 8 تا 24 میلی گرم در روز) دریافت کردند. تثبیت در طول مرحله برچسب باز به عنوان دوز تعیین شده ایلوپریدون تعریف شد که به دلیل اثربخشی در 4 هفته قبل از تصادفی‌سازی بدون تغییر بود، دارای امتیاز شدت CGI ≤4 و نمره کل PANSS ≤70، امتیاز ≤4 در هر یک از موارد P1-سازماندهی، اختلالات PANSS فردی زیر P3 - رفتار توهم‌آمیز، P6 - سوء ظن / آزار و اذیت، P7-خصومت یا عدم همکاری G8) و عدم بستری شدن در بیمارستان یا افزایش سطح مراقبت برای درمان تشدیدها. پس از مرحله برچسب باز در مطالعه 3، بیماران برای دریافت دارونما یا ادامه دوز فعلی ایلوپریدون (4 تا 12 میلی گرم دو بار در روز (به ترتیب 8 میلی گرم تا 24 میلی گرم در روز)) تصادفی شدند و از نظر عود احتمالی در طول فاز دوسوکور مشاهده شدند. عود یا عود قریب الوقوع در طول فاز دوسوکور به عنوان یکی از موارد زیر تعریف شد: بستری شدن در بیمارستان به دلیل بدتر شدن اسکیزوفرنی، افزایش (بدتر شدن) نمره کل PANSS ≥30٪، نمره CGI-Improvement ≥6، یا بیمار دارای رفتار خودکشی، قتل، یا هر گونه رفتار ضد داروی تهاجمی دیگری بود. بر اساس تجزیه و تحلیل موقت در مطالعه 3، یک کمیته مستقل نظارت بر داده تصمیم گرفت که مطالعه باید زودتر از موعد به دلیل شواهدی از اثربخشی متوقف شود. بر اساس نتایج حاصل از تجزیه و تحلیل موقت، که توسط مجموعه داده تجزیه و تحلیل نهایی تأیید شد، بیماران تحت درمان با ایلوپریدون نسبت به بیمارانی که دارونما دریافت کرده بودند، زمان طولانی تری را برای عود یا عود قریب الوقوع تجربه کردند. شکل 2 نسبت تجمعی تخمینی بیماران مبتلا به عود یا عود قریب الوقوع را در مطالعه 3 نشان می دهد. شکل 2: تخمین کاپلان مایر درصد عود/عود قریب الوقوع در بیماران بزرگسال مبتلا به اسکیزوفرنی (مطالعه 3) شکل 2

14.2 اپیزودهای مانیک یا مختلط مرتبط با اختلال دوقطبی I اثربخشی BYSANTI در درمان حاد دوره‌های مانیک یا مختلط مرتبط با اختلال دوقطبی I از یک مطالعه کافی و به خوبی کنترل شده در مورد قرص‌های ایلوپریدون (به عنوان "ایلوپریدون" (اینتروپریدونت) و ایلوپریدون اینتراپیدونورت ثابت شده است. بزرگسالان با دوره های شیدایی یا مختلط مرتبط با اختلال دوقطبی I در زیر نمایشی از نتایج اثربخشی ایلوپریدون در این مطالعه کافی و به خوبی کنترل شده است. ایلوپریدون در یک مطالعه 4 هفته ای چند مرکزی، تصادفی، دوسوکور، کنترل شده با دارونما (n=392) مورد مطالعه قرار گرفت که بیماران بزرگسالی را که معیارهای DSM-5 را برای اختلال دوقطبی I، نوع شیدایی یا مختلط داشتند (مطالعه 4؛ NCT04819776) بررسی کردند. در مطالعه 4، ویژگی های جمعیت شناختی و پایه در گروه های ایلوپریدون و دارونما مشابه بود. میانگین سنی 46 (محدوده 18 تا 65) بود. 45 درصد زن بودند. 64 درصد سفیدپوست و 28 درصد سیاه پوست یا آفریقایی آمریکایی بودند. در مطالعه 4، علائم شیدایی با مقیاس درجه بندی شیدایی جوان (YMRS) ارزیابی شد. YMRS یک مقیاس 11 ماده ای درجه بندی شده توسط پزشکان است که به طور سنتی برای ارزیابی درجه علائم مانیک استفاده می شود. مجموع نمرات YMRS ممکن است از 0 تا 60 متغیر باشد و نمره بالاتر نشان دهنده شدت بیشتر باشد. در مطالعه 4، بیماران یک دوز ثابت از ایلوپریدون (12 میلی گرم دو بار در روز (24 میلی گرم در روز)) پس از تیتراسیون چهار روزه (1 میلی گرم دو بار در روز در روز 1، 3 میلی گرم دو بار در روز در روز 2، 6 میلی گرم دو بار در روز در روز 3، 9 میلی گرم دو بار در روز در روز 4، و سپس 12 میلی گرم دو بار در روز در روز 5) یا محلول دریافت کردند. متابولیسم های ضعیف CYP2D6 که در مطالعه ایلوپریدون دریافت کردند، دوز ثابتی از ایلوپریدون (6 میلی گرم دو بار در روز (12 میلی گرم در روز)) پس از یک تیتراسیون دو روزه دریافت کردند (یعنی 1 میلی گرم دو بار در روز در روز 1، 3 میلی گرم دو بار در روز در روز 2، 6 میلی گرم دو بار در روز در روز 3). در مطالعه 4، نقطه پایانی اولیه تغییر در نمره کل YMRS از پایه تا روز 28 بود. گروه ایلوپریدون در نقطه پایانی اولیه نسبت به گروه دارونما برتر بود. بررسی زیرگروه‌ها شواهد واضحی از پاسخ‌دهی متفاوت بر اساس سن، جنس یا نژاد نشان نداد. نتایج مطالعه 4 در جدول 8 نشان داده شده است و میانگین تغییرات LS نسبت به پایه در نمره کل YMRS در شکل 3 نشان داده شده است. جدول 8: نتایج اولیه اثربخشی: تغییر از سطح پایه در نمره کل YMRS به روز 28 در درمان حاد اپیزودهای مانیک یا مختلط مرتبط با اختلال دوقطبی I در بزرگسالان (مطالعه 4) ITT = قصد درمان، YMRS = مقیاس رتبه بندی شیدایی جوان، میانگین LS = حداقل مربعات میانگین خطای استاندارد، SDSE = میانگین مطالعه، SDSE، که ایلوپریدون دریافت کردند، 12 میلی گرم دو بار در روز (24 میلی گرم در روز) پس از چهار روز دریافت کردند تیتراسیون اگر بیماران تحت درمان با ایلوپریدون متابولیزه کننده ضعیفی از CYP2D6 بودند، 6 میلی گرم دو بار در روز (12 میلی گرم در روز) پس از تیتراسیون دو روزه دریافت کردند. یک تفاوت (گروه ایلوپریدون منهای گروه دارونما) در میانگین تغییر حداقل مربعات از گروه ایلوپریدون پایه نسبت به گروه درمان گروه دارونما (# بیمار ITT) برتر بود. -14.0 (0.64) -4.0 (-5.70، -2.25) دارونما (n=194) 28.8 (4.64) -10.0 (0.63) شکل 3: تغییر از سطح پایه در نمره کل YMRS بر اساس بازدید مطالعه در درمان حاد مانیک یا دوره های مختلط مرتبط با اختلال دوقطبی I در بزرگسالان (مطالعه 4) شکل 3