میتوتان

دوز اولیه توصیه شده LYSODREN 2000 میلی گرم تا 6000 میلی گرم خوراکی، در سه یا چهار دوز منقسم در روز همراه با غذا است. (2.3) دوز LYSODREN را برای دستیابی به سطح پلاسمایی 14 تا 20 میلی گرم در لیتر تیتر کنید. (2.3) LYSODREN چربی دوست است و در بافت چربی تجمع می یابد. (2.3)

2.1 ارزیابی و آزمایش توصیه شده قبل از شروع LYSODREN قبل از شروع LYSODREN، سونوگرافی لگن را در زنان پیش از یائسگی، آزمایشات عملکرد کبد و شمارش کامل خون ارزیابی کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3، 5.4، 5.5) مراجعه کنید.

2.2 اقدامات احتیاطی عمومی LYSODREN یک داروی خطرناک است. به مراقبان توصیه کنید هنگام دست زدن به قرص های LYSODREN از دستکش یکبار مصرف استفاده کنند [به منابع (15) و نگهداری و جابجایی (16) مراجعه کنید.

2.3 دوز توصیه شده و تجویز دوز توصیه شده دوز اولیه توصیه شده LYSODREN 2000 میلی گرم تا 6000 میلی گرم خوراکی، در سه یا چهار دوز منقسم در روز است. سطوح پلاسمایی میتوتان را کنترل کنید و دوز را بر اساس تحمل بیمار و پاسخ بالینی به صورت تدریجی افزایش دهید تا سطح پلاسمایی میتوتان 14 تا 20 میلی گرم در لیتر یا در صورت تحمل باشد. نظارت بر سطوح پلاسمایی میتوتان را هر 2 هفته پس از شروع درمان و پس از هر تنظیم دوز در نظر بگیرید. سطح هدف پلاسمایی معمولاً در یک دوره 3 تا 5 ماهه به دست می آید. سطوح پلاسمایی میتوتان را به صورت دوره ای (به عنوان مثال، ماهانه) کنترل کنید. سمیت عصبی شدید ممکن است با سطوح > 20 میلی گرم در لیتر رخ دهد. تنظیم دوز، نظارت و قطع مصرف در صورت وجود سطوح پلاسمایی میتوتان بالای 20 میلی گرم در لیتر بدون سمیت، دوز را 50 تا 75 درصد کاهش دهید. پس از قطع درمان، سطوح پلاسمایی میتوتان را به طور منظم (به عنوان مثال، هر دو ماه یکبار) کنترل کنید. به دلیل نیمه عمر طولانی، سطوح قابل توجهی ممکن است تا هفته ها پس از قطع درمان باقی بماند. LYSODREN چربی دوست است و در بافت چربی تجمع می یابد. با وجود حفظ دوز ثابت، سطح میتوتان ممکن است ناگهان افزایش یابد. سطوح پلاسمایی میتوتان را کنترل کنید، حتی زمانی که LYSODREN متوقف شده است، زیرا بافت چربی ممکن است به ترشح میتوتان ادامه دهد [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. به دلیل تجمع میتوتان در بافت چربی، نظارت دقیق بر سطح پلاسمایی میتوتان در بیماران دارای اضافه وزن و بیمارانی که اخیراً وزن کم کرده اند توصیه می شود. تجویز قرص LYSODREN را به طور کامل قورت دهید. له نکنید، نجوید یا شکافته نکنید. LYSODREN را با غذا مصرف کنید. زمان مصرف دوز نسبت به وعده های غذایی باید ثابت باشد. مصرف با غذای پرچرب باعث افزایش جذب می شود [به بخش فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. از مصرف قرص هایی که علائم زوال دارند خودداری کنید. مراقبین باید هنگام دست زدن به قرص ها از دستکش یکبار مصرف استفاده کنند. از قرار گرفتن در معرض قرص های له شده و/یا شکسته خودداری کنید. در صورت تماس با قرص های له شده/شکسته، پوست آلوده را فورا و به طور کامل بشویید. اگر بیمار یک دوز را از دست داد، به بیمار دستور دهید که دوز بعدی را طبق برنامه مصرف کند. اگر بیمار پس از مصرف یک دوز استفراغ کرد، به بیمار دستور دهید دوز بعدی را طبق برنامه مصرف کند.

2.4 اصلاحات دوز برای عوارض جانبی کاهش دوز توصیه شده برای عوارض جانبی کاهش دوز معمول روزانه به میزان 500 تا 1000 میلی گرم است. جدول 1 تغییرات دوز را برای واکنش های جانبی خاص توضیح می دهد. جدول 1: اصلاحات دوز توصیه شده برای LYSODREN برای عوارض جانبی شدت واکنش نامطلوب توسط معیارهای اصطلاحات رایج برای رویدادهای نامطلوب (NCI CTCAE) نسخه 5.0 موسسه ملی سرطان تعریف شده است. اصلاح دوز بحران آدرنال و نارسایی آدرنال [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید] همه درجات LYSODREN را در طول شوک، ضربه، عفونت یا نارسایی آدرنال تا زمان بهبودی به درجه ≤1 یا پایه خودداری کنند. LYSODREN را با دوز کاهش یافته از سر بگیرید یا بر اساس شدت به طور دائم قطع کنید. سمیت سیستم عصبی مرکزی (CNS) [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید] درجه 2 سطح پلاسمایی میتوتان را اندازه گیری کنید و دوز را مطابق با توصیه های زیر تغییر دهید: سطح پلاسمایی میتوتان کمتر از 14 میلی گرم در لیتر: دوز روزانه را 1000 میلی گرم کاهش دهید. سطح پلاسمایی میتوتان در پنجره درمانی (14 تا 20 میلی گرم در لیتر): دوز روزانه را 1500 میلی گرم کاهش دهید. سطح پلاسمایی میتوتان بالای 20 میلی گرم در لیتر: LYSODREN را تا زمان بهبودی به درجه ≤1 یا پایه خودداری کنید. هفت تا ده (7-10) روز پس از برطرف شدن علائم، LYSODREN را با دوز کاهش یافته از سر بگیرید. درجه 3 یا 4 سطح پلاسمایی میتوتان را اندازه گیری کنید و دوز را مطابق با توصیه های زیر تغییر دهید: LYSODREN را تا زمان بهبودی به درجه ≤ 1 یا پایه متوقف کنید. هفت تا ده (7-10) روز پس از برطرف شدن علائم، LYSODREN را با دوز کاهش یافته از سر بگیرید یا به طور دائم بر اساس شدت قطع کنید. سمیت گوارشی (GI) درجه 3 یا 4 سطح پلاسمایی میتوتان را اندازه گیری کنید و دوز را مطابق با توصیه های زیر تغییر دهید: سطح پلاسمایی میتوتان کمتر از 14 میلی گرم در لیتر: دوز روزانه را 1000 میلی گرم کاهش دهید. سطح پلاسمایی میتوتان در پنجره درمانی (14 تا 20 میلی گرم در لیتر): دوز روزانه را 1500 میلی گرم کاهش دهید. سطح پلاسمایی میتوتان بالای 20 میلی گرم در لیتر: LYSODREN را تا زمان بهبودی به درجه ≤1 یا پایه متوقف کنید. پس از برطرف شدن علائم، لیزودرن را با دوز کاهش یافته از سر بگیرید یا بر اساس شدت به طور دائم قطع کنید. سمیت کبدی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید] درجه 3 یا 4 سطح پلاسمایی میتوتان را اندازه گیری کنید و دوز را مطابق با توصیه های زیر تغییر دهید: LYSODREN را تا زمان بهبودی به درجه ≤1 یا پایه متوقف کنید. با دوز کاهش یافته از سرگیری شود یا بر اساس شدت به طور دائم قطع شود. مسمومیت هماتولوژیک [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) مراجعه کنید] درجه 2 سطح پلاسمایی میتوتان را اندازه گیری کنید و دوز را مطابق با توصیه های زیر تغییر دهید: LYSODREN را تا زمان بهبودی به درجه ≤1 یا پایه متوقف کنید. با همان دوز از سر بگیرید. درجه 3 یا 4 سطح پلاسمایی میتوتان را اندازه گیری کنید و دوز را با توجه به توصیه های زیر تغییر دهید: LYSODREN را تا زمان بهبودی به درجه ≤1 یا پایه متوقف کنید. با دوز کاهش یافته از سرگیری شود یا بر اساس شدت به طور دائم قطع شود. سایر عوارض جانبی [به واکنش‌های جانبی (6.1) مراجعه کنید] درجه 2 سطح پلاسمایی میتوتان را اندازه‌گیری کنید و دوز را مطابق با توصیه‌های زیر تغییر دهید: LYSODREN را تا زمان بهبودی به درجه ≤1 یا پایه متوقف کنید. با همان دوز از سر بگیرید. درجه 3 یا 4 سطح پلاسمایی میتوتان را اندازه گیری کنید و دوز را مطابق با توصیه های زیر تغییر دهید: LYSODREN را تا زمان بهبودی به درجه ≤1 یا پایه متوقف کنید. با دوز کاهش یافته از سرگیری شود یا بر اساس شدت به طور دائم قطع شود.

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی نارسایی آدرنال و بحران آدرنال: LYSODREN را در هنگام شوک، ضربه، عفونت یا نارسایی آدرنال به طور موقت متوقف کنید. جایگزینی استروئید ممکن است ضروری باشد. (5.1) سمیت سیستم عصبی مرکزی (CNS): ارزیابی های رفتاری و عصبی و سطوح پلاسمایی میتوتان را در فواصل زمانی منظم کنترل کنید. سطوح پلاسمایی میتوتان بیش از 20 میلی گرم در لیتر با بروز بیشتر سمیت همراه است. به بیماران توصیه کنید در صورت مواجهه با عوارض جانبی CNS از رانندگی یا کار با ماشین آلات خطرناک خودداری کنند. (5.2) ماکروسیست های تخمدان در زنان پیش از یائسگی: سونوگرافی لگن را در ابتدا و در فواصل منظم کنترل کنید. LYSODREN را بر اساس شدت، متوقف کنید، دوز را کاهش دهید، یا برای همیشه قطع کنید. (5.3) سمیت کبدی: آزمایشات عملکرد کبد را قبل از شروع LYSODREN، در طول تیتراسیون دوز و همانطور که از نظر بالینی نشان داده شده است، کنترل کنید. خودداری کنید، دوز را کاهش دهید یا بر اساس شدت به طور دائم قطع کنید. (5.4) مسمومیت هماتولوژیک: شمارش کامل خون را قبل از شروع لیزودرن، در طول تیتراسیون دوز و طبق علائم بالینی کنترل کنید. خودداری کنید، دوز را کاهش دهید یا بر اساس شدت به طور دائم قطع کنید. (5.5) طولانی شدن زمان خونریزی: زمان خونریزی طولانی در بیماران تحت درمان با میتوتان رخ داده است و این باید در هنگام جراحی در نظر گرفته شود. (5.6) سمیت جنینی- جنینی: می تواند باعث آسیب جنین شود. به زنان دارای پتانسیل باروری در مورد خطرات احتمالی برای جنین و استفاده از روش های پیشگیری از بارداری موثر و غیرهورمونی توصیه کنید. (5.8)

5.1 نارسایی آدرنال و بحران آدرنال نارسایی آدرنال LYSODREN می تواند باعث نارسایی آدرنال یا بدتر شدن نارسایی موجود آدرنال در بیماران مبتلا به کارسینوم قشر آدرنال شود. نارسایی گلوکوکورتیکوئیدی و مینرالوکورتیکوئیدی را کنترل کنید و کورتیکواستروئیدهای سیستمیک را جایگزین کنید. به دلیل افزایش ترخیص کالا از گمرک استروئید و افزایش پروتئین متصل شونده به استروئید، ممکن است نیاز به درمان جایگزین با دوز بالا باشد و کورتیزول و کورتیکوتروپین آزاد (ACTH) باید برای تطبیق با کورتیکواستروئیدهای سیستمیک کنترل شوند. بر اساس شدت، دوز را کاهش دهید، یا به طور دائم قطع کنید [دوز و نحوه تجویز (2.4) را ببینید]. بحران آدرنال در شرایط شوک، ضربه شدید یا عفونت LYSODREN می تواند باعث سرکوب آدرنال و بحران آدرنال در شرایط شوک، ضربه شدید یا عفونت شود. علائم و نشانه‌های سرکوب آدرنال را به بیماران اطلاع دهید و در صورت بروز شوک، ضربه، عفونت یا سرکوب آدرنال، فوراً با پزشک خود تماس بگیرند. LYSODREN را قبل از اعمال جراحی برنامه ریزی شده خودداری کنید. LYSODREN را در هنگام شوک، ضربه، عفونت یا سرکوب آدرنال به طور موقت متوقف کنید [دوز و نحوه تجویز (2.4) را ببینید]. مراقبت های حمایتی ارائه دهید و کورتیکواستروئیدهای سیستمیک را تا زمان بهبودی تجویز کنید.

5.2 سمیت سیستم عصبی مرکزی LYSODREN می تواند باعث مسمومیت سیستم عصبی مرکزی، از جمله آرام بخش، بی حالی و سرگیجه شود [به واکنش های نامطلوب (6.1) مراجعه کنید]. ارزیابی های رفتاری و عصبی و سطوح پلاسمایی میتوتان را در فواصل منظم کنترل کنید. سطوح پلاسمایی میتوتان بیش از 20 میلی گرم در لیتر با بروز بیشتر سمیت همراه است. در موارد اختلال عملکرد شناختی، عملکرد تیروئید باید ارزیابی شود زیرا میتوتان ممکن است باعث کم کاری تیروئید شود. LYSODREN می تواند توانایی رانندگی و کار با ماشین آلات را مختل کند. به بیماران توصیه کنید در صورت مواجهه با عوارض جانبی CNS از رانندگی یا کار با ماشین آلات خطرناک خودداری کنند. بر اساس شدت، دوز را کاهش دهید، یا به طور دائم قطع کنید [دوز و نحوه تجویز (2.4) را ببینید].

5.3 ماکروسیست های تخمدان در زنان پیش از یائسگی LYSODREN می تواند باعث ایجاد ماکروسیست های تخمدان غیر بدخیم، چندگانه و دو طرفه در زنان یائسه شود. ماکروسیست های تخمدان می توانند علامت دار (مانند درد یا ناراحتی لگن یا بی نظمی قاعدگی) یا بدون علامت باشند. عوارض این کیست ها از جمله پیچ خوردگی آدنکس و پارگی کیست هموراژیک رخ داده است. به بیماران زن توصیه کنید که فوراً برای علائم زنانه مانند خونریزی واژینال و/یا درد لگنی با ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی خود تماس بگیرند [به واکنش های نامطلوب (6.1) مراجعه کنید]. تصویربرداری از لگن را در زنان قبل از یائسگی در ابتدا و در فواصل منظم در طول درمان با LYSODREN کنترل کنید. بر اساس شدت، دوز را کاهش دهید، یا به طور دائم قطع کنید [دوز و نحوه تجویز (2.4) را ببینید].

5.4 سمیت کبدی LYSODREN می تواند باعث سمیت کبدی شود، از جمله آسیب یا نارسایی کبد. آزمایشات عملکرد کبد را قبل از شروع درمان با LYSODREN، در طول تیتراسیون دوز، و به طور دوره ای در طول درمان همانطور که از نظر بالینی نشان داده شده است، کنترل کنید. افزایش گاما گلوتامیل ترانسفراز (GGT) ایزوله ممکن است رخ دهد. بر اساس شدت سمیت کبدی، دوز را کاهش دهید، یا به طور دائم قطع کنید.

5.5 سمیت خونی LYSODREN می تواند باعث لکوپنی، کم خونی و ترومبوسیتوپنی شود [به واکنش های نامطلوب (6) مراجعه کنید]. شمارش کامل خون از جمله تعداد نوتروفیل ها را قبل از شروع درمان با LYSODREN، در طول تیتراسیون دوز، و به طور دوره ای در طول درمان همانطور که از نظر بالینی نشان داده شده است، کنترل کنید. خودداری کنید، دوز را کاهش دهید، یا به طور دائم LYSODREN را بر اساس شدت سیتوپنی قطع کنید.

5.6 طولانی شدن زمان خونریزی LYSODREN می تواند باعث اختلالات عملکرد پلاکتی به دلیل تجمع غیر طبیعی پلاکتی ناشی از آدنوزین دی فسفات (ADP) شود. برخی از بیماران ممکن است زمان خونریزی طولانی مدت داشته باشند، در حالی که برخی دیگر ممکن است زمان خونریزی طبیعی داشته باشند. زمان معمول خونریزی آزمایشگاهی برای تشخیص این نقص پلاکتی و ارزیابی خطر خونریزی مناسب نیست. آزمایش آگرگومتری پلاکتی القا شده با ADP را قبل از جراحی یا اقدامات دندانپزشکی برای تعیین خطر خونریزی ناشی از میتوتان انجام دهید. برای بیمارانی که زمان خونریزی طولانی مدت دارند، دوز LYSODREN را همانطور که از نظر بالینی نشان داده شده است خودداری یا کاهش دهید.

5.7 پروتئین اتصال دهنده به هورمون نشان داده شده است که میتوتان سطح پروتئین های اتصال دهنده به هورمون (مانند گلوبولین اتصال به هورمون جنسی (SHBG) و گلوبولین اتصال به کورتیکواستروئید (CBG)) را افزایش می دهد. این باید هنگام تفسیر نتایج سنجش های هورمونی در نظر گرفته شود و ممکن است منجر به ژنیکوماستی شود.

5.8 سمیت جنینی- جنینی LYSODREN می تواند باعث آسیب جنین در هنگام تجویز به زن باردار شود. پیامدهای غیرطبیعی بارداری، مانند زایمان زودرس و از دست دادن بارداری زودرس، می تواند در بیمارانی که در دوران بارداری در معرض میتوتان قرار گرفته اند، رخ دهد. به زنان باردار در مورد خطرات احتمالی جنین توصیه کنید. به زنان دارای پتانسیل باروری توصیه کنید که در طول درمان با LYSODREN و پس از قطع درمان تا زمانی که سطوح پلاسمایی میتوتان قابل تشخیص است، از پیشگیری از بارداری غیر هورمونی موثر استفاده کنند، زیرا LYSODREN می تواند برخی از داروهای ضد بارداری هورمونی را بی اثر کند [به تداخلات دارویی (7.2)، موارد مصرف (8.3) اختصاصی مراجعه کنید.

17 PATIENT COUNSELING INFORMATION 17 PATIENT COUNSELING INFORMATION Advise the patient to read the FDA-approved patient labeling (Medication Guide). Adrenal Insufficiency and Adrenal Crisis

• Advise patients of the risk of adrenal suppression that may require steroid treatment and interruption or discontinuation of LYSODREN [see Warnings and Precautions (5.1)].
• Advise patients to discontinue LYSODREN in the case of shock, severe trauma or infection and contact their healthcare provider immediately [see Warnings and Precautions (5.1)].
• Advise patients to inform their healthcare provider of any planned surgeries [see Warnings and Precautions (5.1)]. Central Nervous System Toxicity
• Advise patients to contact their healthcare provider if they experience new or worsening symptoms of central nervous system (CNS) toxicity including sedation, lethargy and vertigo [see Warnings and Precautions (5.2)].
• Instruct patients not to drive or operate hazardous machinery if they are experiencing CNS adverse reactions [see Warnings and Precautions (5.2)]. Ovarian Macrocysts in Premenopausal Women
• Advise premenopausal women that their healthcare provider will monitor them with routine imaging and to contact their healthcare provider if they experience gynecological symptoms such as vaginal bleeding and/or pelvic pain [see Warnings and Precautions (5.3)]. Hepatotoxicity
• Advise patients that their healthcare provider will monitor them with laboratory tests to monitor liver function and to immediately contact their healthcare provider to report signs and symptoms of hepatotoxicity [see Warnings and Precautions (5.4)]. Hematologic Toxicity
• Advise patients to immediately contact their healthcare provider for fever, other signs of infection, unusual bruising, bleeding, tiredness or pallor [see Warnings and Precautions (5.5)]. Prolonged Bleeding Time
• Advise patients of the possibility of prolonged bleeding time while taking LYSODREN and of the need to withhold LYSODREN if surgery or dental procedures are needed [see Warnings and Precautions (5.6)].
• Advise patients to inform their healthcare provider of any planned surgeries or dental procedures [see Warnings and Precautions (5.6)].
• Advise patients to contact their healthcare provider for bruising or bleeding [see Warnings and Precautions (5.6)]. Embryo-Fetal Toxicity
• Advise females of reproductive potential of the potential risk to a fetus and to inform their healthcare provider of a known or suspected pregnancy [see Warnings and Precautions (5.8) and Use in Specific Populations (8.1)]. Females of Reproductive Potential
• Advise females of reproductive potential to use effective nonhormonal contraception during treatment with LYSODREN and after discontinuation of treatment for as long as mitotane plasma levels are detectable, since LYSODREN can render some hormonal contraceptives ineffective [see Drug Interactions (7.2), Use in Specific Populations (8.3)]. Lactation
• Advise females not to breastfeed during treatment with LYSODREN [see Use in Specific Populations (8.2)]. Drug Interactions
• Advise patients and their caregivers to inform their healthcare providers of all concomitant medications, herbal and dietary supplements [see Drug Interactions (7.1, 7.2)]. Address medical inquiries to: Esteve Pharmaceuticals, S.A. USmedinfo@esteve.com or 1-888-306-6259 Manufactured by: Latina Pharma S.p.A. Via Murillo, 7 04013 Sermoneta (Latina) Italy For: Esteve Pharmaceuticals, S.A. - Barcelona, Spain Advise the patient to read the FDA-approved patient labeling (Medication Guide). Adrenal Insufficiency and Adrenal Crisis Advise patients of the risk of adrenal suppression that may require steroid treatment and interruption or discontinuation of LYSODREN [see Warnings and Precautions (5.1) ]. Advise patients to discontinue LYSODREN in the case of shock, severe trauma or infection and contact their healthcare provider immediately [see Warnings and Precautions (5.1) ]. Advise patients to inform their healthcare provider of any planned surgeries [see Warnings and Precautions (5.1) ]. Central Nervous System Toxicity Advise patients to contact their healthcare provider if they experience new or worsening symptoms of central nervous system (CNS) toxicity including sedation, lethargy and vertigo [see Warnings and Precautions (5.2) ]. Instruct patients not to drive or operate hazardous machinery if they are experiencing CNS adverse reactions [see Warnings and Precautions (5.2) ]. Ovarian Macrocysts in Premenopausal Women Advise premenopausal women that their healthcare provider will monitor them with routine imaging and to contact their healthcare provider if they experience gynecological symptoms such as vaginal bleeding and/or pelvic pain [see Warnings and Precautions (5.3) ] . Hepatotoxicity Advise patients that their healthcare provider will monitor them with laboratory tests to monitor liver function and to immediately contact their healthcare provider to report signs and symptoms of hepatotoxicity [see Warnings and Precautions (5.4) ]. Hematologic Toxicity Advise patients to immediately contact their healthcare provider for fever, other signs of infection, unusual bruising, bleeding, tiredness or pallor [ see Warnings and Precautions (5.5) ]. Prolonged Bleeding Time Advise patients of the possibility of prolonged bleeding time while taking LYSODREN and of the need to withhold LYSODREN if surgery or dental procedures are needed [see Warnings and Precautions (5.6) ]. Advise patients to inform their healthcare provider of any planned surgeries or dental procedures [see Warnings and Precautions (5.6) ]. Advise patients to contact their healthcare provider for bruising or bleeding [see Warnings and Precautions (5.6) ]. Embryo-Fetal Toxicity Advise females of reproductive potential of the potential risk to a fetus and to inform their healthcare provider of a known or suspected pregnancy [see Warnings and Precautions (5.8) and Use in Specific Populations (8.1) ] . Females of Reproductive Potential Advise females of reproductive potential to use effective nonhormonal contraception during treatment with LYSODREN and after discontinuation of treatment for as long as mitotane plasma levels are detectable, since LYSODREN can render some hormonal contraceptives ineffective [see Drug Interactions (7.2) , Use in Specific Populations (8.3) ]. Lactation Advise females not to breastfeed during treatment with LYSODREN [see Use in Specific Populations (8.2) ] . Drug Interactions Advise patients and their caregivers to inform their healthcare providers of all concomitant medications, herbal and dietary supplements [see Drug Interactions (7.1 , 7.2) ].