میتومایسین

میتومایسین برای تزریق به عنوان درمان اولیه تک دارویی توصیه نمی شود. نشان داده شده است که در درمان آدنوکارسینوم منتشر معده یا لوزالمعده در ترکیبات ثابت شده با سایر عوامل شیمی درمانی تایید شده و به عنوان درمان تسکینی زمانی که سایر روش ها شکست خورده اند مفید است. میتومایسین برای تزریق به جای جراحی مناسب و/یا رادیوتراپی توصیه نمی شود.

هر زمان که محلول و ظرف اجازه می دهد، محصولات دارویی تزریقی باید قبل از مصرف، از نظر وجود ذرات معلق و تغییر رنگ بررسی شوند. میتومایسین برای تزریق باید فقط به صورت داخل وریدی تجویز شود و با احتیاط از خارج شدن این ترکیب جلوگیری شود. اگر خارج شدن عروق رخ دهد، ممکن است سلولیت، زخم، و لجن ایجاد شود. هر ویال تک دوز حاوی میتومایسین 40 میلی گرم و مانیتول 80 میلی گرم است. برای تجویز، آب استریل برای تزریق، 80 میلی لیتر اضافه کنید. تکان دهید تا حل شود. اگر محصول بلافاصله حل نشد، اجازه دهید در دمای اتاق بماند تا محلول به دست آید. پس از بهبودی کامل هماتولوژیک (به راهنمای تنظیم دوز مراجعه کنید) از هر شیمی درمانی قبلی، برنامه دوز زیر ممکن است در فواصل 6 تا 8 هفته استفاده شود: 20 میلی گرم بر متر مربع به صورت وریدی به عنوان یک دوز واحد از طریق یک کاتتر داخل وریدی فعال. به دلیل سرکوب سلولی تجمعی، بیماران باید پس از هر دوره تزریق میتومایسین به طور کامل مورد ارزیابی مجدد قرار گیرند و اگر بیمار هر گونه مسمومیت را تجربه کرده باشد، دوز کاهش یابد. دوزهای بیشتر از 20 میلی گرم بر متر مربع موثرتر نشان داده نشده است و سمی تر از دوزهای پایین تر هستند. برنامه زیر به عنوان راهنمای تنظیم دوز پیشنهاد می شود: Nadir بعد از دوز قبلی لکوسیت/mm 3 پلاکت/mm 3 درصد دوز قبلی داده می شود > 4000 > 100,000 100% 3000 - 3999 75,000 - 99,999 100% 2000 - 279 - 2909 - 279% 2000 < 25000 50% تا زمانی که تعداد لکوسیت ها به 4000/mm3 و تعداد پلاکت ها به 100000/mm3 برگردد، نباید دوز تکراری داده شود. هنگامی که میتومایسین برای تزریق در ترکیب با سایر عوامل سرکوب کننده میلوسکوپ استفاده می شود، دوزها باید متناسب با آن تنظیم شوند. اگر بیماری پس از دو دوره تزریق میتومایسین به پیشرفت خود ادامه داد، دارو باید قطع شود زیرا احتمال پاسخ حداقل است. پایداری میتومایسین بازسازی نشده برای تزریق که در دمای اتاق نگهداری می شود برای مدت زمان مشخص شده روی بسته پایدار است. از گرمای بیش از حد خودداری کنید (بیش از 40 درجه سانتیگراد، 104 درجه فارنهایت). میتومایسین برای تزریق با آب استریل برای تزریق به غلظت 0.5 میلی گرم در میلی لیتر، به مدت 14 روز در یخچال یا 7 روز در دمای اتاق پایدار است. رقیق شده در انواع IV. مایعات در دمای اتاق، به غلظت 20 تا 40 میکروگرم در میلی لیتر: I.V. پایداری مایع 0.9% تزریق کلرید سدیم 12 ساعت تزریق لاکتات سدیم 24 ساعت ترکیبی از میتومایسین تزریقی (5 میلی گرم تا 15 میلی گرم) و هپارین (1000 واحد تا 10000 واحد) در 30 میلی لیتر از 0.9 درصد کلرید سدیم در دمای 4 ساعت در اتاق قابل تزریق است. رویه‌هایی برای حمل و دفع مناسب داروهای ضد سرطان باید در نظر گرفته شود. چندین دستورالعمل در این زمینه منتشر شده است. 1-8 هیچ توافق کلی مبنی بر ضروری یا مناسب بودن همه رویه های توصیه شده در دستورالعمل وجود ندارد.

مصرف میتومایسین در بیمارانی که در گذشته واکنش‌های بیش‌حساس یا خاص به آن نشان داده‌اند، منع مصرف دارد. میتومایسین در بیماران مبتلا به ترومبوسیتوپنی، اختلال انعقادی یا افزایش تمایل به خونریزی به دلایل دیگر منع مصرف دارد.

بیماران تحت درمان با میتومایسین باید در طول و بعد از درمان به دقت و به طور مکرر تحت نظر قرار گیرند. استفاده از میتومایسین منجر به بروز بالای سرکوب مغز استخوان، به ویژه ترومبوسیتوپنی و لکوپنی می شود. بنابراین، مطالعات زیر باید به طور مکرر در طول درمان و حداقل برای هشت هفته پس از درمان انجام شود: تعداد پلاکت، تعداد گلبول های سفید، افتراقی و هموگلوبین. وقوع تعداد پلاکت کمتر از 100000/mm 3 یا WBC کمتر از 4000/mm 3 یا کاهش تدریجی هر کدام نشانه ای برای متوقف کردن درمان بیشتر تا زمانی که شمارش خون بالاتر از این سطوح بهبود یابد، است. بیماران باید در مورد سمیت بالقوه این دارو، به ویژه سرکوب مغز استخوان، آگاه شوند. مرگ و میر ناشی از سپتی سمی در نتیجه لکوپنی ناشی از دارو گزارش شده است. بیمارانی که میتومایسین دریافت می کنند باید برای شواهد سمیت کلیوی تحت نظر باشند. میتومایسین نباید به بیمارانی که کراتینین سرم آنها بیش از 1.7 میلی گرم درصد است داده شود. استفاده در بارداری استفاده ایمن از میتومایسین در زنان باردار ثابت نشده است. تغییرات تراتولوژیک در مطالعات حیوانی مشاهده شده است. اثر میتومایسین بر باروری ناشناخته است.

تنگی نفس حاد و برونکواسپاسم شدید به دنبال تجویز آلکالوئیدهای وینکا در بیمارانی که قبلا یا به طور همزمان میتومایسین دریافت کرده بودند گزارش شده است. شروع این دیسترس تنفسی حاد در عرض چند دقیقه تا چند ساعت پس از تزریق آلکالوئید وینکا رخ داد. تعداد کل دوزها برای هر دارو به طور قابل توجهی متفاوت است. برونکودیلاتورها، استروئیدها و/یا اکسیژن تسکین علامتی ایجاد کرده اند. چند مورد از سندرم دیسترس تنفسی بزرگسالان در بیمارانی که میتومایسین را همراه با سایر شیمی‌درمانی دریافت می‌کنند گزارش شده است و در غلظت‌های FIO 2 بیش از 50 درصد بعد از عمل نگهداری می‌شود. بنابراین، باید با احتیاط فقط از اکسیژن کافی برای تامین اشباع شریانی کافی استفاده کرد زیرا خود اکسیژن برای ریه ها سمی است. باید به تعادل مایعات توجه دقیق داشت و از هیدراتاسیون بیش از حد باید اجتناب شود. فیبروز / انقباض مثانه با تزریق داخل مثانه (یک راه تایید شده برای تجویز) گزارش شده است، که در موارد نادر نیاز به سیستکتومی دارد. مادران شیرده مشخص نیست که آیا میتومایسین در شیر انسان دفع می شود یا خیر. از آنجایی که بسیاری از داروها در شیر انسان دفع می شوند و به دلیل احتمال بروز عوارض جانبی جدی در نوزادان شیرده از میتومایسین، توصیه می شود که هنگام دریافت درمان با میتومایسین، شیردهی قطع شود. استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی در بیماران اطفال ثابت نشده است. استفاده در سالمندان اطلاعات ناکافی از مطالعات بالینی میتومایسین برای بیماران 65 ساله و بالاتر برای تعیین اینکه آیا آنها متفاوت از بیماران جوانتر پاسخ می دهند یا خیر، در دسترس است. نظارت پس از بازاریابی نشان می‌دهد که بیماران مسن ممکن است نسبت به بیماران جوان‌تر نسبت به واکنش‌های محل تزریق حساس‌تر باشند (به واکنش‌های نامطلوب مراجعه کنید: مسمومیت پوششی و غشای مخاطی) و واکنش های حساسیت مفرط. به طور کلی، هنگام تجویز برای بیماران مسن باید احتیاط کرد که منعکس کننده دفعات بیشتر کاهش عملکرد کبد، کلیه، یا قلب و بیماری های همزمان یا سایر درمان های دارویی است.

مسمومیت مغز استخوان این شایع ترین و جدی ترین مسمومیت بود که در 605 نفر از 937 بیمار (64.4%) رخ داد. ترومبوسیتوپنی و/یا لکوپنی ممکن است در هر زمانی در عرض 8 هفته پس از شروع درمان با میانگین زمان 4 هفته رخ دهد. بهبودی پس از قطع درمان طی 10 هفته بود. حدود 25 درصد از اپیزودهای لکوپنی یا ترومبوسیتوپنی بهبود نیافتند. میتومایسین باعث ایجاد سرکوب تجمعی میلوسکوپ می شود. مسمومیت پوششی و غشای مخاطی تقریباً در 4 درصد از بیماران تحت درمان با میتومایسین رخ داده است. سلولیت در محل تزریق گزارش شده است و گاهی اوقات شدید است. استوماتیت و آلوپسی نیز اغلب رخ می دهد. بثورات به ندرت گزارش می شود. اما مهمترین مشکل پوستی این دارو، نکروز و در نتیجه ریزش بافت است که در صورت خارج شدن دارو در حین تزریق ایجاد می شود. اکستراوازیشن ممکن است با یا بدون احساس سوزش یا سوزش همراه اتفاق بیفتد و حتی اگر هنگام آسپیره شدن سوزن تزریق خون برگشت کافی وجود داشته باشد. گزارش‌هایی مبنی بر ایجاد اریتم و/یا زخم تاخیری در محل تزریق یا دورتر از آن، هفته‌ها تا ماه‌ها پس از میتومایسین، حتی زمانی که هیچ شواهد واضحی از اکستراوازیشن در طول تجویز مشاهده نشد، وجود دارد. پیوند پوست در برخی موارد مورد نیاز بوده است. بیماران مسن ممکن است نسبت به بیماران جوانتر مستعد واکنش های محل تزریق باشند (به موارد احتیاطی مراجعه کنید: استفاده در سالمندان). مسمومیت کلیوی 2 درصد از 1281 بیمار افزایش آماری معنی داری در کراتینین نشان دادند. به نظر می رسد هیچ ارتباطی بین دوز کل تجویز شده یا مدت درمان و میزان نارسایی کلیوی وجود ندارد. مسمومیت ریوی این به ندرت رخ داده است، اما می تواند شدید باشد و ممکن است تهدید کننده زندگی باشد. تنگی نفس همراه با سرفه غیرمولد و شواهد رادیوگرافیک ارتشاح ریوی ممکن است نشان دهنده سمیت ریوی ناشی از میتومایسین باشد. در صورت حذف سایر علل، درمان با میتومایسین باید قطع شود. از استروئیدها به عنوان درمان این سمیت استفاده شده است، اما ارزش درمانی آن مشخص نشده است. چند مورد از سندرم دیسترس تنفسی بزرگسالان در بیمارانی که میتومایسین را در ترکیب با سایر شیمی‌درمانی دریافت می‌کنند گزارش شده است و در غلظت‌های FlO 2 بیش از 50 درصد بعد از عمل نگهداری می‌شود. سندرم همولیتیک اورمیک (HUS) این عارضه جدی شیمی درمانی، که عمدتاً شامل کم خونی همولیتیک میکروآنژیوپاتیک (هماتوکریت ≤25%)، ترومبوسیتوپنی ≤100000/mm 3) و نارسایی غیرقابل برگشت کلیوی (میلی گرم در لیتر کراتینین سرم) در بیماران دریافت کننده سیستم کراتینین سرم گزارش شده است. میتومایسین همولیز میکروآنژیوپاتیک با گلبول های قرمز تکه تکه شده در اسمیر خون محیطی در 98 درصد بیماران مبتلا به این سندرم رخ داده است. سایر عوارض کمتر شایع سندرم ممکن است شامل ادم ریوی (65٪)، ناهنجاری های عصبی (16٪) و فشار خون بالا باشد. تشدید علائم مرتبط با HUS در برخی از بیماران دریافت کننده فرآورده های خونی گزارش شده است. میزان مرگ و میر بالا (52%) با این سندرم همراه بوده است. این سندرم ممکن است در هر زمانی در طول درمان سیستمیک با میتومایسین به عنوان یک عامل منفرد یا در ترکیب با سایر داروهای سیتوتوکسیک رخ دهد. به ندرت، HUS در بیمارانی که ترکیبی از داروهای سیتوتوکسیک از جمله میتومایسین دریافت می‌کنند، گزارش شده است. از 83 بیمار مورد مطالعه، 72 نفر با دوزهای کل بیش از 60 میلی گرم میتومایسین به این سندرم مبتلا شدند. در نتیجه، بیمارانی که بیش از 60 میلی‌گرم میتومایسین دریافت می‌کنند باید از نظر کم‌خونی غیرقابل توضیح همراه با سلول‌های تکه تکه شده در اسمیر خون محیطی، ترومبوسیتوپنی و کاهش عملکرد کلیوی به دقت تحت نظر باشند. میزان بروز این سندرم تعریف نشده است. درمان سندرم تحقیقاتی است. مسمومیت قلبی نارسایی احتقانی قلب که اغلب به طور موثر با دیورتیک ها و گلیکوزیدهای قلبی درمان می شود، به ندرت گزارش شده است. تقریباً تمام بیمارانی که این عارضه جانبی را تجربه کردند، قبلاً درمان با دوکسوروبیسین را دریافت کرده بودند. عوارض جانبی حاد ناشی از میتومایسین تب، بی اشتهایی، تهوع و استفراغ بود. آنها در حدود 14 درصد از 1281 بیمار رخ دادند. سایر سردردها، تاری دید، گیجی، خواب آلودگی، سنکوپ، خستگی، ادم، ترومبوفلبیت، هماتمز، اسهال و درد. به نظر نمی رسد که اینها به دوز وابسته باشند و به طور واضح مربوط به دارو نیستند. آنها ممکن است به دلیل فرآیندهای بیماری اولیه یا متاستاتیک بوده باشند. ضعف و آستنی به عنوان بخشی از نظارت پس از بازاریابی گزارش شده است. فیبروز/انقباض مثانه با تجویز داخل مثانه گزارش شده است (به موارد احتیاطی مراجعه کنید). برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با Meitheal Pharmaceuticals, Inc. به شماره 1-844-824-8426 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

استفاده در بارداری استفاده ایمن از میتومایسین در زنان باردار ثابت نشده است. تغییرات تراتولوژیک در مطالعات حیوانی مشاهده شده است. اثر میتومایسین بر باروری ناشناخته است.

مشخص نیست که آیا میتومایسین در شیر انسان دفع می شود یا خیر. از آنجایی که بسیاری از داروها در شیر انسان دفع می شوند و به دلیل احتمال بروز عوارض جانبی جدی در نوزادان شیرده از میتومایسین، توصیه می شود که هنگام دریافت درمان با میتومایسین، شیردهی قطع شود.

ایمنی و اثربخشی در بیماران اطفال ثابت نشده است.

اطلاعات ناکافی از مطالعات بالینی میتومایسین برای بیماران 65 ساله و بالاتر برای تعیین اینکه آیا آنها متفاوت از بیماران جوانتر پاسخ می دهند یا خیر، در دسترس نیست. نظارت پس از بازاریابی نشان می‌دهد که بیماران مسن ممکن است نسبت به بیماران جوان‌تر نسبت به واکنش‌های محل تزریق حساس‌تر باشند (به واکنش‌های نامطلوب مراجعه کنید: مسمومیت پوششی و غشای مخاطی) و واکنش های حساسیت مفرط. به طور کلی، هنگام تجویز برای بیماران مسن باید احتیاط کرد که منعکس کننده دفعات بیشتر کاهش عملکرد کبد، کلیه، یا قلب و بیماری های همزمان یا سایر درمان های دارویی است.

میتومایسین (همچنین به عنوان میتومایسین و/یا میتومایسین-C شناخته می‌شود) یک آنتی بیوتیک جدا شده از آبگوشت استرپتومایسس کاسپیتوزوس است که نشان داده شده است که فعالیت ضد توموری دارد. این ترکیب در حرارت پایدار است، نقطه ذوب بالایی دارد و آزادانه در حلال های آلی محلول است. میتومایسین برای تزریق، USP یک مخلوط خشک استریل از میتومایسین و مانیتول است که در صورت بازسازی با آب استریل برای تزریق، محلولی برای تزریق داخل وریدی ایجاد می کند. هر ویال تک دوز حاوی میتومایسین 40 میلی گرم و مانیتول 80 میلی گرم است. هر میلی لیتر محلول بازسازی شده حاوی 0.5 میلی گرم میتومایسین و دارای pH بین 6.0 و 8.0 خواهد بود. میتومایسین یک پودر کریستالی بنفش آبی با فرمول مولکولی C 15 H 18 N 4 O 5 و وزن مولکولی 334.33 است. نام شیمیایی آن 7-amino-9α-methoxymitosane و دارای فرمول ساختاری زیر است: فرمول ساختاری

میتومایسین به طور انتخابی سنتز دی اکسی ریبونوکلئیک اسید (DNA) را مهار می کند. محتوای گوانین و سیتوزین با درجه پیوند متقابل ناشی از میتومایسین مرتبط است. در غلظت های بالای دارو، RNA سلولی و سنتز پروتئین نیز سرکوب می شود. در انسان، میتومایسین پس از تزریق داخل وریدی به سرعت از سرم پاک می شود. زمان لازم برای کاهش غلظت سرمی تا 50 درصد پس از تزریق بولوس 30 میلی گرم 17 دقیقه است. پس از تزریق 30 میلی گرم، 20 میلی گرم یا 10 میلی گرم داخل وریدی، حداکثر غلظت سرمی به ترتیب 2.4 mcg/mL، 1.7 mcg/mL و 0.52 mcg/mL بود. پاکسازی عمدتاً توسط متابولیسم در کبد انجام می شود، اما متابولیسم در سایر بافت ها نیز رخ می دهد. نرخ ترخیص کالا از گمرک با حداکثر غلظت سرمی نسبت معکوس دارد زیرا، تصور می شود که اشباع مسیرهای تخریبی است. تقریباً 10٪ از یک دوز میتومایسین بدون تغییر از طریق ادرار دفع می شود. از آنجایی که مسیرهای متابولیک در دوزهای نسبتا کم اشباع می شوند، درصد دوز دفع شده در ادرار با افزایش دوز افزایش می یابد. در کودکان، دفع میتومایسین داخل وریدی مشابه است. سم شناسی حیوانی میتومایسین در موش ها و موش ها سرطان زا است. در دوزهای تقریبی دوز بالینی توصیه شده در انسان، افزایش بیش از 100 درصدی در بروز تومور در موش‌های صحرایی نر Sprague-Dawley و افزایش بیش از 50 درصدی در بروز تومور در موش‌های ماده سوئیسی ایجاد می‌کند.

ذخیره سازی پودر خشک را در دمای 25 درجه سانتیگراد (77 درجه فارنهایت) نگهداری کنید. گشت و گذار بین 15 تا 30 درجه سانتی گراد (59 تا 86 درجه فارنهایت) مجاز است. از نور محافظت کنید. از گرمای بیش از حد، بیش از 40 درجه سانتیگراد (104 درجه فارنهایت) اجتناب کنید. محلول بازسازی شده را از نور محافظت کنید. محلول را در دمای 2 تا 8 درجه سانتیگراد (36 تا 46 درجه فارنهایت) در یخچال نگهداری کنید، پس از 14 روز دور بریزید. اگر در یخچال نیست، پس از 7 روز دور بریزید. استریل، غیر تب زا، بدون مواد نگهدارنده. درب ظرف با لاتکس لاستیک طبیعی ساخته نشده است.