میتوکسانترون هیدروکلراید

(همچنین به هشدارها مراجعه کنید). مولتیپل اسکلروزیس دوز توصیه شده تزریق میتوکسانترون، USP 12 میلی گرم بر متر مربع است که به صورت انفوزیون داخل وریدی کوتاه (تقریباً 5 تا 15 دقیقه) هر 3 ماه یکبار تجویز می شود. کسر جهشی بطن چپ (LVEF) باید با اکوکاردیوگرام یا MUGA قبل از تجویز دوز اولیه تزریق میتوکسانترون، USP و تمام دوزهای بعدی ارزیابی شود. علاوه بر این، اگر علائم یا علائم نارسایی احتقانی قلب در هر زمانی در طول درمان با تزریق میتوکسانترون، USP ایجاد شود، ارزیابی LVEF توصیه می شود. تزریق میتوکسانترون، USP نباید در بیماران مبتلا به مولتیپل اسکلروزیس با LVEF کمتر از 50% با کاهش بالینی قابل توجه LVEF یا افرادی که دوز تجمعی مادام العمر ≥ 140 mg/m2 دریافت کرده اند، تجویز شود. شمارش کامل خون، از جمله پلاکت‌ها، باید قبل از هر دوره تزریق میتوکسانترون، USP و در صورت بروز علائم یا علائم عفونت کنترل شود. تزریق میتوکسانترون، USP به طور کلی نباید در بیماران مبتلا به مولتیپل اسکلروزیس با تعداد نوتروفیل کمتر از 1500 سلول در میلی متر 3 تجویز شود. تست های عملکرد کبد نیز باید قبل از هر دوره کنترل شود. تزریق میتوکسانترون، درمان USP در بیماران مبتلا به مولتیپل اسکلروزیس با تست های عملکرد کبدی غیرطبیعی توصیه نمی شود زیرا تزریق میتوکسانترون، کلیرانس USP با نارسایی کبدی کاهش می یابد و هیچ اندازه گیری آزمایشگاهی نمی تواند کلیرانس دارو و تنظیم دوز را پیش بینی کند. زنان مبتلا به مولتیپل اسکلروزیس که از نظر بیولوژیکی قادر به باردار شدن هستند، حتی اگر از روش های کنترل بارداری استفاده می کنند، باید قبل از دریافت هر دوز تزریق میتوکسانترون، USP، آزمایش بارداری انجام دهند و نتایج باید مشخص شود (به هشدارها، بارداری مراجعه کنید). سرطان پروستات مقاوم به هورمون بر اساس داده های دو کارآزمایی مقایسه ای فاز 3 تزریق میتوکسانترون به همراه کورتیکواستروئیدها در مقابل کورتیکواستروئیدها به تنهایی، دوز توصیه شده میتوکسانترون 12 تا 14 میلی گرم بر متر مربع است که به صورت انفوزیون داخل وریدی کوتاه هر 21 روز تجویز می شود. درمان اولیه ترکیبی برای ANLL در بزرگسالان برای القاء، دوز توصیه شده 12 میلی گرم در متر مربع تزریق میتوکسانترون در روز در روزهای 1 تا 3 به صورت انفوزیون داخل وریدی و 100 میلی گرم در متر مربع سیتارابین به مدت 7 روز است. اکثر تزریق های اولیه 24 ساعته پس از 7 روز تا 1 کامل انجام می شود. دوره درمان القایی در صورت پاسخ ضد لوسمی ناقص، ممکن است دوره القای دوم داده شود. تزریق میتوکسانترون باید به مدت 2 روز و سیتارابین به مدت 5 روز با همان سطوح دوز روزانه تجویز شود. اگر سمیت غیرهماتولوژیک شدید یا تهدید کننده زندگی در طول اولین دوره القایی مشاهده شد، دوره القای دوم باید تا رفع سمیت متوقف شود. درمان ترکیبی که در دو کارآزمایی تصادفی چند مرکزی بزرگ مورد استفاده قرار گرفت شامل میتوکسانترون، 12 میلی گرم بر متر مربع به صورت انفوزیون داخل وریدی روزانه در روزهای 1 و 2 و سیتارابین، 100 میلی گرم بر متر مربع به مدت 5 روز به عنوان یک دوره 24 ساعته مداوم و تقریباً انفوزیون نهایی در روزهای 1 تا 5 بود. دوم به طور کلی 4 هفته پس از اول اجرا شد. سرکوب مغزی شدید رخ داده است (به فارماکولوژی بالینی مراجعه کنید). نارسایی کبدی برای بیماران مبتلا به نارسایی کبدی، در حال حاضر هیچ اندازه گیری آزمایشگاهی وجود ندارد که به توصیه های تنظیم دوز اجازه دهد (به فارماکولوژی بالینی، جمعیت های خاص، نارسایی کبدی مراجعه کنید). آماده سازی و اقدامات احتیاطی تزریق MITOXANTRONE، USP (کنسانتره) باید قبل از استفاده رقیق شود. هر زمان که محلول و ظرف اجازه می دهد، محصولات دارویی تزریقی باید قبل از مصرف، از نظر وجود ذرات معلق و تغییر رنگ بررسی شوند. دوز میتوکسانترون باید با تزریق 0.9٪ کلرید سدیم (USP) یا تزریق 5٪ دکستروز (USP) به حداقل 50 میلی لیتر رقیق شود. میتوکسانترون تزریقی، USP (کنسانتره) ممکن است بیشتر به دکستروز 5 درصد در آب، نرمال سالین یا دکستروز 5 درصد با نرمال سالین رقیق شود و بلافاصله استفاده شود. منجمد نکنید. میتوکسانترون نباید در همان انفوزیون هپارین مخلوط شود زیرا ممکن است رسوب تشکیل شود. از آنجایی که اطلاعات سازگاری خاصی در دسترس نیست، توصیه می شود که میتوکسانترون در همان انفوزیون با سایر داروها مخلوط نشود. محلول رقیق شده باید به آرامی به عنوان انفوزیون داخل وریدی آزادانه تزریق کلرید سدیم 0.9٪ (USP) یا تزریق 5٪ دکستروز (USP) در یک دوره حداقل 3 دقیقه وارد لوله شود. محلول های تزریقی استفاده نشده باید فوراً به روش مناسب دور ریخته شوند. در صورت استفاده چند دوز، پس از نفوذ در بسته، قسمت باقیمانده از تزریق رقیق نشده میتوکسانترون، USP (کنسانتره) نباید بیش از 7 روز در دمای 15 تا 25 درجه سانتی گراد (59 تا 77 درجه فارنهایت) یا 14 روز در یخچال نگهداری شود. منجمد نکنید. فاقد ماده نگهدارنده مراقبت در تجویز میتوکسانترون احتمال تخلیه را کاهش می دهد. میتوکسانترون باید در لوله انفوزیون داخل وریدی آزادانه تزریق کلرید سدیم 0.9٪، USP یا تزریق دکستروز 5٪، USP تجویز شود. لوله باید به یک سوزن پروانه یا دستگاه مناسب دیگر متصل شود و ترجیحاً در یک رگ بزرگ قرار داده شود. در صورت امکان، از رگ‌های روی مفاصل یا اندام‌هایی که تخلیه وریدی یا لنفاوی آنها مختل است، خودداری کنید. باید احتیاط کرد تا از تخلخل در محل انفوزیون جلوگیری شود و از تماس میتوکسانترون با پوست، غشاهای مخاطی یا چشم جلوگیری شود. میتوکسانترون نباید به صورت زیر جلدی تجویز شود. اگر علائم یا نشانه‌های اکسترازاسیون از جمله سوزش، درد، خارش، اریتم، تورم، تغییر رنگ آبی یا زخم رخ داده باشد، تزریق یا انفوزیون باید فوراً قطع شده و در ورید دیگری شروع شود. در طی تجویز داخل وریدی میتوکسانترون، خارج شدن خون ممکن است با یا بدون احساس سوزش یا سوزش همراه اتفاق بیفتد، حتی اگر خون در هنگام آسپیراسیون سوزن انفوزیون به خوبی برگردد. اگر مشخص یا مشکوک به بیرون زدگی زیر جلدی است، توصیه می‌شود که کیسه‌های یخ متناوب روی ناحیه خارج‌سازی گذاشته شود و اندام آسیب‌دیده بالا بیاید. به دلیل ماهیت پیشرونده واکنش‌های اکستروازاسیون، ناحیه تزریق باید به طور مکرر بررسی شود و در صورت وجود هرگونه نشانه‌ای از واکنش موضعی، مشاوره جراحی زودهنگام انجام شود. پوستی که به طور تصادفی در معرض میتوکسانترون قرار می گیرد باید به مقدار زیاد با آب گرم شسته شود و اگر چشم ها درگیر هستند، باید بلافاصله از روش های آبیاری استاندارد استفاده کرد. استفاده از عینک، دستکش و روپوش محافظ در هنگام تهیه و مصرف دارو توصیه می شود. رویه‌هایی برای حمل و دفع مناسب داروهای ضد سرطان باید در نظر گرفته شود. چندین دستورالعمل در این زمینه منتشر شده است. 1-4 هیچ توافق کلی مبنی بر ضروری یا مناسب بودن تمامی روش های توصیه شده در دستورالعمل وجود ندارد.

مولتیپل اسکلروزیس دوز توصیه شده تزریق میتوکسانترون، USP 12 میلی گرم بر متر مربع است که به صورت انفوزیون داخل وریدی کوتاه (تقریباً 5 تا 15 دقیقه) هر 3 ماه یکبار تجویز می شود. کسر جهشی بطن چپ (LVEF) باید با اکوکاردیوگرام یا MUGA قبل از تجویز دوز اولیه تزریق میتوکسانترون، USP و تمام دوزهای بعدی ارزیابی شود. علاوه بر این، اگر علائم یا علائم نارسایی احتقانی قلب در هر زمانی در طول درمان با تزریق میتوکسانترون، USP ایجاد شود، ارزیابی LVEF توصیه می شود. تزریق میتوکسانترون، USP نباید در بیماران مبتلا به مولتیپل اسکلروزیس با LVEF کمتر از 50% با کاهش بالینی قابل توجه LVEF یا افرادی که دوز تجمعی مادام العمر ≥ 140 mg/m2 دریافت کرده اند، تجویز شود. شمارش کامل خون، از جمله پلاکت‌ها، باید قبل از هر دوره تزریق میتوکسانترون، USP و در صورت بروز علائم یا علائم عفونت کنترل شود. تزریق میتوکسانترون، USP به طور کلی نباید در بیماران مبتلا به مولتیپل اسکلروزیس با تعداد نوتروفیل کمتر از 1500 سلول در میلی متر 3 تجویز شود. تست های عملکرد کبد نیز باید قبل از هر دوره کنترل شود. تزریق میتوکسانترون، درمان USP در بیماران مبتلا به مولتیپل اسکلروزیس با تست های عملکرد کبدی غیرطبیعی توصیه نمی شود زیرا تزریق میتوکسانترون، کلیرانس USP با نارسایی کبدی کاهش می یابد و هیچ اندازه گیری آزمایشگاهی نمی تواند کلیرانس دارو و تنظیم دوز را پیش بینی کند. زنان مبتلا به مولتیپل اسکلروزیس که از نظر بیولوژیکی قادر به باردار شدن هستند، حتی اگر از روش های کنترل بارداری استفاده می کنند، باید قبل از دریافت هر دوز تزریق میتوکسانترون، USP، آزمایش بارداری انجام دهند و نتایج باید مشخص شود (به هشدارها، بارداری مراجعه کنید).

سرطان پروستات مقاوم به هورمون بر اساس داده های دو کارآزمایی مقایسه ای فاز 3 تزریق میتوکسانترون به همراه کورتیکواستروئیدها در مقابل کورتیکواستروئیدها به تنهایی، دوز توصیه شده میتوکسانترون 12 تا 14 میلی گرم بر متر مربع است که به صورت انفوزیون داخل وریدی کوتاه هر 21 روز تجویز می شود.

درمان اولیه ترکیبی برای ANLL در بزرگسالان برای القاء، دوز توصیه شده 12 میلی گرم در متر مربع تزریق میتوکسانترون در روز در روزهای 1 تا 3 به صورت انفوزیون داخل وریدی و 100 میلی گرم در متر مربع سیتارابین به مدت 7 روز است. اکثر تزریق های اولیه 24 ساعته پس از 7 روز تا 1 کامل انجام می شود. دوره درمان القایی در صورت پاسخ ضد لوسمی ناقص، ممکن است دوره القای دوم داده شود. تزریق میتوکسانترون باید به مدت 2 روز و سیتارابین به مدت 5 روز با همان سطوح دوز روزانه تجویز شود. اگر سمیت غیرهماتولوژیک شدید یا تهدید کننده زندگی در طول اولین دوره القایی مشاهده شد، دوره القای دوم باید تا رفع سمیت متوقف شود. درمان ترکیبی که در دو کارآزمایی تصادفی چند مرکزی بزرگ مورد استفاده قرار گرفت شامل میتوکسانترون، 12 میلی گرم بر متر مربع به صورت انفوزیون داخل وریدی روزانه در روزهای 1 و 2 و سیتارابین، 100 میلی گرم بر متر مربع به مدت 5 روز به عنوان یک دوره 24 ساعته مداوم و تقریباً انفوزیون نهایی در روزهای 1 تا 5 بود. دوم به طور کلی 4 هفته پس از اول اجرا شد. سرکوب مغزی شدید رخ داده است (به فارماکولوژی بالینی مراجعه کنید).

نارسایی کبدی برای بیماران مبتلا به نارسایی کبدی، در حال حاضر هیچ اندازه گیری آزمایشگاهی وجود ندارد که به توصیه های تنظیم دوز اجازه دهد (به فارماکولوژی بالینی، جمعیت های خاص، نارسایی کبدی مراجعه کنید).

آماده سازی و اقدامات احتیاطی تزریق MITOXANTRONE، USP (کنسانتره) باید قبل از استفاده رقیق شود. هر زمان که محلول و ظرف اجازه می دهد، محصولات دارویی تزریقی باید قبل از مصرف، از نظر وجود ذرات معلق و تغییر رنگ بررسی شوند. دوز میتوکسانترون باید با تزریق 0.9٪ کلرید سدیم (USP) یا تزریق 5٪ دکستروز (USP) به حداقل 50 میلی لیتر رقیق شود. میتوکسانترون تزریقی، USP (کنسانتره) ممکن است بیشتر به دکستروز 5 درصد در آب، نرمال سالین یا دکستروز 5 درصد با نرمال سالین رقیق شود و بلافاصله استفاده شود. منجمد نکنید. میتوکسانترون نباید در همان انفوزیون هپارین مخلوط شود زیرا ممکن است رسوب تشکیل شود. از آنجایی که اطلاعات سازگاری خاصی در دسترس نیست، توصیه می شود که میتوکسانترون در همان انفوزیون با سایر داروها مخلوط نشود. محلول رقیق شده باید به آرامی به عنوان انفوزیون داخل وریدی آزادانه تزریق کلرید سدیم 0.9٪ (USP) یا تزریق 5٪ دکستروز (USP) در یک دوره حداقل 3 دقیقه وارد لوله شود. محلول های تزریقی استفاده نشده باید فوراً به روش مناسب دور ریخته شوند. در صورت استفاده چند دوز، پس از نفوذ در بسته، قسمت باقیمانده از تزریق رقیق نشده میتوکسانترون، USP (کنسانتره) نباید بیش از 7 روز در دمای 15 تا 25 درجه سانتی گراد (59 تا 77 درجه فارنهایت) یا 14 روز در یخچال نگهداری شود. منجمد نکنید. فاقد ماده نگهدارنده مراقبت در تجویز میتوکسانترون احتمال تخلیه را کاهش می دهد. میتوکسانترون باید در لوله انفوزیون داخل وریدی آزادانه تزریق کلرید سدیم 0.9٪، USP یا تزریق دکستروز 5٪، USP تجویز شود. لوله باید به یک سوزن پروانه یا دستگاه مناسب دیگر متصل شود و ترجیحاً در یک رگ بزرگ قرار داده شود. در صورت امکان، از رگ‌های روی مفاصل یا اندام‌هایی که تخلیه وریدی یا لنفاوی آنها مختل است، خودداری کنید. باید احتیاط کرد تا از تخلخل در محل انفوزیون جلوگیری شود و از تماس میتوکسانترون با پوست، غشاهای مخاطی یا چشم جلوگیری شود. میتوکسانترون نباید به صورت زیر جلدی تجویز شود. اگر علائم یا نشانه‌های اکسترازاسیون از جمله سوزش، درد، خارش، اریتم، تورم، تغییر رنگ آبی یا زخم رخ داده باشد، تزریق یا انفوزیون باید فوراً قطع شده و در ورید دیگری شروع شود. در طی تجویز داخل وریدی میتوکسانترون، خارج شدن خون ممکن است با یا بدون احساس سوزش یا سوزش همراه اتفاق بیفتد، حتی اگر خون در هنگام آسپیراسیون سوزن انفوزیون به خوبی برگردد. اگر مشخص یا مشکوک به بیرون زدگی زیر جلدی است، توصیه می‌شود که کیسه‌های یخ متناوب روی ناحیه خارج‌سازی گذاشته شود و اندام آسیب‌دیده بالا بیاید. به دلیل ماهیت پیشرونده واکنش‌های اکستروازاسیون، ناحیه تزریق باید به طور مکرر بررسی شود و در صورت وجود هرگونه نشانه‌ای از واکنش موضعی، مشاوره جراحی زودهنگام انجام شود. پوستی که به طور تصادفی در معرض میتوکسانترون قرار می گیرد باید به مقدار زیاد با آب گرم شسته شود و اگر چشم ها درگیر هستند، باید بلافاصله از روش های آبیاری استاندارد استفاده کرد. استفاده از عینک، دستکش و روپوش محافظ در هنگام تهیه و مصرف دارو توصیه می شود. رویه‌هایی برای حمل و دفع مناسب داروهای ضد سرطان باید در نظر گرفته شود. چندین دستورالعمل در این زمینه منتشر شده است. 1-4 هیچ توافق کلی مبنی بر ضروری یا مناسب بودن تمامی روش های توصیه شده در دستورالعمل وجود ندارد.

هنگامی که میتوکسانترون در دوزهای بالا (بیش از 14 میلی گرم در متر مربع در روز در 3 روز) استفاده می شود، همانطور که برای درمان لوسمی نشان داده شده است، سرکوب میلو شدید رخ خواهد داد. بنابراین، توصیه می شود که میتوکسانترون فقط توسط پزشکان با تجربه در شیمی درمانی این بیماری تجویز شود. خدمات آزمایشگاهی و حمایتی باید برای نظارت بر هماتولوژی و شیمی و درمان های کمکی، از جمله آنتی بیوتیک ها، در دسترس باشد. خون و فرآورده های خونی باید برای حمایت از بیماران در طول دوره مورد انتظار هیپوپلازی مدولاری و سرکوب شدید میلوسکوپ در دسترس باشد. قبل از انجام درمان تلفیقی (در صورت استفاده از این روش درمانی) باید برای اطمینان از بهبودی کامل هماتولوژیک مراقبت های ویژه انجام شود و بیماران باید در طول این درمان از نزدیک تحت نظر باشند. مصرف میتوکسانترون در هر دوزی می تواند باعث سرکوب عضلانی شود. به طور کلی بیمارانی که در نتیجه درمان دارویی قبلی دچار سرکوب میلوسکوپی شده اند، نباید میتوکسانترون دریافت کنند، مگر اینکه احساس شود که منافع احتمالی از چنین درمانی خطر سرکوب بیشتر مدولاری را تضمین می کند. ایمنی تزریق میتوکسانترون، USP (کنسانتره) در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی ثابت نشده است (به فارماکولوژی بالینی مراجعه کنید). ایمنی برای استفاده از راه های دیگر غیر از تزریق داخل وریدی ثابت نشده است. میتوکسانترون برای تزریق زیر جلدی، عضلانی یا داخل شریانی اندیکاسیون ندارد. گزارش هایی از نوروپاتی موضعی/منطقه ای، برخی غیرقابل برگشت، به دنبال تزریق داخل شریانی گزارش شده است. میتوکسانترون نباید از طریق تزریق داخل نخاعی تجویز شود. گزارش هایی از نوروپاتی و سمیت عصبی، چه مرکزی و چه محیطی، به دنبال تزریق داخل نخاعی وجود دارد. این گزارش ها شامل تشنج هایی است که منجر به کما و عواقب شدید عصبی و فلج همراه با اختلال عملکرد روده و مثانه می شود. مهارکننده‌های توپوایزومراز II، از جمله میتوکسانترون، با ایجاد لوسمی میلوئیدی حاد ثانویه و سرکوب میلوئیدی مرتبط هستند. اثرات قلبی به دلیل خطر احتمالی اثرات قلبی در بیمارانی که قبلا با دانوروبیسین یا دوکسوروبیسین درمان شده اند، نسبت سود به خطر درمان با میتوکسانترون در چنین بیمارانی باید قبل از شروع درمان تعیین شود. تغییرات عملکردی قلبی از جمله کاهش کسر جهشی بطن چپ (LVEF) و نارسایی احتقانی غیرقابل برگشت قلب می تواند با میتوکسانترون رخ دهد. مسمومیت قلبی ممکن است در بیمارانی که درمان قبلی با آنتراسایکلین ها، رادیوتراپی قبلی مدیاستن یا بیماری های قلبی عروقی از قبل وجود داشته اند، شایع تر باشد. چنین بیمارانی باید از شروع درمان به طور منظم نظارت قلبی بر LVEF داشته باشند. بیماران سرطانی که دوزهای تجمعی mg/m2 140 را به تنهایی یا در ترکیب با سایر عوامل شیمی درمانی دریافت کردند، احتمال تجمعی 2.6 درصدی نارسایی احتقانی قلب بالینی داشتند. در کارآزمایی‌های انکولوژی مقایسه‌ای، میزان احتمال تجمعی کلی کاهش متوسط ​​یا شدید در LVEF در این دوز 13 درصد بود. مولتیپل اسکلروزیس تغییراتی در عملکرد قلب ممکن است در بیماران مبتلا به مولتیپل اسکلروزیس تحت درمان با میتوکسانترون رخ دهد. در یک کارآزمایی کنترل شده (مطالعه 1، نگاه کنید به کارآزمایی های بالینی، مولتیپل اسکلروز)، دو بیمار (2%) از 127 نفر دریافت کننده میتوکسانترون، یکی دوز 5 میلی گرم بر متر مربع و دیگری دریافت کننده دوز 12 میلی گرم بر متر مربع، دارای مقادیر LVEF بودند که به زیر 50 درصد کاهش یافت. یک بیمار دیگر دریافت کننده mg/m2 12، که LVEF اندازه گیری نشده بود، در اندازه گیری اکوکاردیوگرافی دیگر عملکرد بطن (کوتاه شدن کسری) کاهش یافت که منجر به قطع کارآزمایی شد (به واکنش های نامطلوب، مولتیپل اسکلروز مراجعه کنید). هیچ گزارشی از نارسایی احتقانی قلب در هیچ یک از کارآزمایی‌های کنترل‌شده وجود نداشت. بیماران ام اس باید قبل از شروع درمان با میتوکسانترون از نظر علائم و نشانه های قلبی با شرح حال، معاینه فیزیکی، ECG و ارزیابی کمی LVEF با استفاده از روش مناسب (مثلاً اکوکاردیوگرام، MUGA، MRI و غیره) ارزیابی شوند. بیماران ام اس با LVEF پایه زیر حد پایین نرمال نباید با میتوکسانترون درمان شوند. در صورت بروز علائم یا علائم نارسایی احتقانی قلب و قبل از هر دوز تجویز شده برای بیماران ام اس، ارزیابی های بعدی LVEF و ECG توصیه می شود. میتوکسانترون نباید در بیماران ام اس که کاهش LVEF را به کمتر از حد نرمال تجربه می کنند، برای بیمارانی که از نظر بالینی کاهش قابل توجهی در LVEF را تجربه می کنند، یا برای کسانی که دوز تجمعی مادام العمر 140 میلی گرم بر متر مربع را دریافت کرده اند، تجویز نشود. بیماران ام اس باید پس از قطع مصرف میتوکسانترون، ارزیابی کمی LVEF سالانه داشته باشند تا از نظر سمیت قلبی دیرهنگام بررسی شود. لوسمی نارسایی احتقانی حاد قلب ممکن است گاهی در بیماران تحت درمان با میتوکسانترون برای ANLL رخ دهد. در کارآزمایی‌های مقایسه‌ای خط اول میتوکسانترون + سیتارابین در مقابل دانوروبیسین + سیتارابین در بیماران بزرگسال مبتلا به ANLL که قبلاً درمان نشده بودند، درمان با نارسایی احتقانی قلب در 6.5٪ از بیماران در هر بازو همراه بود. برقراری رابطه علّی بین دارودرمانی و اثرات قلبی در این شرایط دشوار است زیرا عملکرد میوکارد غالباً به دلیل کم خونی، تب و عفونت و خونریزی که اغلب همراه با بیماری زمینه‌ای است، کاهش می‌یابد. سرطان پروستات مقاوم به هورمون تغییرات عملکردی قلبی مانند کاهش LVEF و نارسایی احتقانی قلب ممکن است در بیماران مبتلا به سرطان پروستات مقاوم به هورمون تحت درمان با میتوکسانترون رخ دهد. در یک کارآزمایی مقایسه ای تصادفی شده میتوکسانترون به همراه پردنیزون با دوز پایین در مقابل. پردنیزون با دوز پایین، 7 نفر از 128 بیمار (5.5٪) تحت درمان با میتوکسانترون، یک رویداد قلبی داشتند که به عنوان کاهش LVEF کمتر از محدوده طبیعی، نارسایی احتقانی قلب (n = 3)، یا ایسکمی میوکارد تعریف شده است. دو بیمار سابقه قبلی بیماری قلبی داشتند. دوز کل میتوکسانترون تجویز شده برای بیماران با اثرات قلبی از > 48 تا 212 میلی گرم بر متر مربع بود. از بین 112 بیمار قابل ارزیابی برای ایمنی در بازوی میتوکسانترون + هیدروکورتیزون کارآزمایی CALGB، 18 بیمار (19٪) کاهش در عملکرد قلب، 5 بیمار (5٪) ایسکمی قلبی و 2 بیمار (2٪) ادم ریوی را تجربه کردند. محدوده دوز کل میتوکسانترون تجویز شده برای این بیماران در دسترس نیست. بارداری میتوکسانترون ممکن است باعث آسیب به جنین در هنگام تجویز به یک زن باردار شود. باید به زنان در سنین باروری توصیه شود که از باردار شدن خودداری کنند. میتوکسانترون به دلیل مکانیسم اثر و اثرات رشدی که توسط عوامل مرتبط نشان داده شده است، یک تراتوژن بالقوه انسانی در نظر گرفته می شود. درمان موش های باردار در طول دوره ارگانوژنز حاملگی با تاخیر رشد جنین در دوزهای ≥ 0.1 mg/kg/day (0.01 برابر دوز توصیه شده برای انسان بر اساس mg/m2) همراه بود. هنگامی که خرگوش های باردار در طول اندام زایی تحت درمان قرار گرفتند، افزایش بروز زایمان زودرس در دوزهای ≥ 0.1 mg/kg/day (0.01 برابر دوز توصیه شده برای انسان بر اساس mg/m2) مشاهده شد. هیچ اثر تراتوژنی در این مطالعات مشاهده نشد، اما حداکثر دوزهای آزمایش شده بسیار کمتر از دوز توصیه شده برای انسان بود (به ترتیب در موش‌ها و خرگوش‌ها 0.02 و 0.05 برابر بر اساس mg/m2). هیچ مطالعه کافی و به خوبی کنترل شده در زنان باردار وجود ندارد. زنان مبتلا به مولتیپل اسکلروزیس که از نظر بیولوژیکی قادر به باردار شدن هستند باید قبل از هر دوز آزمایش بارداری انجام دهند و نتایج باید قبل از تجویز دارو مشخص شود. در صورت استفاده از این دارو در دوران بارداری یا اگر بیمار در حین مصرف این دارو باردار شود، باید بیمار را از خطر احتمالی جنین آگاه کرد. لوسمی ثانویه درمان با میتوکسانترون خطر ابتلا به لوسمی ثانویه را در بیماران مبتلا به سرطان و در بیماران مبتلا به مولتیپل اسکلروزیس افزایش می دهد. در یک مطالعه روی بیماران مبتلا به سرطان پروستات، لوسمی میلوئید حاد در 1٪ (5/487) از بیماران تحت درمان با میتوکسانترون در مقابل هیچ موردی در گروه کنترل (0/496) که میتوکسانترون را در 4.7 سال پیگیری دریافت نکردند، رخ داد. در یک مطالعه آینده‌نگر، قابل تحمل و نظارت بر ایمنی بیماران تحت درمان با میتوکسانترون که تا پنج سال (متوسط ​​2.8 سال) پیگیری شد، لوسمی در 0.6٪ (3/509) از بیماران رخ داد. انتشارات خطرات لوسمی 0.25% تا 2.8% را در گروه‌هایی از بیماران مبتلا به MS که با میتوکسانترون درمان شده‌اند و برای دوره‌های زمانی مختلف دنبال می‌شوند، توصیف می‌کنند. این خطر لوسمی از خطر سرطان خون در جمعیت عمومی بیشتر است. شایع ترین انواع گزارش شده لوسمی پرومیلوسیتیک حاد و لوسمی حاد میلوسیتی بود. در 1774 بیمار مبتلا به سرطان پستان که میتوکسانترون را همزمان با سایر عوامل سیتوتوکسیک و رادیوتراپی دریافت کردند، خطر تجمعی ابتلا به لوسمی میلوئید حاد مرتبط با درمان به ترتیب 1.1% و 1.6% در 5 و 10 سال تخمین زده شد. دومین گزارش بزرگ شامل 449 بیمار مبتلا به سرطان سینه بود که تحت درمان با میتوکسانترون، معمولاً همراه با رادیوتراپی و/یا سایر عوامل سیتوتوکسیک بودند. در این مطالعه، احتمال تجمعی ابتلا به لوسمی ثانویه در 4 سال 2.2 درصد برآورد شد. لوسمی میلوئیدی حاد ثانویه نیز در بیماران سرطانی تحت درمان با آنتراسایکلین گزارش شده است. میتوکسانترون یک آنتراسندیون است که یک داروی مرتبط است. بروز لوسمی ثانویه زمانی شایع تر است که آنتراسایکلین ها همراه با عوامل ضد نئوپلاستیک آسیب رسان به DNA تجویز شوند، زمانی که بیماران به شدت با داروهای سیتوتوکسیک تحت درمان قرار گرفته اند، یا زمانی که دوز آنتراسایکلین ها افزایش یافته است. علائم لوسمی حاد ممکن است شامل کبودی زیاد، خونریزی و عفونت های مکرر باشد.

به طور کلی بیمارانی که در نتیجه درمان دارویی قبلی دچار سرکوب میلوسکوپی شده اند، نباید میتوکسانترون دریافت کنند، مگر اینکه احساس شود که منافع احتمالی از چنین درمانی خطر سرکوب بیشتر مدولاری را تضمین می کند. ایمنی تزریق میتوکسانترون، USP (کنسانتره) در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی ثابت نشده است (به فارماکولوژی بالینی مراجعه کنید). ایمنی برای استفاده از راه های دیگر غیر از تزریق داخل وریدی ثابت نشده است. میتوکسانترون برای تزریق زیر جلدی، عضلانی یا داخل شریانی اندیکاسیون ندارد. گزارش هایی از نوروپاتی موضعی/منطقه ای، برخی غیرقابل برگشت، به دنبال تزریق داخل شریانی گزارش شده است. میتوکسانترون نباید از طریق تزریق داخل نخاعی تجویز شود. گزارش هایی از نوروپاتی و سمیت عصبی، چه مرکزی و چه محیطی، به دنبال تزریق داخل نخاعی وجود دارد. این گزارش ها شامل تشنج هایی است که منجر به کما و عواقب شدید عصبی و فلج همراه با اختلال عملکرد روده و مثانه می شود. مهارکننده‌های توپوایزومراز II، از جمله میتوکسانترون، با ایجاد لوسمی میلوئیدی حاد ثانویه و سرکوب میلوئیدی مرتبط هستند.

اثرات قلبی به دلیل خطر احتمالی اثرات قلبی در بیمارانی که قبلا با دانوروبیسین یا دوکسوروبیسین درمان شده اند، نسبت سود به خطر درمان با میتوکسانترون در چنین بیمارانی باید قبل از شروع درمان تعیین شود. تغییرات عملکردی قلبی از جمله کاهش کسر جهشی بطن چپ (LVEF) و نارسایی احتقانی غیرقابل برگشت قلب می تواند با میتوکسانترون رخ دهد. مسمومیت قلبی ممکن است در بیمارانی که درمان قبلی با آنتراسایکلین ها، رادیوتراپی قبلی مدیاستن یا بیماری های قلبی عروقی از قبل وجود داشته اند، شایع تر باشد. چنین بیمارانی باید از شروع درمان به طور منظم نظارت قلبی بر LVEF داشته باشند. بیماران سرطانی که دوزهای تجمعی mg/m2 140 را به تنهایی یا در ترکیب با سایر عوامل شیمی درمانی دریافت کردند، احتمال تجمعی 2.6 درصدی نارسایی احتقانی قلب بالینی داشتند. در کارآزمایی‌های انکولوژی مقایسه‌ای، میزان احتمال تجمعی کلی کاهش متوسط ​​یا شدید در LVEF در این دوز 13 درصد بود. مولتیپل اسکلروزیس تغییراتی در عملکرد قلب ممکن است در بیماران مبتلا به مولتیپل اسکلروزیس تحت درمان با میتوکسانترون رخ دهد. در یک کارآزمایی کنترل شده (مطالعه 1، نگاه کنید به کارآزمایی های بالینی، مولتیپل اسکلروز)، دو بیمار (2%) از 127 نفر دریافت کننده میتوکسانترون، یکی دوز 5 میلی گرم بر متر مربع و دیگری دریافت کننده دوز 12 میلی گرم بر متر مربع، دارای مقادیر LVEF بودند که به زیر 50 درصد کاهش یافت. یک بیمار دیگر دریافت کننده mg/m2 12، که LVEF اندازه گیری نشده بود، در اندازه گیری اکوکاردیوگرافی دیگر عملکرد بطن (کوتاه شدن کسری) کاهش یافت که منجر به قطع کارآزمایی شد (به واکنش های نامطلوب، مولتیپل اسکلروز مراجعه کنید). هیچ گزارشی از نارسایی احتقانی قلب در هیچ یک از کارآزمایی‌های کنترل‌شده وجود نداشت. بیماران ام اس باید قبل از شروع درمان با میتوکسانترون از نظر علائم و نشانه های قلبی با شرح حال، معاینه فیزیکی، ECG و ارزیابی کمی LVEF با استفاده از روش مناسب (مثلاً اکوکاردیوگرام، MUGA، MRI و غیره) ارزیابی شوند. بیماران ام اس با LVEF پایه زیر حد پایین نرمال نباید با میتوکسانترون درمان شوند. در صورت بروز علائم یا علائم نارسایی احتقانی قلب و قبل از هر دوز تجویز شده برای بیماران ام اس، ارزیابی های بعدی LVEF و ECG توصیه می شود. میتوکسانترون نباید در بیماران ام اس که کاهش LVEF را به کمتر از حد نرمال تجربه می کنند، برای بیمارانی که از نظر بالینی کاهش قابل توجهی در LVEF را تجربه می کنند، یا برای کسانی که دوز تجمعی مادام العمر 140 میلی گرم بر متر مربع را دریافت کرده اند، تجویز نشود. بیماران ام اس باید پس از قطع مصرف میتوکسانترون، ارزیابی کمی LVEF سالانه داشته باشند تا از نظر سمیت قلبی دیرهنگام بررسی شود. لوسمی نارسایی احتقانی حاد قلب ممکن است گاهی در بیماران تحت درمان با میتوکسانترون برای ANLL رخ دهد. در کارآزمایی‌های مقایسه‌ای خط اول میتوکسانترون + سیتارابین در مقابل دانوروبیسین + سیتارابین در بیماران بزرگسال مبتلا به ANLL که قبلاً درمان نشده بودند، درمان با نارسایی احتقانی قلب در 6.5٪ از بیماران در هر بازو همراه بود. برقراری رابطه علّی بین دارودرمانی و اثرات قلبی در این شرایط دشوار است زیرا عملکرد میوکارد غالباً به دلیل کم خونی، تب و عفونت و خونریزی که اغلب همراه با بیماری زمینه‌ای است، کاهش می‌یابد. سرطان پروستات مقاوم به هورمون تغییرات عملکردی قلبی مانند کاهش LVEF و نارسایی احتقانی قلب ممکن است در بیماران مبتلا به سرطان پروستات مقاوم به هورمون تحت درمان با میتوکسانترون رخ دهد. در یک کارآزمایی مقایسه ای تصادفی شده میتوکسانترون به همراه پردنیزون با دوز پایین در مقابل. پردنیزون با دوز پایین، 7 نفر از 128 بیمار (5.5٪) تحت درمان با میتوکسانترون، یک رویداد قلبی داشتند که به عنوان کاهش LVEF کمتر از محدوده طبیعی، نارسایی احتقانی قلب (n = 3)، یا ایسکمی میوکارد تعریف شده است. دو بیمار سابقه قبلی بیماری قلبی داشتند. دوز کل میتوکسانترون تجویز شده برای بیماران با اثرات قلبی از > 48 تا 212 میلی گرم بر متر مربع بود. از بین 112 بیمار قابل ارزیابی برای ایمنی در بازوی میتوکسانترون + هیدروکورتیزون کارآزمایی CALGB، 18 بیمار (19٪) کاهش در عملکرد قلب، 5 بیمار (5٪) ایسکمی قلبی و 2 بیمار (2٪) ادم ریوی را تجربه کردند. محدوده دوز کل میتوکسانترون تجویز شده برای این بیماران در دسترس نیست.

بارداری میتوکسانترون ممکن است باعث آسیب به جنین در هنگام تجویز به یک زن باردار شود. باید به زنان در سنین باروری توصیه شود که از باردار شدن خودداری کنند. میتوکسانترون به دلیل مکانیسم اثر و اثرات رشدی که توسط عوامل مرتبط نشان داده شده است، یک تراتوژن بالقوه انسانی در نظر گرفته می شود. درمان موش های باردار در طول دوره ارگانوژنز حاملگی با تاخیر رشد جنین در دوزهای ≥ 0.1 mg/kg/day (0.01 برابر دوز توصیه شده برای انسان بر اساس mg/m2) همراه بود. هنگامی که خرگوش های باردار در طول اندام زایی تحت درمان قرار گرفتند، افزایش بروز زایمان زودرس در دوزهای ≥ 0.1 mg/kg/day (0.01 برابر دوز توصیه شده برای انسان بر اساس mg/m2) مشاهده شد. هیچ اثر تراتوژنی در این مطالعات مشاهده نشد، اما حداکثر دوزهای آزمایش شده بسیار کمتر از دوز توصیه شده برای انسان بود (به ترتیب در موش‌ها و خرگوش‌ها 0.02 و 0.05 برابر بر اساس mg/m2). هیچ مطالعه کافی و به خوبی کنترل شده در زنان باردار وجود ندارد. زنان مبتلا به مولتیپل اسکلروزیس که از نظر بیولوژیکی قادر به باردار شدن هستند باید قبل از هر دوز آزمایش بارداری انجام دهند و نتایج باید قبل از تجویز دارو مشخص شود. در صورت استفاده از این دارو در دوران بارداری یا اگر بیمار در حین مصرف این دارو باردار شود، باید بیمار را از خطر احتمالی جنین آگاه کرد.

لوسمی ثانویه درمان با میتوکسانترون خطر ابتلا به لوسمی ثانویه را در بیماران مبتلا به سرطان و در بیماران مبتلا به مولتیپل اسکلروزیس افزایش می دهد. در یک مطالعه روی بیماران مبتلا به سرطان پروستات، لوسمی میلوئید حاد در 1٪ (5/487) از بیماران تحت درمان با میتوکسانترون در مقابل هیچ موردی در گروه کنترل (0/496) که میتوکسانترون را در 4.7 سال پیگیری دریافت نکردند، رخ داد. در یک مطالعه آینده‌نگر، قابل تحمل و نظارت بر ایمنی بیماران تحت درمان با میتوکسانترون که تا پنج سال (متوسط ​​2.8 سال) پیگیری شد، لوسمی در 0.6٪ (3/509) از بیماران رخ داد. انتشارات خطرات لوسمی 0.25% تا 2.8% را در گروه‌هایی از بیماران مبتلا به MS که با میتوکسانترون درمان شده‌اند و برای دوره‌های زمانی مختلف دنبال می‌شوند، توصیف می‌کنند. این خطر لوسمی از خطر سرطان خون در جمعیت عمومی بیشتر است. شایع ترین انواع گزارش شده لوسمی پرومیلوسیتیک حاد و لوسمی حاد میلوسیتی بود. در 1774 بیمار مبتلا به سرطان پستان که میتوکسانترون را همزمان با سایر عوامل سیتوتوکسیک و رادیوتراپی دریافت کردند، خطر تجمعی ابتلا به لوسمی میلوئید حاد مرتبط با درمان به ترتیب 1.1% و 1.6% در 5 و 10 سال تخمین زده شد. دومین گزارش بزرگ شامل 449 بیمار مبتلا به سرطان سینه بود که تحت درمان با میتوکسانترون، معمولاً همراه با رادیوتراپی و/یا سایر عوامل سیتوتوکسیک بودند. در این مطالعه، احتمال تجمعی ابتلا به لوسمی ثانویه در 4 سال 2.2 درصد برآورد شد. لوسمی میلوئیدی حاد ثانویه نیز در بیماران سرطانی تحت درمان با آنتراسایکلین گزارش شده است. میتوکسانترون یک آنتراسندیون است که یک داروی مرتبط است. بروز لوسمی ثانویه زمانی شایع تر است که آنتراسایکلین ها همراه با عوامل ضد نئوپلاستیک آسیب رسان به DNA تجویز شوند، زمانی که بیماران به شدت با داروهای سیتوتوکسیک تحت درمان قرار گرفته اند، یا زمانی که دوز آنتراسایکلین ها افزایش یافته است. علائم لوسمی حاد ممکن است شامل کبودی زیاد، خونریزی و عفونت های مکرر باشد.

درمان عمومی با میتوکسانترون باید با نظارت دقیق و مکرر پارامترهای آزمایشگاهی هماتولوژیک و شیمیایی و همچنین مشاهده مکرر بیمار همراه باشد. عفونت های سیستمیک باید همزمان با یا درست قبل از شروع درمان با میتوکسانترون درمان شوند. اطلاعات برای بیماران به برچسب زدن بیمار مورد تایید FDA (راهنمای دارو) مراجعه کنید. بیماران را از در دسترس بودن راهنمای دارویی آگاه کنید و به آنها آموزش دهید که قبل از شروع درمان با میتوکسانترون و قبل از هر تزریق، راهنمای دارویی را مطالعه کنند. قبل از شروع درمان و به طور دوره ای در طول درمان، راهنمای دارویی میتوکسانترون را با هر بیمار مرور کنید. به بیماران آموزش دهید که میتوکسانترون باید فقط طبق دستور مصرف شود. به بیماران توصیه کنید که میتوکسانترون می تواند باعث سرکوب میلوسکوپ شود و بیماران را از علائم و نشانه های سرکوب میلوسکوپ آگاه کند. به بیماران توصیه کنید که میتوکسانترون می تواند باعث نارسایی احتقانی قلب شود که ممکن است حتی در افرادی که قبلاً هیچ مشکل قلبی نداشته اند منجر به مرگ شود و بیماران را از علائم و نشانه های نارسایی احتقانی قلب آگاه کنید. به بیمارانی که میتوکسانترون دریافت می کنند برای درمان ام اس توصیه کنید که باید قبل از هر دوز میتوکسانترون و سالیانه پس از قطع میتوکسانترون تحت نظارت قلبی قرار گیرند. میتوکسانترون ممکن است به مدت 24 ساعت پس از تجویز، رنگ سبز آبی به ادرار بدهد و به بیماران توصیه می شود که در طول درمان این رنگ را انتظار داشته باشند. تغییر رنگ مایل به آبی صلبیه نیز ممکن است رخ دهد. آزمایشات آزمایشگاهی قبل از هر دوره مصرف میتوکسانترون و در صورت بروز علائم و نشانه های عفونت، شمارش کامل خون، از جمله پلاکت ها، باید انجام شود. همچنین باید قبل از هر دوره درمانی آزمایشات عملکرد کبد انجام شود. درمان با میتوکسانترون در بیماران مبتلا به مولتیپل اسکلروزیس با تست‌های عملکرد کبدی غیرطبیعی توصیه نمی‌شود، زیرا کلیرانس میتوکسانترون با نارسایی کبدی کاهش می‌یابد و هیچ اندازه‌گیری آزمایشگاهی نمی‌تواند کلیرانس دارو و تنظیم دوز را پیش‌بینی کند. در درمان لوسمی، هیپراوریسمی ممکن است در نتیجه لیز سریع سلول های تومور توسط میتوکسانترون رخ دهد. قبل از شروع درمان ضد لوسمی، سطح اسید اوریک سرم باید کنترل شود و درمان هیپواوریسمیک انجام شود. زنان مبتلا به مولتیپل اسکلروزیس که از نظر بیولوژیکی قادر به باردار شدن هستند، حتی اگر از روش های پیشگیری از بارداری استفاده می کنند، باید قبل از دریافت هر دوز میتوکسانترون، آزمایش بارداری انجام دهند و نتایج باید مشخص شود (به هشدارها، بارداری مراجعه کنید). سرطان‌زایی، جهش‌زایی، اختلال در باروری سرطان‌زایی درمان داخل وریدی موش‌ها و موش‌ها، هر 21 روز یک‌بار به مدت 24 ماه، با میتوکسانترون منجر به افزایش بروز فیبروم و تومورهای مجرای شنوایی خارجی در موش‌ها با دوز 0.03 mg/m2، بر اساس توصیه‌شده برای انسان (0. آدنوم هپاتوسلولار در موش های نر با دوز 0.1 میلی گرم بر کیلوگرم (0.03 برابر دوز توصیه شده برای انسان، بر اساس mg/m2). درمان داخل وریدی موش‌ها، هر 21 روز یک بار به مدت 12 ماه با میتوکسانترون منجر به افزایش بروز تومورهای کانال شنوایی خارجی در موش‌ها با دوز 0.3 میلی‌گرم بر کیلوگرم (0.15 برابر دوز توصیه‌شده برای انسان، بر اساس mg/m2) شد. جهش زایی Mitoxantrone در روش in vivo مغز استخوان موش صحرایی clastogenic بود. میتوکسانترون نیز در دو روش آزمایشگاهی clastogenic بود. این آسیب DNA را در سلول‌های کبدی اولیه موش صحرایی و تبادل کروماتید خواهر در سلول‌های تخمدان همستر چینی ایجاد کرد. میتوکسانترون در سیستم های تست باکتریایی و پستانداران (Ames/Salmonella و E. coli و L5178Y TK+/-Lymphoma موش) جهش زا بود. تداخلات دارویی میتوکسانترون و متابولیت های آن از طریق صفرا و ادرار دفع می شوند، اما مشخص نیست که آیا مسیرهای متابولیکی یا دفعی اشباع هستند، ممکن است مهار یا القا شوند، یا اینکه میتوکسانترون و متابولیت های آن تحت گردش خون کبدی قرار می گیرند. تا به امروز، تجربه پس از بازاریابی هیچ تداخل دارویی قابل توجهی را در بیمارانی که میتوکسانترون برای درمان سرطان دریافت کرده اند، نشان نداده است. اطلاعات در مورد تداخلات دارویی در بیماران مبتلا به مولتیپل اسکلروزیس محدود است. به دنبال مصرف همزمان میتوکسانترون با کورتیکواستروئیدها، هیچ شواهدی از تداخل دارویی مشاهده نشده است. جمعیت های خاص نارسایی کبدی بیماران مبتلا به مولتیپل اسکلروزیس که نارسایی کبدی دارند معمولاً نباید با میتوکسانترون درمان شوند. میتوکسانترون باید با احتیاط در سایر بیماران مبتلا به نارسایی کبدی تجویز شود. در بیماران با نارسایی شدید کبدی، AUC بیش از سه برابر بیشتر از مقدار مشاهده شده در بیماران با عملکرد طبیعی کبد است. حاملگی رده D بارداری (به هشدارها مراجعه کنید). مادران شیرده میتوکسانترون در شیر انسان دفع می شود و غلظت قابل توجهی (18 نانوگرم در میلی لیتر) به مدت 28 روز پس از آخرین تجویز گزارش شده است. به دلیل احتمال بروز عوارض جانبی جدی در نوزادان از مصرف میتوکسانترون، شیردهی باید قبل از شروع درمان قطع شود. استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی در بیماران اطفال ثابت نشده است. استفاده در دوران سالمندی مولتیپل اسکلروزیس مطالعات بالینی میتوکسانترون شامل تعداد کافی از بیماران 65 ساله و بالاتر برای تعیین اینکه آیا آنها متفاوت از بیماران جوانتر پاسخ می دهند یا خیر. سایر تجربیات بالینی گزارش شده تفاوت هایی را در پاسخ ها بین بیماران مسن و جوان تر شناسایی نکرده است. سرطان پروستات مقاوم به هورمون صد و چهل و شش بیمار 65 سال و بالاتر و 52 بیمار جوانتر (کمتر از 65 سال) در مطالعات بالینی کنترل شده با میتوکسانترون درمان شده اند. این مطالعات شامل تعداد کافی از بیماران جوانتر برای تعیین اینکه آیا آنها متفاوت از بیماران مسن تر پاسخ می دهند یا خیر. با این حال، حساسیت بیشتر برخی از افراد مسن را نمی توان رد کرد. لوسمی حاد غیرلنفوسیتی اگرچه مطالعات قطعی با میتوکسانترون در بیماران سالمند مبتلا به ANLL انجام نشده است، مسمومیت ممکن است در افراد مسن بیشتر باشد. بیماران مسن بیشتر احتمال دارد که به دلیل بیماری یا درمان بیماری، بیماری های مرتبط با سن داشته باشند.

درمان عمومی با میتوکسانترون باید با نظارت دقیق و مکرر پارامترهای آزمایشگاهی هماتولوژیک و شیمیایی و همچنین مشاهده مکرر بیمار همراه باشد. عفونت های سیستمیک باید همزمان با یا درست قبل از شروع درمان با میتوکسانترون درمان شوند.

اطلاعات برای بیماران به برچسب زدن بیمار مورد تایید FDA (راهنمای دارو) مراجعه کنید. بیماران را از در دسترس بودن راهنمای دارویی آگاه کنید و به آنها آموزش دهید که قبل از شروع درمان با میتوکسانترون و قبل از هر تزریق، راهنمای دارویی را مطالعه کنند. قبل از شروع درمان و به طور دوره ای در طول درمان، راهنمای دارویی میتوکسانترون را با هر بیمار مرور کنید. به بیماران آموزش دهید که میتوکسانترون باید فقط طبق دستور مصرف شود. به بیماران توصیه کنید که میتوکسانترون می تواند باعث سرکوب میلوسکوپ شود و بیماران را از علائم و نشانه های سرکوب میلوسکوپ آگاه کند. به بیماران توصیه کنید که میتوکسانترون می تواند باعث نارسایی احتقانی قلب شود که ممکن است حتی در افرادی که قبلاً هیچ مشکل قلبی نداشته اند منجر به مرگ شود و بیماران را از علائم و نشانه های نارسایی احتقانی قلب آگاه کنید. به بیمارانی که میتوکسانترون دریافت می کنند برای درمان ام اس توصیه کنید که باید قبل از هر دوز میتوکسانترون و سالیانه پس از قطع میتوکسانترون تحت نظارت قلبی قرار گیرند. میتوکسانترون ممکن است به مدت 24 ساعت پس از تجویز، رنگ سبز آبی به ادرار بدهد و به بیماران توصیه می شود که در طول درمان این رنگ را انتظار داشته باشند. تغییر رنگ مایل به آبی صلبیه نیز ممکن است رخ دهد.

آزمایشات آزمایشگاهی قبل از هر دوره مصرف میتوکسانترون و در صورت بروز علائم و نشانه های عفونت، شمارش کامل خون، از جمله پلاکت ها، باید انجام شود. همچنین باید قبل از هر دوره درمانی آزمایشات عملکرد کبد انجام شود. درمان با میتوکسانترون در بیماران مبتلا به مولتیپل اسکلروزیس با تست‌های عملکرد کبدی غیرطبیعی توصیه نمی‌شود، زیرا کلیرانس میتوکسانترون با نارسایی کبدی کاهش می‌یابد و هیچ اندازه‌گیری آزمایشگاهی نمی‌تواند کلیرانس دارو و تنظیم دوز را پیش‌بینی کند. در درمان لوسمی، هیپراوریسمی ممکن است در نتیجه لیز سریع سلول های تومور توسط میتوکسانترون رخ دهد. قبل از شروع درمان ضد لوسمی، سطح اسید اوریک سرم باید کنترل شود و درمان هیپواوریسمیک انجام شود. زنان مبتلا به مولتیپل اسکلروزیس که از نظر بیولوژیکی قادر به باردار شدن هستند، حتی اگر از روش های پیشگیری از بارداری استفاده می کنند، باید قبل از دریافت هر دوز میتوکسانترون، آزمایش بارداری انجام دهند و نتایج باید مشخص شود (به هشدارها، بارداری مراجعه کنید).

سرطان‌زایی، جهش‌زایی، اختلال در باروری سرطان‌زایی درمان داخل وریدی موش‌ها و موش‌ها، هر 21 روز یک‌بار به مدت 24 ماه، با میتوکسانترون منجر به افزایش بروز فیبروم و تومورهای مجرای شنوایی خارجی در موش‌ها با دوز 0.03 mg/m2، بر اساس توصیه‌شده برای انسان (0. آدنوم هپاتوسلولار در موش های نر با دوز 0.1 میلی گرم بر کیلوگرم (0.03 برابر دوز توصیه شده برای انسان، بر اساس mg/m2). درمان داخل وریدی موش‌ها، هر 21 روز یک بار به مدت 12 ماه با میتوکسانترون منجر به افزایش بروز تومورهای کانال شنوایی خارجی در موش‌ها با دوز 0.3 میلی‌گرم بر کیلوگرم (0.15 برابر دوز توصیه‌شده برای انسان، بر اساس mg/m2) شد. جهش زایی Mitoxantrone در روش in vivo مغز استخوان موش صحرایی clastogenic بود. میتوکسانترون نیز در دو روش آزمایشگاهی clastogenic بود. این آسیب DNA را در سلول‌های کبدی اولیه موش صحرایی و تبادل کروماتید خواهر در سلول‌های تخمدان همستر چینی ایجاد کرد. میتوکسانترون در سیستم های تست باکتریایی و پستانداران (Ames/Salmonella و E. coli و L5178Y TK+/-Lymphoma موش) جهش زا بود.

تداخلات دارویی میتوکسانترون و متابولیت های آن از طریق صفرا و ادرار دفع می شوند، اما مشخص نیست که آیا مسیرهای متابولیکی یا دفعی اشباع هستند، ممکن است مهار یا القا شوند، یا اینکه میتوکسانترون و متابولیت های آن تحت گردش خون کبدی قرار می گیرند. تا به امروز، تجربه پس از بازاریابی هیچ تداخل دارویی قابل توجهی را در بیمارانی که میتوکسانترون برای درمان سرطان دریافت کرده اند، نشان نداده است. اطلاعات در مورد تداخلات دارویی در بیماران مبتلا به مولتیپل اسکلروزیس محدود است. به دنبال مصرف همزمان میتوکسانترون با کورتیکواستروئیدها، هیچ شواهدی از تداخل دارویی مشاهده نشده است.

جمعیت های خاص نارسایی کبدی بیماران مبتلا به مولتیپل اسکلروزیس که نارسایی کبدی دارند معمولاً نباید با میتوکسانترون درمان شوند. میتوکسانترون باید با احتیاط در سایر بیماران مبتلا به نارسایی کبدی تجویز شود. در بیماران با نارسایی شدید کبدی، AUC بیش از سه برابر بیشتر از مقدار مشاهده شده در بیماران با عملکرد طبیعی کبد است.

حاملگی رده D بارداری (به هشدارها مراجعه کنید).

مادران شیرده میتوکسانترون در شیر انسان دفع می شود و غلظت قابل توجهی (18 نانوگرم در میلی لیتر) به مدت 28 روز پس از آخرین تجویز گزارش شده است. به دلیل احتمال بروز عوارض جانبی جدی در نوزادان از مصرف میتوکسانترون، شیردهی باید قبل از شروع درمان قطع شود.

استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی در بیماران اطفال ثابت نشده است.

Geriatric Use Multiple Sclerosis Clinical studies of mitoxantrone did not include sufficient numbers of patients aged 65 and over to determine whether they respond differently from younger patients. Other reported clinical experience has not identified differences in responses between the elderly and younger patients. Hormone-Refractory Prostate Cancer One hundred forty-six patients aged 65 and over and 52 younger patients (<65 years) have been treated with mitoxantrone in controlled clinical studies. These studies did not include sufficient numbers of younger patients to determine whether they respond differently from older patients. However, greater sensitivity of some older individuals cannot be ruled out. Acute Nonlymphocytic Leukemia Although definitive studies with mitoxantrone have not been performed in geriatric patients with ANLL, toxicity may be more frequent in the elderly. Elderly patients are more likely to have age-related comorbidities due to disease or disease therapy.

Multiple Sclerosis Mitoxantrone has been administered to 149 patients with multiple sclerosis in two randomized clinical trials, including 21 patients who received mitoxantrone in combination with corticosteroids. In Study 1, the proportion of patients who discontinued treatment due to an adverse event was 9.7% (n=6) in the 12 mg/m 2 mitoxantrone arm (leukopenia, depression, decreased LV function, bone pain and emesis, renal failure, and one discontinuation to prevent future complications from repeated urinary tract infections) compared to 3.1% (n=2) in the placebo arm (hepatitis and myocardial infarction). The following clinical adverse experiences were significantly more frequent in the mitoxantrone groups: nausea, alopecia, urinary tract infection, and menstrual disorders, including amenorrhea. Table 4a summarizes clinical adverse events of all intensities occurring in ≥ 5% of patients in either dose group of mitoxantrone and that were numerically greater on drug than on placebo in Study 1. The majority of these events were of mild to moderate intensity, and nausea was the only adverse event that occurred with severe intensity in more than one patient (three patients [5%] in the 12 mg/m 2 group). Of note, alopecia consisted of mild hair thinning. Two of the 127 patients treated with mitoxantrone in Study 1 had decreased LVEF to below 50% at some point during the 2 years of treatment. An additional patient receiving 12 mg/m 2 did not have LVEF measured, but had another echocardiographic measure of ventricular function (fractional shortening) that led to discontinuation from the study. Table 4a Adverse Events of Any Intensity Occurring in ≥ 5% of Patients on Any Dose of Mitoxantrone and That Were Numerically Greater Than in the Placebo Group Study 1 Percent of Patients Preferred Term Placebo (N=64) 5 mg/m 2 Mitoxantrone (N=65) 12 mg/m 2 Mitoxantrone (N=62) Nausea 20 55 76 Alopecia 31 38 61 Menstrual disorder* 26 51 61 Amenorrhea* 3 28 43 Upper respiratory tract infection 52 51 53 Urinary tract infection 13 29 32 Stomatitis 8 15 19 Arrhythmia 8 6 18 Diarrhea 11 25 16 Urine abnormal 6 5 11 ECG abnormal 3 5 11 Constipation 6 14 10 Back pain 5 6 8 Sinusitis 2 3 6 Headache 5 6 6 * Percentage of female patients. The proportion of patients experiencing any infection during Study 1 was 67% for the placebo group, 85% for the 5 mg/m 2 group, and 81% for the 12 mg/m 2 group. However, few of these infections required hospitalization: one placebo patient (tonsillitis), three 5 mg/m 2 patients (enteritis, urinary tract infection, viral infection), and four 12 mg/m 2 patients (tonsillitis, urinary tract infection [two], endometritis). Table 4b summarizes laboratory abnormalities that occurred in ≥ 5% of patients in either mitoxantrone dose group, and that were numerically more frequent than in the placebo group. Table 4b Laboratory Abnormalities Occurring in ≥ 5% of Patients* on Either Dose of Mitoxantrone and That Were More Frequent Than in the Placebo Group Study 1 Percent of Patients Event Placebo (N=64) 5 mg/m 2 Mitoxantrone (N=65) 12 mg/m 2 Mitoxantrone (N=62) Leukopenia a 0 9 19 Gamma-GT increased 3 3 15 SGOT increased 8 9 8 Granulocytopenia b 2 6 6 Anemia 2 9 6 SGPT increased 3 6 5 *Assessed using World Health Organization (WHO) toxicity criteria. a <4000 cells/mm 3 b <2000 cells/mm 3 There was no difference among treatment groups in the incidence or severity of hemorrhagic events. In Study 2, mitoxantrone was administered once a month. Clinical adverse events most frequently reported in the mitoxantrone group included amenorrhea (53% of female patients), alopecia (33% of patients), nausea (29% of patients), and asthenia (24% of patients). Tables 5a and 5b respectively summarize adverse events and laboratory abnormalities occurring in >5% of patients in the mitoxantrone group and numerically more frequent than in the control group. Table 5a Adverse Events of Any Intensity Occurring in >5% of Patients* in the Mitoxantrone Group and Numerically More Frequent Than in the Control Group Study 2 Percent of Patients Event MP (N=21) M+MP (N=21) Amenorrha a 0 53 Alopecia 0 33 Nausea 0 29 Asthenia 0 24 Pharyngitis/throat infection 5 19 Gastralgia/stomach burn/epigastric pain 5 14 Aphthosis 0 10 Cutaneous mycosis 0 10 Rhinitis 0 10 Menorrhagia a 0 7 M=mitoxantrone, MP=methylprednisolone. * Assessed using National Cancer Institute (NCI) common toxicity criteria. a Percentage of female patients. Table 5b Laboratory Abnormalities Occurring in >5% of Patients* in the Mitoxantrone Group and Numerically More Frequent Than in the Control Group Study 2 Percent of Patients Event MP (N=21) M+MP (N=21) WBC low a 14 100 ANC low b 10 100 Lymphocytes low 43 95 Hemoglobin low 48 43 Platelets low c 0 33 SGOT high 5 15 SGPT high 10 15 Glucose high 5 10 Potassium low 0 10 M=mitoxantrone, MP=methylprednisolone. * Assessed using National Cancer Institute (NCI) common toxicity criteria. a <4000 cells/mm 3 b <1500 cells/mm 3 c <100,000 cells/mm 3 Leukopenia and neutropenia were reported in the M+MP group (see Table 5b). Neutropenia occurred within 3 weeks after mitoxantrone administration and was always reversible. Only mild to moderate intensity infections were reported in 9 of 21 patients in the M+MP group and in 3 of 21 patients in the MP group; none of these required hospitalization. There was no difference among treatment groups in the incidence or severity of hemorrhagic events. There were no withdrawals from Study 2 for safety reasons. Leukemia Mitoxantrone has been studied in approximately 600 patients with acute nonlymphocytic leukemia (ANLL). Table 6 represents the adverse reaction experience in the large U.S. comparative study of mitoxantrone + cytarabine vs. daunorubicin + cytarabine. Experience in the large international study was similar. A much wider experience in a variety of other tumor types revealed no additional important reactions other than cardiomyopathy (see WARNINGS ). It should be appreciated that the listed adverse reaction categories include overlapping clinical symptoms related to the same condition, e.g., dyspnea, cough and pneumonia. In addition, the listed adverse reactions cannot all necessarily be attributed to chemotherapy as it is often impossible to distinguish effects of the drug and effects of the underlying disease. It is clear, however, that the combination of mitoxantrone + cytarabine was responsible for nausea and vomiting, alopecia, mucositis/stomatitis, and myelosuppression. Table 6 summarizes adverse reactions occurring in patients treated with mitoxantrone + cytarabine in comparison with those who received daunorubicin + cytarabine for therapy of ANLL in a large multicenter randomized prospective U.S. trial. Adverse reactions are presented as major categories and selected examples of clinically significant subcategories. Table 6 Adverse Events Occurring in ANLL Patients Receiving Mitoxantrone or Daunorubicin Induction Consolidation [% pts entering induction] [% pts entering induction] Event MIT (N=102) DAUN (N=102) MIT (N=55) DAUN (N=49) Cardiovascular 26 28 11 24 CHF 5 6 0 0 Arrhythmias 3 3 4 4 Bleeding 37 41 20 6 GI 16 12 2 2 Petechiae/ecchymoses 7 9 11 2 Gastrointestinal 88 85 58 51 Nausea/vomiting 72 67 31 31 Diarrhea 47 47 18 8 Abdominal pain 15 9 9 4 Mucositis/stomatitis 29 33 18 8 Hepatic 10 11 14 2 Jaundice 3 8 7 0 Infections 66 73 60 43 UTI 7 2 7 2 Pneumonia 9 7 9 0 Sepsis 34 36 31 18 Fungal infections 15 13 9 6 Renal failure 8 6 0 2 Fever 78 71 24 18 Alopecia 37 40 22 16 Pulmonary 43 43 24 14 Cough 13 9 9 2 Dyspnea 18 20 6 0 CNS 30 30 34 35 Seizures 4 4 2 8 Headache 10 9 13 8 Eye 7 6 2 4 Conjunctivitis 5 1 0 0 MIT = mitoxantrone, DAUN = daunorubicin. Hormone-Refractory Prostate Cancer Detailed safety information is available for a total of 353 patients with hormone-refractory prostate cancer treated with mitoxantrone, including 274 patients who received mitoxantrone in combination with corticosteroids. Table 7 summarizes adverse reactions of all grades occurring in ≥ 5% of patients in Trial CCI-NOV22. Table 7 Adverse Events of Any Intensity Occurring in ≥ 5% of Patients in Trial CCI-NOV22 M + P P (N=80) (N=81) Event % % Nausea 61 35 Fatigue 39 14 Alopecia 29 0 Anorexia 25 6 Constipation 16 14 Dyspnea 11 5 Nail bed changes 11 0 Edema 10 4 Systemic infection 10 7 Mucositis 10 0 UTI 9 4 Emesis 9 5 Pain 8 9 Fever 6 3 Hemorrhage/bruise 6 1 Anemia 5 3 Cough 5 0 Decreased LVEF 5 0 Anxiety/depression 5 3 Dyspepsia 5 6 Skin infection 5 3 Blurred vision 3 5 M = mitoxantrone, P = prednisone. No nonhematologic adverse events of Grade 3/4 were seen in > 5% of patients. Table 8 summarizes adverse events of all grades occurring in ≥ 5% of patients in Trial CALGB 9182. Table 8 Adverse Events of Any Intensity Occurring in ≥5% of Patients in Trial CALGB 9182 M + H H (N=112) (N=113) Event N % N % Decreased WBC 96 87 4 4 Abnormal granulocytes/bands 88 79 3 3 Decreased hemoglobin 83 75 42 39 Abnormal lymphocytes count 78 72 27 25 Pain 45 41 44 39 Abnormal platelet count 43 39 8 7 Abnormal alkaline phosphatase 41 37 42 38 Malaise/fatigue 37 34 16 14 Hyperglycemia 33 31 32 30 Edema 31 30 15 14 Nausea 28 26 9 8 Anorexia 24 22 16 14 Abnormal BUN 24 22 22 20 Abnormal Transaminase 22 20 16 14 Alopecia 20 20 1 1 Abnormal Cardiac function 19 18 0 0 Infection 18 17 4 4 Weight loss 18 17 13 12 Dyspnea 16 15 9 8 Diarrhea 16 14 4 4 Fever in absence of infection 15 14 7 6 Weight gain 15 14 16 15 Abnormal creatinine 14 13 11 10 Other gastrointestinal 13 14 11 11 Vomiting 12 11 6 5 Other neurologic 11 11 5 5 Hypocalcemia 10 10 5 5 Hematuria 9 11 5 6 Hyponatremia 9 9 3 3 Sweats 9 9 2 2 Other liver 8 8 8 8 Stomatitis 8 8 1 1 Cardiac dysrhythmia 7 7 3 3 Hypokalemia 7 7 4 4 Neuro/constipation 7 7 2 2 Neuro/motor disorder 7 7 3 3 Neuro/mood disorder 6 6 2 2 Skin disorder 6 6 4 4 Cardiac ischemia 5 5 1 1 Chills 5 5 0 0 Hemorrhage 5 5 3 3 Myalgias/arthralgias 5 5 3 3 Other kidney/bladder 5 5 3 3 Other endocrine 5 6 3 4 Other pulmonary 5 5 3 3 Hypertension 4 4 5 5 Impotence/libido 4 7 2 3 Proteinuria 4 6 2 3 Sterility 3 5 2 3 M= mitoxantrone, H= hydrocortisone. General Allergic Reaction Hypotension, urticaria, dyspnea, and rashes have been reported occasionally. Anaphylaxis/anaphylactoid reactions have been reported rarely. Cutaneous Extravasation at the infusion site has been reported, which may result in erythema, swelling, pain, burning, and/or blue discoloration of the skin. Extravasation can result in tissue necrosis with resultant need for debridement and skin grafting. Phlebitis has also been reported at the site of the infusion. Hematologic Topoisomerase II inhibitors, including mitoxantrone, in combination with other antineoplastic agents or alone, have been associated with the development of acute leukemia (see WARNINGS ). Leukemia Myelosuppression is rapid in onset and is consistent with the requirement to produce significant marrow hypoplasia in order to achieve a response in acute leukemia. The incidences of infection and bleeding seen in the U.S. trial are consistent with those reported for other standard induction regimens. Hormone-Refractory Prostate Cancer In a randomized study where dose escalation was required for neutrophil counts greater than 1000/mm 3 , Grade 4 neutropenia (ANC < 500 /mm 3 ) was observed in 54% of patients treated with mitoxantrone + low-dose prednisone. In a separate randomized trial where patients were treated with 14 mg/m 2 , Grade 4 neutropenia in 23% of patients treated with mitoxantrone + hydrocortisone was observed. Neutropenic fever/infection occurred in 11% and 10% of patients receiving mitoxantrone + corticosteroids, respectively, on the two trials. Platelets < 50,000/mm 3 were noted in 4% and 3% of patients receiving mitoxantrone + corticosteroids on these trials, and there was one patient death on mitoxantrone + hydrocortisone due to intracranial hemorrhage after a fall. Gastrointestinal Nausea and vomiting occurred acutely in most patients and may have contributed to reports of dehydration, but were generally mild to moderate and could be controlled through the use of antiemetics. Stomatitis/mucositis occurred within 1 week of therapy. Cardiovascular Congestive heart failure, tachycardia, EKG changes including arrhythmias, chest pain, and asymptomatic decreases in left ventricular ejection fraction have occurred (see WARNINGS ). Pulmonary Interstitial pneumonitis has been reported in cancer patients receiving combination chemotherapy that included mitoxantrone.

Multiple Sclerosis Mitoxantrone has been administered to 149 patients with multiple sclerosis in two randomized clinical trials, including 21 patients who received mitoxantrone in combination with corticosteroids. In Study 1, the proportion of patients who discontinued treatment due to an adverse event was 9.7% (n=6) in the 12 mg/m 2 mitoxantrone arm (leukopenia, depression, decreased LV function, bone pain and emesis, renal failure, and one discontinuation to prevent future complications from repeated urinary tract infections) compared to 3.1% (n=2) in the placebo arm (hepatitis and myocardial infarction). The following clinical adverse experiences were significantly more frequent in the mitoxantrone groups: nausea, alopecia, urinary tract infection, and menstrual disorders, including amenorrhea. Table 4a summarizes clinical adverse events of all intensities occurring in ≥ 5% of patients in either dose group of mitoxantrone and that were numerically greater on drug than on placebo in Study 1. The majority of these events were of mild to moderate intensity, and nausea was the only adverse event that occurred with severe intensity in more than one patient (three patients [5%] in the 12 mg/m 2 group). Of note, alopecia consisted of mild hair thinning. Two of the 127 patients treated with mitoxantrone in Study 1 had decreased LVEF to below 50% at some point during the 2 years of treatment. An additional patient receiving 12 mg/m 2 did not have LVEF measured, but had another echocardiographic measure of ventricular function (fractional shortening) that led to discontinuation from the study. Table 4a Adverse Events of Any Intensity Occurring in ≥ 5% of Patients on Any Dose of Mitoxantrone and That Were Numerically Greater Than in the Placebo Group Study 1 Percent of Patients Preferred Term Placebo (N=64) 5 mg/m 2 Mitoxantrone (N=65) 12 mg/m 2 Mitoxantrone (N=62) Nausea 20 55 76 Alopecia 31 38 61 Menstrual disorder* 26 51 61 Amenorrhea* 3 28 43 Upper respiratory tract infection 52 51 53 Urinary tract infection 13 29 32 Stomatitis 8 15 19 Arrhythmia 8 6 18 Diarrhea 11 25 16 Urine abnormal 6 5 11 ECG abnormal 3 5 11 Constipation 6 14 10 Back pain 5 6 8 Sinusitis 2 3 6 Headache 5 6 6 * Percentage of female patients. The proportion of patients experiencing any infection during Study 1 was 67% for the placebo group, 85% for the 5 mg/m 2 group, and 81% for the 12 mg/m 2 group. However, few of these infections required hospitalization: one placebo patient (tonsillitis), three 5 mg/m 2 patients (enteritis, urinary tract infection, viral infection), and four 12 mg/m 2 patients (tonsillitis, urinary tract infection [two], endometritis). Table 4b summarizes laboratory abnormalities that occurred in ≥ 5% of patients in either mitoxantrone dose group, and that were numerically more frequent than in the placebo group. Table 4b Laboratory Abnormalities Occurring in ≥ 5% of Patients* on Either Dose of Mitoxantrone and That Were More Frequent Than in the Placebo Group Study 1 Percent of Patients Event Placebo (N=64) 5 mg/m 2 Mitoxantrone (N=65) 12 mg/m 2 Mitoxantrone (N=62) Leukopenia a 0 9 19 Gamma-GT increased 3 3 15 SGOT increased 8 9 8 Granulocytopenia b 2 6 6 Anemia 2 9 6 SGPT increased 3 6 5 *Assessed using World Health Organization (WHO) toxicity criteria. a <4000 cells/mm 3 b <2000 cells/mm 3 There was no difference among treatment groups in the incidence or severity of hemorrhagic events. In Study 2, mitoxantrone was administered once a month. Clinical adverse events most frequently reported in the mitoxantrone group included amenorrhea (53% of female patients), alopecia (33% of patients), nausea (29% of patients), and asthenia (24% of patients). Tables 5a and 5b respectively summarize adverse events and laboratory abnormalities occurring in >5% of patients in the mitoxantrone group and numerically more frequent than in the control group. Table 5a Adverse Events of Any Intensity Occurring in >5% of Patients* in the Mitoxantrone Group and Numerically More Frequent Than in the Control Group Study 2 Percent of Patients Event MP (N=21) M+MP (N=21) Amenorrha a 0 53 Alopecia 0 33 Nausea 0 29 Asthenia 0 24 Pharyngitis/throat infection 5 19 Gastralgia/stomach burn/epigastric pain 5 14 Aphthosis 0 10 Cutaneous mycosis 0 10 Rhinitis 0 10 Menorrhagia a 0 7 M=mitoxantrone, MP=methylprednisolone. * Assessed using National Cancer Institute (NCI) common toxicity criteria. a Percentage of female patients. Table 5b Laboratory Abnormalities Occurring in >5% of Patients* in the Mitoxantrone Group and Numerically More Frequent Than in the Control Group Study 2 Percent of Patients Event MP (N=21) M+MP (N=21) WBC low a 14 100 ANC low b 10 100 Lymphocytes low 43 95 Hemoglobin low 48 43 Platelets low c 0 33 SGOT high 5 15 SGPT high 10 15 Glucose high 5 10 Potassium low 0 10 M=mitoxantrone, MP=methylprednisolone. * Assessed using National Cancer Institute (NCI) common toxicity criteria. a <4000 cells/mm 3 b <1500 cells/mm 3 c <100,000 cells/mm 3 Leukopenia and neutropenia were reported in the M+MP group (see Table 5b). Neutropenia occurred within 3 weeks after mitoxantrone administration and was always reversible. Only mild to moderate intensity infections were reported in 9 of 21 patients in the M+MP group and in 3 of 21 patients in the MP group; none of these required hospitalization. There was no difference among treatment groups in the incidence or severity of hemorrhagic events. There were no withdrawals from Study 2 for safety reasons.

Leukemia Mitoxantrone has been studied in approximately 600 patients with acute nonlymphocytic leukemia (ANLL). Table 6 represents the adverse reaction experience in the large U.S. comparative study of mitoxantrone + cytarabine vs. daunorubicin + cytarabine. Experience in the large international study was similar. A much wider experience in a variety of other tumor types revealed no additional important reactions other than cardiomyopathy (see WARNINGS ). It should be appreciated that the listed adverse reaction categories include overlapping clinical symptoms related to the same condition, e.g., dyspnea, cough and pneumonia. In addition, the listed adverse reactions cannot all necessarily be attributed to chemotherapy as it is often impossible to distinguish effects of the drug and effects of the underlying disease. It is clear, however, that the combination of mitoxantrone + cytarabine was responsible for nausea and vomiting, alopecia, mucositis/stomatitis, and myelosuppression. Table 6 summarizes adverse reactions occurring in patients treated with mitoxantrone + cytarabine in comparison with those who received daunorubicin + cytarabine for therapy of ANLL in a large multicenter randomized prospective U.S. trial. Adverse reactions are presented as major categories and selected examples of clinically significant subcategories. Table 6 Adverse Events Occurring in ANLL Patients Receiving Mitoxantrone or Daunorubicin Induction Consolidation [% pts entering induction] [% pts entering induction] Event MIT (N=102) DAUN (N=102) MIT (N=55) DAUN (N=49) Cardiovascular 26 28 11 24 CHF 5 6 0 0 Arrhythmias 3 3 4 4 Bleeding 37 41 20 6 GI 16 12 2 2 Petechiae/ecchymoses 7 9 11 2 Gastrointestinal 88 85 58 51 Nausea/vomiting 72 67 31 31 Diarrhea 47 47 18 8 Abdominal pain 15 9 9 4 Mucositis/stomatitis 29 33 18 8 Hepatic 10 11 14 2 Jaundice 3 8 7 0 Infections 66 73 60 43 UTI 7 2 7 2 Pneumonia 9 7 9 0 Sepsis 34 36 31 18 Fungal infections 15 13 9 6 Renal failure 8 6 0 2 Fever 78 71 24 18 Alopecia 37 40 22 16 Pulmonary 43 43 24 14 Cough 13 9 9 2 Dyspnea 18 20 6 0 CNS 30 30 34 35 Seizures 4 4 2 8 Headache 10 9 13 8 Eye 7 6 2 4 Conjunctivitis 5 1 0 0 MIT = mitoxantrone, DAUN = daunorubicin.

Hormone-Refractory Prostate Cancer Detailed safety information is available for a total of 353 patients with hormone-refractory prostate cancer treated with mitoxantrone, including 274 patients who received mitoxantrone in combination with corticosteroids. Table 7 summarizes adverse reactions of all grades occurring in ≥ 5% of patients in Trial CCI-NOV22. Table 7 Adverse Events of Any Intensity Occurring in ≥ 5% of Patients in Trial CCI-NOV22 M + P P (N=80) (N=81) Event % % Nausea 61 35 Fatigue 39 14 Alopecia 29 0 Anorexia 25 6 Constipation 16 14 Dyspnea 11 5 Nail bed changes 11 0 Edema 10 4 Systemic infection 10 7 Mucositis 10 0 UTI 9 4 Emesis 9 5 Pain 8 9 Fever 6 3 Hemorrhage/bruise 6 1 Anemia 5 3 Cough 5 0 Decreased LVEF 5 0 Anxiety/depression 5 3 Dyspepsia 5 6 Skin infection 5 3 Blurred vision 3 5 M = mitoxantrone, P = prednisone. No nonhematologic adverse events of Grade 3/4 were seen in > 5% of patients. Table 8 summarizes adverse events of all grades occurring in ≥ 5% of patients in Trial CALGB 9182. Table 8 Adverse Events of Any Intensity Occurring in ≥5% of Patients in Trial CALGB 9182 M + H H (N=112) (N=113) Event N % N % Decreased WBC 96 87 4 4 Abnormal granulocytes/bands 88 79 3 3 Decreased hemoglobin 83 75 42 39 Abnormal lymphocytes count 78 72 27 25 Pain 45 41 44 39 Abnormal platelet count 43 39 8 7 Abnormal alkaline phosphatase 41 37 42 38 Malaise/fatigue 37 34 16 14 Hyperglycemia 33 31 32 30 Edema 31 30 15 14 Nausea 28 26 9 8 Anorexia 24 22 16 14 Abnormal BUN 24 22 22 20 Abnormal Transaminase 22 20 16 14 Alopecia 20 20 1 1 Abnormal Cardiac function 19 18 0 0 Infection 18 17 4 4 Weight loss 18 17 13 12 Dyspnea 16 15 9 8 Diarrhea 16 14 4 4 Fever in absence of infection 15 14 7 6 Weight gain 15 14 16 15 Abnormal creatinine 14 13 11 10 Other gastrointestinal 13 14 11 11 Vomiting 12 11 6 5 Other neurologic 11 11 5 5 Hypocalcemia 10 10 5 5 Hematuria 9 11 5 6 Hyponatremia 9 9 3 3 Sweats 9 9 2 2 Other liver 8 8 8 8 Stomatitis 8 8 1 1 Cardiac dysrhythmia 7 7 3 3 Hypokalemia 7 7 4 4 Neuro/constipation 7 7 2 2 Neuro/motor disorder 7 7 3 3 Neuro/mood disorder 6 6 2 2 Skin disorder 6 6 4 4 Cardiac ischemia 5 5 1 1 Chills 5 5 0 0 Hemorrhage 5 5 3 3 Myalgias/arthralgias 5 5 3 3 Other kidney/bladder 5 5 3 3 Other endocrine 5 6 3 4 Other pulmonary 5 5 3 3 Hypertension 4 4 5 5 Impotence/libido 4 7 2 3 Proteinuria 4 6 2 3 Sterility 3 5 2 3 M= mitoxantrone, H= hydrocortisone.

General Allergic Reaction Hypotension, urticaria, dyspnea, and rashes have been reported occasionally. Anaphylaxis/anaphylactoid reactions have been reported rarely. Cutaneous Extravasation at the infusion site has been reported, which may result in erythema, swelling, pain, burning, and/or blue discoloration of the skin. Extravasation can result in tissue necrosis with resultant need for debridement and skin grafting. Phlebitis has also been reported at the site of the infusion. Hematologic Topoisomerase II inhibitors, including mitoxantrone, in combination with other antineoplastic agents or alone, have been associated with the development of acute leukemia (see WARNINGS ). Leukemia Myelosuppression is rapid in onset and is consistent with the requirement to produce significant marrow hypoplasia in order to achieve a response in acute leukemia. The incidences of infection and bleeding seen in the U.S. trial are consistent with those reported for other standard induction regimens. Hormone-Refractory Prostate Cancer In a randomized study where dose escalation was required for neutrophil counts greater than 1000/mm 3 , Grade 4 neutropenia (ANC < 500 /mm 3 ) was observed in 54% of patients treated with mitoxantrone + low-dose prednisone. In a separate randomized trial where patients were treated with 14 mg/m 2 , Grade 4 neutropenia in 23% of patients treated with mitoxantrone + hydrocortisone was observed. Neutropenic fever/infection occurred in 11% and 10% of patients receiving mitoxantrone + corticosteroids, respectively, on the two trials. Platelets < 50,000/mm 3 were noted in 4% and 3% of patients receiving mitoxantrone + corticosteroids on these trials, and there was one patient death on mitoxantrone + hydrocortisone due to intracranial hemorrhage after a fall. Gastrointestinal Nausea and vomiting occurred acutely in most patients and may have contributed to reports of dehydration, but were generally mild to moderate and could be controlled through the use of antiemetics. Stomatitis/mucositis occurred within 1 week of therapy. Cardiovascular Congestive heart failure, tachycardia, EKG changes including arrhythmias, chest pain, and asymptomatic decreases in left ventricular ejection fraction have occurred (see WARNINGS ). Pulmonary Interstitial pneumonitis has been reported in cancer patients receiving combination chemotherapy that included mitoxantrone.

Mechanism of Action Mitoxantrone, a DNA-reactive agent that intercalates into deoxyribonucleic acid (DNA) through hydrogen bonding, causes crosslinks and strand breaks. Mitoxantrone also interferes with ribonucleic acid (RNA) and is a potent inhibitor of topoisomerase II, an enzyme responsible for uncoiling and repairing damaged DNA. It has a cytocidal effect on both proliferating and nonproliferating cultured human cells, suggesting lack of cell cycle phase specificity. Mitoxantrone has been shown in vitro to inhibit B cell, T cell, and macrophage proliferation and impair antigen presentation, as well as the secretion of interferon gamma, TNFα, and IL-2. Pharmacokinetics Pharmacokinetics of mitoxantrone in patients following a single intravenous administration of mitoxantrone can be characterized by a three-compartment model. The mean alpha half-life of mitoxantrone is 6 to 12 minutes, the mean beta half-life is 1.1 to 3.1 hours and the mean gamma (terminal or elimination) half-life is 23 to 215 hours (median approximately 75 hours). Pharmacokinetic studies have not been performed in humans receiving multiple daily dosing. Distribution to tissues is extensive: steady-state volume of distribution exceeds 1,000 L/m 2 . Tissue concentrations of mitoxantrone appear to exceed those in the blood during the terminal elimination phase. In the healthy monkey, distribution to brain, spinal cord, eye, and spinal fluid is low. In patients administered 15 to 90 mg/m 2 of mitoxantrone intravenously, there is a linear relationship between dose and the area under the concentration-time curve (AUC). Mitoxantrone is 78% bound to plasma proteins in the observed concentration range of 26 to 455 ng/mL. This binding is independent of concentration and is not affected by the presence of phenytoin, doxorubicin, methotrexate, prednisone, prednisolone, heparin, or aspirin. Metabolism and Elimination Mitoxantrone is excreted in urine and feces as either unchanged drug or as inactive metabolites. In human studies, 11% and 25% of the dose were recovered in urine and feces, respectively, as either parent drug or metabolite during the 5-day period following drug administration. Of the material recovered in urine, 65% was unchanged drug. The remaining 35% was composed of monocarboxylic and dicarboxylic acid derivatives and their glucuronide conjugates. The pathways leading to the metabolism of mitoxantrone have not been elucidated. Special Populations Gender The effect of gender on mitoxantrone pharmacokinetics is unknown. Geriatric In elderly patients with breast cancer, the systemic mitoxantrone clearance was 21.3 L/hr/m 2 , compared with 28.3 L/hr/m 2 and 16.2 L/hr/m 2 for non-elderly patients with nasopharyngeal carcinoma and malignant lymphoma, respectively . Pediatric Mitoxantrone pharmacokinetics in the pediatric population are unknown . Race The effect of race on mitoxantrone pharmacokinetics is unknown . Renal Impairment Mitoxantrone pharmacokinetics in patients with renal impairment are unknown . Hepatic Impairment Mitoxantrone clearance is reduced by hepatic impairment. Patients with severe hepatic dysfunction (bilirubin > 3.4 mg/dL) have an AUC more than three times greater than that of patients with normal hepatic function receiving the same dose. Patients with multiple sclerosis who have hepatic impairment should ordinarily not be treated with mitoxantrone. Other patients with hepatic impairment should be treated with caution and dosage adjustment may be required . Drug Interactions In vitro drug interaction studies have demonstrated that mitoxantrone did not inhibit CYP450 1A2, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 and 3A4 across a broad concentration range. The results of in vitro induction studies are inconclusive, but suggest that mitoxantrone may be a weak inducer of CYP450 2E1 activity. Pharmacokinetic studies of the interaction of mitoxantrone with concomitantly administered medications in humans have not been performed. The pathways leading to the metabolism of mitoxantrone have not been elucidated. To date, postmarketing experience has not revealed any significant drug interactions in patients who have received mitoxantrone for treatment of cancer. Information on drug interactions in patients with multiple sclerosis is limited.

Mechanism of Action Mitoxantrone, a DNA-reactive agent that intercalates into deoxyribonucleic acid (DNA) through hydrogen bonding, causes crosslinks and strand breaks. Mitoxantrone also interferes with ribonucleic acid (RNA) and is a potent inhibitor of topoisomerase II, an enzyme responsible for uncoiling and repairing damaged DNA. It has a cytocidal effect on both proliferating and nonproliferating cultured human cells, suggesting lack of cell cycle phase specificity. Mitoxantrone has been shown in vitro to inhibit B cell, T cell, and macrophage proliferation and impair antigen presentation, as well as the secretion of interferon gamma, TNFα, and IL-2.

Pharmacokinetics Pharmacokinetics of mitoxantrone in patients following a single intravenous administration of mitoxantrone can be characterized by a three-compartment model. The mean alpha half-life of mitoxantrone is 6 to 12 minutes, the mean beta half-life is 1.1 to 3.1 hours and the mean gamma (terminal or elimination) half-life is 23 to 215 hours (median approximately 75 hours). Pharmacokinetic studies have not been performed in humans receiving multiple daily dosing. Distribution to tissues is extensive: steady-state volume of distribution exceeds 1,000 L/m 2 . Tissue concentrations of mitoxantrone appear to exceed those in the blood during the terminal elimination phase. In the healthy monkey, distribution to brain, spinal cord, eye, and spinal fluid is low. In patients administered 15 to 90 mg/m 2 of mitoxantrone intravenously, there is a linear relationship between dose and the area under the concentration-time curve (AUC). Mitoxantrone is 78% bound to plasma proteins in the observed concentration range of 26 to 455 ng/mL. This binding is independent of concentration and is not affected by the presence of phenytoin, doxorubicin, methotrexate, prednisone, prednisolone, heparin, or aspirin.

Metabolism and Elimination Mitoxantrone is excreted in urine and feces as either unchanged drug or as inactive metabolites. In human studies, 11% and 25% of the dose were recovered in urine and feces, respectively, as either parent drug or metabolite during the 5-day period following drug administration. Of the material recovered in urine, 65% was unchanged drug. The remaining 35% was composed of monocarboxylic and dicarboxylic acid derivatives and their glucuronide conjugates. The pathways leading to the metabolism of mitoxantrone have not been elucidated.

Special Populations Gender The effect of gender on mitoxantrone pharmacokinetics is unknown. Geriatric In elderly patients with breast cancer, the systemic mitoxantrone clearance was 21.3 L/hr/m 2 , compared with 28.3 L/hr/m 2 and 16.2 L/hr/m 2 for non-elderly patients with nasopharyngeal carcinoma and malignant lymphoma, respectively . Pediatric Mitoxantrone pharmacokinetics in the pediatric population are unknown . Race The effect of race on mitoxantrone pharmacokinetics is unknown . Renal Impairment Mitoxantrone pharmacokinetics in patients with renal impairment are unknown . Hepatic Impairment Mitoxantrone clearance is reduced by hepatic impairment. Patients with severe hepatic dysfunction (bilirubin > 3.4 mg/dL) have an AUC more than three times greater than that of patients with normal hepatic function receiving the same dose. Patients with multiple sclerosis who have hepatic impairment should ordinarily not be treated with mitoxantrone. Other patients with hepatic impairment should be treated with caution and dosage adjustment may be required .

Drug Interactions In vitro drug interaction studies have demonstrated that mitoxantrone did not inhibit CYP450 1A2, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 and 3A4 across a broad concentration range. The results of in vitro induction studies are inconclusive, but suggest that mitoxantrone may be a weak inducer of CYP450 2E1 activity. Pharmacokinetic studies of the interaction of mitoxantrone with concomitantly administered medications in humans have not been performed. The pathways leading to the metabolism of mitoxantrone have not been elucidated. To date, postmarketing experience has not revealed any significant drug interactions in patients who have received mitoxantrone for treatment of cancer. Information on drug interactions in patients with multiple sclerosis is limited.