Mirikizumab-Mrkz

قبل از شروع درمان، بیماران را از نظر عفونت سل (TB) ارزیابی کنید. (2.1، 5.3) آنزیم های کبدی و سطح بیلی روبین را بدست آورید. (2.1، 5.4) تمام واکسیناسیون های مناسب سن را طبق دستورالعمل های ایمن سازی فعلی تکمیل کنید. ( 2.1 , 5.5 ) دوز توصیه شده برای القای کولیت اولسراتیو دوز: هفته 0، هفته 4 و هفته 8: 300 میلی گرم به صورت داخل وریدی در طی حداقل 30 دقیقه انفوزیون کنید. (2.2) دوز نگهداری: هفته 12 و هر 4 هفته پس از آن: 200 میلی گرم به صورت زیر جلدی (به صورت یک تزریق 200 میلی گرمی یا دو تزریق متوالی 100 میلی گرمی) تزریق شود. ( 2.2 ) دوز توصیه شده برای القای بیماری کرون دوز: هفته 0، هفته 4 و هفته 8: 900 میلی گرم به صورت داخل وریدی در حداقل 90 دقیقه انفوزیون کنید. ( 2.3 ) دوز نگهداری : هفته 12 و هر 4 هفته پس از آن: 300 میلی گرم زیر جلدی (به صورت دو تزریق متوالی 100 میلی گرم و 200 میلی گرم به هر ترتیب داده می شود) تزریق شود. ( 2.3 ) دستورالعمل های آماده سازی و تجویز، اطلاعات کامل نسخه را برای اطلاعات آماده سازی، تجویز و نگهداری برای انفوزیون داخل وریدی و تزریق زیر جلدی مشاهده کنید. (2.2، 2.3، 2.4، 2.5)

2.1 ارزیابی ها و ایمن سازی های توصیه شده قبل از شروع درمان بیماران را از نظر عفونت سل (TB) قبل از شروع درمان با OMVOH ارزیابی کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]. قبل از شروع درمان با OMVOH، آنزیم های کبدی و سطوح بیلی روبین را دریافت کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید]. تمام واکسیناسیون های مناسب سن را طبق دستورالعمل های ایمن سازی فعلی تکمیل کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) مراجعه کنید].

2.2 دوز توصیه شده برای القای کولیت اولسراتیو دوز هفته 0، هفته 4، و هفته 8: 300 میلی گرم را به صورت داخل وریدی در حداقل 30 دقیقه انفوزیون کنید [دوز و نحوه تجویز (2.4) را ببینید]. دوز نگهداری در هفته 12 و هر 4 هفته پس از آن: 200 میلی گرم به صورت زیر جلدی (به صورت یک تزریق 200 میلی گرمی یا دو تزریق متوالی 100 میلی گرمی داده می شود) [به دوز و نحوه تجویز (2.5) و نحوه تهیه/نگهداری و نحوه نگهداری (16) مراجعه کنید].

2.3 دوز توصیه شده برای القای بیماری کرون دوز هفته 0، هفته 4، و هفته 8: 900 میلی گرم را به صورت داخل وریدی در حداقل 90 دقیقه انفوزیون کنید [به دوز و نحوه تجویز (2.4) مراجعه کنید]. دوز نگهداری در هفته 12 و هر 4 هفته پس از آن: 300 میلی گرم به صورت زیر جلدی (به صورت دو تزریق متوالی 100 میلی گرم و 200 میلی گرم به هر ترتیب داده می شود) [به دوز و نحوه تجویز (2.5) و نحوه تهیه/نگهداری و نحوه نگهداری (16) مراجعه کنید].

2.4 دستورالعمل های آماده سازی و تجویز برای انفوزیون داخل وریدی OMVOH برای استفاده داخل وریدی برای تجویز توسط ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی با استفاده از تکنیک آسپتیک در نظر گرفته شده است. محصولات دارویی تزریقی باید قبل از تجویز، هر زمان که محلول و ظرف اجازه می دهد، از نظر وجود ذرات معلق و تغییر رنگ به صورت چشمی بازرسی شوند. محلول باید یک محلول شفاف تا مادی، بی رنگ تا کمی زرد تا کمی قهوه ای و عاری از ذرات قابل مشاهده باشد. در صورت کدر بودن یا وجود ذرات قابل مشاهده از OMVOH استفاده نکنید. قبل از تزریق داخل وریدی، دوز مورد نیاز را بر اساس اندیکاسیون بیمار تعیین کنید (جدول 1 را در زیر ببینید). برای بیماری کرون، 45 میلی لیتر از کیسه تزریق را قبل از افزودن محتویات ویال دور بریزید. مقدار مورد نیاز محلول را با استفاده از یک سوزن گیج 18 تا 21 از ویال(ها) خارج کرده و به کیسه انفوزیون حاوی 0.9% تزریق کلرید سدیم یا تزریق 5% دکستروز انتقال دهید (جدول 1 را در زیر ببینید). با داروهای دیگر مخلوط نشود. از رقیق کردن یا انفوزیون از طریق همان خط داخل وریدی با محلول های دیگر خودداری کنید. جدول 1: دوز القایی داخل وریدی و حجم رقیق کننده مورد نیاز اندیکاسیون دوز القایی داخل وریدی تعداد ویال های OMVOH 300mg/15mL مورد نیاز حجم 0.9% کلرید سدیم یا تزریق دکستروز 5% کولیت اولسراتیو 300 mg 1 500 mL 1100 mL C. 900 میلی گرم 3 100 میلی لیتر یا 250 میلی لیتر کیسه تزریق را به آرامی برعکس کنید تا محتویات مخلوط شوند. کیسه تزریق آماده شده را تکان ندهید. ست تزریق داخل وریدی (خط انفوزیون) را به کیسه انفوزیون آماده شده وصل کرده و خط را پرایم کنید. محلول رقیق شده را به صورت داخل وریدی در مدت حداقل 30 دقیقه برای دوز 300 میلی گرم دم کنید. حداقل 90 دقیقه برای دوز 900 میلی گرم. اگر در یخچال نگهداری می شود، قبل از شروع انفوزیون وریدی، اجازه دهید محلول رقیق شده در کیسه انفوزیون تا دمای اتاق گرم شود. در پایان انفوزیون، خط را با تزریق کلرید سدیم 0.9٪ یا تزریق دکستروز 5٪ شستشو دهید. فلاش را با همان سرعت انفوزیون استفاده کنید که برای تجویز OMVOH استفاده می شود. مدت زمان لازم برای تخلیه محلول OMVOH از خط انفوزیون علاوه بر حداقل زمان انفوزیون 30 دقیقه است. نگهداری محلول رقیق شده بلافاصله پس از آماده سازی انفوزیون را شروع کنید. در صورت عدم استفاده بلافاصله، محلول تزریق رقیق شده را در یخچال در دمای 2 تا 8 درجه سانتیگراد (36 درجه فارنهایت تا 46 درجه فارنهایت) نگهداری کنید. از محلول انفوزیون رقیق شده در مجموع 48 ساعت استفاده کنید که از زمان سوراخ شدن ویال، حداکثر 5 ساعت در دمای غیر یخچالی که بیش از 25 درجه سانتیگراد (77 درجه فارنهایت) نباشد مجاز نیست. فرآورده دارویی را دور از حرارت یا نور مستقیم نگهداری کنید. محلول رقیق شده را در کیسه تزریق آماده شده منجمد نکنید.

2.5 دستورالعمل های آماده سازی و تجویز برای تزریق زیر جلدی OMVOH برای استفاده تحت راهنمایی و نظارت یک متخصص مراقبت های بهداشتی در نظر گرفته شده است. بیماران ممکن است پس از آموزش تکنیک تزریق زیر جلدی، OMVOH را خود تزریق کنند. آموزش مناسب به بیماران و/یا مراقبان در مورد روش تزریق زیر جلدی OMVOH طبق «دستورالعمل استفاده» همراه با محصول بسته بندی شده ارائه دهید. قبل از تزریق، قلم های از پیش پر شده OMVOH یا سرنگ های از پیش پر شده OMVOH را از یخچال خارج کرده و به مدت 45 دقیقه در دمای اتاق قرار دهید. قلم های از پیش پر شده یا سرنگ های از پیش پر شده را تکان ندهید. محصولات دارویی تزریقی باید قبل از تجویز، هر زمان که محلول و ظرف اجازه می دهد، از نظر وجود ذرات معلق و تغییر رنگ به صورت چشمی بازرسی شوند. محلول باید یک محلول شفاف تا مادی، بی رنگ تا کمی زرد تا کمی قهوه ای و عاری از ذرات قابل مشاهده باشد. اگر OMVOH کدر، تغییر رنگ یا ذرات قابل مشاهده است از آن استفاده نکنید. محل های تزریق شامل شکم، ران و پشت بازو است. به بیماران آموزش دهید که در محلی متفاوت از تزریق قبلی (مانند بازوها، ران ها یا هر ربع شکم) تزریق کنند. تجویز OMVOH در پشت بازو فقط ممکن است توسط شخص دیگری انجام شود. در مناطقی که پوست حساس، کبود، اریتماتوز یا سفت است تزریق نکنید. OMVOH حاوی مواد نگهدارنده نیست. بنابراین، هر محصول استفاده نشده را دور بریزید. استفاده مجدد نکنید. اگر یک دوز فراموش شد، دوز را در اسرع وقت تجویز کنید. پس از آن، دوز را هر 4 هفته یکبار از سر بگیرید.

موضوعات زیر نیز به تفصیل در بخش هشدارها و اقدامات احتیاطی مورد بحث قرار می‌گیرند: واکنش‌های حساسیت بیش از حد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]] عفونت‌ها [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]] سل [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3 هشدارها و احتیاط‌ها (5.3 پیش‌توکسیکیت) و توجه کنید [5.3] توجه کنید. )] شایع ترین عوارض جانبی عبارتند از: کولیت اولسراتیو (≥2%): القاء: عفونت های دستگاه تنفسی فوقانی و آرترالژی. (6.1) نگهداری: عفونت های دستگاه تنفسی فوقانی، واکنش های محل تزریق، آرترالژی، راش، سردرد، و عفونت ویروسی تبخال. (6.1) بیماری کرون (≥5%): عفونت‌های دستگاه تنفسی فوقانی، واکنش‌های محل تزریق، سردرد، آرترالژی، و تست‌های کبدی بالا ( 6.1 ) برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با Eli Lilly و شرکت با شماره 1-800-LillyRx (1-800-545-580F یا FDA-5979) تماس بگیرید. www.fda.gov/medwatch.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. کولیت اولسراتیو OMVOH تا 12 هفته در افراد مبتلا به کولیت اولسراتیو فعال متوسط ​​تا شدید در یک مطالعه القایی تصادفی، دوسوکور، کنترل شده با دارونما (UC-1) مورد مطالعه قرار گرفت. در افرادی که به درمان القایی در UC-1 پاسخ دادند، ایمنی طولانی مدت تا 52 هفته در یک مطالعه نگهداری تصادفی، دوسوکور، کنترل شده با دارونما (UC-2) و یک مطالعه طولانی مدت ارزیابی شد [به مطالعات بالینی (14.1) مراجعه کنید]. در مطالعه القایی (UC-1)، 1279 نفر وارد مطالعه شدند که از این تعداد 958 نفر OMVOH 300 میلی گرم به صورت انفوزیون داخل وریدی در هفته های 0، 4 و 8 دریافت کردند. در مطالعه نگهدارنده (UC-2)، 581 نفر وارد مطالعه شدند که از این تعداد 389 نفر OMVOH 200 میلی گرم را به صورت تزریق زیر جلدی هر 4 هفته دریافت کردند. جدول 2 واکنش های نامطلوب گزارش شده در حداقل 2% از افراد و با فراوانی بالاتر از دارونما را در طول UC-1 خلاصه می کند. جدول 2: عوارض جانبی a در افراد مبتلا به کولیت اولسراتیو تا هفته 12 در یک مطالعه القایی کنترل شده با دارونما (UC-1) a در حداقل 2 درصد از افراد و با فراوانی بالاتر از دارونما گزارش شده است. b OMVOH 300 میلی گرم به صورت انفوزیون داخل وریدی در هفته های 0، 4 و 8. c عفونت های دستگاه تنفسی فوقانی شامل اصطلاحات مرتبط (مانند کووید-19، نازوفارنژیت، فارنژیت، رینیت، سینوزیت، و عفونت دستگاه تنفسی فوقانی) است. عوارض جانبی OMVOH 300 میلی‌گرم انفوزیون داخل وریدی b N=958 n (%) دارونما N=321 n (%) عفونت‌های دستگاه تنفسی فوقانی c 72 (8%) 20 (6%) آرترالژی 20 (2%) 4 (1%) در مطالعه القایی (4% مربوط به افزایش حسی) گزارش شد. افراد تحت درمان با OMVOH و 1 نفر (0.3%) تحت درمان با دارونما. جدول 3 عوارض جانبی گزارش شده در حداقل 2% از افراد و با فرکانس بالاتر از دارونما را در طول دوره 40 هفته ای کنترل شده UC-2 خلاصه می کند. جدول 3: عوارض جانبی a در افراد مبتلا به کولیت اولسراتیو تا هفته 40 در یک مطالعه نگهداری کنترل شده با دارونما (UC-2) a در حداقل 2 درصد از افراد و با فرکانس بالاتر از دارونما b OMVOH 200 میلی گرم به عنوان تزریق زیر جلدی در هفته 12 و هر 4 هفته بعد از آن گزارش شده است. c عفونت های دستگاه تنفسی فوقانی شامل اصطلاحات مرتبط (مانند کووید-19، نازوفارنژیت، فارنژیت، رینیت، سینوزیت، و عفونت دستگاه تنفسی فوقانی) است. واکنش‌های محل تزریق شامل عبارات مرتبط (مانند اریتم، حساسیت مفرط، درد، واکنش و کهیر در محل تزریق می‌شود). e Rash از چندین اصطلاح مشابه تشکیل شده است. عفونت ویروسی تبخال شامل اصطلاحات مرتبط (مانند هرپس زوستر، هرپس سیمپلکس و تبخال دهانی) است. عوارض جانبی OMVOH 200 میلی گرم تزریق زیر جلدی b N=389 n (%) دارونما N=192 n (%) عفونت های دستگاه تنفسی فوقانی c 53 (14%) 23 (12%) واکنش های محل تزریق d 34 (9%) 8 (4%) 8 (4%) آرترالژی 26 (7%) (7%) (1%) سردرد 16 (4%) 2 (1%) عفونت ویروسی هرپس f 9 (2%) 1 (1%) عفونت در UC-1 تا هفته 12، عفونت توسط 145 (15%) از افراد تحت درمان با OMVOH گزارش شد. 300 میلی گرم و 45 نفر (14%) تحت درمان با دارونما. عفونت های جدی کمتر از 1 درصد در هر دو گروه گزارش شد. عفونت‌های جدی در گروه OMVOH شامل سپسیس روده، سپسیس لیستریا و پنومونی بود. در مطالعه نگهدارنده (UC-2) تا هفته 40 (در مجموع 52 هفته درمان)، عفونت توسط 93 نفر (24%) تحت درمان با OMVOH 200 میلی گرم و 44 (23%) از افراد تحت درمان با دارونما گزارش شد. یک مورد پنومونی COVID-19 به عنوان یک عفونت جدی در گروه OMVOH گزارش شد. افزایش آنزیم کبدی در UC-1 تا هفته 12، آلانین آمینوترانسفراز (ALT) ≥5X ULN توسط 1 (0.1٪) از افراد تحت درمان با OMVOH 300 میلی گرم و 1 (0.3٪) از افراد تحت درمان با دارونما گزارش شد. آسپارتات آمینوترانسفراز (AST) ≥5X ULN توسط 2 نفر (0.2%) تحت درمان با OMVOH 300 میلی گرم و هیچ فرد تحت درمان با دارونما گزارش شد. این افزایش با و بدون افزایش همزمان در بیلی روبین تام مشاهده شده است. در UC-2 تا هفته 40 (مجموعاً 52 هفته درمان)، 3 نفر (0.8%) تحت درمان با OMVOH 200 میلی گرم، ALT ≥5X ULN و 3 نفر (0.8%) AST ≥5X ULN را گزارش کردند. با یا بدون افزایش همزمان بیلی روبین تام. هیچ یک از افراد تحت درمان با دارونما افزایش مشابهی را تجربه نکردند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید]. بیماری کرون OMVOH تا 52 هفته در افراد مبتلا به بیماری کرون فعال متوسط ​​تا شدید در یک مطالعه تصادفی، دوسوکور، کنترل شده با دارونما (CD-1) مورد مطالعه قرار گرفت. جمعیت ایمنی شامل 630 نفر بود که OMVOH 900 میلی‌گرم را به عنوان انفوزیون داخل وریدی در طول القای هفته‌های 0، 4 و 8 دریافت کردند و سپس OMVOH 300 میلی‌گرم به‌صورت تزریق زیر جلدی هر 4 هفته و 211 نفر که دارونما را دریافت کردند. هشتاد و پنج نفر از 211 فرد دارونما در جمعیت ایمن که با نتیجه گزارش شده توسط بیمار در هفته 12 به پاسخ بالینی نرسیدند، به درمان القایی کور و نگهدارنده با OMVOH تغییر یافتند. داده های مشاهده شده از این 85 نفر در گروه دارونما تا هفته 12 و در گروه OMVOH بعد از هفته 12 گنجانده شده است. در CD-1، OMVOH و افراد تحت درمان با دارونما، طول‌های مختلف مواجهه داشتند، بنابراین، نرخ‌های بروز تعدیل‌شده قرار گرفتن در معرض (EAIRs) نیز برای مقایسه واکنش‌های جانبی در جدول 4 نشان داده شده‌اند. عوارض جانبی متداول جدول 4 فراوانی و EAIR در هر 100 نفر-سال (PY) را برای واکنش های جانبی گزارش شده در حداقل 5 درصد از افراد تحت درمان با OMVOH و در فرکانس بالاتر از دارونما در طول CD-1 خلاصه می کند. جدول 4: واکنش های نامطلوب a در افراد مبتلا به بیماری کرون تا هفته 52 در یک مطالعه کنترل شده با دارونما (CD-1) اختصارات: EAIR، میزان بروز تعدیل شده با مواجهه. PY، نفر-سال a گزارش شده در حداقل 5 درصد از افراد و با فرکانس بالاتر از دارونما b پس از OMVOH 900 میلی گرم به عنوان انفوزیون داخل وریدی در هفته 0، هفته 4، و هفته 8، آزمودنی ها OMVOH 300 میلی گرم را به عنوان یک تزریق زیر جلدی در هفته 12 و هر 4 هفته دیگر به مدت 4 هفته دریافت کردند. علاوه بر این، هشتاد و پنج نفر از افراد دارونما که پاسخ بالینی را بر اساس پیامد گزارش شده توسط بیمار در هفته 12 به دست نیاوردند، به درمان القایی کور و نگهدارنده با OMVOH تغییر یافتند. داده های مشاهده شده پس از هفته 12 از این هشتاد و پنج نفر در گروه OMVOH قرار گرفتند. c EAIR در هر 100 PY است. اگر 100 نفر به مدت یک سال تحت درمان قرار گیرند، EAIR در 100 PY را می توان به عنوان تعداد تخمینی اولین رخدادهای واکنش نامطلوب مورد علاقه تفسیر کرد. d عفونت‌های دستگاه تنفسی فوقانی شامل عبارات مرتبط (مانند کووید-19، نازوفارنژیت، فارنژیت، رینیت، سینوزیت، و عفونت دستگاه تنفسی فوقانی) است. واکنش های محل تزریق شامل عبارات مرتبط (به عنوان مثال، اریتم، هماتوم، سفتی، درد، خارش و واکنش در محل تزریق) است. f سردرد شامل اصطلاحات مرتبط (به عنوان مثال، سردرد و میگرن) است. g تست‌های کبدی بالا شامل عبارات مرتبط (مانند افزایش ALT، افزایش AST، افزایش آلکالین فسفاتاز، افزایش بیلی روبین و افزایش GGT) است. d 199 (28) [37] 47 (22) [47] واکنش‌های محل تزریق e 69 (10) [11] 8 (4) [7] سردرد f 45 (6) [7] 9 (4) [8] آرترالژی 44 (6) [7] 11 (5) [10] تست‌های کبدی بالا g 36 (5) [6] 8 (4) [7] افزایش آنزیم‌های کبدی از افراد با واکنش‌های نامطلوب گزارش شده از تست‌های کبدی بالا (جدول 4 را ببینید)، 3 نفر تحت درمان با OMTOULN≥5 و OMTOULNOH گزارش شده‌اند. ≥5X ULN. هیچ یک از آزمودنی ها افزایش همزمان بیلی روبین تام نداشتند. هیچ یک از افراد تحت درمان با دارونما افزایش مشابهی را تجربه نکردند. عوارض جانبی کمتر شایع (<5%) در CD-1 تا هفته 52، کهیر توسط 13 نفر (2% در 100 PY) تحت درمان با OMVOH و هیچ آزمودنی تحت درمان با دارونما گزارش شد. عفونت در CD-1 تا هفته 52، عفونت توسط 282 نفر (39٪، 58 در 100 PY) تحت درمان با OMVOH و 73 (35٪، 81 در هر 100 PY) افراد تحت درمان با دارونما گزارش شد. عفونت های جدی در گروه OMVOH شامل آبسه (شامل آبسه شکمی، آبسه مقعد، آبسه گلوتئال و آبسه پرینه)، سلولیت، پنومونی و سپسیس بود.

8.1 ثبت قرار گرفتن در معرض حاملگی یک دفتر ثبت قرار گرفتن در معرض بارداری وجود خواهد داشت که نتایج بارداری را در زنانی که در طول بارداری در معرض OMVOH قرار گرفته اند را بررسی می کند. زنان باردار در معرض OMVOH و ارائه دهندگان مراقبت های بهداشتی تشویق می شوند که با Eli Lilly و شرکت به شماره 1-800-Lilly-Rx (1-800-545-5979) تماس بگیرند. خلاصه خطر داده‌های موجود از گزارش‌های موردی استفاده از mirikizumab-mrkz در زنان باردار برای ارزیابی خطر نقص‌های مادرزادی عمده، سقط جنین، یا سایر پیامدهای نامطلوب مادر یا جنین در ارتباط با دارو کافی نیست. اگرچه هیچ داده ای در مورد mirikizumab-mrkz وجود ندارد، آنتی بادی های مونوکلونال می توانند به طور فعال در سراسر جفت منتقل شوند و mirikizumab-mrkz ممکن است باعث سرکوب سیستم ایمنی در نوزاد در معرض رحم شود. یک مطالعه پیشرفته قبل و بعد از تولد که روی میمون‌های باردار با دوز 20 برابر حداکثر دوز توصیه‌شده انسانی (MRHD) انجام شد، هیچ اثر منفی رشدی برای جنین در حال رشد یا آسیب به میمون‌های شیرخوار از بدو تولد تا 6 ماهگی نشان نداد. خطرات پیامدهای نامطلوب بارداری مرتبط با افزایش فعالیت بیماری در زنان مبتلا به بیماری التهابی روده وجود دارد (به ملاحظات بالینی مراجعه کنید). خطر پس زمینه نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. همه حاملگی ها دارای خطر پس زمینه نقص مادرزادی، از دست دادن یا سایر پیامدهای نامطلوب هستند. در ایالات متحده جمعیت عمومی، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. ملاحظات بالینی خطر مادر و جنین/جنین مرتبط با بیماری داده های منتشر شده نشان می دهد که خطر پیامدهای نامطلوب بارداری در زنان مبتلا به بیماری التهابی روده (IBD) با افزایش فعالیت بیماری مرتبط است. پیامدهای نامطلوب حاملگی شامل زایمان زودرس (قبل از هفته 37 بارداری)، نوزادان کم وزن (کمتر از 2500 گرم) و کوچک بودن برای سن حاملگی در بدو تولد است. عوارض جانبی جنین/نوزادی انتقال آنتی بادی های IgG درون زا در جفت با پیشرفت بارداری افزایش می یابد و در سه ماهه سوم بارداری به اوج خود می رسد. مشخص نیست که آیا mirikizumab-mrkz ممکن است با پاسخ ایمنی نوزاد به عفونت ها تداخل داشته باشد یا خیر. بنابراین، نظارت بر ایجاد عفونت جدی در طول 2 ماه اول زندگی در نوزادانی که در داخل رحم قرار گرفته اند توصیه می شود. داده های حیوانی یک مطالعه پیشرفته قبل و بعد از تولد در میمون های cynomolgus انجام شد که mirikizumab-mrkz با تزریق داخل وریدی در طول اندام زایی تا زایمان با دوز 300 میلی گرم بر کیلوگرم دو بار در هفته (20 برابر MRHD بر اساس مقایسه مواجهه) انجام شد. Mirikizumab-mrkz از جفت در میمون ها عبور کرد. هیچ سمیت مادری در این مطالعه مشاهده نشد. هیچ اثر مرتبط با mirikizumab-mrkz بر رشد مورفولوژیکی، عملکردی یا ایمنی در میمون های شیرخوار از بدو تولد تا 6 ماهگی مشاهده نشد. با این حال، بروز از دست دادن جنین/جنین در گروه‌های تحت درمان در مقایسه با گروه کنترل بیشتر بود (6.7٪ [1 از 15] در گروه کنترل در مقابل 26.7٪ [4 از 15] در mg/kg 300 (20 برابر MRHD، بر اساس مقایسه مواجهه) اما در محدوده داده‌های کنترل تاریخی قرار داشت. پس از زایمان، اکثر میمون‌های ماده بالغ سینومولگوس و همه نوزادان از گروه تحت درمان با mirikizumab-mrkz غلظت سرمی قابل اندازه‌گیری تا 28 روز پس از زایمان داشتند. در میمون های شیرخوار، میانگین غلظت سرمی تقریباً 4.8 برابر میانگین غلظت مادری مربوطه بود.

8.2 خلاصه خطر شیردهی هیچ داده ای در مورد وجود mirikizumab-mrkz در شیر انسان، اثرات آن بر روی نوزاد شیرده یا اثرات آن بر تولید شیر وجود ندارد. IgG درون زا مادر و آنتی بادی های مونوکلونال در شیر انسان منتقل می شوند. اثرات قرار گرفتن در معرض موضعی گوارشی و مواجهه سیستمیک محدود در شیرخوار تغذیه شده با mirikizumab-mrkz ناشناخته است. فواید رشدی و سلامتی تغذیه با شیر مادر باید همراه با نیاز بالینی مادر به OMVOH و هر گونه اثرات نامطلوب احتمالی بر روی نوزاد شیرده از OMVOH یا بیماری زمینه ای مادر در نظر گرفته شود.

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی OMVOH در بیماران اطفال ثابت نشده است.

8.5 استفاده در سالمندان از 795 فرد تحت درمان با OMVOH در دو مطالعه بالینی کولیت اولسراتیو، 64 نفر (8٪) 65 سال و بالاتر بودند، در حالی که 10 نفر (1٪) 75 سال و بالاتر بودند. از 715 فرد تحت درمان با OMVOH در مطالعه بالینی بیماری کرون، 22 نفر (3٪) 65 سال و بالاتر بودند، در حالی که 6 نفر (1٪) 75 سال و بالاتر بودند. این مطالعات بالینی شامل تعداد کافی از افراد 65 ساله و بالاتر برای تعیین اینکه آیا آنها متفاوت از افراد بالغ جوان پاسخ می دهند یا خیر. سایر تجربیات بالینی گزارش شده تفاوت هایی را در پاسخ ها بین افراد مسن و جوان تر شناسایی نکرده اند. هیچ تفاوت بالینی معنی داری در فارماکوکینتیک mirikizumab-mrkz در افراد 65 ساله و بالاتر در مقایسه با افراد بالغ جوان مشاهده نشد [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

12.1 مکانیسم اثر Mirikizumab-mrkz یک آنتی بادی مونوکلونال IgG4 انسانی است که به طور انتخابی به زیرواحد p19 سیتوکین IL-23 انسانی متصل می شود و از تعامل آن با گیرنده IL-23 جلوگیری می کند. IL-23 در التهاب مخاطی نقش دارد و بر تمایز، گسترش و بقای زیرمجموعه‌های سلول T و زیرمجموعه‌های سلول‌های ایمنی ذاتی، که نشان‌دهنده منابع سیتوکین‌های پیش‌التهابی هستند، تأثیر می‌گذارد. تحقیقات در مدل های حیوانی نشان داده است که مهار دارویی IL-23p19 می تواند التهاب روده را بهبود بخشد. Mirikizumab-mrkz آزادسازی سیتوکین ها و کموکاین های پیش التهابی را مهار می کند.

12.2 فارماکودینامیک در هر دو مطالعه UC-1 (القاء) و مطالعه UC-2 (نگهداری)، یک رابطه مثبت بین میانگین غلظت Mirikizumab-mrkz و نرخ بهبودی بالینی و پاسخ بالینی مشاهده شد [به مطالعات بالینی (14.1) مراجعه کنید]. روابط پاسخ مواجهه با Mirikizumab به طور کامل در افراد مبتلا به بیماری کرون مشخص نشده است.

12.3 فارماکوکینتیک Mirikizumab-mrkz فارماکوکینتیک خطی را با افزایش متناسب با دوز در مواجهه در محدوده دوز 60 تا 2400 میلی گرم که به صورت تزریق داخل وریدی یا در محدوده دوز 200 تا 400 میلی گرم به صورت تزریق زیر جلدی تجویز می شود، نشان داد. هنگامی که به صورت تزریق زیر جلدی هر 4 هفته به افراد مبتلا به کولیت اولسراتیو یا بیماری کرون تجویز می شد، تجمع آشکاری از غلظت Mirikizumab-mrkz در سرم در طول زمان وجود نداشت. پارامترهای مواجهه تخمینی mirikizumab-mrkz در حالت پایدار در جدول 5 برای کولیت اولسراتیو و 6 برای بیماری کرون خلاصه شده است. جدول 5: Mirikizumab-mrkz برآورد شده قرار گرفتن در معرض سیستمیک در حالت ثابت در افراد مبتلا به کولیت اولسراتیو یک OMVOH 300 میلی گرم به عنوان انفوزیون داخل وریدی در طول حداقل 30 دقیقه در هفته های 0، 4، و 8. b OMVOH 200 میلی گرم به عنوان 2 تزریق زیر جلدی به مدت 4 میلی گرم در هر هفته (100 میلی گرم در هر هفته هر 100 میلی گرم) تا 40 هفته دیگر c AUC tau، ss = مساحت زیر منحنی غلظت در مقابل زمان در یک بازه دوز در حالت پایدار. C max، ss = حداکثر غلظت در حالت پایدار. C trough، ss = غلظت در پایان فاصله دوز در حالت پایدار. CV = ضریب تغییرات هندسی. OMVOH 300 میلی گرم انفوزیون داخل وریدی میانگین هندسی (CV%) OMVOH 200 میلی گرم تزریق زیر جلدی b میانگین هندسی (CV%) C max, ss (μg/mL) c 99.7 (22.7%) 10.1 (52.1%) AUC 8 μg*5s (34.4%) 160 (57.6%) C trough، ss (μg/mL) c 2.75 (101%) 1.70 (83.3%) جدول 6: Mirikizumab-mrkz برآورد شده قرار گرفتن در معرض سیستمیک در حالت پایدار در افراد مبتلا به بیماری کرون یک OMVOH 900 میلی گرم به عنوان انفوزیون داخل وریدی در طول حداقل 90 دقیقه در هفته های 0، 4 و 8. b OMVOH 300 میلی گرم به عنوان 2 mg/mL0 تزریق زیر جلدی (1 mg/mL00 mg/mL0) 12 و پس از آن هر 4 هفته تا هفته 52. c AUC tau، ss = مساحت زیر منحنی غلظت در مقابل زمان در یک بازه دوز در حالت پایدار. C max، ss = حداکثر غلظت در حالت پایدار. C trough، ss = غلظت در پایان فاصله دوز در حالت پایدار. CV = ضریب تغییرات هندسی. OMVOH 900 میلی گرم انفوزیون داخل وریدی یک میانگین هندسی (CV%) OMVOH 300 میلی گرم تزریق زیر جلدی b میانگین هندسی (CV%) C max, ss (μg/mL) c 332 (21%) 13.6 (48%) AUC tau, sm20% AUC/ sm20 μg (56%) C trough, ss (μg/mL) c 10.4 (108%) 2.52 (88%) جذب بدنبال دوز زیر جلدی OMVOH برای کولیت اولسراتیو T max میانه (محدوده) T max 5 (3.08 تا 6.75) روز پس از دوز و هندسی بود. (CV٪) فراهمی زیستی مطلق 44٪ (34٪) بود. پس از دوز زیر جلدی OMVOH برای بیماری کرون، میانگین (محدوده) T max 5 (3 تا 6.83) روز پس از دوز و میانگین هندسی (CV%) فراهمی زیستی مطلق 36.3٪ (31%) بود. محل تزریق (شکم، بازو یا ران) تأثیر قابل توجهی بر فراهمی زیستی mirikizumab-mrkz به دنبال تزریق زیر جلدی نداشت. توزیع در افراد مبتلا به کولیت اولسراتیو، میانگین هندسی (CV%) حجم کل توزیع 4.83 L (21%) بود. در افراد مبتلا به بیماری کرون، میانگین هندسی (CV%) حجم کل توزیع 4.4 لیتر (14%) بود. متابولیسم/ حذف Mirikizumab-mrkz یک آنتی بادی مونوکلونال IgG4 انسانی است و انتظار می رود که از طریق مسیرهای کاتابولیک به همان روش IgG درون زا به پپتیدها و اسیدهای آمینه کوچک تجزیه شود. در افراد مبتلا به کولیت اولسراتیو، میانگین هندسی (CV%) کلیرانس 0.0229 L / ساعت (34%) و میانگین هندسی (CV%) نیمه عمر حذف 9.3 روز (40%) بود. کلیرنس مستقل از دوز است. در افراد مبتلا به بیماری کرون، میانگین هندسی (CV%) کلیرانس 0.0202 لیتر در ساعت (38%) و میانگین هندسی (CV%) نیمه عمر حذف 9.3 روز (26%) بود. کلیرنس مستقل از دوز است. جمعیت های خاص از نظر بالینی تفاوت معنی داری در فارماکوکینتیک mirikizumab-mrkz بر اساس سن (18 تا 79 سال)، جنس، نژاد (سفید پوست یا آسیایی)، یا اختلال کلیوی خفیف و متوسط ​​(یعنی کلیرانس کراتینین تخمین زده شده توسط معادله Cockcroft-Gault 30/9:9) وجود نداشت. وزن بدن پس از تجویز داخل وریدی 300 میلی گرم، دوز القایی توصیه شده، در افراد مبتلا به کولیت اولسراتیو با وزن 90 کیلوگرم یا بیشتر، میانگین هندسی تخمینی میانگین غلظت mirikizumab-mrkz (C avg) 20 درصد کمتر از افراد با وزن کمتر از 90 کیلوگرم بود. پس از تجویز زیر جلدی 200 میلی گرم، دوز نگهدارنده توصیه شده، در افراد مبتلا به کولیت اولسراتیو با وزن 90 کیلوگرم یا بیشتر، میانگین هندسی تخمینی C در مقایسه با افراد با وزن کمتر از 90 کیلوگرم، 38 درصد کمتر بود. در مطالعه UC-2 (نگهداری)، میزان بهبودی بالینی و پاسخ بالینی بین افراد با وزن 90 کیلوگرم یا بیشتر و افراد با وزن کمتر از 90 کیلوگرم تفاوت معنی‌داری نداشت. پس از تجویز داخل وریدی 900 میلی گرم، دوز القایی توصیه شده، در افراد مبتلا به بیماری کرون با وزن 90 کیلوگرم یا بیشتر، میانگین هندسی تخمینی mirikizumab-mrkz C در مقایسه با افراد با وزن کمتر از 90 کیلوگرم، 13 درصد کمتر بود. پس از تجویز زیر جلدی 300 میلی گرم، دوز نگهدارنده توصیه شده، در افراد مبتلا به بیماری کرون با وزن 90 کیلوگرم یا بیشتر، میانگین هندسی تخمینی C در مقایسه با افراد با وزن کمتر از 90 کیلوگرم، 34 درصد کمتر بود. میزان بهبودی بالینی و پاسخ بالینی در بیماری کرون بین افراد با وزن 90 کیلوگرم یا بیشتر و افراد با وزن کمتر از 90 کیلوگرم تفاوت معنی‌داری نداشت. مطالعات تداخل دارویی آنالیزهای فارماکوکینتیک جمعیت نشان داد که کلیرانس OMVOH تحت تأثیر تجویز همزمان آمینوسالیسیلات ها، کورتیکواستروئیدها یا تعدیل کننده های ایمنی خوراکی (6-MP، AZA، MTX، تیوگوانین) در افراد مبتلا به کولیت اولسراتیو یا بیماری کرون قرار نمی گیرد. هیچ مطالعه تداخل دارویی و دارویی در افراد مبتلا به کولیت اولسراتیو یا بیماری کرون در دوز توصیه شده انجام نشد. بر اساس یک مطالعه بالینی تداخل دارو-دارو در افراد مبتلا به بیماری دیگر، دوزهای زیر جلدی متعدد 250 میلی‌گرم هر 4 هفته یکبار میریکیزوماب-مرکز منجر به تغییراتی در مواجهه با میدازولام (سوبسترای CYP3A)، وارفارین (سوبسترای CYP2C9)، دکسترومتورفان (سابسترومترومتورفان) و دکسترومتورفان (Substrate) 2D6YC (سوبسترای CYP2C19)، یا کافئین (سوبسترای CYP1A2).

12.6 ایمنی زایی بروز مشاهده شده آنتی بادی های ضد دارو به شدت به حساسیت و ویژگی سنجش بستگی دارد. تفاوت در روش‌های سنجش، از مقایسه معنی‌دار بروز آنتی‌بادی‌های ضد دارو در مطالعاتی که در زیر توضیح داده می‌شود، با بروز آنتی‌بادی‌های ضد دارو در مطالعات دیگر، از جمله مطالعات mirikizumab-mrkz یا سایر محصولات mirikizumab، جلوگیری می‌کند. در طول دوره درمان 52 هفته ای در مطالعات UC-1 و UC-2، 23٪ (88/378) از افراد تحت درمان با OMVOH با دوز توصیه شده و قابل ارزیابی برای ارزیابی، آنتی بادی های ضد mirikizumab-mrkz (که به عنوان آنتی بادی های ضد دارو (ADA) شناخته می شود) ایجاد کردند. از کسانی که ADA را ایجاد کردند، 33/88 (38٪) عیارهای ≥1:160 را ایجاد کردند. از این 33 فرد تحت درمان با OMVOH، 10 نفر در مقایسه با افرادی که آنتی بادی ضد mirikizumab-mrkz ایجاد نکردند غلظت سرمی mirikizumab-mrkz کاهش یافته بود، و 5 نفر از این 10 نفر در هفته 52 به پاسخ بالینی دست پیدا نکردند. هیچ اثر بالینی قابل توجهی از ADA بر ایمنی OMVOH در طول مدت درمان 52 هفته وجود ندارد. در طول دوره درمان 52 هفته ای در مطالعه CD-1، 13٪ (622/79) از افراد تحت درمان با OMVOH در دوز توصیه شده و قابل ارزیابی برای ارزیابی، ADA را توسعه دادند. هیچ اثر بالینی قابل توجهی از ADA بر روی فارماکوکینتیک، اثربخشی یا ایمنی OMVOH در طول مدت درمان 52 هفته ای وجود ندارد.

Mirikizumab-mrkz فارماکوکینتیک خطی را با افزایش متناسب با دوز در مواجهه در محدوده دوز 60 تا 2400 میلی گرم که به صورت تزریق داخل وریدی یا در محدوده دوز 200 تا 400 میلی گرم به صورت تزریق زیر جلدی در داوطلبان سالم داده می شود، نشان داد. هنگامی که به صورت تزریق زیر جلدی هر 4 هفته به افراد مبتلا به کولیت اولسراتیو یا بیماری کرون تجویز می شد، تجمع آشکاری از غلظت Mirikizumab-mrkz در سرم در طول زمان وجود نداشت. پارامترهای مواجهه تخمینی mirikizumab-mrkz در حالت پایدار در جدول 5 برای کولیت اولسراتیو و 6 برای بیماری کرون خلاصه شده است. جدول 5: Mirikizumab-mrkz برآورد شده قرار گرفتن در معرض سیستمیک در حالت ثابت در افراد مبتلا به کولیت اولسراتیو یک OMVOH 300 میلی گرم به عنوان انفوزیون داخل وریدی در طول حداقل 30 دقیقه در هفته های 0، 4، و 8. b OMVOH 200 میلی گرم به عنوان 2 تزریق زیر جلدی به مدت 4 میلی گرم در هر هفته (100 میلی گرم در هر هفته هر 100 میلی گرم) تا 40 هفته دیگر c AUC tau، ss = مساحت زیر منحنی غلظت در مقابل زمان در یک بازه دوز در حالت پایدار. C max، ss = حداکثر غلظت در حالت پایدار. C trough، ss = غلظت در پایان فاصله دوز در حالت پایدار. CV = ضریب تغییرات هندسی. OMVOH 300 میلی گرم انفوزیون داخل وریدی میانگین هندسی (CV%) OMVOH 200 میلی گرم تزریق زیر جلدی b میانگین هندسی (CV%) C max, ss (μg/mL) c 99.7 (22.7%) 10.1 (52.1%) AUC 8 μg*5s (34.4%) 160 (57.6%) C trough، ss (μg/mL) c 2.75 (101%) 1.70 (83.3%) جدول 6: Mirikizumab-mrkz برآورد شده قرار گرفتن در معرض سیستمیک در حالت پایدار در افراد مبتلا به بیماری کرون یک OMVOH 900 میلی گرم به عنوان انفوزیون داخل وریدی در طول حداقل 90 دقیقه در هفته های 0، 4 و 8. b OMVOH 300 میلی گرم به عنوان 2 mg/mL0 تزریق زیر جلدی (1 mg/mL00 mg/mL0) 12 و پس از آن هر 4 هفته تا هفته 52. c AUC tau، ss = مساحت زیر منحنی غلظت در مقابل زمان در یک بازه دوز در حالت پایدار. C max، ss = حداکثر غلظت در حالت پایدار. C trough، ss = غلظت در پایان فاصله دوز در حالت پایدار. CV = ضریب تغییرات هندسی. OMVOH 900 میلی گرم انفوزیون داخل وریدی یک میانگین هندسی (CV%) OMVOH 300 میلی گرم تزریق زیر جلدی b میانگین هندسی (CV%) C max, ss (μg/mL) c 332 (21%) 13.6 (48%) AUC tau, sm20% AUC/ sm20 μg (56%) C trough, ss (μg/mL) c 10.4 (108%) 2.52 (88%) جذب بدنبال دوز زیر جلدی OMVOH برای کولیت اولسراتیو T max میانه (محدوده) T max 5 (3.08 تا 6.75) روز پس از دوز و هندسی بود. (CV٪) فراهمی زیستی مطلق 44٪ (34٪) بود. پس از دوز زیر جلدی OMVOH برای بیماری کرون، میانگین (محدوده) T max 5 (3 تا 6.83) روز پس از دوز و میانگین هندسی (CV%) فراهمی زیستی مطلق 36.3٪ (31%) بود. محل تزریق (شکم، بازو یا ران) تأثیر قابل توجهی بر فراهمی زیستی mirikizumab-mrkz به دنبال تزریق زیر جلدی نداشت. توزیع در افراد مبتلا به کولیت اولسراتیو، میانگین هندسی (CV%) حجم کل توزیع 4.83 L (21%) بود. در افراد مبتلا به بیماری کرون، میانگین هندسی (CV%) حجم کل توزیع 4.4 لیتر (14%) بود. متابولیسم/ حذف Mirikizumab-mrkz یک آنتی بادی مونوکلونال IgG4 انسانی است و انتظار می رود که از طریق مسیرهای کاتابولیک به همان روش IgG درون زا به پپتیدها و اسیدهای آمینه کوچک تجزیه شود. در افراد مبتلا به کولیت اولسراتیو، میانگین هندسی (CV%) کلیرانس 0.0229 L / ساعت (34%) و میانگین هندسی (CV%) نیمه عمر حذف 9.3 روز (40%) بود. کلیرنس مستقل از دوز است. در افراد مبتلا به بیماری کرون، میانگین هندسی (CV%) کلیرانس 0.0202 لیتر در ساعت (38%) و میانگین هندسی (CV%) نیمه عمر حذف 9.3 روز (26%) بود. کلیرنس مستقل از دوز است. جمعیت های خاص از نظر بالینی تفاوت معنی داری در فارماکوکینتیک mirikizumab-mrkz بر اساس سن (18 تا 79 سال)، جنس، نژاد (سفید پوست یا آسیایی)، یا اختلال کلیوی خفیف و متوسط ​​(یعنی کلیرانس کراتینین تخمین زده شده توسط معادله Cockcroft-Gault 30/9:9) وجود نداشت. وزن بدن پس از تجویز داخل وریدی 300 میلی گرم، دوز القایی توصیه شده، در افراد مبتلا به کولیت اولسراتیو با وزن 90 کیلوگرم یا بیشتر، میانگین هندسی تخمینی میانگین غلظت mirikizumab-mrkz (C avg) 20 درصد کمتر از افراد با وزن کمتر از 90 کیلوگرم بود. پس از تجویز زیر جلدی 200 میلی گرم، دوز نگهدارنده توصیه شده، در افراد مبتلا به کولیت اولسراتیو با وزن 90 کیلوگرم یا بیشتر، میانگین هندسی تخمینی C در مقایسه با افراد با وزن کمتر از 90 کیلوگرم، 38 درصد کمتر بود. در مطالعه UC-2 (نگهداری)، میزان بهبودی بالینی و پاسخ بالینی بین افراد با وزن 90 کیلوگرم یا بیشتر و افراد با وزن کمتر از 90 کیلوگرم تفاوت معنی‌داری نداشت. پس از تجویز داخل وریدی 900 میلی گرم، دوز القایی توصیه شده، در افراد مبتلا به بیماری کرون با وزن 90 کیلوگرم یا بیشتر، میانگین هندسی تخمینی mirikizumab-mrkz C در مقایسه با افراد با وزن کمتر از 90 کیلوگرم، 13 درصد کمتر بود. پس از تجویز زیر جلدی 300 میلی گرم، دوز نگهدارنده توصیه شده، در افراد مبتلا به بیماری کرون با وزن 90 کیلوگرم یا بیشتر، میانگین هندسی تخمینی C در مقایسه با افراد با وزن کمتر از 90 کیلوگرم، 34 درصد کمتر بود. میزان بهبودی بالینی و پاسخ بالینی در بیماری کرون بین افراد با وزن 90 کیلوگرم یا بیشتر و افراد با وزن کمتر از 90 کیلوگرم تفاوت معنی‌داری نداشت. مطالعات تداخل دارویی آنالیزهای فارماکوکینتیک جمعیت نشان داد که کلیرانس OMVOH تحت تأثیر تجویز همزمان آمینوسالیسیلات ها، کورتیکواستروئیدها یا تعدیل کننده های ایمنی خوراکی (6-MP، AZA، MTX، تیوگوانین) در افراد مبتلا به کولیت اولسراتیو یا بیماری کرون قرار نمی گیرد. هیچ مطالعه تداخل دارویی و دارویی در افراد مبتلا به کولیت اولسراتیو یا بیماری کرون در دوز توصیه شده انجام نشد. بر اساس یک مطالعه بالینی تداخل دارو-دارو در افراد مبتلا به بیماری دیگر، دوزهای زیر جلدی متعدد 250 میلی‌گرم هر 4 هفته یکبار میریکیزوماب-مرکز منجر به تغییراتی در مواجهه با میدازولام (سوبسترای CYP3A)، وارفارین (سوبسترای CYP2C9)، دکسترومتورفان (سابسترومترومتورفان) و دکسترومتورفان (Substrate) 2D6YC (سوبسترای CYP2C19)، یا کافئین (سوبسترای CYP1A2).