میرابگرون

• قرص های رهش طولانی میرابگرون و گرانول های MYRBETRIQ دو محصول متفاوت هستند و بر اساس میلی گرم در میلی گرم قابل تعویض نیستند. بر اساس اندیکاسیون و وزن بیمار، محصول توصیه شده (قرص میرابگرون یا گرانول MYRBETRIQ) را انتخاب کنید. برای رسیدن به دوز کل، قرص‌های میرابگرون و گرانول‌های MYRBETRIQ را ترکیب نکنید. دوز توصیه شده برای گرانول MYRBETRIQ برای بزرگسالان مشخص نشده است. (2.1) OAB در بزرگسالان
• دوز اولیه توصیه شده قرص های رهش طولانی میرابگرون 25 میلی گرم خوراکی یک بار در روز است. (2.2)
• پس از 4 تا 8 هفته، دوز قرص میرابگرون طولانی رهش ممکن است به 50 میلی گرم خوراکی یک بار در روز افزایش یابد. (2.2) NDO در کودکان 3 سال و بالاتر
• بیماران اطفال با وزن 35 کیلوگرم یا بیشتر: o دوز اولیه توصیه شده قرص های رهش طولانی میرابگرون 25 میلی گرم خوراکی یک بار در روز است. پس از 4 تا 8 هفته، دوز قرص های طولانی رهش میرابگرون ممکن است به 50 میلی گرم خوراکی یک بار در روز افزایش یابد. (2.3) بیماران بزرگسال یا اطفال با نارسایی کلیوی یا کبدی: برای دوز توصیه شده به اطلاعات کامل نسخه مراجعه کنید. ( 2.4 , 2.5 ) مدیریت
• قرص های رهش طولانی میرابگرون: o بیماران بزرگسال: قرص های طولانی رهش میرابگرون را به طور کامل با آب قورت دهند. جویدن، تقسیم یا له کردن خود را انجام ندهید. با غذا یا بدون غذا مصرف شود. (2.7) o بیماران اطفال: قرص میرابگرون با رهش طولانی مدت را با آب ببلعید. جویدن، تقسیم یا له کردن خود را انجام ندهید. همراه غذا مصرف کنید. (2.7)

2.1 اطلاعات مهم درباره دوز مصرف قرص های رهش طولانی Mirabegron و گرانول MYRBETRIQ دو محصول متفاوت هستند و بر اساس میلی گرم در میلی گرم قابل تعویض نیستند:

• بر اساس اندیکاسیون و وزن بیمار، محصول توصیه شده را انتخاب کنید (قرص های میرابگرون طولانی رهش یا گرانول های MYRBETRIQ) [به موارد مصرف و مصرف (1) و دوز و نحوه تجویز (2.2، 2.3، 2.4، 2.5) مراجعه کنید].
• برای رسیدن به دوز کل، قرص‌های میرابگرون و گرانول‌های MYRBETRIQ را ترکیب نکنید.
• دوز توصیه شده برای گرانول MYRBETRIQ برای بزرگسالان مشخص نشده است.

2.2 دوز توصیه شده برای بیماران بالغ با قرص های رهش طولانی مدت OAB Mirabegron تک درمانی دوز اولیه توصیه شده قرص های رهش طولانی میرابگرون 25 میلی گرم خوراکی یک بار در روز است. در صورت نیاز، پس از 4 تا 8 هفته، حداکثر دوز قرص 50 میلی گرمی قرص رهش طولانی میرابگرون را به صورت خوراکی افزایش دهید. برای دستورالعمل های تجویز، دوز و نحوه تجویز (2.7) را ببینید.

2.3 دوز توصیه شده برای بیماران اطفال 3 سال و بالاتر با بیماران اطفال NDO با وزن 35 کیلوگرم یا بیشتر: دوز اولیه توصیه شده قرص رهش طولانی میرابگرون 25 میلی گرم خوراکی یک بار در روز است. در صورت نیاز، پس از 4 تا 8 هفته، دوز قرص طولانی رهش میرابگرون 50 میلی گرم خوراکی را به حداکثر دوز افزایش دهید. برای دستورالعمل های تجویز، دوز و نحوه تجویز (2.7) را ببینید.

2.4 دوز توصیه شده در بیماران بزرگسال مبتلا به نارسایی کلیوی یا کبدی دوز در بزرگسالان مبتلا به نارسایی کلیوی دوز توصیه شده قرص رهش طولانی میرابگرون (که به صورت خوراکی یک بار در روز تجویز می شود) در بیماران بزرگسال مبتلا به نارسایی کلیوی در جدول 2 توضیح داده شده است. برای دستورالعمل های تجویز، دوز و تجویز (2.7) را ببینید. جدول 2: قرص های طولانی رهش Mirabegron دوز توصیه شده در بیماران بزرگسال مبتلا به نارسایی کلیوی (تجویز خوراکی یکبار در روز) تخمین GFR GFR تخمینی با استفاده از اصلاح رژیم غذایی در بیماری کلیوی (MDRD) فرمول دوز شروع حداکثر دوز eGFR 30 تا 819 میلی‌گرم میلی‌لی‌گرم 30 میلی‌گرم در دقیقه 15 تا 29 میلی‌لیتر/دقیقه/1.73 مترمربع، 25 میلی‌گرم، 25 میلی‌گرم eGFR < 15 میلی‌لیتر در دقیقه/1.73 متر مربع یا نیاز به دیالیز توصیه نمی‌شود دوز در بزرگسالان مبتلا به نارسایی کبدی دوز توصیه شده قرص های رهش طولانی میرابگرون (که به صورت خوراکی یک بار در روز تجویز می شود) در بیماران بزرگسال مبتلا به نارسایی کبدی در جدول 3 توضیح داده شده است [به استفاده در جمعیت های خاص مراجعه کنید (8.7)]. برای دستورالعمل های تجویز، دوز و تجویز (2.7) را ببینید. جدول 3: قرص رهش تمدید شده Mirabegron دوز توصیه شده در بیماران بزرگسال مبتلا به نارسایی کبدی (تجویز خوراکی یک بار در روز) طبقه بندی نارسایی کبدی دوز شروع حداکثر دوز کودک-Pugh کلاس A (اختلال خفیف کبدی) 25 میلی گرم 50 میلی گرم نارسایی کبدی 25 میلی گرم 25 میلی گرم Child-Pugh کلاس C (نارسایی شدید کبدی) توصیه نمی شود 2.5 دوز توصیه شده در بیماران اطفال مبتلا به نارسایی کلیوی یا کبدی کودکان با وزن 35 کیلوگرم یا بیشتر با نارسایی کلیوی یا کبدی: مقدار مصرف در بیماران اطفال با نارسایی کلیوی دوز توصیه شده قرص میرابگرون با رهش طولانی در بیماران اطفال مبتلا به نارسایی کلیوی، 2 کیلوگرم یا بیشتر از 2 کیلوگرم در روز توضیح داده شده است. (بالا). توجه داشته باشید که دوز برای بیماران بزرگسال مبتلا به نارسایی کلیوی یکسان است [به دوز و نحوه تجویز (2.4) و استفاده در جمعیت های خاص (8.6) مراجعه کنید]. برای دستورالعمل های تجویز، دوز و نحوه تجویز (2.7) را ببینید. دوز در بیماران اطفال با نارسایی کبدی دوز توصیه شده قرص رهش طولانی میرابگرون در بیماران کودکان مبتلا به نارسایی کبدی با وزن 35 کیلوگرم یا بیشتر (به صورت خوراکی یک بار در روز) در جدول 3 (بالا) توضیح داده شده است. توجه داشته باشید که دوز برای بیماران بزرگسال مبتلا به نارسایی کبدی یکسان است [به دوز و نحوه تجویز (2.4) و استفاده در جمعیت های خاص (8.6) مراجعه کنید]. برای دستورالعمل های تجویز، دوز و نحوه تجویز (2.7) را ببینید.

2.7 دستورالعمل مصرف بیماران بزرگسال: قرص میرابگرون طولانی رهش را به طور کامل با آب ببلعید. جویدن، تقسیم یا له کردن خود را انجام ندهید. با غذا یا بدون غذا مصرف شود. بیماران اطفال: قرص های طولانی رهش میرابگرون را به طور کامل با آب ببلعید. جویدن، تقسیم یا له کردن خود را انجام ندهید. با غذا مصرف کنید [به استفاده در جمعیت های خاص (8.4) مراجعه کنید].

2.8 دوز فراموش شده به بیماران دستور دهید هر دوز فراموش شده را به محض یادآوری مصرف کنند، مگر اینکه بیش از 12 ساعت از نوبت فراموش شده گذشته باشد. اگر بیش از 12 ساعت گذشته باشد، می توان دوز فراموش شده را نادیده گرفت و نوبت بعدی را باید در زمان معمول مصرف کرد.

عوارض جانبی زیر با جزئیات بیشتر در بخش های دیگر برچسب مورد بحث قرار گرفته است.

• فشار خون بالا [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]
• احتباس ادراری [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]
• آنژیوادم [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]
• شایع ترین واکنش های جانبی گزارش شده با تک درمانی قرص های طولانی رهش میرابگرون در بیماران بزرگسال مبتلا به OAB (> 2٪ و > دارونما) فشار خون بالا، نازوفارنژیت، عفونت دستگاه ادراری و سردرد بود. (6.1)
• شایع ترین واکنش های جانبی گزارش شده با قرص های رهش طولانی میرابگرون / گرانول های MYRBETRIQ در کودکان مبتلا به NDO (≥ 3٪) عفونت ادراری، نازوفارنژیت، یبوست و سردرد بود. ( 6.1 ) برای گزارش واکنش های نامطلوب مشکوک، با Qilu Pharma، INC به شماره 484-838-0633/484-875-3013 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده‌شده در عمل بالینی را منعکس نکند. قرص های طولانی رهش میرابگرون تک درمانی برای OAB بزرگسالان در سه مطالعه 12 هفته ای، دوسوکور، کنترل شده با دارونما، ایمنی و اثربخشی در بیماران مبتلا به OAB (مطالعات 1، 2 و 3)، قرص های رهش طولانی رهش میرابگرون در 2736 بیمار از نظر ایمنی در 2736 بیمار مورد بررسی قرار گرفت. مطالعه 1 همچنین شامل یک کنترل فعال بود. برای مطالعات ترکیبی 1، 2 و 3، 432 بیمار قرص رهش طولانی میرابگرون 25 میلی گرم، 1375 قرص رهش طولانی رهش میرابگرون 50 میلی گرم، و 929 بیمار قرص 100 میلی گرم میرابگرون را یک بار در روز دریافت کردند. در این مطالعات اکثریت بیماران قفقازی (94%) و زن (72%) با میانگین سنی 59 سال (محدوده 18 تا 95 سال) بودند. قرص های رهش طولانی میرابگرون همچنین از نظر ایمنی در 1632 بیمار که قرص میرابگرون 50 میلی گرم یک بار در روز (812 نفر) یا قرص میرابگرون 100 میلی گرم (تعداد 820 بیمار) را در یک مطالعه تصادفی دوگانه، تصادفی دوگانه، با دوز فعال O، O AB دریافت کردند، مورد ارزیابی قرار گرفت. (مطالعه 4). از این بیماران، 731 نفر در مطالعه 12 هفته ای قبلی قرص میرابگرون با رهش طولانی دریافت کردند. در مطالعه 4، 1385 بیمار حداقل به مدت 6 ماه قرص میرابگرون را به طور مداوم دریافت کردند، 1311 بیمار قرص رهش طولانی مدت میرابگرون را حداقل به مدت 9 ماه دریافت کردند و 564 بیمار قرص رهش طولانی مدت میرابگرون را حداقل به مدت یک سال دریافت کردند. شایع ترین عوارض جانبی (0.2%) که منجر به قطع مصرف در مطالعات 1، 2 و 3 برای دوز 25 میلی گرم یا 50 میلی گرم شد، تهوع، سردرد، فشار خون بالا، اسهال، یبوست، سرگیجه و تاکی کاردی بود. فیبریلاسیون دهلیزی (0.2٪) و سرطان پروستات (0.1٪) به عنوان عوارض جانبی جدی توسط بیش از 1 بیمار و با نرخی بیشتر از دارونما گزارش شد. جدول 8 عوارض جانبی ناشی از همه عوارض جانبی را که در مطالعات 1، 2 و 3 با شیوع بیشتر از دارونما و در 1% یا بیشتر از بیماران تحت درمان با قرص 25 میلی گرم یا 50 میلی گرم یک بار در روز به مدت حداکثر 12 هفته، گزارش شده است، فهرست می کند. شایع ترین واکنش های جانبی گزارش شده (بیش از 2 درصد از بیماران قرص های طولانی رهش میرابگرون و بیشتر از دارونما) فشار خون بالا، نازوفارنژیت، عفونت دستگاه ادراری و سردرد بود. جدول 8: درصد بیماران با واکنش های نامطلوب، مشتق شده از همه عوارض جانبی، بیش از میزان دارونما و گزارش شده در ≥ 1٪ از بیماران OAB تحت درمان با قرص 25 میلی گرم یا 50 میلی گرم Mirabegron یک بار در روز در مطالعات 1، 2، و 3 قرص واکنش نامطلوب قرص 1، 2، و 3 قرص Reaction-Reaction نامطلوب. 25 میلی گرم (%) قرص رهش طولانی میرابگرون 50 میلی گرم (%) تعداد بیماران 1380 432 1375 پرفشاری خون شامل گزارش هایی از فشار خون بالاتر از محدوده طبیعی، و افزایش فشار خون از سطح پایه است که عمدتاً در افراد مبتلا به فشار خون اولیه رخ می دهد. 7.6 11.3 7.5 نازوفارنژیت 2.5 3.5 3.9 عفونت دستگاه ادراری 1.8 4.2 2.9 سردرد 3.0 2.1 3.2 یبوست 1.4 1.6 1.6 عفونت دستگاه تنفسی فوقانی 2.1.1.17. 1.6 1.3 اسهال 1.3 1.2 1.5 تاکی کاردی 0.6 1.6 1.2 درد شکم 0.7 1.4 0.6 خستگی 1.0 1.4 1.2 سایر عوارض جانبی گزارش شده توسط کمتر از 1% از بیماران تحت درمان با قرص میراله گرون گسترش یافته مطالعات 1، 2، یا 3 شامل: اختلالات قلبی: تپش قلب، افزایش فشار خون [به فارماکولوژی بالینی (12.2) مراجعه کنید] اختلالات چشمی: گلوکوم [به فارماکولوژی بالینی (12.2) مراجعه کنید] اختلالات گوارشی: سوء هاضمه، گاستریت، عفونت‌های سینه‌ای شکم. بررسی رینیت: افزایش GGT، افزایش AST، افزایش ALT، افزایش LDH اختلالات کلیوی و ادراری: نفرولیتیازیس، درد مثانه اختلالات دستگاه تناسلی و پستان: خارش ولوواژینال، عفونت واژن اختلالات پوست و بافت زیر جلدی: کهیر، واسکولیت لکوسیتوکلاستیک، بثورات پوستی، خارش، پورپورا، ادم لب جدول 9 میزان شایع ترین واکنش های جانبی گزارش شده را فهرست می کند که از همه عوارض جانبی در بیماران تحت درمان با قرص میرابگرون 50 میلی گرم تا 52 هفته در مطالعه 4 به دست آمده است. شایع ترین واکنش های جانبی گزارش شده (بیش از 3 درصد از بیماران قرص رهش طولانی میرابگرون) فشار خون بالا، عفونت دستگاه ادراری، سردرد و نازوفارنژیت بود. جدول 9: درصد بیماران با عوارض جانبی، مشتق شده از همه عوارض جانبی، گزارش شده در > 2٪ از بیماران OAB تحت درمان با قرص رهش طولانی میرابگرون 50 میلی گرم یک بار در روز در مطالعه 4 واکنش نامطلوب قرص با رهش طولانی میرابگرون 50 میلی گرم (٪ 8 1 از بیماران مبتلا به کنترل فعال) 9.2 9.6 عفونت دستگاه ادراری 5.9 6.4 سردرد 4.1 2.5 نازوفارنژیت 3.9 3.1 پشت درد 2.8 1.6 یبوست 2.8 2.7 خشکی دهان 2.8 8.6 سرگیجه 2.7 2.6 سینوزیت 2.7 1.5 آنفولانزا 2.6 3.4 آرترالژی 2.1 2.0 سیستیت 2.1 2.3 2.3 در بیماران مبتلا به قرص Miragrose درمان شده 50 میلی گرم یک بار در روز، عوارض جانبی منجر به قطع مصرف گزارش شده توسط بیش از 2 بیمار و با سرعتی بیشتر از کنترل فعال شامل: یبوست (0.9%)، سردرد (0.6%)، سرگیجه (0.5%)، فشار خون بالا (0.5%)، خشکی چشم (0.4%)، حالت تهوع (0.4%)، تاری دید (0.4%) و عفونت ادراری (0.4%). عوارض جانبی جدی گزارش شده توسط حداقل 2 بیمار و بیش از کنترل فعال شامل تصادف عروق مغزی (0.4٪) و آرتروز (0.2٪) بود. ALT/AST سرم در 2 بیمار (0.3%) که قرص 50 میلی گرمی میرابگرون طولانی رهش مصرف می کردند، بیش از 10 برابر از ابتدا افزایش یافت. و این نشانگرها متعاقباً به حالت اولیه بازگشتند در حالی که هر دو بیمار به قرص های رهش طولانی میرابگرون ادامه دادند. در مطالعه 4، عوارض جانبی جدی نئوپلاسم به ترتیب توسط 0.1٪، 1.3٪ و 0.5٪ از بیماران تحت درمان با قرص میرابگرون طولانی رهش 50 میلی گرم، قرص میرابگرون طولانی رهش 100 میلی گرم و کنترل فعال یک بار در روز گزارش شد. نئوپلاسم های گزارش شده توسط 2 بیمار تحت درمان با قرص 100 میلی گرمی میرابگرون شامل سرطان سینه، نئوپلاسم بدخیم ریه و سرطان پروستات بود. رابطه علی بین میرابگرون و این نئوپلاسم های گزارش شده ثابت نشده است. در یک مطالعه بالینی جداگانه در ژاپن، یک مورد منفرد به عنوان سندرم استیونز-جانسون با افزایش ALT، AST و بیلی روبین سرم در یک بیمار که از قرص های 100 میلی گرمی میرابگرون طولانی رهش و همچنین یک داروی گیاهی (Kyufu Gold) استفاده می کرد، گزارش شد. قرص های رهش طولانی Mirabegron/گرانول های MYRBETRIQ برای بیش فعالی دترسور نوروژنیک کودکان (NDO) ایمنی قرص های رهش طولانی میرابگرون/گرانول های MYRBETRIQ در یک مطالعه 52 هفته ای، برچسب باز، با خط پایه، کنترل شده با دوز، بررسی شد. مطالعات بالینی (14.3)]. این مطالعه شامل 86 بیمار کودک 3 تا 17 ساله با بیش فعالی دترسور نوروژنیک (NDO) بود. 55% زن و 72% سفیدپوست بودند. درمان با دوز اولیه توصیه شده مبتنی بر وزن آغاز شد و تا هفته 8 به دوز معادل قرص میرابگرون با رهش طولانی مدت 50 میلی گرم در روز در بزرگسالان افزایش یافت. پس از دوره تیتراسیون دوز، بیماران دوز بهینه خود را برای مدت مطالعه 52 هفته ای ادامه دادند (میانگین مدت مواجهه 303 روز، محدوده 1 تا 390 روز). شایع ترین واکنش های جانبی گزارش شده UTI، نازوفارنژیت، یبوست و سردرد بود. جدول 12 عوارض جانبی گزارش شده در 2% یا بیشتر از بیماران تحت درمان با قرص رهش طولانی میرابگرون/گرانول MYRBETRIQ را در مطالعه 9 فهرست می کند. جدول 12: درصد بیماران با عوارض جانبی گزارش شده در ≥ 2٪ از بیماران 3 تا 17 ساله مبتلا به بیش فعالی دترسور نوروژنیک (NDO) تحت درمان با قرص Mirabegron با رهش طولانی / گرانول MYRBETRIQ در مطالعه 9 Averse Reaction Percent. از بیماران 51 (59.3) عفونت دستگاه ادراری شامل هر گونه عفونت ادراری ثبت شده در زمانی که بیمار تحت درمان بود درمان با قرص میرابگرون طولانی رهش / گرانول MYRBETRIQ.

24.4 نازوفارنژیت 5.8 یبوست 4.7 سردرد 3.5 حالت تهوع 2.3 گاستروانتریت 2.3 رینیت 2.3 سرفه 2.3 افزایش فشار خون در کودکان مبتلا به NDO تحت درمان با قرص Mirabegron با انتشار طولانی مدت/قرص میانگین فشار خون سیستولیک و دیاستولیک در مطالعه 9 به ترتیب 4.3 میلی‌متر جیوه و 1.7 میلی‌متر جیوه افزایش یافت، در بیماران کمتر از 12 سال که قرص‌های رهش طولانی میرابگرون/گرانول‌های MYRBETRIQ با دوز معادل قرص میرابگرون میلی‌گرم روزانه در 50 میلی‌گرم افزایش یافت. افزایش فشار خون در بیماران کمتر از 8 سال با افزایش میانگین فشار خون سیستولیک و دیاستولیک به ترتیب 5.9 میلی متر جیوه و 2.3 میلی متر جیوه بیشتر بود. ده (24%) بیمار کمتر از 12 سال که در ابتدا فشار خون نرمال داشتند، در طول مطالعه 9، حداقل یک فشار خون در صدک 95 یا بالاتر از آن اندازه‌گیری شد. پرفشاری خون مرحله 1، که به عنوان اندازه گیری مکرر فشار خون در صدک 95 یا بالاتر از آن برای سن، جنس و قد تعریف می شود، در 6 نفر از این 10 بیمار (60٪) در پایان مطالعه ادامه یافت.

6.2 تجارب پس از بازاریابی، عوارض جانبی زیر در طول استفاده پس از تایید قرص های رهش طولانی میرابگرون/گرانول های MYRBETRIQ شناسایی شده است. از آنجایی که این واکنش ها به طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می شوند، همیشه نمی توان به طور قابل اعتماد فراوانی آنها را تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد. رویدادهای زیر در ارتباط با مصرف میرابگرون در تجارب جهانی پس از فروش گزارش شده است: اختلالات قلبی: فیبریلاسیون دهلیزی اختلالات گوارشی: تهوع، یبوست، اسهال اختلالات سیستم عصبی: سرگیجه، سردرد گزارش‌های پس از بازاریابی از مصرف گیجی، توهم و توهم در بیماران گزارش شده است. اکثر این بیماران دارای شرایط پزشکی قبلی یا داروهایی بودند که ممکن است باعث گیجی، توهم، بی خوابی و اضطراب شود. رابطه علی بین میرابگرون و این اختلالات ثابت نشده است. اختلالات پوست و بافت زیر جلدی: آنژیوادم صورت، لب ها، زبان و حنجره، با یا بدون علائم تنفسی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]. خارش اختلالات کلیوی و ادراری: احتباس ادرار [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]

8.1 خلاصه خطر بارداری هیچ مطالعه‌ای در مورد استفاده از قرص‌های طولانی رهش میرابگرون در زنان باردار یا نوجوانان وجود ندارد تا خطر ناهنجاری‌های اصلی مادرزادی، سقط جنین، یا پیامدهای نامطلوب مادر یا جنین مرتبط با دارو را نشان دهد. تجویز میرابگرون به حیوانات باردار در طول اندام زایی منجر به تغییرات اسکلتی برگشت پذیر (در موش) در 22 برابر (از طریق AUC) حداکثر دوز توصیه شده انسان (MRHD) 50 میلی گرم در روز و کاهش وزن بدن جنین (در خرگوش) در 14 برابر MRHD شد. در مواجهه با سموم مادر در موش‌ها (96 برابر)، کاهش وزن جنین و افزایش مرگ و میر جنین مشاهده شد و در خرگوش‌ها (36 برابر)، یافته‌های قلبی (کاردیومگالی جنین و آئورت گشاد شده جنین) مشاهده شد [به داده‌ها مراجعه کنید]. خطرات پیش‌زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت‌های مشخص شده ناشناخته است. در ایالات متحده جمعیت عمومی، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی یا سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2-4٪ و 15-20٪ است. داده های حیوانی هیچ گونه مرگ و میر جنینی- جنینی یا ناهنجاری های مورفولوژیکی رشد جنین در موش های باردار به دنبال تجویز خوراکی روزانه میرابگرون در طول دوره اندام زایی (روزهای 7 تا 17 بارداری) در 0، 10، 30، 100، یا 300 میلی گرم بر کیلوگرم (1، AU، دوزهای سیستمیک) ایجاد نشد. 6، 22 و 96 برابر MRHD. تغییرات اسکلتی (دنده های مواج، استخوان سازی تاخیری) در جنین ها در دوزهای 22 برابر قرار گرفتن در معرض سیستمیک در MRHD مشاهده شد و در طول رشد برگشت پذیر بود. قرار گرفتن در معرض 96 برابر MRHD برای مادر سمی بود (مرگ و میر، کاهش افزایش وزن بدن) و با کاهش رشد جنین همراه بود. خرگوش های باردار با دوزهای خوراکی روزانه میرابگرون به میزان 0، 3، 10 یا 30 میلی گرم بر کیلوگرم در روز در طول دوره اندام زایی (روزهای 6 تا 20 بارداری) تحت درمان قرار گرفتند که منجر به قرار گرفتن در معرض پلاسما 0، 1، 14، یا 36 برابر MAUC بود. در mg/kg/day 10 (14 برابر MRHD) و بالاتر، وزن بدن جنین کاهش یافت. در 30 میلی گرم بر کیلوگرم در روز، سمیت مادر (افزایش ضربان قلب، مرگ و میر، کاهش افزایش وزن بدن، کاهش مصرف غذا) رخ داد و مرگ و میر جنین، کاردیومگالی جنینی و آئورت گشاد شده جنینی در سطوح مواجهه سیستمیک (AUC) 36 برابر MRHD مشاهده شد. در یک مطالعه رشدی قبل و بعد از تولد، موش‌ها با دوزهای خوراکی روزانه میرابگرون به میزان 0، 10، 30 یا 100 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز (0، 1، 6 یا 22 برابر MRHD) از روز 7 بارداری تا روز 20 پس از تولد تحت درمان قرار گرفتند. کاهش وزن بدن مادر همراه با کاهش بقای توله سگ در چند روز اول پس از تولد (92.7 درصد بقا) در مقایسه با گروه کنترل (98.8 درصد بقا)، در mg/kg/day 100 (22 برابر MRHD) مشاهده شد. افزایش وزن توله سگ تا روز 7 پس از زایمان کاهش یافت اما در طول باقیمانده دوره شیردهی بیشتر تحت تأثیر قرار نگرفت. قرار گرفتن در معرض رحم و شیردهی بر نقاط عطف رشد، رفتار یا باروری فرزندان تأثیری نداشت. هیچ اثری در mg/kg/day 30 مشاهده نشد.

8.2 خلاصه خطر شیردهی هیچ اطلاعاتی در مورد وجود میرابگرون در شیر انسان، اثرات آن بر روی کودک شیرده یا اثرات آن بر تولید شیر وجود ندارد. مواد مرتبط با میرابگرون در شیر موش و در معده نوزادان شیرده به دنبال تجویز یک دوز خوراکی 10 میلی‌گرم بر کیلوگرم از میرابگرون با نشاندار C در موش‌های شیرده وجود داشت. هنگامی که یک دارو در شیر حیوانات وجود دارد، احتمال دارد که دارو در شیر انسان نیز وجود داشته باشد. فواید رشدی و سلامتی تغذیه با شیر مادر باید همراه با نیاز بالینی مادر به قرص‌های رهش طولانی‌مدت میرابگرون و هرگونه عوارض جانبی احتمالی بر روی کودک شیرده از میرابگرون یا بیماری زمینه‌ای مادر در نظر گرفته شود.

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی فقط برای اندیکاسیون‌های زیر در کودکان ثابت شده است:

• قرص های رهش طولانی میرابگرون: درمان بیش فعالی دترسور نوروژنیک (NDO) در کودکان 3 سال و بالاتر و وزن 35 کیلوگرم یا بیشتر. ایمنی و اثربخشی قرص‌های رهش طولانی میرابگرون/گرانول‌های MYRBETRIQ در بیماران کودکان 3 سال و بالاتر برای درمان بیش فعالی دترسور نوروژنیک (NDO) ایجاد شده است و اطلاعات مربوط به این استفاده در سراسر برچسب‌گذاری مورد بحث قرار گرفته است. استفاده از قرص‌های رهش طولانی میرابگرون/گرانول‌های MYRBETRIQ برای این اندیکاسیون با شواهدی از یک کارآزمایی 52 هفته‌ای، برچسب باز، کنترل شده با پایه، چند مرکزی و تیتراسیون دوز در بیماران اطفال 3 سال و بالاتر با NDO (مطالعه 9) (به 16.3 عوارض جانبی مراجعه کنید) پشتیبانی می‌شود. )] . نتایج حاکی از بهبود حداکثر ظرفیت سیستومتری (مثانه) (MCC) با استفاده از قرص‌های رهش طولانی میرابگرون/ گرانول‌های MYRBETRIQ [به مطالعات بالینی (14.3) مراجعه کنید] را نشان داد. شایع ترین واکنش های جانبی گزارش شده در مطالعه 9 (≥ 3٪) UTI، نازوفارنژیت، یبوست و سردرد بود. افزایش میانگین فشار خون سیستولیک و دیاستولیک با استفاده از قرص‌های میرابگرون با رهش طولانی‌مدت/گرانول‌های MYRBETRIQ در بیماران کمتر از 12 سال با افزایش بیشتر در بیماران کمتر از 8 سال رخ داد [به عوارض جانبی (6.1) مراجعه کنید]. برای کاهش خطرات احتمالی مرتبط با قرار گرفتن در معرض، مانند افزایش ضربان قلب، همانطور که با مدل‌سازی داده‌های علائم حیاتی در مطالعه 9 پیش‌بینی شده است، قرص‌های طولانی رهش میرابگرون/گرانول‌های MYRBETRIQ را با غذا مصرف کنید.

8.5 استفاده در سالمندان از 5648 بیمار که در مطالعات فاز 2 و 3 برای OAB، قرص های رهش طولانی میرابگرون تک درمانی دریافت کردند، 2029 (35.9٪) 65 سال یا بیشتر و 557 (9.9٪) 75 سال یا بیشتر سن داشتند. هیچ تفاوت کلی در ایمنی یا اثربخشی بین بیماران کمتر از 65 سال و افراد 65 سال یا بیشتر در این مطالعات مشاهده نشد.

8.6 نارسایی کلیوی قرص های رهش طولانی میرابگرون در بیماران مبتلا به بیماری کلیوی در مرحله پایانی (eGFR 15 میلی لیتر در دقیقه / 1.73 متر مربع) یا بیمارانی که نیاز به همودیالیز دارند مورد مطالعه قرار نگرفته است و بنابراین، برای استفاده در این گروه از بیماران توصیه نمی شود. در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی خفیف یا متوسط ​​(eGFR 30 تا 89 میلی لیتر در دقیقه / 1.73 متر مربع) نیازی به تنظیم دوز نیست. در بیماران بالغ با نارسایی شدید کلیوی (eGFR 15 تا 29 میلی لیتر در دقیقه / 1.73 متر مربع)، دوز روزانه قرص های رهش طولانی میرابگرون نباید از 25 میلی گرم تجاوز کند. در بیماران اطفال با نارسایی شدید کلیوی، دوز روزانه قرص میرابگرون طولانی رهش نباید از دوز اولیه توصیه شده تجاوز کند [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

8.7 نارسایی کبدی قرص های رهش طولانی میرابگرون در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کبدی (کلاس C Child-Pugh) مورد مطالعه قرار نگرفته است و بنابراین برای استفاده در این گروه از بیماران توصیه نمی شود. در بیماران با نارسایی خفیف کبدی (کلاس Child-Pugh A) نیازی به تنظیم دوز نیست. در بیماران بالغ با نارسایی متوسط ​​کبدی (کلاس Child-Pugh) دوز روزانه قرص های رهش طولانی میرابگرون نباید از 25 میلی گرم تجاوز کند. در بیماران اطفال با نارسایی متوسط ​​کبدی (کلاس Child-Pugh کلاس B)، دوز روزانه قرص های رهش طولانی میرابگرون نباید از دوز اولیه توصیه شده تجاوز کند [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

12.1 مکانیسم اثر میرابگرون آگونیست گیرنده بتا-3 آدرنرژیک انسانی (AR) است که توسط آزمایشات آزمایشگاهی آزمایشگاهی با استفاده از شبیه سازی شده بتا-3 AR انسانی نشان داده شده است. میرابگرون عضله صاف دترسور را در طول مرحله ذخیره سازی چرخه پر کردن خلاء مثانه با فعال سازی beta-3 AR شل می کند که ظرفیت مثانه را افزایش می دهد. اگرچه میرابگرون فعالیت ذاتی بسیار پایینی برای کلون شده بتا-1 AR و بتا-2 AR انسان نشان داد، نتایج در انسان نشان می دهد که تحریک بتا-1 AR در دوز 200 میلی گرم میرابگرون رخ داده است.

12.2 فارماکودینامیک یورودینامیک اثرات میرابگرون بر حداکثر سرعت جریان ادرار و فشار دترسور در حداکثر سرعت جریان در یک مطالعه اورودینامیک متشکل از 200 بیمار مرد با علائم دستگاه ادراری تحتانی (LUTS) و BOO ارزیابی شد. تجویز میرابگرون یک بار در روز به مدت 12 هفته تأثیر منفی بر میانگین حداکثر دبی یا فشار دترسور در حداکثر دبی در این مطالعه نداشت. با این وجود، میرابگرون باید با احتیاط در بیماران مبتلا به BOO قابل توجه بالینی تجویز شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]. الکتروفیزیولوژی قلب اثر دوزهای متعدد میرابگرون 50 میلی گرم، 100 میلی گرم و 200 میلی گرم (چهار برابر حداکثر دوز توصیه شده) یک بار در روز بر فاصله QTc در یک مطالعه تصادفی، با دارونما و کنترل فعال (موکسی فلوکساسین 400 میلی گرم)، چهار بازوی سالم، 352 مطالعه متقاطع موازی مورد بررسی قرار گرفت. در یک مطالعه با توانایی اثبات شده برای تشخیص اثرات کوچک، حد بالایی فاصله اطمینان 95٪ یک طرفه برای بزرگترین QTc تنظیم شده با دارونما، اصلاح شده با خط پایه بر اساس روش تصحیح فردی (QTcI) زیر 10 میلی ثانیه بود. برای گروه دوز میرابگرون 50 میلی گرم (حداکثر دوز تایید شده)، میانگین تفاوت از دارونما در فاصله QTcI در 4 تا 5 ساعت پس از دوز، 3.7 میلی‌ثانیه بود (کران بالای فاصله اطمینان 95 درصد، 5.1 میلی‌ثانیه). برای گروه‌های دوز 100 میلی‌گرم و 200 میلی‌گرم میرابگرون (دوزهای بیشتر از حداکثر دوز تأیید شده و منجر به چندین برابر قابل‌توجهی از حداکثر سطوح خونی پیش‌بینی‌شده در 50 میلی‌گرم)، میانگین تفاوت‌ها نسبت به دارونما در فاصله QTcI در 4 تا 5 ساعت پس از دوز، 1/6 میلی‌ثانیه (8/8 میلی‌ثانیه بالای 1/7 درصد CI) بود. msec (کران بالای 95% فاصله اطمینان (CI): 9.8 میلی ثانیه) به ترتیب. در دوز 200 میلی‌گرم میرابگرون، در زنان، میانگین اثر 10.4 میلی‌ثانیه (کران بالای فاصله اطمینان 95 درصد، 13.4 میلی‌ثانیه) بود. در این مطالعه QT کامل، میرابگرون ضربان قلب را در ECG به صورت وابسته به دوز افزایش داد. حداکثر میانگین افزایش ضربان قلب از ابتدا برای گروه های دوز 50 میلی گرم، 100 میلی گرم و 200 میلی گرم در مقایسه با دارونما به ترتیب 6.7 bpm، 11 bpm و 17 bpm بود. در مطالعات اثربخشی و ایمنی بالینی، تغییر از سطح پایه در میانگین ضربان نبض میرابگرون 50 میلی گرم تقریباً 1 ضربه در دقیقه بود. در این مطالعه QT کامل، میرابگرون همچنین فشار خون را به روشی وابسته به دوز افزایش داد (به اثرات بر فشار خون مراجعه کنید). اثرات بر فشار خون در مطالعه‌ای بر روی 352 فرد سالم که تأثیر دوزهای متعدد روزانه 50 میلی‌گرم، 100 میلی‌گرم و 200 میلی‌گرم (چهار برابر حداکثر دوز توصیه‌شده) میرابگرون را به مدت 10 روز بر روی فاصله QTc ارزیابی کرد، حداکثر میانگین افزایش فشار خون سیستولیک به پشت خوابیده (SBP) در فشار خون سیستولیک (SBP) حداکثر (50 میلی‌گرم) در فشار خون توصیه‌شده (SBP) در فشار خون توصیه‌شده (50 میلی‌گرم) بود. تقریباً 4.0/1.6 میلی متر جیوه بیشتر از دارونما [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. میانگین افزایش 24 ساعته SBP در مقایسه با دارونما به ترتیب 3.0، 5.5 و 9.7 میلی متر جیوه در دوزهای میرابگرون 50 میلی گرم، 100 میلی گرم و 200 میلی گرم بود. افزایش در DBP نیز وابسته به دوز بود، اما کوچکتر از SBP بود. در مطالعه دیگری بر روی 96 فرد سالم برای ارزیابی تأثیر سن بر فارماکوکینتیک دوزهای متعدد روزانه 50 میلی گرم، 100 میلی گرم، 200 میلی گرم و 300 میلی گرم (شش برابر حداکثر دوز توصیه شده) میرابگرون به مدت 10 روز، SBP نیز به صورت وابسته به دوز افزایش یافت. میانگین حداکثر افزایش در SBP تقریباً 5/2، 5/4، 5/5 و 5/6 میلی‌متر جیوه برای مواجهه با میرابگرون همراه با دوزهای 50 میلی‌گرم، 100 میلی‌گرم، 200 میلی‌گرم و 300 میلی‌گرم بود. در سه مطالعه 12 هفته ای، دوسوکور، کنترل شده با دارونما، ایمنی و اثربخشی (مطالعات 1، 2 و 3) در بیماران مبتلا به OAB که میرابگرون 25 میلی گرم، 50 میلی گرم یا 100 میلی گرم (دو برابر حداکثر دوز توصیه شده) را یک بار در روز دریافت کردند، میانگین افزایش SBP/DBP تقریباً 1 میلی‌گرم - 50 میلی‌گرم در محل مشاهده شد. SBP صبحگاهی به ترتیب در 5.3%، 5.1% و 6.7% بیماران پلاسبو، میرابگرون 25 میلی‌گرم و میرابگرون 50 میلی‌گرم نسبت به سطح پایه حداقل 15 میلی‌متر جیوه افزایش یافت. DBP صبحگاهی به ترتیب در 4.6%، 4.1% و 6.6% بیماران دارونما، میرابگرون 25 میلی گرم و میرابگرون 50 میلی گرم حداقل 10 میلی متر جیوه افزایش یافت. هر دو افزایش SBP و DBP پس از قطع درمان برگشت پذیر بودند. اثر بر فشار داخل چشم (IOP) Mirabegron 100 mg یک بار در روز باعث افزایش فشار داخل چشمی در افراد سالم پس از 56 روز درمان نشد. در یک مطالعه فاز 1 که به ارزیابی اثر میرابگرون بر فشار داخل چشمی با استفاده از تونومتری گلدمن در 310 فرد سالم پرداخته بود، یک دوز 100 میلی گرمی از دارونما برای نقطه پایانی اولیه تفاوت درمان در میانگین تغییر از پایه تا روز 56 در میانگین فشار داخل چشمی آزمودنی ها، کمتر از دارونما بود. حد بالایی CI دو طرفه 95% تفاوت درمان بین میرابگرون 100 میلی گرم و دارونما 0.3 میلی متر جیوه بود.

12.3 فارماکوکینتیک جذب قرص های طولانی رهش میرابگرون تک درمانی برای OAB بزرگسالان پس از تجویز خوراکی میرابگرون در داوطلبان سالم، میرابگرون برای رسیدن به حداکثر غلظت پلاسمایی (Cmax) در حدود 3.5 ساعت جذب شد. فراهمی زیستی مطلق از 29 درصد در دوز 25 میلی گرم به 35 درصد در دوز 50 میلی گرم افزایش یافت. میانگین Cmax و AUC بیشتر از دوز افزایش یافت. این رابطه در دوزهای بالای 50 میلی گرم آشکارتر بود. در جمعیت کلی مردان و زنان، افزایش 2 برابری دوز از 50 میلی‌گرم به 100 میلی‌گرم میرابگرون، Cmax و AUC tau را به ترتیب تقریباً 2.9 و 2.6 برابر افزایش داد، در حالی که افزایش 4 برابری در دوز از 50 به 200 میلی‌گرم و میرابگرون 8 تاو C max را تقریباً افزایش داد. 6.5 برابر غلظت حالت پایدار در طی 7 روز پس از مصرف یک بار در روز با میرابگرون به دست آمد. پس از تجویز یک بار در روز، قرار گرفتن در معرض پلاسمایی میرابگرون در حالت پایدار تقریباً دو برابر بود که پس از یک دوز واحد مشاهده شد. قرص های رهش طولانی میرابگرون/گرانول های MYRBETRIQ برای بیش فعالی دترسور نوروژنیک کودکان (NDO) میانگین T max میرابگرون پس از تجویز خوراکی یک دوز قرص طولانی رهش میرابگرون در بیماران اطفال تحت شرایط تغذیه 5-4 ساعت بود. تجزیه و تحلیل فارماکوکینتیک جمعیت پیش بینی کرد که میانگین T max قرص های رهش طولانی میرابگرون در حالت پایدار 3 تا 4 ساعت است. اثر تک درمانی قرص های رهش طولانی مدت میرابگرون برای OAB بزرگسالان هیچ تفاوت بالینی معنی داری در فارماکوکینتیک میرابگرون هنگام تجویز همراه یا بدون غذا در بیماران بزرگسال وجود نداشت. قرص های رهش طولانی میرابگرون/گرانول های MYRBETRIQ برای بیش فعالی دترسور نوروژنیک کودکان (NDO) در حالت ناشتا، AUC میرابگرون در حالت پایدار 120 درصد نسبت به حالت تغذیه در بیماران اطفال دریافت کننده قرص های میرابگرون افزایش یافته است. توزیع قرص های رهش طولانی میرابگرون تک درمانی برای بزرگسالان OAB Mirabegron به طور گسترده در بدن توزیع می شود. حجم توزیع در حالت پایدار (V ss ) پس از تزریق داخل وریدی تقریباً 1670 لیتر است. میرابگرون (تقریباً 71٪) به پروتئین های پلاسمای انسانی متصل می شود و میل ترکیبی متوسطی به آلبومین و گلیکوپروتئین آلفا-1 اسید نشان می دهد. میرابگرون در گلبول های قرمز توزیع می شود. بر اساس یک مطالعه آزمایشگاهی، غلظت گلبول های قرمز 14 C-mirabegron حدود 2 برابر بیشتر از پلاسما بود. قرص های رهش طولانی میرابگرون/گرانول های MYRBETRIQ برای بیش فعالی دترسور نوروژنیک اطفال (NDO) حجم توزیع Mirabegron در بیماران اطفال نسبتاً زیاد بود (محدوده میانگین Vz/F تحت وضعیت تغذیه در بیماران اطفال در تمام مطالعات: 4895-13726 L) و با افزایش وزن بدن افزایش یافت. حذف قرص های طولانی رهش میرابگرون تک درمانی برای بزرگسالان OAB نیمه عمر حذف نهایی (t 1/2) میرابگرون در بیماران تقریباً 50 ساعت است. قرص های رهش طولانی میرابگرون/گرانول های MYRBETRIQ برای بیش فعالی دترسور نوروژنیک کودکان (NDO) میانگین نیمه عمر حذف نهایی (t 1/2) میرابگرون در بیماران اطفال تقریباً 26 تا 31 ساعت است. متابولیسم میرابگرون از طریق مسیرهای متعددی متابولیزه می شود که شامل دالکیلاسیون، اکسیداسیون، گلوکورونیداسیون (مستقیم) و هیدرولیز آمیدی است. میرابگرون جزء اصلی گردش خون پس از یک دوز 14 سی-میرابگرون است. دو متابولیت اصلی در پلاسمای انسان مشاهده شد و گلوکورونیدهای فاز 2 هستند که به ترتیب 16% و 11% از کل مواجهه را نشان می دهند. این متابولیت ها از نظر دارویی نسبت به گیرنده های بتا-3 آدرنرژیک فعال نیستند. اگرچه مطالعات آزمایشگاهی نقش CYP2D6 و CYP3A4 را در متابولیسم اکسیداتیو میرابگرون نشان می‌دهند، نتایج in vivo نشان می‌دهد که این ایزوآنزیم‌ها نقش محدودی در حذف کلی دارند. در افراد سالمی که از نظر ژنوتیپی متابولیزه کننده CYP2D6 ضعیف بودند، میانگین Cmax و AUC tau به ترتیب تقریباً 16% و 17% بیشتر از متابولیسم های گسترده CYP2D6 بود. مطالعات in vitro و ex vivo دخالت بوتیل کولین استراز، یوریدین دی فسفو-گلوکورونوزیل ترانسفرازها (UGT) و احتمالاً الکل دهیدروژناز را در متابولیسم میرابگرون، علاوه بر CYP3A4 و CYP2D6 نشان داده اند. دفع قرص های طولانی رهش Mirabegron تک درمانی برای OAB بزرگسالان کلیرانس کل بدن (CL tot) از پلاسما تقریباً 57 L/h پس از تجویز داخل وریدی است. ترخیص کالا از گمرک کلیه (CL R) تقریباً 13 لیتر در ساعت است که تقریباً 25٪ از کل CL را نشان می دهد. حذف کلیوی میرابگرون در درجه اول از طریق ترشح لوله ای فعال همراه با فیلتراسیون گلومرولی است. دفع ادراری میرابگرون بدون تغییر وابسته به دوز است و از حدود 6.0٪ پس از دوز روزانه 25 میلی گرم تا 12.2٪ پس از دوز روزانه 100 میلی گرم متغیر است. پس از تجویز 160 میلی گرم محلول 14 C-mirabegron به داوطلبان سالم، تقریباً 55٪ از دوز رادیواکتیویته در ادرار و 34٪ در مدفوع بازیابی شد. تقریباً 25 درصد از میرابگرون بدون تغییر در ادرار و 0 درصد در مدفوع بازیابی شد. قرص های رهش طولانی میرابگرون/گرانول های MYRBETRIQ برای بیش فعالی دترسور نوروژنیک کودکان (NDO) مدل فارماکوکینتیک جمعیت پیش بینی کرد که کلیرانس میرابگرون در بیماران اطفال با وزن بدن افزایش می یابد. جمعیت های خاص بیماران سالمند Cmax و AUC میرابگرون به دنبال دوزهای خوراکی متعدد در داوطلبان مسن (65 سال ≥) مشابه داوطلبان جوان تر (18 تا 45 سال) بود [به استفاده در جمعیت های خاص (8.5) مراجعه کنید]. بیماران اطفال در بیماران 3 تا کمتر از 18 سال، پیش‌بینی نشده بود که سن بر پارامترهای فارماکوکینتیک میرابگرون پس از محاسبه تفاوت‌های وزن بدن تأثیر بگذارد [به استفاده در جمعیت‌های خاص (8.4) مراجعه کنید]. جنسیت قرص های رهش طولانی مدت میرابگرون تک درمانی برای OAB بزرگسالان C max و AUC میرابگرون تقریباً در زنان 40 تا 50 درصد بیشتر از مردان بود. هنگامی که برای تفاوت در وزن بدن تصحیح شد، مواجهه سیستمیک میرابگرون در زنان 20 تا 30 درصد بیشتر از مردان بود. قرص های رهش طولانی میرابگرون/گرانول های MYRBETRIQ برای بیش فعالی دترسور نوروژنیک کودکان (NDO) جنسیت هیچ تأثیر معنی داری بر فارماکوکینتیک میرابگرون در جمعیت کودکان 3 تا کمتر از 18 سال ندارد. نژاد فارماکوکینتیک میرابگرون بین قفقازی ها و سیاه پوستان آفریقایی-آمریکایی قابل مقایسه بود. مقایسه مطالعات متقابل نشان داد که قرار گرفتن در معرض در افراد ژاپنی بیشتر از افراد در آمریکای شمالی بود. با این حال، زمانی که Cmax و AUC برای دوز و وزن بدن نرمال شدند، تفاوت کمتر بود. بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی پس از تجویز تک دوز 100 میلی گرم میرابگرون در داوطلبان بزرگسال با نارسایی خفیف کلیوی (eGFR 60 تا 89 میلی لیتر در دقیقه / 1.73 متر مربع طبق برآورد MDRD)، میانگین میرابگرون C max و AUC نسبت به عملکرد مجدد 31 در بزرگسالان 6% و 31 افزایش یافت. در داوطلبان بزرگسال با نارسایی کلیوی متوسط ​​(eGFR 30 تا 59 میلی لیتر در دقیقه / 1.73 متر مربع)، C max و AUC به ترتیب 23٪ و 66٪ افزایش یافت. در داوطلبان بزرگسال با نارسایی شدید کلیوی (eGFR 15 تا 29 میلی لیتر در دقیقه / 1.73 متر مربع)، میانگین Cmax و مقادیر AUC 92٪ و 118٪ بیشتر از افراد سالم با عملکرد کلیوی طبیعی بود. میرابگرون در بیماران بزرگسال مبتلا به بیماری کلیوی مرحله نهایی (ESRD) (eGFR کمتر از 15 میلی لیتر در دقیقه/1.73 متر مربع) یا بیماران بزرگسالی که نیاز به دیالیز دارند مورد مطالعه قرار نگرفته است. بیماران مبتلا به نارسایی کبدی پس از تجویز تک دوز 100 میلی گرم میرابگرون در داوطلبان بزرگسال با نارسایی خفیف کبدی (کلاس Child-Pugh) میانگین میرابگرون C max و AUC نسبت به داوطلبان بزرگسال با عملکرد طبیعی کبد 9% و 19% افزایش یافت. در داوطلبان بزرگسال با نارسایی کبدی متوسط ​​(کلاس Child-Pugh B)، میانگین مقادیر Cmax و AUC 175٪ و 65٪ بیشتر بود. Mirabegron در بیماران بالغ با نارسایی شدید کبدی (کلاس C Child-Pugh) مورد مطالعه قرار نگرفته است. مطالعات تداخل دارویی مطالعات آزمایشگاهی اثر سایر داروها بر میرابگرون میرابگرون از طریق مسیرهای متعددی منتقل و متابولیزه می شود. میرابگرون بستری برای CYP3A4، CYP2D6، بوتیریل کولین استراز، UGT، انتقال‌دهنده P-گلیکوپروتئین (P-gp) و انتقال‌دهنده‌های کاتیون آلی ورودی (OCT) OCT1، OCT2 و OCT3 است. عوامل هیپوگلیسمی سولفونیل اوره گلی بن کلامید (یک سوبسترای CYP3A4)، گلیکلازید (یک سوبسترای CYP2C9 و CYP3A4) و تولبوتامید (یک سوبسترای CYP2C9) بر متابولیسم in vitro میرابگرون تأثیری نداشتند. اثر میرابگرون بر سایر داروها مطالعات میرابگرون با استفاده از میکروزوم های کبد انسان و آنزیم های نوترکیب CYP انسانی نشان داد که میرابگرون یک مهار کننده متوسط ​​و وابسته به زمان CYP2D6 و یک مهار کننده ضعیف CYP3A است. بعید است که میرابگرون متابولیسم داروهای متابولیزه شده توسط آنزیم های سیتوکروم P450 زیر را مهار کند: CYP1A2، CYP2B6، CYP2C8، CYP2C9، CYP2C19، و CYP2E1 زیرا میرابگرون فعالیت این آنزیم ها را در غلظت های مرتبط بالینی مهار نکرد. میرابگرون CYP1A2 یا CYP3A را القا نکرد. Mirabegron انتقال دارو با واسطه P-gp را در غلظت های بالا مهار کرد. پیش‌بینی می‌شود که میرابگرون باعث مهار بالینی مرتبط با انتقال دارو با واسطه OCT نشود. میرابگرون بر متابولیسم گلی بن کلامید یا تولبوتامید تأثیری نداشت. اثر الکل بر میرابگرون افزودن الکل بدون در نظر گرفتن pH، سرعت انحلال قرص های رهش طولانی میرابگرون را افزایش نمی دهد. مطالعات In Vivo قرص های رهش طولانی میرابگرون تک درمانی برای OAB بزرگسالان اثر داروهای تجویز شده همزمان بر فارماکوکینتیک میرابگرون و اثر میرابگرون بر فارماکوکینتیک داروهای همزمان پس از دوزهای تک و چندگانه میرابگرون مورد مطالعه قرار گرفت. بیشتر تداخلات دارویی و دارویی (DDI) با استفاده از قرص های 100 میلی گرمی میرابگرون با رهش طولانی مطالعه شد. با این حال، مطالعات تداخل میرابگرون با متوپرولول و متفورمین با استفاده از قرص‌های رهش فوری 160 میلی‌گرم میرابگرون (IR) مورد مطالعه قرار گرفت. اثر کتوکونازول، ریفامپیسین، سولیفناسین سوکسینات، تامسولوسین و متفورمین بر مواجهه سیستمیک با میرابگرون در شکل 1 نشان داده شده است. اثر میرابگرون بر متوپرولول، دزیپرامین، ضد بارداری خوراکی ترکیبی-COC (اتینیل استرادیول-EE، لوونورژسترول-LNG)، سولیفناسین سوکسینات، دیگوکسین، وارفارین، تامسولوسین و متفورمین در شکل 2 نشان داده شده است. مطالعه DDI به عنوان یک مهارکننده قوی CYP3A4، کتوکونازول پس از تجویز دوزهای متعدد 400 میلی گرم کتوکونازول به مدت 9 روز قبل از تجویز تک دوز 100 میلی گرمی میرابگرون در 23 فرد سالم مرد و زن، میرابگرون C max را تا 45 درصد و AUC میرابگرون را 80 درصد افزایش داد. میرابگرون به عنوان یک مهارکننده متوسط ​​CYP2D6، مواجهه سیستمیک با متوپرولول و دزیپرامین را افزایش داد:

• میرابگرون Cmax متوپرولول را تا 90 درصد و AUC متوپرولول را 229 درصد پس از دوزهای متعدد قرص 160 میلی گرمی میرابگرون IR یک بار در روز به مدت 5 روز و یک دوز تک دوز 100 میلی گرمی قرص متوپرولول در 12 مرد سالم که قبل و به طور همزمان تجویز شده بود، افزایش داد.
• میرابگرون Cmax دزیپرامین را تا 79 درصد و AUC دزیپرامین را 241 درصد پس از تجویز دوزهای متعدد 100 میلی گرم میرابگرون یک بار در روز به مدت 18 روز و یک دوز واحد 50 میلی گرم دزیپرامین قبل و همزمان با میرابگرون در 28 فرد سالم مرد و زن افزایش داد. شکل 1 و 2 بزرگی این فعل و انفعالات را بر روی پارامترهای فارماکوکینتیک و توصیه هایی برای تنظیم دوز نشان می دهد، در صورت وجود: شکل 1: تأثیر داروهای همزمان بر قرار گرفتن در معرض قرص های رهش طولانی میرابگرون و توصیه دوز (1) اگرچه هیچ تنظیم دوز با سوکسینات سولیفناسین یا تامسولوسین بر اساس فقدان تداخلات فارماکوکینتیک توصیه نمی شود، اما مصرف قرص های طولانی رهش میرابگرون باید به بیماران تجویز شود. برای درمان OAB و در بیماران با BOO قابل توجه بالینی به دلیل خطر احتباس ادرار [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]. شکل 2: اثر قرص‌های رهش طولانی‌مدت میرابگرون بر قرار گرفتن در معرض داروهای همزمان (1) از آنجایی که میرابگرون یک مهارکننده متوسط ​​CYP2D6 است، مواجهه سیستمیک با سوبستراهای CYP2D6 مانند متوپرولول و دزیپرامین هنگام مصرف همزمان با میرابگرون افزایش می‌یابد. بنابراین، نظارت مناسب و تنظیم دوز ممکن است ضروری باشد، به‌ویژه در مورد بسترهای CYP2D6 با شاخص درمانی باریک، مانند تیوریدازین، فلکائینید، و پروپافنون [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) و تداخلات دارویی (7.1) مراجعه کنید]. (2) برای بیمارانی که ترکیبی از میرابگرون و دیگوکسین را شروع می کنند، ابتدا باید کمترین دوز برای دیگوکسین تجویز شود. غلظت دیگوکسین سرم باید کنترل شود و برای تیتراسیون دوز دیگوکسین برای به دست آوردن اثر بالینی مورد نظر استفاده شود [به تداخلات دارویی (7.2) مراجعه کنید]. (3) وارفارین به عنوان یک دوز 25 میلی گرمی از راسمات (مخلوطی از R-وارفارین و S-warfarin) تجویز شد. بر اساس این مطالعه تک دوز، میرابگرون هیچ تاثیری بر نقاط پایانی فارماکودینامیک وارفارین مانند INR و زمان پروترومبین نداشت. با این حال، اثر میرابگرون بر دوزهای متعدد وارفارین و روی نقاط پایانی فارماکودینامیک وارفارین مانند INR و زمان پروترومبین به طور کامل بررسی نشده است [به تداخلات دارویی (7.3) مراجعه کنید]. (4) اگرچه هیچ تنظیم دوز با سولیفناسین سوکسینات یا تامسولوسین بر اساس فقدان تداخلات فارماکوکینتیک توصیه نمی شود، قرص های رهش طولانی میرابگرون باید با احتیاط در بیمارانی که از داروهای آنتاگونیست موسکارینی برای درمان OAB و در BOO استفاده می کنند تجویز شود، زیرا خطر احتباس ادراری پیش از ادرار وجود دارد (2). ]. شکل 1 شکل 2

Absorption Mirabegron Extended-Release Tablets Monotherapy for Adult OAB After oral administration of mirabegron in healthy volunteers, mirabegron was absorbed to reach maximum plasma concentrations (C max ) at approximately 3.5 hours. The absolute bioavailability increased from 29% at a dose of 25 mg to 35% at a dose of 50 mg. Mean C max and AUC increased more than dose proportionally. This relationship was more apparent at doses above 50 mg. In the overall population of males and females, a 2-fold increase in dose from 50 mg to 100 mg mirabegron increased C max and AUC tau by approximately 2.9- and 2.6-fold, respectively, whereas a 4-fold increase in dose from 50 to 200 mg mirabegron increased C max and AUC tau by approximately 8.4- and 6.5-fold. Steady-state concentrations were achieved within 7 days of once daily dosing with mirabegron. After once daily administration, plasma exposure of mirabegron at steady-state was approximately double that seen after a single dose. Mirabegron Extended-Release Tablets/MYRBETRIQ Granules for Pediatric Neurogenic Detrusor Overactivity (NDO) The median T max of mirabegron following oral administration of a single dose of mirabegron extended-release tablets in pediatric patients under fed state was 4-5 hours. Population pharmacokinetic analysis predicted that the median T max of mirabegron extended-release tablets at steady-state was 3- 4 hours. Effect of Food Mirabegron Extended-Release Tablets Monotherapy for Adult OAB There were no clinically significant differences in mirabegron pharmacokinetics when administered with or without food in adult patients. Mirabegron Extended-Release Tablets/MYRBETRIQ Granules for Pediatric Neurogenic Detrusor Overactivity (NDO) In the fasted state, steady-state mirabegron AUC increased by 120% relative to the fed state in pediatric patients receiving mirabegron extended-release tablets. Distribution Mirabegron Extended-Release Tablets Monotherapy for Adult OAB Mirabegron is extensively distributed in the body. The volume of distribution at steady-state (V ss ) is approximately 1670 L following intravenous administration. Mirabegron is bound (approximately 71%) to human plasma proteins, and shows moderate affinity for albumin and alpha-1 acid glycoprotein. Mirabegron distributes to erythrocytes. Based on an in vitro study, erythrocyte concentrations of 14 C-mirabegron were about 2-fold higher than in plasma. Mirabegron Extended-Release Tablets/MYRBETRIQ Granules for Pediatric Neurogenic Detrusor Overactivity (NDO) Mirabegron volume of distribution was relatively large in pediatric patients (the range of mean V z /F under fed state in pediatric patients across studies: 4895-13726 L) and increased with increasing body weight. Elimination Mirabegron Extended-Release Tablets Monotherapy for Adult OAB The terminal elimination half-life (t 1/2 ) of mirabegron is approximately 50 hours in patients. Mirabegron Extended-Release Tablets/MYRBETRIQ Granules for Pediatric Neurogenic Detrusor Overactivity (NDO) The mean terminal elimination half-life (t 1/2 ) of mirabegron is approximately 26 to 31 hours in pediatric patients. Metabolism Mirabegron is metabolized via multiple pathways involving dealkylation, oxidation, (direct) glucuronidation, and amide hydrolysis. Mirabegron is the major circulating component following a single dose of 14 C-mirabegron. Two major metabolites were observed in human plasma and are phase 2 glucuronides representing 16% and 11% of total exposure, respectively. These metabolites are not pharmacologically active toward beta-3 adrenergic receptor. Although, in vitro studies suggest a role for CYP2D6 and CYP3A4 in the oxidative metabolism of mirabegron, in vivo results indicate that these isozymes play a limited role in the overall elimination. In healthy subjects who were genotypically poor metabolizers of CYP2D6, mean C max and AUC tau were approximately 16% and 17% higher than in extensive metabolizers of CYP2D6, respectively. In vitro and ex vivo studies have shown the involvement of butylcholinesterase, uridine diphospho-glucuronosyltransferases (UGT), and possibly alcohol dehydrogenase in the metabolism of mirabegron, in addition to CYP3A4 and CYP2D6. Excretion Mirabegron Extended-Release Tablets Monotherapy for Adult OAB Total body clearance (CL tot ) from plasma is approximately 57 L/h following intravenous administration. Renal clearance (CL R ) is approximately 13 L/h, which corresponds to nearly 25% of CL tot . Renal elimination of mirabegron is primarily through active tubular secretion along with glomerular filtration. The urinary elimination of unchanged mirabegron is dose-dependent and ranges from approximately 6.0% after a daily dose of 25 mg to 12.2% after a daily dose of 100 mg. Following the administration of 160 mg 14 C-mirabegron solution to healthy volunteers, approximately 55% of the radioactivity dose was recovered in the urine and 34% in the feces. Approximately 25% of unchanged mirabegron was recovered in urine and 0% in feces. Mirabegron Extended-Release Tablets/MYRBETRIQ Granules for Pediatric Neurogenic Detrusor Overactivity (NDO) Population pharmacokinetic model predicted that mirabegron clearance in pediatric patients increased with body weight. Specific Populations Geriatric Patients The C max and AUC of mirabegron following multiple oral doses in elderly volunteers (≥ 65 years) were similar to those in younger volunteers (18 to 45 years) [see Use in Specific Populations ( 8.5 )]. Pediatric Patients In patients 3 to less than 18 years of age, age was not predicted to affect mirabegron pharmacokinetic parameters after accounting for differences in body weight [see Use in Specific Populations ( 8.4 )] . Gender Mirabegron Extended-Release Tablets Monotherapy for Adult OAB The C max and AUC of mirabegron were approximately 40% to 50% higher in females than in males. When corrected for differences in body weight, the mirabegron systemic exposure was 20%-30% higher in females compared to males. Mirabegron Extended-Release Tablets/MYRBETRIQ Granules for Pediatric Neurogenic Detrusor Overactivity (NDO) Gender has no meaningful impact on mirabegron pharmacokinetics in the pediatric population from 3 to less than 18 years of age. Race The pharmacokinetics of mirabegron were comparable between Caucasians and African-American Blacks. Cross studies comparison showed that the exposure in Japanese subjects were higher than that in North American subjects. However, when the C max and AUC were normalized for dose and body weight, the difference was smaller. Patients with Renal Impairment Following single-dose administration of 100 mg mirabegron in adult volunteers with mild renal impairment (eGFR 60 to 89 mL/min/1.73 m 2 as estimated by MDRD), mean mirabegron C max and AUC were increased by 6% and 31% relative to adult volunteers with normal renal function. In adult volunteers with moderate renal impairment (eGFR 30 to 59 mL/min/1.73 m 2 ), C max and AUC were increased by 23% and 66%, respectively. In adult volunteers with severe renal impairment (eGFR 15 to 29 mL/min/1.73 m 2 ), mean C max and AUC values were 92% and 118% higher compared to healthy subjects with normal renal function. Mirabegron has not been studied in adult patients with End- Stage Renal Disease (ESRD) (eGFR less than 15 mL/min/1.73 m 2 ) or adult patients requiring dialysis. Patients with Hepatic Impairment Following single-dose administration of 100 mg mirabegron in adult volunteers with mild hepatic impairment (Child- Pugh Class A), mean mirabegron C max and AUC were increased by 9% and 19%, relative to adult volunteers with normal hepatic function. In adult volunteers with moderate hepatic impairment (Child-Pugh Class B), mean C max and AUC values were 175% and 65% higher. Mirabegron has not been studied in adult patients with severe hepatic impairment (Child-Pugh Class C). Drug Interaction Studies In Vitro Studies Effect of Other Drugs on Mirabegron Mirabegron is transported and metabolized through multiple pathways. Mirabegron is a substrate for CYP3A4, CYP2D6, butyrylcholinesterase, UGT, the efflux transporter P-glycoprotein (P-gp), and the influx organic cation transporters (OCT) OCT1, OCT2, and OCT3. Sulfonylurea hypoglycemic agents glibenclamide (a CYP3A4 substrate), gliclazide (a CYP2C9 and CYP3A4 substrate), and tolbutamide (a CYP2C9 substrate) did not affect the in vitro metabolism of mirabegron. Effect of Mirabegron on Other Drugs Studies of mirabegron using human liver microsomes and recombinant human CYP enzymes showed that mirabegron is a moderate and time-dependent inhibitor of CYP2D6 and a weak inhibitor of CYP3A. Mirabegron is unlikely to inhibit the metabolism of coadministered drugs metabolized by the following cytochrome P450 enzymes: CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, and CYP2E1 because mirabegron did not inhibit the activity of these enzymes at clinically relevant concentrations. Mirabegron did not induce CYP1A2 or CYP3A. Mirabegron inhibited P-gp-mediated drug transport at high concentrations. Mirabegron is predicted not to cause clinically relevant inhibition of OCT-mediated drug transport. Mirabegron did not affect the metabolism of glibenclamide or tolbutamide. Effect of Alcohol on Mirabegron The addition of alcohol does not increase the dissolution rate of mirabegron extended-release tablets regardless of pH. In Vivo Studies Mirabegron Extended-Release Tablets Monotherapy for Adult OAB The effect of coadministered drugs on the pharmacokinetics of mirabegron and the effect of mirabegron on the pharmacokinetics of coadministered drugs was studied after single and multiple doses of mirabegron. Most drug-drug interactions (DDI) were studied using mirabegron 100 mg extended-release tablets. However, interaction studies of mirabegron with metoprolol and with metformin were studied using mirabegron 160 mg immediate-release (IR) tablets. The effect of ketoconazole, rifampicin, solifenacin succinate, tamsulosin, and metformin on systemic mirabegron exposure is shown in Figure 1. The effect of mirabegron on metoprolol, desipramine, combined oral contraceptive-COC (ethinyl estradiol-EE, levonorgestrel-LNG), solifenacin succinate, digoxin, warfarin, tamsulosin, and metformin is shown in Figure 2. In these studies, the largest increase in mirabegron systemic exposure was seen in the ketoconazole DDI study. As a potent CYP3A4 inhibitor, ketoconazole increased mirabegron C max by 45% and mirabegron AUC by 80% after multiple dose administration of 400 mg of ketoconazole for 9 days prior to the administration of a single dose of 100 mg mirabegron in 23 male and female healthy subjects. As a moderate CYP2D6 inhibitor, mirabegron increased the systemic exposure to metoprolol and desipramine:

• Mirabegron increased the C max of metoprolol by 90% and metoprolol AUC by 229% after multiple doses of 160 mg mirabegron IR tablets once daily for 5 days and a single dose of 100 mg metoprolol tablet in 12 healthy male subjects administered before and concomitantly with mirabegron.
• Mirabegron increased the C max of desipramine by 79% and desipramine AUC by 241% after multiple dose administration of 100 mg mirabegron once daily for 18 days and a single dose of 50 mg desipramine before and concomitantly with mirabegron in 28 male and female healthy subjects. Figures 1 and 2 show the magnitude of these interactions on the pharmacokinetic parameters and the recommendations for dose adjustment, if any: Figure 1: The Effect of Coadministered Drugs on Exposure of Mirabegron Extended-Release Tablets and Dose Recommendation (1) Although no dose adjustment is recommended with solifenacin succinate or tamsulosin based on the lack of pharmacokinetic interaction, mirabegron extended-release tablets should be administered with caution to patients taking muscarinic antagonist medications for the treatment of OAB and in patients with clinically significant BOO because of the risk of urinary retention [see Warnings and Precautions ( 5.2 )] . Figure 2: The Effect of Mirabegron Extended-Release Tablets on Exposure of Coadministered Medication (1) Since mirabegron is a moderate CYP2D6 inhibitor, the systemic exposure to CYP2D6 substrates such as metoprolol and desipramine is increased when coadministered with mirabegron. Therefore, appropriate monitoring and dose adjustment may be necessary, especially with narrow therapeutic index CYP2D6 substrates, such as thioridazine, flecainide, and propafenone [see Warnings and Precautions ( 5.4 ) and Drug Interactions ( 7.1 )] . (2) For patients who are initiating a combination of mirabegron and digoxin, the lowest dose for digoxin should initially be prescribed. Serum digoxin concentrations should be monitored and used for titration of the digoxin dose to obtain the desired clinical effect [see Drug Interactions ( 7.2 )] . (3) Warfarin was administered as a single 25 mg dose of the racemate (a mixture of R-warfarin and S-warfarin). Based on this single-dose study, mirabegron had no effect on the warfarin pharmacodynamic endpoints such as INR and prothrombin time. However, the effect of mirabegron on multiple doses of warfarin and on warfarin pharmacodynamic end points such as INR and prothrombin time has not been fully investigated [see Drug Interactions ( 7.3 )] . (4) Although no dose adjustment is recommended with solifenacin succinate or tamsulosin based on the lack of pharmacokinetic interaction, mirabegron extended-release tablets should be administered with caution to patients taking muscarinic antagonist medications for the treatment of OAB and in BOO because of the risk of urinary retention [see Warnings and Precautions ( 5.2 ) ]. Figure 1 Figure 2