میتاپیوات

AQVESME برای درمان کم خونی در بزرگسالان مبتلا به آلفا یا بتا تالاسمی اندیکاسیون دارد. AQVESME یک فعال کننده پیروات کیناز است که برای درمان کم خونی در بزرگسالان مبتلا به آلفا یا بتا تالاسمی تجویز می شود. (1.1)

قرص باید به طور کامل بلعیده شود. قرص ها را خرد نکنید، نجوید یا حل نکنید. (2.1) دوز توصیه شده 100 میلی گرم خوراکی دو بار در روز با یا بدون غذا است. (2.2)

2.1 اطلاعات مهم درباره دوز و تجویز AQVESME با یا بدون غذا مصرف می شود. قرص ها را به طور کامل قورت دهید. قرص ها را خرد نکنید، نجوید یا حل نکنید. اگر یک دوز AQVESME 4 ساعت یا کمتر فراموش شد، دوز را در اسرع وقت تجویز کنید. اگر یک دوز از AQVESME بیش از 4 ساعت فراموش شد، دوز جایگزین تجویز نکنید و تا نوبت برنامه ریزی شده بعدی صبر کنید. پس از آن، به برنامه دوز معمولی بازگردید. آسیب سلولی کبدی را در طول درمان با AQVESME کنترل کنید [دوز و نحوه تجویز (2.3) را ببینید].

2.2 دوز توصیه شده دوز توصیه شده برای بزرگسالان مبتلا به آلفا یا بتا تالاسمی AQVESME 100 میلی گرم خوراکی دو بار در روز است. درمان با AQVESME طولانی مدت است. اگر هیچ فایده ای در کم خونی همولیتیک مشاهده نشد، بر اساس مجموع نتایج آزمایشگاهی و وضعیت بالینی بیمار، AQVESME را قطع کنید، مگر اینکه توضیح دیگری برای عدم پاسخ (مانند خونریزی، جراحی، سایر بیماری های همراه) وجود داشته باشد. قطع یا قطع اگر بیمار به هر دلیلی نیاز به قطع یا قطع AQVESME داشته باشد، کاهش دوز ضروری نیست.

2.3 نظارت بر ایمنی قبل از شروع درمان با AQVESME آزمایشات کبدی شامل ALT، AST، آلکالین فسفاتاز، بیلی روبین تام همراه با شکنش را قبل از اولین دوز AQVESME بررسی کنید. در طول درمان با AQVESME پس از اولین دوز، آزمایشات کبدی شامل ALT، AST، آلکالین فسفاتاز، بیلی روبین تام را هر 4 هفته به مدت 24 هفته و مطابق با اندیکاسیون بالینی پس از آن بررسی کنید. هنگامی که مشکوک به آسیب کبدی ناشی از دارو است، AQVESME را قطع کنید و یک ارزیابی جامع را برای رد سایر علل آسیب کبدی کامل کنید. اگر آسیب کبدی مرتبط با AQVESME باعث زردی جدید یا بدتر یا بدتر شدن یرقان یا ALT ≥10×پایه شد، AQVESME را مجدداً راه اندازی نکنید. اگر آسیب کبدی مربوط به AQVESME منتفی نیست، اما اوج ALT کمتر از 10 × پایه بدون افزایش بیلی روبین بالاتر از سطح پایه است، و اگر AQVESME از سر گرفته شود، نظارت بر آزمایش کبد را هر 4 هفته به مدت 24 هفته دیگر مجدداً آغاز کنید. اگر آسیب کبدی مربوط به AQVESME رد شود، AQVESME ممکن است بنا به صلاحدید ارائه دهنده مجدداً راه اندازی شود. برنامه نظارت بر آزمایش کبد را که قبل از قطع AQVESME وجود داشت، از سر بگیرید. قطع AQVESME به دلیل علل غیر کبدی اگر AQVESME به هر دلیلی برای ≤8 هفته غیر از آسیب کبدی مشکوک مربوط به AQVESME متوقف شد، برنامه نظارت بر تست کبدی را که قبل از قطع AQVESME وجود داشت از سر بگیرید. اگر AQVESME بیش از 8 هفته متوقف شد، پس از از سرگیری درمان با AQVESME، نظارت بر تست کبد را هر 4 هفته به مدت 24 هفته دیگر از سر بگیرید. اگر درمان برای هر مدتی پس از 24 هفته نظارت و درمان متوقف شود، نظارت را همانطور که از نظر بالینی نشان داده شده از سر بگیرید.

2.4 دوز توصیه شده برای تداخلات دارویی القا کننده های CYP3A متوسط ​​در طول درمان با AQVESME، درمان های جایگزین را در نظر بگیرید که القاء کننده CYP3A متوسط ​​نیستند. اگر هیچ درمان جایگزین وجود ندارد، Hb را کنترل کنید و از حداکثر دوز توصیه شده 100 میلی گرم خوراکی دو بار در روز تجاوز نکنید [به تداخلات دارویی (7.1) و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید.

قرص های 100 میلی گرمی: قرص های مستطیلی، آبی، روکش شده با فیلم با چاپ "M100" در دو طرف. قرص: 100 میلی گرم. (3)

هیچ کدام. هیچ کدام. (4)

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی 5.1 آسیب سلول های کبدی AQVESME می تواند باعث آسیب سلول های کبدی شود. از مصرف AQVESME در بیماران مبتلا به سیروز خودداری کنید. در بیماران مبتلا به تالاسمی تحت درمان با AQVESME، آسیب کبدی با و بدون زردی در 6 ماه اول تماس مشاهده شده است. قبل از شروع AQVESME آزمایشات کبدی (شامل ALT، AST، آلکالین فسفاتاز، بیلی روبین تام همراه با تکه تکه شدن) را انجام دهید، سپس هر 4 هفته برای 24 هفته اول، و پس از آن همانطور که از نظر بالینی نشان داده شده است. اگر افزایش قابل توجه بالینی در آزمایشات کبدی مشاهده شد یا آلانین آمینوترانسفراز بیش از 5 برابر حد بالای طبیعی (ULN) باشد، AQVESME را قطع کنید. در صورت مشکوک شدن به آسیب کبدی ناشی از دارو (DILI) یک ارزیابی جامع را برای رد سایر علل آسیب کبدی انجام دهید. در صورت مشکوک شدن به آسیب سلولی کبدی ناشی از AQVESME، AQVESME را قطع کنید [دوز و نحوه تجویز (2.3) را ببینید]. علائم و نشانه های آسیب زودرس کبد ممکن است شبیه به تالاسمی باشد. به بیماران توصیه کنید در حین درمان با AQVESME علائم جدید یا بدتر از دست دادن اشتها، حالت تهوع، درد ربع فوقانی راست شکم، استفراغ، اسکلرال اسکلرا، یرقان یا ادرار تیره را گزارش کنند. در طول دوره دوسوکور، 2 نفر از 301 بیمار (0.66٪) مبتلا به تالاسمی تحت درمان با AQVESME، عوارض جانبی حاکی از آسیب سلولی کبدی را تجربه کردند. سه بیمار دیگر پس از تغییر از دارونما به AQVESME، واکنش‌های جانبی حاکی از آسیب سلول‌های کبدی را در طول دوره‌های گسترش برچسب باز تجربه کردند. از این 5 بیمار، دو نفر آسیب جدی به کبد داشتند و در بیمارستان بستری شدند که 1 بیمار مبتلا به زردی (بیلی روبین حداکثر 32 میلی گرم در دسی لیتر) بود. بیمار دیگری بدون بستری شدن در بیمارستان دچار زردی شد (بیلی روبین حداکثر 4 میلی گرم در دسی لیتر). این واکنش ها با زمان شروع در 6 ماه اول درمان با افزایش اوج آلانین آمینوترانسفراز> 5×ULN با یا بدون زردی مشخص شد. همه بیماران درمان با AQVESME را قطع کردند و این واکنش ها پس از قطع درمان بهبود یافت. AQVESME فقط از طریق یک برنامه محدود تحت یک REMS در دسترس است [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید].

5.2 AQVESME REMS AQVESME تنها از طریق یک برنامه محدود تحت یک REMS به نام AQVESME REMS به دلیل خطر آسیب سلول های کبدی در دسترس است. الزامات قابل توجه AQVESME REMS شامل موارد زیر است: تجویز کنندگان باید با ثبت نام در REMS و تکمیل دوره آموزشی گواهینامه دریافت کنند. تجویز کنندگان باید به بیمارانی که AQVESME دریافت می کنند در مورد خطر آسیب سلولی کبدی مشاوره دهند. تجویزکنندگان باید آزمایش‌های کبدی (شامل ALT، AST، آلکالین فسفاتاز، بیلی‌روبین تام همراه با تکه‌شکن، و سایر آزمایش‌های مطابق با اندیکاسیون بالینی) را برای تعیین اینکه آیا بیمار برای دریافت درمان AQVESME مناسب است یا خیر، کنترل کنند. بیماران باید در REMS ثبت نام کنند و الزامات نظارت را رعایت کنند. داروخانه ها باید با ثبت نام در REMS گواهینامه دریافت کنند و فقط باید این دارو را به بیمارانی که مجاز به دریافت AQVESME هستند، ارائه دهند. اطلاعات بیشتر در www.aqvesmerems.com یا 1-800-625-9951 موجود است.

مهارکننده ها و محرک های قوی CYP3A: از مصرف همزمان خودداری کنید. (7.1) مهارکننده های CYP3A متوسط: از مصرف همزمان خودداری کنید. ( 7.1 ) القا کننده های CYP3A متوسط: جایگزین هایی را در نظر بگیرید که القا کننده های متوسط ​​نیستند. اگر هیچ جایگزینی وجود ندارد، اطلاعات کامل تجویز را برای دوز توصیه شده برای تداخلات دارویی با القاکننده های CYP3A متوسط ​​ببینید. (2.4، 7.1) سوبستراهای حساس CYP3A از جمله داروهای ضد بارداری هورمونی: از مصرف همزمان با بسترهایی که دارای شاخص درمانی باریکی هستند خودداری کنید. (7.2) بسترهای CYP2B6، CYP2C و UGT1A1: بیماران را از نظر اثربخشی بسترهای با شاخص درمانی محدود تحت نظر بگیرید. (7.2) بسترهای P-gp: بیماران را از نظر واکنش های نامطلوب سوبستراهای با شاخص درمانی محدود تحت نظر بگیرید. (7.2)

7.1 اثر سایر داروها بر مهارکننده‌های قوی CYP3A AQVESME تأثیر بالینی مصرف همزمان AQVESME با مهارکننده‌های قوی CYP3A باعث افزایش غلظت پلاسمایی mitapivat شد [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. افزایش غلظت پلاسمایی mitapivat ممکن است خطرات عوارض جانبی AQVESME را افزایش دهد. پیشگیری یا مدیریت از مصرف همزمان مهارکننده‌های قوی CYP3A با AQVESME اجتناب کنید [به مقدار و نحوه تجویز (2.4) مراجعه کنید]. مهارکننده های CYP3A متوسط ​​تأثیر بالینی تجویز همزمان AQVESME با مهارکننده های CYP3A متوسط، غلظت پلاسمایی mitapivat را افزایش می دهد [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. پیشگیری یا مدیریت از مصرف همزمان مهارکننده‌های CYP3A متوسط ​​با AQVESME اجتناب کنید [به مقدار و نحوه تجویز (2.4) مراجعه کنید]. تأثیر بالینی القاء کننده های قوی CYP3A تجویز همزمان AQVESME با القاء کننده های قوی CYP3A باعث کاهش غلظت پلاسمایی mitapivat شد [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. کاهش غلظت پلاسمایی mitapivat باعث کاهش اثر بخشی AQVESME می شود. پیشگیری یا مدیریت از مصرف همزمان القاء کننده های قوی CYP3A با AQVESME اجتناب کنید [به دوز و نحوه تجویز (2.4) مراجعه کنید]. تأثیر بالینی القا کننده های CYP3A متوسط ​​تجویز همزمان AQVESME با القا کننده های CYP3A متوسط، غلظت پلاسمایی mitapivat را کاهش می دهد [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. پیشگیری یا مدیریت در طول درمان با AQVESME، درمان‌های جایگزین را در نظر بگیرید که القاکننده CYP3A متوسط ​​نیستند. اگر هیچ درمان جایگزینی وجود ندارد، Hb را کنترل کنید و از حداکثر دوز توصیه شده 100 میلی گرم دو بار در روز تجاوز نکنید [به دوز و نحوه تجویز (2.4) مراجعه کنید].

7.2 اثر AQVESME بر سایر داروها بسترهای CYP3A تأثیر بالینی AQVESME باعث القای CYP3A می شود. مصرف همزمان AQVESME باعث کاهش غلظت سیستمیک داروهایی که سوبستراهای CYP3A حساس هستند، از جمله داروهای ضد بارداری هورمونی (مانند اتینیل استرادیول) را کاهش می دهد [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید. پیشگیری یا مدیریت از مصرف همزمان AQVESME با سوبستراهای حساس CYP3A که دارای شاخص درمانی باریکی هستند در صورت مصرف همزمان با AQVESME خودداری کنید. از مصرف همزمان با داروهای ضد بارداری هورمونی بجز سیستم های داخل رحمی حاوی لوونورژسترل خودداری کنید. در صورت تمایل یا نیاز به پیشگیری از بارداری، از یک روش پیشگیری از بارداری جایگزین استفاده کنید که تحت تأثیر القا کننده های آنزیمی قرار نگیرد. اگر مصرف همزمان اجتناب ناپذیر است، در طول مصرف همزمان و به مدت 28 روز پس از قطع AQVESME از روش های پیشگیری غیر هورمونی اضافی استفاده کنید. تأثیر بالینی سوبستراهای CYP2B6 و CYP2C AQVESME آنزیم‌های CYP2B6، CYP2C8، CYP2C9، و CYP2C19 را در شرایط آزمایشگاهی القا می‌کند و ممکن است غلظت سیستمیک داروهایی را که سوبستراهای حساس این آنزیم‌ها هستند کاهش دهد [به .3. Clinical Pharmac مراجعه کنید]. پیشگیری یا مدیریت بیماران را از نظر از دست دادن اثر درمانی سوبستراهای حساس این آنزیم‌ها با شاخص درمانی محدود در صورت مصرف همزمان با AQVESME تحت نظر بگیرید. سوبستراهای UGT1A1 تأثیر بالینی AQVESME UGT1A1 را در شرایط آزمایشگاهی القا می کند و ممکن است غلظت سیستمیک داروهایی را که سوبستراهای UGT1A1 هستند کاهش دهد [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. پیشگیری یا مدیریت بیماران را از نظر از دست دادن اثر درمانی سوبستراهای UGT1A1 با شاخص درمانی محدود در صورت تجویز همزمان با AQVESME تحت نظر بگیرید. تاثیر بالینی سوبستراهای P-gp AQVESME انتقال دهنده P-gp را در شرایط آزمایشگاهی مهار می کند و ممکن است غلظت سیستمیک داروهایی را که سوبستراهای P-gp هستند افزایش دهد [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. پیشگیری یا مدیریت بیماران را از نظر عوارض جانبی سوبستراهای P-gp با شاخص درمانی محدود در صورت تجویز همزمان با AQVESME تحت نظر قرار دهید.

واکنش نامطلوب بالینی قابل توجه زیر در جای دیگری در برچسب توضیح داده شده است: آسیب سلولی کبدی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. شایع ترین عوارض جانبی سردرد و بی خوابی بود. ( 6.1 ) برای گزارش واکنش های نامطلوب مشکوک، با Agios Pharmaceuticals, Inc. به شماره 1-833-228-8474 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. تالاسمی آلفا و بتا در مجموع 301 بیمار مبتلا به تالاسمی AQVESME را با 100 میلی گرم خوراکی دو بار در روز، تا 59.9 هفته در کارآزمایی ENERGIZE (N=129) و کارآزمایی ENERGIZE-T (N=172) دریافت کردند (172 را ببینید). کارآزمایی ENERGIZE بیماران مبتلا به تالاسمی غیروابسته به انتقال خون، AQVESME (N=129) یا دارونما (N=63) دریافت کردند. شایع ترین عوارض جانبی (≥5% و حداقل 5% بیشتر در بازوی AQVESME) در بیماران مبتلا به تالاسمی غیر وابسته به تزریق، سردرد و بی خوابی بود. کارآزمایی ENERGIZE-T بیماران مبتلا به تالاسمی وابسته به انتقال خون AQVESME (N=172) یا دارونما (N=85) دریافت کردند. شایع ترین عوارض جانبی (≥5% و حداقل 5% بیشتر در بازوی AQVESME) در بیماران مبتلا به تالاسمی وابسته به تزریق، سردرد و بی خوابی بود. عوارض جانبی جدی در 1.3٪ از بیماران مبتلا به تالاسمی تحت درمان با AQVESME رخ داد، از جمله آریتمی فوق بطنی و تاکی کاردی فوق بطنی. قطع دائم AQVESME به دلیل یک واکنش جانبی در 1.3٪ از بیماران رخ داد و شامل افزایش ترانس آمینازهای کبدی و بی خوابی بود. جدول 1 عوارض جانبی در آزمایشات ENERGIZE و ENERGIZE-T را به صورت جداگانه و ترکیبی خلاصه می کند. جدول 1: عوارض جانبی a در بیماران مبتلا به تالاسمی آلفا و بتا دریافت کننده AQVESME ENERGIZE (غیر وابسته به ترانسفوزیون) ENERGIZE-T (وابسته به ترانسفوزیون) مجموع عوارض جانبی AQVESME (N=129) n (%) n (%) دارونما (7) VEn (N=6n)Q3 (%) دارونما (N = 85) n (%) AQVESME (N = 301) n (%) دارونما (N = 148) n (%) سردرد 29 (22.5) 6 (9.5) 46 (26.7) 10 (11.8) 75 (24.9) 75 (24.9) 75 (24.9) 16.5 اینچ (24.9) (7.9) 38 (22.1) 8 (9.4) 73 (24.3) 13 (8.8) a شامل عوارض جانبی است که در حداقل 5٪ از بیماران در بازوی AQVESME و حداقل 5٪ بیشتر از گروه دارونما رخ داده است. b اصطلاح شامل بی خوابی اولیه، بی خوابی میانی و بی خوابی پایانی است. تغییرات در هورمون های تولید مثلی افزایش در غلظت تستوسترون (T) سرم و کاهش غلظت استرادیول (E2) سرم در مردان دریافت کننده AQVESME مشاهده شد (جدول 2). این تغییرات در هورمون ها در طول درمان با AQVESME حفظ شد. در 3 بیمار مردی که AQVESME را قطع کردند و در آنها اطلاعات هورمون تولید مثلی پس از قطع AQVESME در دسترس بود، تغییرات هورمونی برگشت پذیر بود. در بیماران زن، تجزیه و تحلیل هورمون های جنسی به دلیل تغییرات فیزیولوژیکی در هورمون ها در طول چرخه قاعدگی و استفاده از داروهای ضد بارداری هورمونی محدود بود. جدول 2: اختلالات در هورمون های تولیدمثلی در مردان مبتلا به تالاسمی دریافت کننده AQVESME ENERGIZE (غیر وابسته به انتقال خون) ENERGIZE-T (وابسته به ترانسفوزیون) پارامتر AQVESME (46 مرد) دارونما (25 مرد) AQVESME (64 هورمون ReproductiveT) غلظت سرمی T (میانگین) تغییر سطح پایه از پایه 613 نانوگرم در دسی لیتر 228 نانوگرم در دسی لیتر 505 نانوگرم در دسی لیتر -2.8 نانوگرم در دسی لیتر 625 نانوگرم در دسی لیتر 108 ng/dL 666 ng/dL 66 ng/dL سرم T یک تغییر پایه را از سطح پایه افزایش داد 2.2% 18.6% 4.3% 0% 3.3% 13.5% 10% 6.9% استرادیول (E2) غلظت سرمی E2 (میانگین) p.8 پایه تغییر در میلی لیتر (میانگین) p.29.6 - خط پایه. pg/mL 27.3 pg/mL 0 pg/mL 26.4 pg/mL -5.0 pg/mL 28.9 pg/mL 1.6 pg/mL سرم E2 کاهش یافته b تغییر پایه از پایه 0% 2.5% 9.5% 9.5% 0% 8.9% 10.2% از سن 10.2% افراد مبتلا به سرم T غلظت بالاتر از حد بالای نرمال (بیشتر از 1050 نانوگرم در دسی لیتر) در شروع مطالعه و درصد افراد مبتلا به T سرمی از سطح پایه به بالاتر از حد بالایی نرمال افزایش می‌یابد که در آن سطح پایه در محدوده طبیعی بود. ب درصد افراد با غلظت سرمی E2 زیر حد پایین تر از حد نرمال در ابتدا و درصد افراد دارای E2 سرم از ابتدا به زیر حد پایین تر از حد نرمال کاهش می یابد که در آن سطح پایه در محدوده طبیعی بود. توجه: نتایج مطالعه ENERGIZE-T شامل داده‌های مربوط به بیمارانی نیست که همزمان درمان‌های جایگزین تستوسترون دریافت کرده‌اند.

نارسایی کبدی: از مصرف AQVESME در بیماران مبتلا به سیروز (کلاس A، B یا C Child-Pugh) خودداری کنید. (8.6)

8.1 خلاصه خطر بارداری داده های موجود از کارآزمایی های بالینی AQVESME برای ارزیابی خطر ناشی از مصرف دارو در نقایص مادرزادی، سقط جنین یا سایر پیامدهای نامطلوب مادر یا جنین کافی نیست. در مطالعات تولید مثل حیوانی، میتاپیوات خوراکی دو بار در روز به موش‌های باردار و خرگوش‌ها در طول اندام‌زایی به ترتیب در مواجهه با قرار گرفتن در معرض انسان تا 9.9 و 2.4 برابر تراتوژن نبود. تجویز خوراکی Mitapivat به موش‌های باردار دو بار در روز در طول ارگانوژنز از طریق شیردهی در دوزهای 9.9 برابر MRHD (به داده‌ها مراجعه کنید) منجر به اثرات نامطلوب رشدی نشد. خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. همه حاملگی ها دارای خطر پس زمینه نقص مادرزادی، از دست دادن یا سایر پیامدهای نامطلوب هستند. در ایالات متحده جمعیت عمومی، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. ملاحظات بالینی خطر مادر مرتبط با بیماری نیاز به انتقال خون در بیماران تالاسمی در دوران بارداری افزایش می یابد. زنان باردار مبتلا به تالاسمی وابسته به ترانسفوزیون پرخطر در نظر گرفته می‌شوند و عوارض اصلی آن‌ها منشأ قلبی است، از جمله اختلالات ریتمی قلبی، اختلال عملکرد بطن راست و نارسایی قلبی که در 1.1% تا 15.6% گزارش شده است. زنان باردار مبتلا به تالاسمی غیروابسته به تزریق باید از نظر خطر ترومبوز تحت نظارت و درمان قرار گیرند، به ویژه آنهایی که طحال برداشته می شوند یا به ندرت تزریق می شوند. بیماران مبتلا به تالاسمی غیروابسته به تزریق خون ممکن است در دوران بارداری نیاز به تزریق خون منظم داشته باشند و در چنین بیمارانی خطر آلوایمونیزاسیون باید به دقت ارزیابی شود. تمام زنان باردار مبتلا به تالاسمی باید از نظر اضافه بار آهن به دقت تحت نظر باشند. داده‌های حیوانی در یک مطالعه رشد جنینی- جنینی در موش‌ها، میتاپیوات در دوزهای 5، 10، 25 و 100 میلی‌گرم بر کیلوگرم دو بار در روز از طریق گاواژ خوراکی در طول دوره اندام‌زایی (روزهای 6 تا 17 بارداری) تجویز شد. کاهش 14 درصدی در افزایش وزن خالص بدن مادر با 100 میلی گرم بر کیلوگرم دو بار در روز با کاهش مصرف غذا از نظر آماری معنی دار بود. جفت بزرگ یا جوش خورده و/یا کیسه آمنیوتیک متسع شده، افزایش از دست دادن پس از لانه گزینی (تحلیل اولیه و دیررس)، کاهش میانگین تعداد جنین های زنده، میانگین وزن جنین کمتر، و ناهنجاری های خارجی، احشایی و اسکلتی جنین بر اساس 100 میلی گرم در روز، 4 برابر MR، 4 برابر در روز مشاهده شد. منحنی غلظت دارو در پلاسما [AUC]). هیچ سمیت مادری یا جنینی تا mg/kg 25 دو بار در روز (9.9 برابر MRHD، بر اساس AUC) مشاهده نشد. در یک مطالعه رشد جنین و جنین در خرگوش، میتاپیوات در دوزهای 12.5، 30 و 62.5 میلی گرم بر کیلوگرم دو بار در روز از طریق گاواژ خوراکی در طول دوره اندامزایی (روزهای 7 تا 20 بارداری) تجویز شد. وزن کمتر جنین در mg/kg 62.5 دو بار در روز (2.4 برابر MRHD، بر اساس AUC) مشاهده شد و با کاهش افزایش وزن بدن مادر ارتباط داشت. هیچ تاثیری بر مورفولوژی جنین مشاهده نشد. در یک مطالعه رشد قبل و بعد از تولد در موش‌ها، میتاپیوات با دوزهای 5، 10، 25 و 100 میلی‌گرم بر کیلوگرم دو بار در روز به‌صورت گاواژ خوراکی در طول دوره اندام‌زایی و ادامه از شیر گرفتن (روز 7 بارداری تا روز 20 شیردهی) تجویز شد. دیستوشی در مقدار mg/kg 25 ≥ دو بار در روز (≥9.9 برابر MRHD، بر اساس AUC) مشاهده شد. در 100 میلی گرم بر کیلوگرم دو بار در روز (48 برابر MRHD، بر اساس AUC) افزایش وزن بدن مادر، زایمان طولانی مدت و دیستوشی رخ داد و منجر به مرگ و میر مادر، از دست دادن کامل بستر، کاهش زنده ماندن توله سگ و کاهش وزن بدن نوزاد شد. هیچ اثر نامطلوبی بر رشد و نمو توله سگ، و عملکرد تولیدمثلی تا 50 میلی گرم بر کیلوگرم (9.9 برابر MRHD، بر اساس AUC) مشاهده نشد.

8.2 خلاصه خطر شیردهی هیچ داده ای در مورد وجود AQVESME یا متابولیت های آن در شیر انسان یا حیوان، اثرات آن بر روی کودک شیرده یا تأثیر بر تولید شیر وجود ندارد. فواید رشدی و سلامتی تغذیه با شیر مادر باید همراه با نیاز بالینی مادر به AQVESME و هرگونه اثرات نامطلوب احتمالی بر روی کودک شیرده از AQVESME یا بیماری زمینه ای مادر در نظر گرفته شود.

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی در بیماران اطفال ثابت نشده است.

8.5 استفاده از سالمندان مطالعات بالینی AQVESME شامل تعداد کافی از افراد بالای 65 سال برای تعیین اینکه آیا آنها متفاوت از افراد جوانتر پاسخ می دهند یا خیر را شامل نشد.

8.6 اختلال کبدی از مصرف در بیماران مبتلا به سیروز (کلاس A، B یا C Child-Pugh) به دلیل افزایش خطر پیامدهای شدید در صورت آسیب سلولی کبدی خودداری کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. در بیماران مبتلا به سیروز Child-Pugh کلاس B و C، یک افزایش بالقوه در مواجهه با AQVESME وجود دارد [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

خلاصه خطر داده های موجود از کارآزمایی های بالینی AQVESME برای ارزیابی خطر نقص های مادرزادی عمده، سقط جنین یا سایر پیامدهای نامطلوب مادر یا جنین ناشی از دارو کافی نیست. در مطالعات تولید مثل حیوانی، میتاپیوات خوراکی دو بار در روز به موش‌های باردار و خرگوش‌ها در طول اندام‌زایی به ترتیب در مواجهه با قرار گرفتن در معرض انسان تا 9.9 و 2.4 برابر تراتوژن نبود. تجویز خوراکی Mitapivat به موش‌های باردار دو بار در روز در طول ارگانوژنز از طریق شیردهی در دوزهای 9.9 برابر MRHD (به داده‌ها مراجعه کنید) منجر به اثرات نامطلوب رشدی نشد. خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. همه حاملگی ها دارای خطر پس زمینه نقص مادرزادی، از دست دادن یا سایر پیامدهای نامطلوب هستند. در ایالات متحده جمعیت عمومی، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. ملاحظات بالینی خطر مادر مرتبط با بیماری نیاز به انتقال خون در بیماران تالاسمی در دوران بارداری افزایش می یابد. زنان باردار مبتلا به تالاسمی وابسته به ترانسفوزیون پرخطر در نظر گرفته می‌شوند و عوارض اصلی آن‌ها منشأ قلبی است، از جمله اختلالات ریتمی قلبی، اختلال عملکرد بطن راست و نارسایی قلبی که در 1.1% تا 15.6% گزارش شده است. زنان باردار مبتلا به تالاسمی غیروابسته به تزریق باید از نظر خطر ترومبوز تحت نظارت و درمان قرار گیرند، به ویژه آنهایی که طحال برداشته می شوند یا به ندرت تزریق می شوند. بیماران مبتلا به تالاسمی غیروابسته به تزریق خون ممکن است در دوران بارداری نیاز به تزریق خون منظم داشته باشند و در چنین بیمارانی خطر آلوایمونیزاسیون باید به دقت ارزیابی شود. تمام زنان باردار مبتلا به تالاسمی باید از نظر اضافه بار آهن به دقت تحت نظر باشند. داده‌های حیوانی در یک مطالعه رشد جنینی- جنینی در موش‌ها، میتاپیوات در دوزهای 5، 10، 25 و 100 میلی‌گرم بر کیلوگرم دو بار در روز از طریق گاواژ خوراکی در طول دوره اندام‌زایی (روزهای 6 تا 17 بارداری) تجویز شد. کاهش 14 درصدی در افزایش وزن خالص بدن مادر با 100 میلی گرم بر کیلوگرم دو بار در روز با کاهش مصرف غذا از نظر آماری معنی دار بود. جفت بزرگ یا جوش خورده و/یا کیسه آمنیوتیک متسع شده، افزایش از دست دادن پس از لانه گزینی (تحلیل اولیه و دیررس)، کاهش میانگین تعداد جنین های زنده، میانگین وزن جنین کمتر، و ناهنجاری های خارجی، احشایی و اسکلتی جنین بر اساس 100 میلی گرم در روز، 4 برابر MR، 4 برابر در روز مشاهده شد. منحنی غلظت دارو در پلاسما [AUC]). هیچ سمیت مادری یا جنینی تا mg/kg 25 دو بار در روز (9.9 برابر MRHD، بر اساس AUC) مشاهده نشد. در یک مطالعه رشد جنین و جنین در خرگوش، میتاپیوات در دوزهای 12.5، 30 و 62.5 میلی گرم بر کیلوگرم دو بار در روز از طریق گاواژ خوراکی در طول دوره اندامزایی (روزهای 7 تا 20 بارداری) تجویز شد. وزن کمتر جنین در mg/kg 62.5 دو بار در روز (2.4 برابر MRHD، بر اساس AUC) مشاهده شد و با کاهش افزایش وزن بدن مادر ارتباط داشت. هیچ تاثیری بر مورفولوژی جنین مشاهده نشد. در یک مطالعه رشد قبل و بعد از تولد در موش‌ها، میتاپیوات با دوزهای 5، 10، 25 و 100 میلی‌گرم بر کیلوگرم دو بار در روز به‌صورت گاواژ خوراکی در طول دوره اندام‌زایی و ادامه از شیر گرفتن (روز 7 بارداری تا روز 20 شیردهی) تجویز شد. دیستوشی در مقدار mg/kg 25 ≥ دو بار در روز (≥9.9 برابر MRHD، بر اساس AUC) مشاهده شد. در 100 میلی گرم بر کیلوگرم دو بار در روز (48 برابر MRHD، بر اساس AUC) افزایش وزن بدن مادر، زایمان طولانی مدت و دیستوشی رخ داد و منجر به مرگ و میر مادر، از دست دادن کامل بستر، کاهش زنده ماندن توله سگ و کاهش وزن بدن نوزاد شد. هیچ اثر نامطلوبی بر رشد و نمو توله سگ، و عملکرد تولیدمثلی تا 50 میلی گرم بر کیلوگرم (9.9 برابر MRHD، بر اساس AUC) مشاهده نشد.

ایمنی و اثربخشی در بیماران اطفال ثابت نشده است.

مطالعات بالینی AQVESME شامل تعداد کافی از افراد 65 ساله و بالاتر برای تعیین اینکه آیا آنها متفاوت از افراد جوانتر پاسخ می دهند یا خیر را شامل نمی شد.

ماده فعال AQVESME mitapivat است، یک فعال کننده پیرووات کیناز، که به صورت سولفات mitapivat وجود دارد. نام شیمیایی سولفات mitapivat 8-quinolinessulfonamide، N-[4-[[4- (cyclopropylmethyl)-1-piperazinyl]carbonyl]phenyl]-، سولفات، هیدرات (2:1:3) است. ساختار شیمیایی سولفات میتاپیوات: فرمول مولکولی آن (C24H26N4SO3)2 است.

• H2SO4
• 3H2O، و وزن مولکولی 1053.23 برای سولفات mitapivat است. سولفات میتاپیوات یک جامد سفید تا مایل به سفید است و کمی در آب محلول است. AQVESME به صورت قرص 100 میلی گرمی برای تجویز خوراکی موجود است. هر قرص حاوی 100 میلی گرم پایه آزاد میتاپیوات است که به عنوان 117 میلی گرم نمک هیدرات سولفات و مواد غیرفعال زیر ارائه می شود: سدیم کراسکارملوز، مانیتول، سلولز میکروکریستالی و سدیم استئاریل فومارات. پوشش فیلم قرص 100 میلی گرمی حاوی مواد غیرفعال FD&C آبی شماره 2، هیپروملوز، لاکتوز مونوهیدرات، دی اکسید تیتانیوم، تری استین و ماکروگل/PEG است. این قرص ها با جوهر آبی حاوی ترکیبات غیر فعال آمونیوم هیدروکسید FD&C Blue No. 1، ایزوپروپیل الکل، n-بوتیل الکل، پروپیلن گلیکول، لعاب شلاک و دی اکسید تیتانیوم. ساختار شیمیایی

Mitapivat یک فعال کننده پیروات کیناز است که با اتصال آلوستریک به تترامر پیروات کیناز و افزایش فعالیت پیرووات کیناز (PK) عمل می کند. عدم تعادل در تولید زنجیره گلوبین در طی اریتروپوئزیس منجر به افزایش استرس اکسیداتیو می شود که منجر به گلبول قرمز و همولیز بی اثر می شود. در مدل‌های غیر بالینی بتا تالاسمی، mitapivat با افزایش فعالیت PK باعث بهبود هموستاز انرژی، طول عمر RBC، اریتروپوئزیس غیرموثر و همولیز شد.

Mitapivat 2،3 دی فسفوگلیسرات (2،3-DPG) را کاهش می دهد و ATP را در داوطلبان سالم و در بیماران مبتلا به تالاسمی افزایش می دهد. الکتروفیزیولوژی قلب با دوز 3 برابر دوز توصیه شده، میتاپیوات فاصله QT را تا حد بالینی مرتبط طولانی نکرد.

جهش زایی، اختلال در باروری سرطان زایی Mitapivat در موش های تراریخته rasH2 تا بالاترین دوز آزمایش شده در نرها 500 میلی گرم بر کیلوگرم در روز و 250 میلی گرم بر کیلوگرم در روز در ماده ها زمانی که به مدت 26 هفته به صورت خوراکی تجویز شد، سرطان زا نبود. هنگامی که Mitapivat به صورت خوراکی تا 300 میلی گرم بر کیلوگرم در روز در نرها و 200 میلی گرم بر کیلوگرم در روز در ماده ها، در مواجهه های سیستمیک به ترتیب 35 برابر و بیش از 86 برابر MRHD، بر اساس AUC، در موش ها سرطان زا بود. جهش زایی Mitapivat در یک روش آزمایشگاهی جهش معکوس باکتریایی (Ames) جهش زا نبود. Mitapivat در یک آزمایش میکرونوکلئوس لنفوسیت انسانی در شرایط آزمایشگاهی یا در یک روش میکرونوکلئوس مغز استخوان موش صحرایی در شرایط in vivo کلاستوژنیک نبود. باروری در یک مطالعه باروری و رشد اولیه جنینی، تجویز خوراکی میتاپیوات دو بار در روز در موش های صحرایی نر قبل و در طول جفت گیری با دوزهای تا 300 میلی گرم بر کیلوگرم در روز، که نشان دهنده 34 برابر MRHD 100 میلی گرم دو بار در روز است، بر اساس AUC، اثرات نامطلوبی بر عملکرد باروری یا تولید مثل نداشت. در موش‌های ماده، تجویز خوراکی میتاپیوات دو بار در روز قبل از جفت‌گیری و ادامه ارگانوژنز، در دوزهای تا 200 میلی‌گرم/کیلوگرم در روز، که نشان‌دهنده 37 برابر MRHD 100 میلی‌گرم دو بار در روز است، بر اساس AUC، منجر به اثرات نامطلوب بر باروری یا عملکرد باروری نشد.

17 اطلاعات مشاوره بیمار به بیمار توصیه کنید که برچسب بیمار مورد تایید FDA (راهنمای دارو) را مطالعه کند. آسیب سلولی کبدی با AQVESME بیماران را از خطر آسیب سلولی کبد آگاه کنید. در بیماران مبتلا به تالاسمی تحت درمان با AQVESME، آسیب کبدی در 6 ماه اول درمان مشاهده شده است. به بیماران بگویید هر گونه علائم جدید یا بدتر شدن نشانه آسیب کبدی از جمله از دست دادن اشتها، حالت تهوع، درد ربع فوقانی راست شکم، استفراغ، اسکلرال اسکلرا، یرقان یا ادرار تیره در درمان AQVESME را فوراً به ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی خود برای ارزیابی بیشتر گزارش دهند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی مراجعه کنید (5.1). AQVESME REMS AQVESME فقط از طریق یک برنامه محدود به نام AQVESME REMS در دسترس است [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]. شرایط قابل توجه زیر را به بیمار اطلاع دهید: بیماران باید در REMS ثبت نام کنند و با الزامات REMS مطابقت داشته باشند. AQVESME فقط از داروخانه های دارای گواهی شرکت کننده در REMS در دسترس است. بنابراین برای اطلاع از نحوه دریافت AQVESME شماره تلفن و وب سایت را در اختیار بیماران قرار دهید. تداخلات دارویی به بیماران توصیه کنید تا ارائه دهندگان مراقبت های بهداشتی خود را از تمام داروهای همزمان، از جمله داروهای بدون نسخه، ویتامین ها و محصولات گیاهی مطلع کنند [به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید. دستورالعمل های دوز و نگهداری به بیماران دستور دهید که قرص ها را به طور کامل با یا بدون غذا ببلعند و قرص ها را شکافته، له نکنند، جویده یا حل نکنند. به بیماران توصیه کنید اگر یک دوز از AQVESME 4 ساعت یا کمتر فراموش شد، دوز برنامه ریزی شده را در اسرع وقت مصرف کنند. اگر یک دوز AQVESME بیش از 4 ساعت فراموش شد، به بیمار توصیه کنید که دوز جایگزین مصرف نکند و تا نوبت برنامه ریزی شده بعدی صبر کند. AQVESME TM یک علامت تجاری Agios Pharmaceuticals, Inc است. © 2025 Agios Pharmaceuticals, Inc. تولید و توزیع شده توسط: Agios Pharmaceuticals, Inc.