Mirvetuximab Soravtansine

ELAHERE را به صورت انفوزیون داخل وریدی فقط پس از رقیق شدن در تزریق دکستروز 5%، USP تجویز کنید. ELAHERE با نرمال سالین ناسازگار است. (2.5) دوز توصیه شده ELAHERE 6 میلی گرم بر کیلوگرم وزن ایده آل بدن است که به صورت انفوزیون داخل وریدی هر 3 هفته تا پیشرفت بیماری یا مسمومیت غیرقابل قبول تجویز می شود. ( 2.2 ) با یک کورتیکواستروئید، آنتی هیستامین، و ضد تب پیش درمان کنید. ( 2.3 ) با یک ضد استفراغ، استروئیدهای موضعی چشمی، و قطره های چشمی روان کننده پیش مدیک کنید. (2.3، 5.1) اطلاعات کامل نسخه را برای دستورالعمل های آماده سازی و تجویز و تغییرات دوز برای واکنش های جانبی مشاهده کنید. (2)

2.1 انتخاب بیمار بیماران را برای درمان سرطان اپیتلیال تخمدان، لوله فالوپ یا سرطان اولیه صفاقی مقاوم به پلاتین با ELAHERE بر اساس وجود بیان تومور FRα [نگاه کنید به موارد مصرف و استفاده (1) و مطالعات بالینی (14)] با استفاده از یک آزمایش تایید شده توسط FDA انتخاب کنید. اطلاعات مربوط به تست های مورد تایید FDA برای اندازه گیری بیان تومور FRα در http://www.fda.gov/CompanionDiagnostics موجود است.

2.2 دوز توصیه شده دوز توصیه شده ELAHERE 6 میلی گرم بر کیلوگرم وزن ایده آل بدن (AIBW) است که هر 3 هفته یک بار (چرخه 21 روزه) به صورت انفوزیون داخل وریدی تا پیشرفت بیماری یا مسمومیت غیرقابل قبول تجویز می شود [به دوز و نحوه تجویز (2.5) مراجعه کنید]. دوز بر اساس AIBW تنوع مواجهه را برای بیمارانی که دارای وزن کمتر یا اضافه وزن هستند کاهش می دهد. دوز کل ELAHERE بر اساس AIBW هر بیمار با استفاده از فرمول زیر محاسبه می شود: AIBW = وزن ایده آل بدن (IBW [کیلوگرم]) + 0.4* (وزن واقعی [کیلوگرم] – IBW) IBW زن [کیلوگرم] = 0.9*قد [cm] – 92 2.3 پیش دارو و مراقبت های لازم از چشم قبل از درمان پیش داروها را قبل از هر بار تزریق ELA در جدول HELA کاهش دهید. شدت واکنش های مربوط به تزریق (IRR)، تهوع و استفراغ. جدول 1: پیش دارو قبل از هر انفوزیون ELAHERE روش تجویز قبل از دارو مثالها (یا معادل آن) زمان مصرف قبل از انفوزیون ELAHERE کورتیکواستروئید داخل وریدی دگزامتازون 10 میلی گرم آنتی هیستامین خوراکی یا داخل وریدی دیفن هیدرامین 25 میلی گرم تا 50 میلی گرم قبل از انفوزیون الاهره حداقل 30 دقیقه آنتی ونتراپنتیک 325 تا 650 میلی گرم ضد استفراغ خوراکی یا داخل وریدی 5-HT 3 آنتاگونیست گیرنده سروتونین یا جایگزین‌های مناسب قبل از هر دوز و پس از آن در صورت لزوم، یک روز قبل از تجویز ELAHERE، پیش‌داروهای اضافی از جمله کورتیکواستروئیدها را برای بیمارانی که IRR را تجربه کردند، در نظر بگیرید. معاینات چشمی و پیش داروی Ophthalmic E xam : قبل از شروع ELAHERE، هر سیکل دیگر برای 8 سیکل اول، و طبق علائم بالینی، یک معاینه چشمی شامل حدت بینایی و معاینه لامپ شکاف انجام دهید. استروئیدهای موضعی چشمی: استفاده از استروئیدهای موضعی چشم توصیه می شود. تجویز اولیه و تمدید هر داروی کورتیکواستروئیدی باید تنها پس از معاینه با لامپ شکاف انجام شود. یک قطره از استروئیدهای موضعی چشمی را در هر چشم 6 بار در روز از روز قبل از هر انفوزیون تا روز 4 تزریق کنید. سپس یک قطره در هر چشم 4 بار در روز برای روزهای 5-8 از هر دوره ELAHERE [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید] تزریق کنید. قطره چشم روان کننده: استفاده از قطره های چشمی روان کننده حداقل چهار بار در روز و در صورت نیاز در طول درمان با ELAHERE توصیه می شود. به بیماران دستور دهید که از قطره های چشمی روان کننده استفاده کنند و توصیه کنید حداقل 10 دقیقه پس از تجویز استروئید موضعی چشمی قبل از تزریق قطره های چشمی روان کننده صبر کنند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید].

2.4 تغییرات دوز جدول 2 سطوح کاهش دوز و جدول 3 تغییرات دوز ELAHERE را به دلیل واکنش های جانبی ارائه می دهد. جدول 2: برنامه کاهش دوز ELAHERE سطوح دوز اول کاهش دوز 5 mg/kg AIBW یک بار هر 3 هفته (چرخه 21 روزه) کاهش دوز دوم 4 mg/kg AIBW یک بار در هر 3 هفته (چرخه 21 روزه) * * در بیمارانی که نمی توانند AIBW 4 mg/k را تحمل کنند، برای همیشه قطع شود. جدول 3: تغییرات دوز برای واکنش‌های نامطلوب واکنش‌های نامطلوب شدت واکنش نامطلوب * اصلاح دوز مانیتور کراتیت سطحی غیرهمجوشی. کراتیت/کراتوپاتی [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) و واکنش‌های جانبی (6.1)] کراتیت سطحی هم‌پیوسته، نقص اپیتلیال قرنیه، یا از دست دادن 3 خط یا بیشتر در حدت بینایی اصلاح‌شده به بهترین وجه خودداری کنید تا بهبود یا رفع شود، سپس کاهش دوز را در همان سطح مد نظر قرار دهید. زخم قرنیه یا کدورت استرومایی یا حدت بینایی با بهترین فاصله تصحیح شده 20/200 یا بدتر از آن خودداری کنید تا بهبود یا رفع شود، سپس یک سطح دوز را کاهش دهید. سوراخ قرنیه برای همیشه قطع شود. درجه 1 / سلول نادر در مانیتور اتاق قدامی. یووئیت [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) و عوارض جانبی (6.1) مراجعه کنید] سلول درجه 2/ 1-2+ یا شعله ور شدن در اتاق قدامی تا درجه 1 یا کمتر خودداری کنید، سپس دوز را در همان سطح دوز نگه دارید. Grade 3/3+ Cell یا Flare در محفظه قدامی تا درجه 1 یا کمتر خودداری کنید، سپس دوز را یک سطح دوز کاهش دهید. درجه 4/ Hypopyon برای همیشه متوقف شود. مانیتور درجه 1. پنومونیت [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) و عوارض جانبی (6.1) مراجعه کنید] درجه 2 تا درجه 1 یا کمتر خودداری کنید، سپس در همان سطح دوز نگه دارید یا کاهش دوز را در نظر بگیرید. درجه 3 یا 4 برای همیشه متوقف شود. نوروپاتی محیطی [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) و عوارض جانبی (6.1)] درجه 2 تا درجه 1 یا کمتر خودداری کنید، سپس یک سطح دوز را کاهش دهید. درجه 3 یا 4 برای همیشه متوقف شود. درجه 1 سرعت انفوزیون را حفظ کنید. واکنش های مرتبط با انفوزیون/حساسیت بیش از حد [به واکنش های جانبی (6.1) مراجعه کنید] درجه 2 انفوزیون را قطع کنید و درمان حمایتی را انجام دهید. پس از بهبودی از علائم، انفوزیون را با 50 درصد سرعت قبلی از سر بگیرید و اگر علائم دیگری ظاهر نشد، سرعت را تا زمانی که انفوزیون کامل شود افزایش دهید [دوز و نحوه تجویز (2.5) را ببینید]. پیش داروی اضافی را برای چرخه های آینده تجویز کنید [دوز و نحوه تجویز (2.3) را ببینید]. درجه 3 یا 4 بلافاصله انفوزیون را متوقف کنید و درمان حمایتی را انجام دهید. به بیمار توصیه کنید به دنبال درمان اورژانسی باشد و در صورت عود علائم مربوط به تزریق، فوراً به پزشک خود اطلاع دهید. برای همیشه قطع شود. هماتولوژیک [به واکنش های جانبی (6.1) مراجعه کنید] درجه 3 یا 4 تا درجه 1 یا کمتر خودداری کنید، سپس با یک سطح دوز پایین تر از سر بگیرید. سایر عوارض جانبی درجه 3 تا درجه 1 یا کمتر خودداری کنید، سپس با یک سطح دوز پایین تر از سر بگیرید. [به واکنش‌های نامطلوب (6.1) مراجعه کنید] درجه 4 برای همیشه قطع شود. * معیارهای اصطلاحات مشترک مؤسسه ملی سرطان برای رویدادهای نامطلوب (NCI CTCAE) نسخه 5.0، مگر اینکه در غیر این صورت مشخص شده باشد.

2.5 دستورالعمل برای آماده سازی و آماده سازی تجویز ELAHERE یک داروی خطرناک است. رویه‌های ویژه مربوط به حمل و دفع را دنبال کنید 1. دوز (mg) (بر اساس AIBW بیمار)، حجم کل (mL) محلول مورد نیاز، و تعداد ویال های ELAHERE مورد نیاز را محاسبه کنید [به دوز توصیه شده (2.2) و اصلاحات دوز (2.4) مراجعه کنید]. بیش از یک ویال برای دوز کامل مورد نیاز است. ویال های ELAHERE را از یخچال خارج کرده و اجازه دهید تا دمای اتاق گرم شود. محصولات دارویی تزریقی باید قبل از تجویز، هر زمان که محلول و ظرف اجازه می دهد، از نظر وجود ذرات معلق و تغییر رنگ به صورت چشمی بازرسی شوند. ELAHERE یک محلول شفاف تا کمی مادی و بی رنگ است. قبل از برداشتن حجم دوز محاسبه شده ELAHERE، هر ویال را به آرامی بچرخانید و بررسی کنید. ویال را تکان ندهید. با استفاده از تکنیک آسپتیک، حجم دوز محاسبه شده ELAHERE را برای رقت بعدی بردارید. ELAHERE حاوی مواد نگهدارنده نیست و فقط برای یک دوز در نظر گرفته شده است. هر داروی استفاده نشده باقی مانده در ویال را دور بریزید. رقت ELAHERE باید قبل از تجویز با تزریق دکستروز 5٪، USP تا غلظت نهایی 1 میلی گرم در میلی لیتر تا 2 میلی گرم در میلی لیتر رقیق شود. ELAHERE با تزریق کلرید سدیم 0.9% ناسازگار است. ELAHERE نباید با هیچ دارو یا مایعات داخل وریدی مخلوط شود. حجم 5% تزریق دکستروز، USP مورد نیاز برای دستیابی به غلظت نهایی داروی رقیق شده را تعیین کنید. یا تزریق دکستروز 5% اضافی، USP را از کیسه وریدی از قبل پر شده بردارید یا حجم محاسبه شده تزریق دکستروز 5% USP را به کیسه داخل وریدی خالی استریل اضافه کنید. سپس حجم دوز محاسبه شده ELAHERE را به کیسه داخل وریدی اضافه کنید. به آرامی محلول دارویی رقیق شده را با برگرداندن آهسته کیسه چندین بار مخلوط کنید تا از مخلوط شدن یکنواخت اطمینان حاصل کنید. تکان نخورید و تکان نخورید.

• اگر محلول تزریق رقیق شده بلافاصله استفاده نمی شود، محلول را در دمای محیط [(18 تا 25 درجه سانتیگراد (64.4 درجه فارنهایت تا 77 درجه فارنهایت)] به مدت حداکثر 8 ساعت (با احتساب زمان انفوزیون)، یا در یخچال در دمای 2 تا 8 درجه سانتیگراد (36 تا 46 درجه فارنهایت) نگهداری کنید، در صورتی که دمای اتاق در یخچال قرار نگیرد، اجازه ندهید بیش از 24 ساعت در یخچال بماند. قبل از مدیریت پس از سرد شدن، محلول های انفوزیون رقیق شده را ظرف 8 ساعت (از جمله زمان انفوزیون) مصرف کنید. محلول تزریقی آماده شده را فریز نکنید. تجویز کیسه انفوزیون داخل وریدی ELAHERE را از نظر وجود ذرات معلق و تغییر رنگ قبل از تجویز به صورت بصری بررسی کنید. قبل از تجویز ELAHERE، پیش داروها را تجویز کنید [به رژیم پیش دارویی و پیشگیرانه (2.3) مراجعه کنید]. ELAHERE را فقط به صورت انفوزیون داخل وریدی، با استفاده از فیلتر 0.2 یا 0.22 میکرومتری پلی اتر سولفون (PES) درون خطی تجویز کنید. مواد غشایی دیگر را جایگزین نکنید. دوز اولیه را به صورت انفوزیون داخل وریدی با سرعت 1 میلی گرم در دقیقه تجویز کنید. اگر پس از 30 دقیقه با دوز 1 میلی گرم در دقیقه به خوبی تحمل شود، می توان سرعت انفوزیون را تا 3 میلی گرم در دقیقه افزایش داد. اگر پس از 30 دقیقه با دوز 3 میلی گرم در دقیقه به خوبی تحمل شود، می توان سرعت انفوزیون را تا 5 میلی گرم در دقیقه افزایش داد. اگر هیچ واکنشی مرتبط با انفوزیون با دوز قبلی رخ نداد، انفوزیون های بعدی باید با حداکثر سرعت قابل تحمل شروع شود و ممکن است تا حداکثر سرعت انفوزیون 5 میلی گرم در دقیقه، در صورت تحمل افزایش یابد. پس از انفوزیون، خط داخل وریدی را با تزریق دکستروز 5%، USP بشویید تا از تحویل دوز کامل اطمینان حاصل کنید. از مایعات داخل وریدی دیگر برای شستشو استفاده نکنید.

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی پنومونیت: برای پنومونیت درجه 2 مداوم یا عود کننده از مصرف ELAHERE خودداری کنید و دوز را کاهش دهید. ELAHERE را برای پنومونی درجه 3 یا 4 برای همیشه قطع کنید. (2.4، 5.2) نوروپاتی محیطی: بیماران را از نظر نوروپاتی محیطی جدید یا بدتر شده تحت نظر بگیرید. بر اساس شدت نوروپاتی محیطی، مصرف ELAHERE را متوقف کنید، دوز را کاهش دهید یا به طور دائم قطع کنید. (2.4، 5.3) سمیت جنینی- جنینی: ELAHERE می تواند باعث آسیب جنین شود. در مورد خطرات احتمالی برای جنین و استفاده از پیشگیری موثر از بارداری توصیه کنید. (5.4، 8.1، 8.3)

5.1 اختلالات چشمی ELAHERE می تواند باعث عوارض جانبی شدید چشمی شود، از جمله اختلال بینایی، کراتوپاتی (اختلالات قرنیه)، خشکی چشم، فتوفوبیا، درد چشم و یووئیت. عوارض جانبی چشمی در 59 درصد بیماران مبتلا به سرطان تخمدان تحت درمان با ELAHERE رخ داد. یازده درصد (11%) از بیماران عوارض جانبی چشمی درجه 3، از جمله تاری دید، کراتوپاتی (اختلالات قرنیه)، خشکی چشم، آب مروارید، فتوفوبیا و درد چشم را تجربه کردند. دو بیمار (0.3٪) حوادث درجه 4 (کراتوپاتی و آب مروارید) را تجربه کردند. شایع ترین (≥5%) عوارض جانبی چشمی تاری دید (48%)، کراتوپاتی (36%)، خشکی چشم (27%)، آب مروارید (16%)، فتوفوبیا (14%) و درد چشم (10%) بود. [به واکنش های نامطلوب (6.1) مراجعه کنید]. میانگین زمان شروع اولین واکنش جانبی چشمی 5.1 هفته (محدوده: 0.1 تا 68.6) بود. از بیمارانی که وقایع چشمی را تجربه کردند، 53 درصد وضوح کامل داشتند. 38 درصد بهبود نسبی (تعریف شده به عنوان کاهش شدت یک یا چند درجه از بدترین درجه) در آخرین پیگیری داشتند. عوارض جانبی چشمی منجر به قطع دائمی ELAHERE در 1٪ از بیماران شد. قبل از دارو و استفاده از قطره های چشمی استروئیدی موضعی روان کننده و چشمی در طول درمان با ELAHERE توصیه می شود [به دوز و نحوه تجویز (2.3) مراجعه کنید]. به بیماران توصیه کنید از استفاده از لنزهای تماسی در طول درمان با ELAHERE خودداری کنند، مگر اینکه توسط ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی تجویز شود. قبل از شروع درمان، هر سیکل دیگر برای 8 سیکل اول، و همانطور که از نظر بالینی نشان داده شده است، بیماران را به یک متخصص چشم برای معاینه چشم ارجاع دهید. برای هر گونه علائم و نشانه های چشمی جدید یا بدتر، سریعاً بیماران را به یک متخصص چشم ارجاع دهید. سمیت چشمی را کنترل کنید و بر اساس شدت و تداوم عوارض جانبی چشمی، مصرف ELAHERE را متوقف کنید، کاهش دهید یا به طور دائم قطع کنید. [دوز و نحوه تجویز (2.4) را ببینید].

5.2 پنومونیت بیماری بینابینی ریه (ILD) شدید، تهدید کننده حیات یا کشنده، از جمله پنومونیت، می تواند در بیماران تحت درمان با ELAHERE رخ دهد. پنومونیت در 10% بیماران تحت درمان با ELAHERE رخ داد که شامل 1% با حوادث درجه 3 و 1 بیمار (0.1%) با رویداد درجه 4 بود. یک بیمار (0.1%) به دلیل نارسایی تنفسی در شرایط پنومونیت و متاستازهای ریوی فوت کرد. یک بیمار (0.1%) به دلیل نارسایی تنفسی با علت ناشناخته فوت کرد. پنومونیت در 3 درصد بیماران منجر به قطع دائم ELAHERE شد. در معاینات رادیولوژیک، بیماران را از نظر علائم ریوی و علائم پنومونیت، که ممکن است شامل هیپوکسی، سرفه، تنگی نفس، یا ارتشاح بینابینی باشد، تحت نظر بگیرید. علل عفونی، نئوپلاستیک و سایر علل چنین علائمی باید از طریق بررسی های مناسب حذف شوند. ELAHERE را برای بیمارانی که به پنومونیت درجه 2 مداوم یا عودکننده مبتلا می‌شوند تا زمانی که علائم به درجه 1 ≤ برطرف نشده‌اند خودداری کنید و کاهش دوز را در نظر بگیرید. در تمام بیماران مبتلا به پنومونیت درجه 3 یا 4، ELAHERE را برای همیشه قطع کنید [دوز و نحوه تجویز (2.4) را ببینید]. بیمارانی که بدون علامت هستند ممکن است دوز ELAHERE را با نظارت دقیق ادامه دهند.

5.3 نوروپاتی محیطی نوروپاتی محیطی در 36 درصد از بیماران مبتلا به سرطان تخمدان تحت درمان با ELAHERE در طول کارآزمایی های بالینی رخ داده است. 3 درصد از بیماران نوروپاتی محیطی درجه 3 را تجربه کردند. عوارض جانبی نوروپاتی محیطی شامل نوروپاتی محیطی (20%)، نوروپاتی حسی محیطی (9%)، پارستزی (6%)، سمیت عصبی (3%)، هیپواستزی (1%)، نوروپاتی حرکتی محیطی (0.9%)، پلی نوروپاتی (0.3%) و نوروپاتی حسی-حرکتی محیطی (0.1%) بود. میانگین زمان شروع نوروپاتی محیطی 5.9 هفته (محدوده 0.1 تا 126.7) بود. از بیمارانی که نوروپاتی محیطی را تجربه کردند، 23 درصد بهبودی کامل و 12 درصد بهبودی نسبی داشتند (که به صورت کاهش شدت یک یا چند درجه از بدترین درجه تعریف می‌شود) در آخرین پیگیری. نوروپاتی محیطی در 0.7 درصد بیماران منجر به قطع ELAHERE شد. بیماران را از نظر علائم و نشانه های نوروپاتی، مانند پارستزی، گزگز یا احساس سوزش، درد نوروپاتیک، ضعف عضلانی یا دیسستزی تحت نظر بگیرید. برای بیمارانی که نوروپاتی محیطی جدید یا بدتر شده را تجربه می کنند، از مصرف دوز خودداری کنید، دوز را کاهش دهید یا برای همیشه ELAHERE را بر اساس شدت نوروپاتی محیطی قطع کنید.

5.4 مسمومیت جنینی- جنینی بر اساس مکانیسم اثر، ELAHERE می تواند هنگام تجویز به یک زن باردار باعث آسیب جنین به جنین شود، زیرا حاوی ترکیب ژنوتوکسیک (DM4) است و بر سلول های در حال تقسیم فعال تأثیر می گذارد. به زنان باردار در مورد خطرات احتمالی جنین توصیه کنید. به زنان دارای پتانسیل باروری توصیه کنید که در طول درمان با ELAHERE و به مدت 7 ماه پس از آخرین دوز از پیشگیری از بارداری موثر استفاده کنند [به مصرف در جمعیت های خاص (8.1، 8.3) مراجعه کنید].

عوارض جانبی زیر در جای دیگری در برچسب مورد بحث قرار گرفته است: اختلالات چشمی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. پنومونیت [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]. نوروپاتی محیطی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]. شایع ترین عوارض جانبی (≥20%)، از جمله ناهنجاری های آزمایشگاهی، افزایش آسپارتات آمینوترانسفراز، خستگی، افزایش آلانین آمینوترانسفراز، تاری دید، حالت تهوع، افزایش آلکالین فسفاتاز، اسهال، درد شکمی، کراتوپاتی، کاهش نوروپاتی موسوی محیطی، کاهش نوروپاتی موسکی، کاهش درد عضلانی موسوی، پلاکت، کاهش منیزیم، کاهش هموگلوبین، خشکی چشم، یبوست، کاهش لکوسیت، استفراغ، کاهش آلبومین، کاهش اشتها و کاهش نوتروفیل ها. (6.1) برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با AbbVie با شماره 1-800-633-9110 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. جمعیت ایمنی تلفیقی شرح داده شده در هشدارها و اقدامات احتیاطی منعکس کننده قرار گرفتن در معرض ELAHERE در 682 بیمار مبتلا به سرطان تخمدان اپیتلیال، لوله فالوپ، یا سرطان صفاق اولیه به میزان 6 میلی گرم بر کیلوگرم AIBW است که به صورت داخل وریدی هر 3 هفته یکبار تا زمان پیشرفت بیماری یا سمیت غیرقابل قبول در مطالعه 0401، 0401 و 0401، 0401، 301 و 301. (NCT02631876)، و مطالعه 0401 (NCT01609556). میانگین مدت درمان 4.4 ماه (محدوده: 1.0 تا 30.0) بود. در جمعیت ایمن تلفیقی، شایع ترین عوارض جانبی (≥20%)، از جمله ناهنجاری های آزمایشگاهی، افزایش آسپارتات آمینوترانسفراز، خستگی، افزایش آلانین آمینوترانسفراز، تاری دید، حالت تهوع، افزایش آلکالین فسفاتاز، اسهال، درد شکمی، کراتوپاتی، کاهش دردهای اطراف مغز و اعصاب بود. لنفوسیت، کاهش پلاکت، کاهش یافت منیزیم، کاهش هموگلوبین، خشکی چشم، یبوست، کاهش لکوسیت، استفراغ، کاهش آلبومین، کاهش اشتها و کاهش نوتروفیل ها. مطالعه 0416 سرطان صفاق اولیه، تخمدان اپی تلیال، لوله فالوپ، یا سرطان صفاق اولیه ایمنی ELAHERE در مطالعه 0416، یک مطالعه چند مرکزی، با برچسب باز، کنترل فعال، تصادفی، دو بازویی، در بیماران (453=n) با سرطان توده اولیه، اپی هلی، توله ای و اپیتئونیال مقاوم به پلاتین ارزیابی شد. [به مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید]. بیماران ELAHERE 6 mg/kg AIBW را هر 3 هفته یک بار تا زمان پیشرفت بیماری یا سمیت غیرقابل قبول دریافت کردند. میانگین مدت درمان 5 ماه (محدوده: 0.69 تا 27.4) بود. عوارض جانبی جدی در 24 درصد از بیماران تحت درمان با ELAHERE رخ داد. شایع ترین (≥2%) عوارض جانبی جدی انسداد روده (5%)، درد شکم (3%) و پلورال افیوژن (3%) بود. عوارض جانبی کشنده شامل انسداد روده، تنگی نفس در محل سابیلئوس، سپسیس نوتروپنیک، نارسایی قلبی ریوی، نارسایی تنفسی، سکته مغزی ایسکمیک و آمبولی ریوی در 3 درصد بیماران رخ داد. قطع دائم ELAHERE به دلیل عوارض جانبی در 9 درصد بیماران رخ داد. شایع ترین (≥1%) عوارض جانبی که منجر به قطع دائمی شد، پنومونیت (2%)، تاری دید (1%) و نوروپاتی محیطی (1%) بود. تاخیر در دوز ELAHERE به دلیل یک واکنش جانبی در 54٪ از بیماران تحت درمان با ELAHERE رخ داد. عوارض جانبی که نیاز به تأخیر در دوز در ≥3٪ از بیماران داشتند شامل تاری دید (22٪)، کراتوپاتی (19٪)، خشکی چشم (7٪)، نوتروپنی (6٪)، پنومونیت (6٪)، فتوفوبیا (5٪)، آب مروارید (4٪) و نوروپاتی محیطی (4٪). کاهش دوز ELAHERE به دلیل یک واکنش جانبی در 34٪ از بیماران رخ داد. عوارض جانبی که نیاز به کاهش دوز در ≥3٪ از بیماران داشتند شامل تاری دید (14٪)، کراتوپاتی (10٪)، نوروپاتی محیطی (6٪)، و خشکی چشم (5٪). جداول 4 و 5 به ترتیب واکنش های جانبی و ناهنجاری های آزمایشگاهی را که در 10٪ از بیمارانی که ELAHERE در مطالعه 0416 دریافت کرده اند رخ می دهد، خلاصه می کند. جدول 4: عوارض جانبی در ≥10٪ از بیماران مبتلا به سرطان تخمدان اپیتلیال، لوله فالوپ، یا سرطان صفاق اولیه که ELAHERE را در مطالعه 0416 دریافت کردند واکنش نامطلوب ELAHERE (n=218) شیمی‌درمانی ¥ (n=٪) درجه 3-4٪ (درجه 3-4٪) (%) اختلالات گوارشی درد شکم* 34 3 23 2 اسهال 29 1 17 0.5 یبوست 27 0 19 1 تهوع 27 2 29 2 استفراغ 18 3 18 1 اختلالات چشمی تاری دید ※ 45 9 3 0 کراتوپاتی † 37 11 0 0 خشکی چشم ‡ 29 3 5 0 فتوفوبیا 18 0.5 0.5 0 آب مروارید ˄ 16 3 0.5 0 بیماری های عمومی 4 بیماری های چربی اختلالات سیستم عصبی نوروپاتی محیطی ¶ 37 4 23 4 سردرد 14 0 10 0 اختلالات عضلانی و بافت همبند درد اسکلتی عضلانی ♦ 31 1 21 2 متابولیسم و تغذیه اختلالات کاهش اشتها 18 1 14 1 اختلالات تنفسی، قفسه سینه و مدیاستن پنومونیت ± 10 0.5 0.5 0 ¥ شیمی درمانی: پاکلیتاکسل، دوکسوروبیسین لیپوزومی پگیله (PLD)، توپوتکان. ※ تاری دید شامل تاری دید، شناورهای زجاجیه، کاهش حدت بینایی، دوبینی، اختلال اقامت و اختلال بینایی است. † کراتوپاتی شامل اختلال قرنیه، میکروکیست های اپیتلیال قرنیه، کراتیت، کراتوپاتی، رسوب قرنیه، کراتیت نقطه ای و کدورت قرنیه است. ‡ خشکی چشم شامل خشکی چشم و افزایش اشک چشم است. ˄ آب مروارید شامل آب مروارید و آب مروارید هسته ای است. ⸙ خستگی شامل خستگی و آستنی است. * درد شکم شامل درد شکم، درد بالای شکم، درد زیر شکم و ناراحتی شکمی است. نوروپاتی محیطی شامل نوروپاتی محیطی، نوروپاتی حسی محیطی، نوروپاتی حرکتی محیطی، پارستزی، هیپواستزی، پلی نوروپاتی، سمیت عصبی و نوروپاتی حسی-حرکتی محیطی است. ♦ درد عضلانی اسکلتی شامل کمردرد، میالژی، گردن درد، آرترالژی، درد اسکلتی عضلانی، درد قفسه سینه غیرقلبی، درد استخوان، درد در اندام، سفتی اسکلتی عضلانی، درد قفسه سینه اسکلتی عضلانی و ناراحتی اسکلتی عضلانی است. ± پنومونیت شامل پنومونی، بیماری بینابینی ریه، نارسایی تنفسی و ذات الریه سازماندهی می شود. عوارض جانبی مرتبط بالینی که در کمتر از 10٪ بیمارانی که ELAHERE را در مطالعه 0416 دریافت کردند، شامل واکنش های مربوط به تزریق / حساسیت بیش از حد (8٪) بود. جدول 5: انتخاب ناهنجاری های آزمایشگاهی ≥10% برای همه نمرات، در بیمارانی که ELAHERE را در مطالعه 0416 دریافت کردند ناهنجاری آزمایشگاهی ELAHERE (n=218) شیمی درمانی (n=207) همه نمرات % نمرات 3-4 % همه نمرات % نمرات 3-4 % در بررسی عملکرد کبدی 7-4% 14 0 افزایش آلانین آمینوترانسفراز 38 1 15 1 افزایش آلکالین فسفاتاز 30 1 13 1 شیمی کاهش آلبومین 21 1 27 2 کاهش منیزیم 21 1 29 2 کاهش سدیم 16 0 18 0 کاهش پتاسیم 15 1 11 1 افزایش کلسیم 12 0 5 0 کاهش بی کربنات 11 0 11 0 افزایش 11 کاهش لنفوسیت‌ها 27 3 42 11 کاهش لکوسیت‌ها 23 1 53 10 کاهش نوتروفیل‌ها 22 1 45 17 کاهش هموگلوبین 18 1 63 8 کاهش پلاکت‌ها 17 1 20 5 متغیر از 63 تا 214 (ELAHERE)؛ 63 تا 194 (IC Chemo) بر اساس تعداد بیماران با مقدار پایه و حداقل یک مقدار پس از درمان. مطالعه 0417 ایمنی ELAHERE در مطالعه 0417، یک مطالعه برچسب باز تک بازویی در بیماران (106=n) با سرطان تخمدان اپیتلیال، لوله فالوپ، یا سرطان اولیه صفاقی مقاوم به پلاتین ارزیابی شد [به مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید]. بیماران ELAHERE 6 mg/kg AIBW را هر 3 هفته یک بار تا زمان پیشرفت بیماری یا سمیت غیرقابل قبول دریافت کردند. میانگین مدت درمان 4.2 ماه (محدوده: 0.7 تا 13.3) بود. عوارض جانبی جدی در 31 درصد از بیماران تحت درمان با ELAHERE رخ داد. شایع ترین (≥2%) عوارض جانبی جدی انسداد روده (8%)، آسیت (4%)، عفونت (3%) و پلورال افیوژن (3%) بود. عوارض جانبی کشنده در 2 درصد از بیماران رخ داد، از جمله انسداد روده کوچک (1٪) و پنومونیت (1٪). قطع دائم ELAHERE به دلیل عوارض جانبی در 11٪ از بیماران رخ داد. شایع ترین عوارض جانبی (≥2%) که منجر به قطع دائمی شد انسداد روده (2%) و ترومبوسیتوپنی (2%) بود. یک بیمار (0.9٪) به دلیل اختلال بینایی (کاهش یک طرفه به BCVA ≤ 20/200 که پس از قطع به سطح پایه کاهش یافت) برای همیشه ELAHERE را قطع کرد. تاخیر در دوز ELAHERE به دلیل یک واکنش جانبی در 39٪ از بیماران تحت درمان با ELAHERE رخ داد. عوارض جانبی که نیاز به تأخیر در دوز در ≥3٪ از بیماران داشتند شامل تاری دید (15٪)، کراتوپاتی (11٪)، نوتروپنی (6٪)، خشکی چشم (5٪)، آب مروارید (3٪)، و افزایش گاما گلوتامیل ترانسفراز (3٪) بود. کاهش دوز ELAHERE به دلیل یک واکنش جانبی در 20٪ از بیماران رخ داد. عوارض جانبی که نیاز به کاهش دوز در ≥3٪ از بیماران داشتند شامل تاری دید (9٪) و کراتوپاتی (7٪) بود. جدول 6 عوارض جانبی (≥10%) را در بیماران تحت درمان با ELAHERE در مطالعه 0417 خلاصه می کند. جدول 6: عوارض جانبی (≥10%) در بیماران مبتلا به اپیتلیال تخمدان، لوله فالوپ یا سرطان صفاق اولیه که ELAHERE دریافت کردند در مطالعه 0417 واکنش نامطلوب همه درجات N=106 (%) درجه 3-4 N=106 (%) اختلالات چشمی 7 تاری دید 0 37 9 خشکی چشم ‡ 27 2 آب مروارید 18 3 فتوفوبیا 17 0 درد چشم § 10 0 اختلالات عمومی خستگی 49 3 اختلالات گوارشی تهوع 40 0 شکم درد * 36 7 اسهال 31 3 یبوست 30 1 استفراغ 19 0 اتساع شکم 11 0 اختلالات سیستم عصبی نوروپاتی محیطی ¶ 33 2 اختلالات متابولیسم و تغذیه کاهش اشتها 18 1 اختلالات اسکلتی- عضلانی و استخوانی و مفصلی 10 0 اختلالات تنفسی، قفسه سینه و مدیاستن تنگی نفس^ 12 0 ※ تاری دید شامل تاری دید، شناورهای زجاجیه، کاهش حدت بینایی، دوبینی، پیرچشمی، اختلال اقامت، اختلال بینایی و اختلال انکساری. † کراتوپاتی شامل اختلال قرنیه، میکروکیست های اپیتلیال قرنیه، نقص اپیتلیال قرنیه، کراتیت، کراتوپاتی، رسوب قرنیه و کراتیت نقطه‌ای است. ‡ خشکی چشم شامل خشکی چشم و افزایش اشک چشم است. § درد چشم شامل درد چشم و ناراحتی چشم است. ⸙ خستگی شامل خستگی و آستنی است. * درد شکم شامل درد شکم، درد بالای شکم، درد زیر شکم و ناراحتی شکمی است. نوروپاتی محیطی شامل نوروپاتی محیطی، نوروپاتی حسی محیطی، نوروپاتی حرکتی محیطی، پارستزی، هیپواستزی، پلی نوروپاتی و سمیت عصبی است. ^ تنگی نفس شامل تنگی نفس و تنگی نفس است. عوارض جانبی مرتبط بالینی که در کمتر از 10٪ بیمارانی که ELAHERE را در مطالعه 0417 دریافت کردند، شامل واکنش های مرتبط با انفوزیون/حساسیت (9٪)، پنومونیت (8٪) و یووئیت (1٪) بود. جدول 7 ناهنجاری های آزمایشگاهی را در مطالعه 0417 خلاصه می کند. جدول 7: انتخاب ناهنجاری‌های آزمایشگاهی ≥10% برای همه درجات، یا ≥2% برای درجات 3-4 در بیمارانی که ناهنجاری آزمایشگاهی ELAHERE دریافت کرده‌اند ELAHERE* همه نمرات (%) درجه 3-4 (%) تست‌های عملکرد کبد افزایش آسپارتات آمینوترانسفراز 29 آمینوترانسفراز 50 اینفراناسفرانین2 را افزایش داد. آلکالین فسفاتاز 30 1 هماتولوژی * کاهش لنفوسیت ها 35 7 کاهش لکوسیت ها 26 1 کاهش نوتروفیل ها 26 3 کاهش هموگلوبین 25 3 کاهش پلاکت ها 18 2 شیمی کاهش آلبومین 31 1 کاهش منیزیم 27 2 افزایش کراتینین 16 0 کاهش پتاسیم 15 4 * مخرج استفاده شده برای محاسبه نرخ بر اساس حداقل 8 تا 1 عدد از 09 متغیر است. یک مقدار پس از درمان ایمنی زایی: عوارض جانبی مرتبط با آنتی بادی ضد دارو در مطالعات 0416، 0417، 0401 و 0403 در بیماران مبتلا به سرطان تخمدان اپیتلیال، لوله فالوپ، یا سرطان صفاق اولیه که ELAHERE را با دوز 6 میلی‌گرم بر کیلوگرم AIBW به صورت داخل وریدی در هر 29-65 هفته یک بار توسعه دادند. آنتی بادی ها واکنش های تزریقی (شامل برونکواسپاسم، اریتم، اریتم پلک، برافروختگی، حساسیت مفرط، ادم اطراف چشم، بثورات پوستی، رینیت آلرژیک، ادم صورت) در 26٪ (15/57) از بیماران مبتلا به آنتی بادی های ضد دارو و در 7٪ از بیماران مبتلا به آنتی بادی ضد دارو رخ داد. فارماکولوژی بالینی (12.6)].

12.1 مکانیسم اثر Mirvetuximab soravtansine-gynx یک ترکیب آنتی بادی-دارو (ADC) است. آنتی بادی یک IgG1 کایمریک است که علیه گیرنده فولات آلفا (FRα) است. مولکول کوچک، DM4، یک مهارکننده میکروتوبول است که از طریق یک پیوند دهنده قابل شکافت به آنتی بادی متصل شده است. پس از اتصال به FRα، mirvetuximab soravtansine-gynx درونی می شود و به دنبال آن آزادسازی داخل سلولی DM4 از طریق برش پروتئولیتیک انجام می شود. DM4 شبکه میکروتوبول درون سلول را مختل می‌کند و در نتیجه چرخه سلولی متوقف می‌شود و سلول آپوپتوز می‌میرد.

12.2 روابط فارماکودینامیک قرار گرفتن در معرض و پاسخ قرار گرفتن در معرض بالاتر به mirvetuximab soravtansine-gynx با نرخ پاسخ کلی بالاتر و میانگین PFS و OS طولانی تر همراه بود. قرار گرفتن بیشتر در معرض mirvetuximab soravtansine-gynx نیز با بروز بیشتر عوارض جانبی چشمی و همچنین افزایش جزئی نوروپاتی محیطی همراه بود. الکتروفیزیولوژی قلب در دوز توصیه شده تایید شده، ELAHERE باعث افزایش متوسط ​​(بیش از 10 میلی ثانیه) در فاصله QTc نشد.

12.3 فارماکوکینتیک فارماکوکینتیک در بیمارانی که mirvetuximab soravtansine-gynx 0.16 mg/kg تا 8.7 mg/kg وزن ایده آل تنظیم شده (AIBW) (0.03 برابر تا 1.4 برابر دوز توصیه شده توصیه شده 6 mg/kg بدون AIBW) دریافت کردند مشخص شد. جدول 8 پارامترهای مواجهه میروتوکسیماب سوراوتانسین-جینکس، DM4 غیر کونژوگه و متابولیت آن S-methyl-DM4 را پس از تجویز پس از اولین سیکل (3 هفته) خلاصه می کند. اوج غلظت mirvetuximab soravtansine-ginx در نزدیکی پایان انفوزیون داخل وریدی مشاهده شد، در حالی که حداکثر غلظت DM4 غیر کونژوگه در روز دوم پس از تجویز و حداکثر غلظت S-methyl-DM4 تقریباً 3 روز پس از تجویز مشاهده شد. غلظت حالت پایدار mirvetuximab soravtansine-gynx، DM4، و S-methyl-DM4 پس از یک چرخه 3 هفته ای به دست آمد. تجمع mirvetuximab soravtansine-gynx، DM4، و S-methyl-DM4 پس از چرخه های متعدد حداقل بود. جدول 8: پارامترهای مواجهه Mirvetuximab Soravtansine-gynx، DM4 غیر کونژوگه، و S-methyl DM4 پس از چرخه اول با دوز 6 mg/kg Mirvetuximab Soravtansine-gynx میانگین (± SD) DM4 غیر کونژوگه میانگین (± SD) S-methyl-SD3 max4. (62.3±) میکروگرم در میلی لیتر 4.1 (2.3±) ng/mL 7.0 (±6.8) ng/mL AUC tau 20.6 (±6.8) h*mg/mL 530 (±245) h*ng/mL 1848 (±1585 mL مساحت درجه سانتیگراد) تحت منحنی غلظت در مقابل زمان در فاصله دوز (21 روز). توزیع میانگین (± انحراف معیار) حجم توزیع حالت پایدار mirvetuximab soravtansine-gynx 2.6 (2.9±) L بود. اتصال پروتئین پلاسمای انسانی DM4 و S-methyl DM4 > 99٪ در شرایط آزمایشگاهی بود. دفع برای mirvetuximab soravtansine-gynx، کلیرانس کل پلاسما (میانگین [CV٪]) 19 میلی لیتر در ساعت (52٪) و میانگین نیمه عمر فاز نهایی پس از اولین دوز 4.8 روز بود که منجر به یک حالت پایدار در حدود 24 روز شد. برای DM4 غیر کونژوگه، کلیرانس کل پلاسما (میانگین [CV٪]) 14 لیتر در ساعت (31٪) و میانگین نیمه عمر فاز نهایی 2.8 روز بود. برای S-methyl-DM4، کلیرانس کل پلاسما (میانگین [CV٪]) 4.3 لیتر در ساعت (64٪) و میانگین نیمه عمر فاز نهایی 5 روز بود. متابولیسم انتظار می رود قسمت آنتی بادی مونوکلونال mirvetuximab soravtansine-gynx توسط مسیرهای کاتابولیک به پپتیدهای کوچک متابولیزه شود. DM4 غیر کونژوگه و S-methyl-DM4 توسط CYP3A4 متابولیسم می شوند. در پلاسمای انسان، DM4 و S-methyl DM4 به عنوان متابولیت های اصلی در گردش شناسایی شدند که به ترتیب تقریباً 0.4٪ و 1.4٪ از mirvetuximab soravtansine-gynx AUC را تشکیل می دهند. دفع S-methyl DM4 و DM4-sulfo-SPDB-lysine در ادرار طی 24 ساعت پس از انفوزیون به عنوان متابولیت های اصلی شناسایی شدند. جمعیت های خاص هیچ تفاوت بالینی قابل توجهی در فارماکوکینتیک mirvetuximab soravtansine-ginx بر اساس سن (32 تا 89 سال)، نژاد (سفید، سیاه یا آسیایی)، وزن بدن (36 تا 136 کیلوگرم)، نارسایی خفیف کبدی (بیلی روبین کل یا بیلی روبین کل بیش از 1 تا ASTULN) مشاهده نشد. 1.5 برابر ULN و هر AST)، یا نارسایی کلیوی خفیف تا متوسط (CLcr 30 تا 89 میلی لیتر در دقیقه). فارماکوکینتیک mirvetuximab soravtansine-gynx در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی متوسط ​​تا شدید (بیلی روبین کل > 1.5 ULN با هر AST) یا نارسایی شدید کلیوی (CLcr 15 تا 30 میلی لیتر در دقیقه) ناشناخته است. مطالعات تداخل دارویی مطالعات بالینی و رویکردهای M مدل I شکل‌گرفته A هیچ مطالعه بالینی برای ارزیابی پتانسیل تداخل دارو-دارو mirvetuximab soravtansine-gynx انجام نشده است. هیچ تفاوتی در مواجهه بین بیمارانی که همزمان مهارکننده‌های CYP3A4 ضعیف یا متوسط ​​یا مهارکننده‌های P-گلیکوپروتئین (P-gp) را دریافت کردند و بیمارانی که دریافت نکردند، وجود نداشت. مطالعات آزمایشگاهی آنزیم‌های سیتوکروم P450 (CYP): DM4 غیر کونژوگه یک مهارکننده وابسته به زمان CYP3A4 است. DM4 غیر کونژوگه و S-متیل DM4 مهارکننده های CYP1A2، CYP2B6، CYP2C8، CYP2C9، CYP2C19، CYP2D6، یا CYP3A نیستند. DM4 و S-methyl DM4 القاء کننده CYP1A2، CYP2B6، یا CYP3A4 نیستند. سیستم های انتقال دهنده: DM4 غیر کونژوگه و S-متیل DM4 سوبستراهای P-gp هستند اما بازدارنده P-gp نیستند.

12.6 ایمنی زایی بروز مشاهده شده آنتی بادی های ضد دارو (ADA)، از جمله آنتی بادی خنثی کننده، به شدت به حساسیت و ویژگی سنجش بستگی دارد. تفاوت در روش‌های سنجش، از مقایسه معنی‌دار بروز ADAs در مطالعاتی که در زیر توضیح داده می‌شود با بروز ADAs به mirvetuximab soravtansine-gynx در مطالعات دیگر جلوگیری می‌کند. با میانگین مدت درمان 4.4 ماه در مطالعات 0416، 0417، 0401 و 0403، در بیماران مبتلا به سرطان تخمدان اپیتلیال، لوله فالوپ، یا سرطان صفاق اولیه که mirvetuximab soravtansine-ginx را با دوز mg/kg 6 mg/kg هر 6 درصد از بیماران AIBW 69 به صورت داخل وریدی دریافت کردند، در مطالعات 0416، 0417، 0401 و 0403 آنتی بادی های ضد میروتوکسیماب سوراوتانسین-ژینکس. آنتی بادی های خنثی کننده در 47٪ (27/57) از بیمارانی که ADA مثبت بودند شناسایی شد. هیچ تفاوت بالینی معنی‌داری در غلظت‌های پایین mirvetuximab soravtansine-gynx بین بیماران ADA مثبت و ADA منفی مشاهده نشد. تشکیل آنتی بادی ضد میروتوکسیماب soravtansine-ginx با بروز بیشتر واکنش های مربوط به انفوزیون همراه بود [به واکنش های جانبی (6.1) مراجعه کنید]. اثر آنتی بادی های ضد دارو بر اثربخشی به طور کامل مشخص نشده است. بر اساس داده‌های محدود، وجود آنتی‌بادی‌های ضد میروتوکسیماب soravtansine-gynx ممکن است با کاهش اثربخشی در بیماران ADA مثبت در مقایسه با بیماران ADA منفی همراه باشد.