میزوپروستول

هنگام تجویز میزوپروستول در بیماران مبتلا به بیماری قلبی عروقی از قبل باید احتیاط کرد. اطلاعات برای بیماران به زنانی که میزوپروستول را در سنین باروری برای کاهش خطر زخم های ناشی از NSAID استفاده می کنند، باید گفته شود که هنگام شروع درمان با میزوپروستول نباید باردار باشند و باید از یک روش موثر پیشگیری از بارداری در حین مصرف میزوپروستول استفاده کنند. هشدارهای کادر را ببینید. میزوپروستول برای تجویز همراه با داروهای ضد التهابی غیر استروئیدی (NSAIDs)، از جمله آسپرین، برای کاهش احتمال ایجاد زخم معده ناشی از NSAID در نظر گرفته شده است. میزوپروستول فقط باید طبق دستور پزشک مصرف شود. اگر بیمار در مورد میزوپروستول سؤال یا مشکلی دارد، باید فوراً با پزشک تماس بگیرید. بیمار نباید میزوپروستول را به شخص دیگری بدهد. میزوپروستول برای شرایط خاص بیمار تجویز شده است، ممکن است درمان صحیحی برای فرد دیگری نباشد و در صورت باردار شدن ممکن است برای شخص دیگر خطرناک باشد. بسته میزوپروستول که بیمار از داروساز دریافت می کند شامل بروشور حاوی اطلاعات بیمار است. بیمار باید قبل از مصرف میزوپروستول و هر بار تجدید نسخه بروشور را مطالعه کند زیرا ممکن است بروشور اصلاح شده باشد. میزوپروستول را دور از دسترس کودکان نگهداری کنید. نکته ویژه برای خانم ها: میزوپروستول ممکن است باعث نقص مادرزادی، سقط جنین (گاهی ناقص)، زایمان زودرس یا پارگی رحم در صورت تجویز به زنان باردار شود. میزوپروستول فقط به صورت یک بسته مصرفی که شامل بروشور حاوی اطلاعات بیمار است در دسترس است. اطلاعات بیمار را در انتهای این برچسب‌گذاری ببینید. تداخلات دارویی به فارماکولوژی بالینی مراجعه کنید. نشان داده نشده است که میزوپروستول با اثرات مفید آسپرین بر علائم و نشانه های آرتریت روماتوئید تداخل داشته باشد. میزوپروستول اثرات بالینی قابل توجهی بر جذب، سطوح خونی و اثرات ضد پلاکتی دوزهای درمانی آسپرین ندارد. میزوپروستول هیچ اثر بالینی قابل توجهی بر سینتیک دیکلوفناک یا ایبوپروفن ندارد. پروستاگلاندین‌ها مانند میزوپروستول ممکن است فعالیت عوامل اکسی‌توسیک را افزایش دهند، به‌ویژه زمانی که کمتر از 4 ساعت قبل از شروع درمان اکسی‌توسین داده شوند. مصرف همزمان توصیه نمی شود. سم شناسی حیوانی افزایش برگشت پذیر در تعداد سلول های اپیتلیال سطح طبیعی معده در سگ، موش و موش رخ داد. چنین افزایشی در افرادی که میزوپروستول به مدت 1 سال دریافت کرده اند مشاهده نشده است. پاسخ آشکار موش ماده به میزوپروستول در مطالعات طولانی مدت با دوز 100 تا 1000 برابر انسان، هیپراستوزیس، عمدتاً در بصل النخاع استرنبرا بود. هیپروستوز در مطالعات طولانی مدت در سگ و موش صحرایی رخ نداده و در انسانهای تحت درمان با میزوپروستول دیده نشده است. سرطان زایی، جهش زایی، اختلال در باروری شواهدی مبنی بر اثر میزوپروستول بر بروز یا بروز تومور در موش هایی که دوزهای روزانه تا 150 برابر دوز انسان را به مدت 24 ماه دریافت کردند، وجود نداشت. به طور مشابه، هیچ اثری از میزوپروستول بر وقوع یا بروز تومور در موش‌هایی که دوزهای روزانه تا 1000 برابر دوز انسانی را برای 21 ماه دریافت کردند، وجود نداشت. پتانسیل جهش زایی میزوپروستول در چندین سنجش آزمایشگاهی مورد آزمایش قرار گرفت که همه آنها منفی بودند. میزوپروستول، هنگامی که در دوزهای 6.25 برابر تا 625 برابر حداکثر دوز درمانی توصیه شده برای انسان به موش های صحرایی نر و ماده مولد تجویز شد، باعث تلفات مرتبط با دوز قبل و بعد از لانه گزینی و کاهش قابل توجهی در تعداد نوزادان زنده متولد شده در بالاترین دوز شد. این یافته ها احتمال تأثیر نامطلوب کلی بر باروری در مردان و زنان را نشان می دهد. اثرات تراتوژنیک بارداری به هشدارها در جعبه مراجعه کنید. ناهنجاری های مادرزادی که گاهی با مرگ جنین همراه است، پس از استفاده ناموفق از میزوپروستول به عنوان یک سقط جنین گزارش شده است، اما مکانیسم تراتوژنیک این دارو نشان داده نشده است. چندین گزارش در ادبیات استفاده از میزوپروستول در سه ماهه اول بارداری را با نقص جمجمه، فلج عصب جمجمه، ناهنجاری های صورت و نقص اندام مرتبط می داند. میزوپروستول در دوزهای 625 و 63 برابر انسان در موش ها و خرگوش ها جنینی سمی یا تراتوژن نیست. اثرات غیرراتوژنیک هشدارهای جعبه را ببینید. میزوپروستول ممکن است حاملگی را به خطر بیندازد (ممکن است باعث سقط جنین شود) و در نتیجه هنگام تجویز به یک زن باردار به جنین آسیب برساند. میزوپروستول ممکن است باعث انقباضات رحمی، خونریزی رحمی و دفع محصولات بارداری شود. سقط جنین ناشی از میزوپروستول ممکن است ناقص باشد. اگر زنی در حین مصرف این دارو برای کاهش خطر زخم های ناشی از NSAID باردار شد یا باردار شد، باید مصرف دارو قطع شود و بیمار از خطر احتمالی آن برای جنین مطلع شود. زایمان و زایمان میزوپروستول می تواند انقباضات رحمی را القا یا افزایش دهد. تجویز واژینال میزوپروستول، خارج از اندیکاسیون تایید شده آن، به عنوان یک عامل رسیدن دهانه رحم، برای القای زایمان و برای درمان خونریزی شدید پس از زایمان در حضور آتونی رحم استفاده شده است. یک اثر نامطلوب عمده استفاده از میزوپروستول در زنان و زایمان، تاکی سیستول رحمی است که ممکن است به کزاز رحمی با اختلال مشخص در جریان خون رحمی جفتی، پارگی رحم (نیاز به ترمیم جراحی، هیسترکتومی و/یا سالپنگو اوفورکتومی) یا تغییرات آدرس جنین در مایع آمنیوتیک منجر شود. فعالیت رحم و وضعیت جنین باید توسط پرسنل آموزش دیده زنان و زایمان در یک محیط بیمارستان کنترل شود. خطر پارگی رحم مرتبط با مصرف میزوپروستول در بارداری با افزایش سن حاملگی و جراحی قبلی رحم، از جمله زایمان سزارین، افزایش می یابد. به نظر می رسد که چند برابری بزرگ نیز یک عامل خطر برای پارگی رحم باشد. استفاده از میزوپروستول خارج از اندیکاسیون تایید شده آن نیز ممکن است با عبور مکونیوم، رنگ آمیزی مکونیومی مایع آمنیوتیک و زایمان سزارین همراه باشد. شوک مادر، مرگ مادر، برادی کاردی جنین و مرگ جنین نیز با استفاده از میزوپروستول گزارش شده است. میزوپروستول نباید در سه ماهه سوم بارداری در زنان با سابقه سزارین یا جراحی بزرگ رحم استفاده شود زیرا خطر پارگی رحم افزایش می یابد. میزوپروستول نباید در مواردی استفاده شود که داروهای رحمی به طور کلی منع مصرف دارند یا تحریک بیش از حد رحم نامناسب تلقی می شود، مانند عدم تناسب سفالوپلویک، چند برابری بزرگ، الگوهای رحمی هیپرتونیک یا بیش فعال، یا ناراحتی جنین در جایی که زایمان قریب الوقوع نیست، یا زمانی که مداخله جراحی مناسب تر است. اثر میزوپروستول بر رشد، تکامل و بلوغ عملکردی کودک در زمانی که میزوپروستول برای رسیدن دهانه رحم یا القای زایمان استفاده می شود، ثابت نشده است. اطلاعات در مورد تأثیر میزوپروستول بر نیاز به تحویل فورسپس یا سایر مداخلات ناشناخته است. استفاده از میزوپروستول برای مدیریت خونریزی پس از زایمان با گزارش هایی مبنی بر تب بالا (بیش از 40 درجه سانتیگراد یا 104 درجه فارنهایت) همراه با اثرات سیستم عصبی خودمختار و مرکزی مانند تاکی کاردی، بی نظمی، بیقراری و تشنج همراه است. این تب ها ماهیت گذرا داشتند. درمان حمایتی باید بر اساس تظاهرات بالینی بیمار دیکته شود. مادران شیرده میزوپروستول به سرعت در مادر به اسید میزوپروستول متابولیزه می شود که از نظر بیولوژیکی فعال است و در شیر مادر دفع می شود. هیچ گزارش منتشر شده ای از عوارض جانبی میزوپروستول در نوزادان شیرده مادران مصرف کننده میزوپروستول وجود ندارد. هنگام تجویز میزوپروستول به یک زن شیرده باید احتیاط کرد. استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی میزوپروستول در بیماران اطفال ثابت نشده است.

فارماکوکینتیک میزوپروستول به طور گسترده جذب می‌شود و به سرعت استری‌زدایی می‌کند و به اسید آزاد خود می‌رسد، که مسئول فعالیت بالینی آن است و بر خلاف ترکیب اصلی، در پلاسما قابل تشخیص است. زنجیره جانبی آلفا تحت اکسیداسیون بتا و زنجیره جانبی بتا تحت اکسیداسیون امگا قرار می گیرد و به دنبال آن کتون کاهش می یابد تا آنالوگ های پروستاگلاندین F را ایجاد کند. در داوطلبان عادی، میزوپروستول پس از مصرف خوراکی به سرعت جذب می‌شود و Tmax اسید میزوپروستول 3 ± 12 دقیقه و نیمه عمر نهایی 20 تا 40 دقیقه است. تنوع بالایی در سطوح پلاسمایی اسید میزوپروستول بین مطالعات و درون مطالعات وجود دارد، اما مقادیر میانگین بعد از دوزهای منفرد یک رابطه خطی با دوز در محدوده 200-400 میکروگرم نشان می‌دهد. هیچ تجمعی از اسید میزوپروستول در مطالعات دوز چندگانه مشاهده نشد. حالت پایدار پلاسما در عرض دو روز به دست آمد. حداکثر غلظت پلاسمایی اسید میزوپروستول هنگامی که دوز آن با غذا مصرف می شود کاهش می یابد و با استفاده همزمان از آنتی اسید میزوپروستول در دسترس کل اسید کاهش می یابد. با این حال، کارآزمایی‌های بالینی با آنتی اسید همزمان انجام شد، بنابراین به نظر نمی‌رسد این اثر از نظر بالینی مهم باشد. میانگین ± SD C max (pg/ml) AUC(0-4) (pg∙hr/ml) T max (دقیقه) ناشتا 811 ± 317 417 ± 135 8 ± 14 با آنتی اسید 689 ± 315 349 ± 315 349 ± 315 ± 108 نتایج مقایسه با آمار معنی دار 0. 14 ± 20 با صبحانه پرچرب 303 ± 176 373 ± 111 79 64 ± 303 پس از تجویز خوراکی میزوپروستول نشاندار شده با رادیواکتیو، حدود 80 درصد از رادیواکتیویته شناسایی شده در ادرار ظاهر می شود. مطالعات فارماکوکینتیک در بیماران با درجات مختلف نارسایی کلیوی، دو برابر شدن تقریبی T 1/2، C max و AUC را در مقایسه با افراد عادی نشان داد، اما هیچ ارتباط واضحی بین میزان اختلال و AUC وجود نداشت. در افراد بالای 64 سال، AUC اسید میزوپروستول افزایش می یابد. هیچ تنظیم روتین دوز در بیماران مسن یا بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی توصیه نمی شود، اما در صورت عدم تحمل دوز معمول ممکن است نیاز به کاهش دوز داشته باشد. مطالعات تداخل دارویی بین میزوپروستول و چندین داروی ضدالتهاب غیراستروئیدی هیچ تأثیری بر سینتیک ایبوپروفن یا دیکلوفناک نشان نداد و کاهش 20 درصدی در AUC آسپرین را نشان داد که از نظر بالینی قابل توجه نیست. مطالعات فارماکوکینتیک همچنین عدم تداخل دارویی با آنتی پیرین و پروپرانولول را در هنگام تجویز این داروها با میزوپروستول نشان داد. مصرف میزوپروستول به مدت 1 هفته هیچ تاثیری بر فارماکوکینتیک حالت پایدار دیازپام نداشت که این دو دارو با فاصله 2 ساعت از هم تجویز شدند. اتصال پروتئین سرم اسید میزوپروستول کمتر از 90 درصد است و در محدوده درمانی مستقل از غلظت است. پس از یک دوز خوراکی میزوپروستول به مادران شیرده، اسید میزوپروستول در شیر مادر دفع می شود. حداکثر غلظت اسید میزوپروستول در شیر دوشیده شده در شیر مادر، در عرض 1 ساعت پس از دوز به دست آمد و به ترتیب 7.6 pg/ml (CV 37%) و 20.9 pg/ml (CV 62%) پس از تجویز 200 میکروگرم و 600 میکروگرم میزوپروستول بود. غلظت اسید میزوپروستول در شیر مادر در 5 ساعت پس از مصرف به کمتر از 1 pg/ml کاهش یافت. فارماکودینامیک میزوپروستول هم خاصیت ضد ترشحی (بازدارنده ترشح اسید معده) و هم (در حیوانات) خاصیت محافظتی مخاطی دارد. NSAID ها سنتز پروستاگلاندین ها را مهار می کنند و کمبود پروستاگلاندین ها در مخاط معده ممکن است منجر به کاهش ترشح بی کربنات و مخاط شود و ممکن است به آسیب مخاطی ناشی از این عوامل کمک کند. میزوپروستول می تواند تولید بی کربنات و مخاط را افزایش دهد، اما در انسان این امر در دوزهای 200 میکروگرم و بالاتر که ضد ترشح نیز هستند نشان داده شده است. بنابراین نمی توان گفت که توانایی میزوپروستول در کاهش خطر زخم معده نتیجه اثر ضد ترشحی، اثر محافظتی مخاطی آن یا هر دو است. مطالعات آزمایشگاهی بر روی سلول های جداری سگ با استفاده از اسید میزوپروستول تریتی شده به عنوان لیگاند منجر به شناسایی و شناسایی گیرنده های پروستاگلاندین خاص شده است. اتصال گیرنده قابل اشباع، برگشت پذیر و استریو اختصاصی است. این سایت ها تمایل بالایی به میزوپروستول، متابولیت اسیدی آن، و سایر پروستاگلاندین های نوع E دارند، اما نه برای پروستاگلاندین های F یا I و سایر ترکیبات نامرتبط، مانند هیستامین یا سایمتیدین. میل ترکیبی محل گیرنده برای میزوپروستول به خوبی با شاخص غیرمستقیم فعالیت ضد ترشحی ارتباط دارد. این احتمال وجود دارد که این گیرنده‌های خاص به میزوپروستول که همراه غذا مصرف می‌شود، علیرغم غلظت‌های پایین‌تر سرمی به‌دست‌آمده، به صورت موضعی مؤثر باشد. میزوپروستول در شرایط پایه کاهش متوسطی در غلظت پپسین ایجاد می کند، اما در طول تحریک هیستامین نه. این اثر قابل توجهی بر گاسترین ناشتا یا پس از غذا و برون ده فاکتور ذاتی ندارد. اثرات بر ترشح اسید معده میزوپروستول، در محدوده 50 تا 200 میکروگرم، ترشح اسید پایه و شبانه معده و ترشح اسید را در پاسخ به انواع محرک‌ها، از جمله وعده‌های غذایی، هیستامین، پنتاگاسترین و قهوه، مهار می‌کند. فعالیت 30 دقیقه پس از مصرف خوراکی آشکار می شود و حداقل تا 3 ساعت باقی می ماند. به طور کلی، اثرات 50 میکروگرم متوسط ​​و کوتاه‌تر بود، و تنها دوز 200 میکروگرم اثرات قابل‌توجهی بر ترشح شبانه یا هیستامین و ترشح تحریک‌شده با غذا داشت. اثرات رحمی نشان داده شده است که میزوپروستول باعث ایجاد انقباضات رحمی می شود که ممکن است حاملگی را به خطر بیندازد (به کادر هشدارها مراجعه کنید). سایر اثرات فارماکولوژیک میزوپروستول اثرات بالینی قابل توجهی روی سطوح سرمی پرولاکتین، گنادوتروپین ها، هورمون محرک تیروئید، هورمون رشد، تیروکسین، کورتیزول، هورمون های گوارشی (سوماتوستاتین، گاسترین، پلی پپتید وازواکتیو روده ای و موتیلین، اسید اوریکین)، کراتین ایجاد نمی کند. تخلیه معده، صلاحیت ایمونولوژیک، تجمع پلاکتی، عملکرد ریوی، یا سیستم قلبی عروقی با دوزهای توصیه شده میزوپروستول اصلاح نمی شود. مطالعات بالینی در یک سری از مطالعات کوتاه مدت (حدود 1 هفته) کنترل شده با دارونما در داوطلبان انسان سالم، دوزهای میزوپروستول از نظر توانایی آنها در کاهش خطر آسیب مخاطی ناشی از NSAID مورد ارزیابی قرار گرفت. مطالعات 200 میکروگرم q.i.d. میزوپروستول با تولمتین و ناپروکسن و 100 و 200 میکروگرم در روز. با ایبوپروفن، همه کاهش نرخ آسیب آندوسکوپی قابل توجه را از حدود 70-75٪ در دارونما به 10-30٪ در میزوپروستول نشان دادند. دوزهای 25-200 میکروگرم شبانه روزی کاهش آسیب و خونریزی مخاطی ناشی از آسپرین. کاهش خطر زخم معده ناشی از داروهای ضدالتهابی غیراستروئیدی (NSAIDs) دو کارآزمایی 12 هفته ای، تصادفی و دوسوکور در بیماران مبتلا به استئوآرتریت که علائم گوارشی داشتند اما در آندوسکوپی زخم نداشتند، توانایی 200 میکروگرم از محلول میزوپروستول و میزوپروستول را کاهش داد. تشکیل زخم معده (GU). بیماران تقریباً به طور مساوی بین ایبوپروفن، پیروکسیکام و ناپروکسن تقسیم شدند و این درمان را در طول 12 هفته ادامه دادند. دوز 200 میکروگرم باعث کاهش قابل توجه و آماری قابل توجهی در زخم معده در هر دو مطالعه شد. دوز پایین تر تا حدودی کمتر موثر بود و تنها در یکی از مطالعات نتیجه قابل توجهی داشت. کاهش خطر زخم معده ناشی از ایبوپروفن، پیروکسیکام یا ناپروکسن [شماره. از بیماران مبتلا به زخم(های) (%)] درمان مدت زمان درمان 4 هفته 8 هفته 12 هفته مطالعه شماره 1 Misoprostol 200 mcg q.i.d. (74=n) 1 (1.4) 0 0 1 (1.4) تفاوت آماری معنی داری با دارونما در سطح 5 درصد دارد. Misoprostol 100 mcg q.i.d. (n=77) 3 (3.9) 1 (1.3) 1 (1.3) 5 (6.5) دارونما (n=76) 11 (14.5) 4 (5.3) 4 (5.3) 19 (25.0) مطالعه شماره 2 Misoprostol 200 mcg q.i. (n=65) 1 (1.5) 1 (1.5) 0 2 (3.1) Misoprostol 100 mcg q.i.d. (n=66) 2 (3.0) 2 (3.0) 1 (1.5) 5 (7.6) دارونما (n=62) 6 (9.7) 2 (3.2) 3 (4.8) 11 (17.7) مطالعات شماره 1 و شماره 2 داده های ترکیبی از مطالعه شماره 1 Misoprostolc2 و. q.i.d. (n=139) 2 (1.4) 1 (0.7) 0 3 (2.2) Misoprostol 100 mcg q.i.d. (n=143) 5 (3.5) 3 (2.1) 2 (1.4) 10 (7.0) دارونما (n=138) 17 (12.3) 6 (4.3) 7 (5.1) 30 (21.7) در این کارآزمایی ها تفاوت معنی داری بین میزوپروستول درد شبانه و میزوپروستول وجود نداشت. هیچ اثری از میزوپروستول در کاهش خطر زخم اثنی عشر نشان داده نشد، اما ضایعات نسبتا کمی مشاهده شد. در یک کارآزمایی بالینی دیگر، 239 بیمار آسپرین 650-1300 میلی گرم روزانه دریافت کردند. برای آرتریت روماتوئید که شواهد آندوسکوپی از التهاب اثنی عشر و/یا معده داشتند به طور تصادفی به میزوپروستول 200 میکروگرم روزانه تقسیم شدند. یا دارونما به مدت 8 هفته در حالی که به دریافت آسپرین ادامه می دهید. این مطالعه با تجزیه و تحلیل حساسیت مفاصل، تورم مفاصل، ارزیابی بالینی پزشک، ارزیابی بیمار، تغییر در طبقه‌بندی ARA، تغییر در قدرت گرفتن دست، تغییر در مدت سفتی صبحگاهی، تداخل حرکتی با بیمار، ارزیابی درد در هنگام استراحت، تداخل احتمالی میزوپروستول بر اثربخشی آسپرین در این بیماران مبتلا به آرتریت روماتوئید مورد ارزیابی قرار گرفت. فعالیت روزانه و ESR. میزوپروستول با اثربخشی آسپرین در این بیماران مبتلا به آرتریت روماتوئید تداخلی نداشت.