مودافینیل

بثورات جدی، از جمله سندرم استیونز-جانسون راش جدی که نیاز به بستری شدن در بیمارستان و قطع درمان دارد، در بزرگسالان و کودکان در ارتباط با استفاده از مودافینیل گزارش شده است. مودافینیل برای استفاده در بیماران اطفال برای هر نشانه ای تایید نشده است. در کارآزمایی‌های بالینی مودافینیل، بروز بثورات منجر به قطع مصرف تقریباً 0.8٪ (13 در 1585) در بیماران اطفال (سن کمتر از 17 سال) بود. این بثورات شامل 1 مورد احتمالی سندرم استیونز-جانسون (SJS) و 1 مورد واکنش ازدیاد حساسیت آشکار چند عضوی بود. تعدادی از موارد با تب و سایر ناهنجاری ها (مانند استفراغ، لکوپنی) همراه بود. متوسط ​​زمان بثورات پوستی که منجر به قطع شد 13 روز بود. چنین موردی در بین 380 بیمار کودکی که دارونما دریافت کرده بودند مشاهده نشد. هیچ بثورات پوستی جدی در کارآزمایی‌های بالینی بزرگسالان (۰ در ۴۲۶۴) مودافینیل گزارش نشده است. موارد نادری از بثورات جدی یا تهدید کننده حیات، از جمله SJS، نکرولیز اپیدرمی سمی (TEN) و راش دارویی همراه با ائوزینوفیلی و علائم سیستمیک (DRESS) در تجربه جهانی پس از بازاریابی در بزرگسالان و کودکان گزارش شده است. نرخ گزارش دهی TEN و SJS مرتبط با استفاده از مودافینیل، که به طور کلی پذیرفته شده است که به دلیل گزارش کم، دست کم گرفته می شود، از نرخ بروز پس زمینه فراتر می رود. تخمین میزان بروز پس زمینه برای این واکنش های جدی پوستی در جمعیت عمومی بین 1 تا 2 مورد در هر میلیون نفر سال است. هیچ عاملی وجود ندارد که خطر بروز یا شدت بثورات مرتبط با مودافینیل را پیش بینی کند. تقریباً تمام موارد بثورات جدی مرتبط با مودافینیل طی 1 تا 5 هفته پس از شروع درمان رخ داده است. با این حال، موارد جدا شده پس از درمان طولانی مدت (به عنوان مثال، 3 ماه) گزارش شده است. بر این اساس، نمی توان به مدت زمان درمان به عنوان وسیله ای برای پیش بینی خطر بالقوه ای که با اولین ظهور راش منشور می شود، اعتماد کرد. اگرچه بثورات خوش خیم با مودافینیل نیز رخ می دهد، نمی توان به طور قابل اعتمادی پیش بینی کرد که کدام راش ها جدی هستند. بر این اساس، مصرف مودافینیل معمولاً باید با اولین علائم راش قطع شود، مگر اینکه بثورات به وضوح مرتبط با دارو نباشد. قطع درمان ممکن است از تهدید کننده زندگی یا ناتوانی دائمی یا تغییر شکل راش جلوگیری نکند. آنژیوادم و واکنش های آنافیلاکتوئیدی یک مورد جدی آنژیوادم و یک مورد حساسیت مفرط (با راش، دیسفاژی و اسپاسم برونش)، در بین 1595 بیمار تحت درمان با آرمودافینیل، انانتیومر R مودافینیل (که مخلوط راسمیک است) مشاهده شد. چنین موردی در کارآزمایی‌های بالینی مودافینیل مشاهده نشد. با این حال، آنژیوادم در تجربه پس از بازاریابی با مودافینیل گزارش شده است. باید به بیماران توصیه شود که درمان را قطع کنند و هر گونه علائم یا علائمی که حاکی از آنژیوادم یا آنافیلاکسی باشد (مانند تورم صورت، چشم ها، لب ها، زبان یا حنجره، مشکل در بلع یا تنفس، گرفتگی صدا) فوراً به پزشک خود اطلاع دهند. واکنش‌های بیش‌حساسیت چند عضوی واکنش‌های حساسیت چند عضوی، از جمله حداقل یک مورد مرگ و میر در تجربه پس از بازاریابی، در ارتباط زمانی نزدیک (زمان متوسط ​​تشخیص 13 روز: محدوده 4-33) با شروع مودافینیل رخ داده است. اگرچه تعداد محدودی گزارش وجود دارد، واکنش های حساسیت چند عضوی ممکن است منجر به بستری شدن در بیمارستان یا تهدید کننده زندگی شود. هیچ عاملی وجود ندارد که خطر وقوع یا شدت واکنش های حساسیت چندگانه مرتبط با مودافینیل را پیش بینی کند. علائم و نشانه های این اختلال متنوع بود. با این حال، بیماران به طور معمول، اگرچه نه به طور انحصاری، با تب و بثورات همراه با درگیری سایر ارگان ها مراجعه می کنند. سایر تظاهرات مرتبط شامل میوکاردیت، هپاتیت، ناهنجاری‌های تست عملکرد کبد، ناهنجاری‌های خونی (مانند ائوزینوفیلی، لکوپنی، ترومبوسیتوپنی)، خارش و آستنی بود. از آنجا که حساسیت چند اندام در بیان آن متغیر است، سایر علائم و نشانه های سیستم اندام که در اینجا ذکر نشده است، ممکن است رخ دهد. اگر مشکوک به واکنش حساسیت چند اندام باشد، مودافینیل باید قطع شود. اگرچه هیچ گزارش موردی برای نشان دادن حساسیت متقاطع با سایر داروهایی که این سندرم را ایجاد می کنند وجود ندارد، تجربه داروهای مرتبط با حساسیت چند عضوی نشان دهنده این احتمال است. خواب‌آلودگی مداوم به بیماران با سطوح غیرطبیعی خواب‌آلودگی که مودافینیل مصرف می‌کنند، باید به آنها توصیه شود که سطح بیداری آنها ممکن است به حالت عادی باز نگردد. بیماران مبتلا به خواب‌آلودگی بیش از حد، از جمله افرادی که مودافینیل مصرف می‌کنند، باید مرتباً از نظر میزان خواب‌آلودگی خود مورد ارزیابی مجدد قرار گیرند و در صورت لزوم، توصیه شود از رانندگی یا هر فعالیت بالقوه خطرناک دیگری اجتناب کنند. تجویزکنندگان همچنین باید توجه داشته باشند که بیماران ممکن است تا زمانی که مستقیماً در مورد خواب‌آلودگی یا خواب‌آلودگی در طول فعالیت‌های خاص مورد سؤال قرار نگیرند، خواب‌آلودگی یا خواب‌آلودگی خود را تأیید نکنند. علائم روانپزشکی تجربیات نامطلوب روانپزشکی در بیماران تحت درمان با مودافینیل گزارش شده است. عوارض جانبی پس از بازاریابی مرتبط با استفاده از مودافینیل شامل شیدایی، هذیان، توهم، افکار خودکشی و پرخاشگری است که برخی منجر به بستری شدن در بیمارستان می شود. بسیاری از بیماران، اما نه همه، سابقه روانپزشکی قبلی داشتند. یک مرد داوطلب سالم ایده های مرجع، هذیان های پارانوئید و توهمات شنوایی را در ارتباط با دوزهای متعدد روزانه 600 میلی گرم مودافینیل و محرومیت از خواب توسعه داد. 36 ساعت پس از قطع دارو هیچ شواهدی از روان پریشی وجود نداشت. در پایگاه داده کارآزمایی‌های کنترل‌شده مودافینیل بزرگسالان، علائم روان‌پزشکی منجر به قطع درمان (با فرکانس ≥0.3٪) و بیشتر در بیماران تحت درمان با مودافینیل در مقایسه با بیماران تحت درمان با دارونما، اضطراب (1%)، عصبی بودن (1%)، بی‌خوابی (<1%)، گیجی (<1%)، گیجی (<1%)، بی‌قراری (<1%) و (<1%)، اضطراب (<1%)، بی‌قراری (<1%) بود. هنگامی که مودافینیل به بیماران دارای سابقه روان پریشی، افسردگی یا شیدایی داده می شود، باید احتیاط کرد. باید به ظهور یا تشدید احتمالی علائم روانپزشکی در بیماران تحت درمان با مودافینیل توجه شود. اگر علائم روانپزشکی در ارتباط با تجویز مودافینیل ایجاد شد، قطع مصرف مودافینیل را در نظر بگیرید.

بثورات جدی، از جمله سندرم استیونز-جانسون راش جدی که نیاز به بستری شدن در بیمارستان و قطع درمان دارد، در بزرگسالان و کودکان در ارتباط با استفاده از مودافینیل گزارش شده است. مودافینیل برای استفاده در بیماران اطفال برای هر نشانه ای تایید نشده است. در کارآزمایی‌های بالینی مودافینیل، بروز بثورات منجر به قطع مصرف تقریباً 0.8٪ (13 در 1585) در بیماران اطفال (سن کمتر از 17 سال) بود. این بثورات شامل 1 مورد احتمالی سندرم استیونز-جانسون (SJS) و 1 مورد واکنش ازدیاد حساسیت آشکار چند عضوی بود. تعدادی از موارد با تب و سایر ناهنجاری ها (مانند استفراغ، لکوپنی) همراه بود. متوسط ​​زمان بثورات پوستی که منجر به قطع شد 13 روز بود. چنین موردی در بین 380 بیمار کودکی که دارونما دریافت کرده بودند مشاهده نشد. هیچ بثورات پوستی جدی در کارآزمایی‌های بالینی بزرگسالان (۰ در ۴۲۶۴) مودافینیل گزارش نشده است. موارد نادری از بثورات جدی یا تهدید کننده حیات، از جمله SJS، نکرولیز اپیدرمی سمی (TEN) و راش دارویی همراه با ائوزینوفیلی و علائم سیستمیک (DRESS) در تجربه جهانی پس از بازاریابی در بزرگسالان و کودکان گزارش شده است. نرخ گزارش دهی TEN و SJS مرتبط با استفاده از مودافینیل، که به طور کلی پذیرفته شده است که به دلیل گزارش کم، دست کم گرفته می شود، از نرخ بروز پس زمینه فراتر می رود. تخمین میزان بروز پس زمینه برای این واکنش های جدی پوستی در جمعیت عمومی بین 1 تا 2 مورد در هر میلیون نفر سال است. هیچ عاملی وجود ندارد که خطر بروز یا شدت بثورات مرتبط با مودافینیل را پیش بینی کند. تقریباً تمام موارد بثورات جدی مرتبط با مودافینیل طی 1 تا 5 هفته پس از شروع درمان رخ داده است. با این حال، موارد جدا شده پس از درمان طولانی مدت (به عنوان مثال، 3 ماه) گزارش شده است. بر این اساس، نمی توان به مدت زمان درمان به عنوان وسیله ای برای پیش بینی خطر بالقوه ای که با اولین ظهور راش منشور می شود، اعتماد کرد. اگرچه بثورات خوش خیم با مودافینیل نیز رخ می دهد، نمی توان به طور قابل اعتمادی پیش بینی کرد که کدام راش ها جدی هستند. بر این اساس، مصرف مودافینیل معمولاً باید با اولین علائم راش قطع شود، مگر اینکه بثورات به وضوح مرتبط با دارو نباشد. قطع درمان ممکن است از تهدید کننده زندگی یا ناتوانی دائمی یا تغییر شکل راش جلوگیری نکند.

آنژیوادم و واکنش های آنافیلاکتوئیدی یک مورد جدی آنژیوادم و یک مورد حساسیت مفرط (با راش، دیسفاژی و اسپاسم برونش)، در بین 1595 بیمار تحت درمان با آرمودافینیل، انانتیومر R مودافینیل (که مخلوط راسمیک است) مشاهده شد. چنین موردی در کارآزمایی‌های بالینی مودافینیل مشاهده نشد. با این حال، آنژیوادم در تجربه پس از بازاریابی با مودافینیل گزارش شده است. باید به بیماران توصیه شود که درمان را قطع کنند و هر گونه علائم یا علائمی که حاکی از آنژیوادم یا آنافیلاکسی باشد (مانند تورم صورت، چشم ها، لب ها، زبان یا حنجره، مشکل در بلع یا تنفس، گرفتگی صدا) فوراً به پزشک خود اطلاع دهند.

واکنش‌های بیش‌حساسیت چند عضوی واکنش‌های حساسیت چند عضوی، از جمله حداقل یک مورد مرگ و میر در تجربه پس از بازاریابی، در ارتباط زمانی نزدیک (زمان متوسط ​​تشخیص 13 روز: محدوده 4-33) با شروع مودافینیل رخ داده است. اگرچه تعداد محدودی گزارش وجود دارد، واکنش های حساسیت چند عضوی ممکن است منجر به بستری شدن در بیمارستان یا تهدید کننده زندگی شود. هیچ عاملی وجود ندارد که خطر وقوع یا شدت واکنش های حساسیت چندگانه مرتبط با مودافینیل را پیش بینی کند. علائم و نشانه های این اختلال متنوع بود. با این حال، بیماران به طور معمول، اگرچه نه به طور انحصاری، با تب و بثورات همراه با درگیری سایر ارگان ها مراجعه می کنند. سایر تظاهرات مرتبط شامل میوکاردیت، هپاتیت، ناهنجاری‌های تست عملکرد کبد، ناهنجاری‌های خونی (مانند ائوزینوفیلی، لکوپنی، ترومبوسیتوپنی)، خارش و آستنی بود. از آنجا که حساسیت چند اندام در بیان آن متغیر است، سایر علائم و نشانه های سیستم اندام که در اینجا ذکر نشده است، ممکن است رخ دهد. اگر مشکوک به واکنش حساسیت چند اندام باشد، مودافینیل باید قطع شود. اگرچه هیچ گزارش موردی برای نشان دادن حساسیت متقاطع با سایر داروهایی که این سندرم را ایجاد می کنند وجود ندارد، تجربه داروهای مرتبط با حساسیت چند عضوی نشان دهنده این احتمال است.

خواب‌آلودگی مداوم به بیماران با سطوح غیرطبیعی خواب‌آلودگی که مودافینیل مصرف می‌کنند، باید به آنها توصیه شود که سطح بیداری آنها ممکن است به حالت عادی باز نگردد. بیماران مبتلا به خواب‌آلودگی بیش از حد، از جمله افرادی که مودافینیل مصرف می‌کنند، باید مرتباً از نظر میزان خواب‌آلودگی خود مورد ارزیابی مجدد قرار گیرند و در صورت لزوم، توصیه شود از رانندگی یا هر فعالیت بالقوه خطرناک دیگری اجتناب کنند. تجویزکنندگان همچنین باید توجه داشته باشند که بیماران ممکن است تا زمانی که مستقیماً در مورد خواب‌آلودگی یا خواب‌آلودگی در طول فعالیت‌های خاص مورد سؤال قرار نگیرند، خواب‌آلودگی یا خواب‌آلودگی خود را تأیید نکنند.

علائم روانپزشکی تجربیات نامطلوب روانپزشکی در بیماران تحت درمان با مودافینیل گزارش شده است. عوارض جانبی پس از بازاریابی مرتبط با استفاده از مودافینیل شامل شیدایی، هذیان، توهم، افکار خودکشی و پرخاشگری است که برخی منجر به بستری شدن در بیمارستان می شود. بسیاری از بیماران، اما نه همه، سابقه روانپزشکی قبلی داشتند. یک مرد داوطلب سالم ایده های مرجع، هذیان های پارانوئید و توهمات شنوایی را در ارتباط با دوزهای متعدد روزانه 600 میلی گرم مودافینیل و محرومیت از خواب توسعه داد. 36 ساعت پس از قطع دارو هیچ شواهدی از روان پریشی وجود نداشت. در پایگاه داده کارآزمایی‌های کنترل‌شده مودافینیل بزرگسالان، علائم روان‌پزشکی منجر به قطع درمان (با فرکانس ≥0.3٪) و بیشتر در بیماران تحت درمان با مودافینیل در مقایسه با بیماران تحت درمان با دارونما، اضطراب (1%)، عصبی بودن (1%)، بی‌خوابی (<1%)، گیجی (<1%)، گیجی (<1%)، بی‌قراری (<1%) و (<1%)، اضطراب (<1%)، بی‌قراری (<1%) بود. هنگامی که مودافینیل به بیماران دارای سابقه روان پریشی، افسردگی یا شیدایی داده می شود، باید احتیاط کرد. باید به ظهور یا تشدید احتمالی علائم روانپزشکی در بیماران تحت درمان با مودافینیل توجه شود. اگر علائم روانپزشکی در ارتباط با تجویز مودافینیل ایجاد شد، قطع مصرف مودافینیل را در نظر بگیرید.

تشخیص اختلالات خواب مودافینیل باید فقط در بیمارانی استفاده شود که ارزیابی کاملی از خواب‌آلودگی بیش از حد خود داشته‌اند و در آنها تشخیص نارکولپسی، OSA و/یا SWD مطابق با معیارهای تشخیصی ICSD یا DSM انجام شده است (به کارآزمایی‌های بالینی مراجعه کنید). چنین ارزیابی معمولاً شامل شرح حال کامل و معاینه فیزیکی است و ممکن است با آزمایش در یک محیط آزمایشگاهی تکمیل شود. برخی از بیماران ممکن است بیش از یک اختلال خواب داشته باشند که به خواب آلودگی بیش از حد آنها کمک می کند (به عنوان مثال، OSA و SWD همزمان در یک بیمار). عمومی اگرچه نشان داده نشده است که مودافینیل باعث ایجاد اختلال در عملکرد می شود، هر دارویی که بر CNS تأثیر می گذارد ممکن است قضاوت، تفکر یا مهارت های حرکتی را تغییر دهد. بیماران باید در مورد کار با خودرو یا سایر ماشین آلات خطرناک هشدار داده شوند تا زمانی که به طور منطقی مطمئن شوند که درمان با مودافینیل بر توانایی آنها برای شرکت در چنین فعالیت هایی تأثیر منفی نخواهد گذاشت. استفاده از CPAP در بیماران مبتلا به OSA در OSA، مودافینیل به عنوان مکمل درمان(های) استاندارد برای انسداد زمینه ای نشان داده شده است. اگر فشار مثبت مداوم راه هوایی (CPAP) درمان انتخابی برای بیمار باشد، باید حداکثر تلاش برای درمان با CPAP برای مدت زمان کافی قبل از شروع مودافینیل انجام شود. اگر مودافینیل به صورت کمکی با CPAP استفاده شود، تشویق و ارزیابی دوره ای انطباق با CPAP ضروری است. سیستم قلبی عروقی مودافینیل در بیماران با سابقه اخیر انفارکتوس میوکارد یا آنژین ناپایدار ارزیابی نشده است و چنین بیمارانی باید با احتیاط درمان شوند. در مطالعات بالینی مودافینیل، علائم و نشانه هایی از جمله درد قفسه سینه، تپش قلب، تنگی نفس و تغییرات گذرا ایسکمیک موج T در ECG در سه نفر در ارتباط با پرولاپس دریچه میترال یا هیپرتروفی بطن چپ مشاهده شد. توصیه می شود در بیماران با سابقه هیپرتروفی بطن چپ یا در بیماران مبتلا به افتادگی دریچه میترال که سندرم افتادگی دریچه میترال را در هنگام دریافت محرک های CNS تجربه کرده اند، از قرص مودافینیل استفاده نشود. چنین علائمی ممکن است شامل تغییرات ایسکمیک ECG، درد قفسه سینه یا آریتمی باشد، اما محدود به آن نیست. اگر شروع جدیدی از هر یک از این علائم رخ داد، ارزیابی قلبی را در نظر بگیرید. پایش فشار خون در کارآزمایی‌های کنترل‌شده کوتاه‌مدت (کمتر از 3 ماه) هیچ تغییر بالینی قابل‌توجهی در میانگین فشار خون سیستولیک و دیاستولیک در بیماران دریافت‌کننده مودافینیل در مقایسه با دارونما نشان نداد. با این حال، تجزیه و تحلیل گذشته نگر استفاده از داروهای ضد فشار خون در این مطالعات نشان داد که نسبت بیشتری از بیمارانی که مودافینیل مصرف می کردند، نیاز به استفاده جدید یا افزایش یافته از داروهای ضد فشار خون (2.4٪) در مقایسه با بیمارانی که دارونما (0.7٪) داشتند، داشتند. زمانی که فقط مطالعات در مورد OSA گنجانده شد، استفاده افتراقی کمی بیشتر بود، به طوری که 3.4٪ از بیماران تحت مودافینیل و 1.1٪ از بیمارانی که دارونما مصرف می کردند، نیاز به چنین تغییراتی در استفاده از داروهای ضد فشار خون داشتند. افزایش نظارت بر فشار خون ممکن است در بیمارانی که مودافینیل مصرف می کنند مناسب باشد. بیمارانی که از داروهای ضد بارداری استروئیدی استفاده می کنند اثربخشی داروهای ضد بارداری استروئیدی ممکن است هنگام استفاده با قرص های مودافینیل و یک ماه پس از قطع درمان کاهش یابد (به احتیاط ها، تداخلات دارویی مراجعه کنید). روش های جایگزین یا همزمان برای پیشگیری از بارداری برای بیماران تحت درمان با قرص مودافینیل و به مدت یک ماه پس از قطع مودافینیل توصیه می شود. بیمارانی که از سیکلوسپورین استفاده می کنند سطوح خونی سیکلوسپورین ممکن است هنگام استفاده با مودافینیل کاهش یابد (به احتیاط ها، تداخلات دارویی مراجعه کنید). هنگام استفاده همزمان از این داروها، نظارت بر غلظت سیکلوسپورین در گردش و تنظیم دوز مناسب برای سیکلوسپورین باید در نظر گرفته شود. بیماران مبتلا به نارسایی شدید کبدی در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کبدی، با یا بدون سیروز (به فارماکولوژی بالینی مراجعه کنید)، مودافینیل باید با دوز کاهش یافته تجویز شود (به دوز و نحوه مصرف مراجعه کنید). بیماران مبتلا به نارسایی شدید کلیوی اطلاعات کافی برای تعیین ایمنی و اثربخشی دوز در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کلیوی وجود ندارد. (برای فارماکوکینتیک در نارسایی کلیوی، به فارماکولوژی بالینی مراجعه کنید.) بیماران مسن در بیماران مسن، حذف مودافینیل و متابولیت های آن ممکن است در نتیجه افزایش سن کاهش یابد. بنابراین، استفاده از دوزهای کمتر در این جمعیت باید مورد توجه قرار گیرد. (به فارماکولوژی بالینی و دوز و تجویز مراجعه کنید). اطلاعات برای بیماران به پزشکان توصیه می شود در مورد مسائل زیر با بیمارانی که برای آنها مودافینیل تجویز می کنند صحبت کنند. مودافینیل برای بیمارانی که سطوح غیر طبیعی خواب آلودگی دارند نشان داده شده است. نشان داده شده است که مودافینیل بهبود می یابد، اما این تمایل غیرطبیعی به خواب رفتن را از بین نمی برد. بنابراین، بیماران نباید رفتار قبلی خود را با توجه به فعالیت‌های بالقوه خطرناک (مانند رانندگی، کار با ماشین‌آلات) یا سایر فعالیت‌هایی که نیاز به سطوح مناسب بیداری دارند، تغییر دهند، مگر اینکه نشان داده شود که درمان با مودافینیل سطوح بیداری را ایجاد می‌کند که اجازه چنین فعالیت‌هایی را می‌دهد. به بیماران باید توصیه شود که مودافینیل جایگزینی برای خواب نیست. به بیماران باید اطلاع داده شود که ممکن است ادامه درمان‌های تجویز شده قبلی خود حیاتی باشد (به عنوان مثال، بیماران مبتلا به OSA که CPAP دریافت می‌کنند باید به این کار ادامه دهند). بیماران باید از در دسترس بودن راهنمای دارویی مطلع شوند و باید به آنها آموزش داده شود که قبل از مصرف مودافینیل آن را مطالعه کنند. متن کامل راهنمای دارو در انتهای این برچسب ارائه شده است. به بیماران توصیه می شود در صورت تجربه درد قفسه سینه، بثورات پوستی، افسردگی، اضطراب یا علائم روان پریشی یا شیدایی با پزشک خود مشورت کنند. بارداری باید به بیماران توصیه شود که در صورت باردار شدن یا قصد باردار شدن در طول درمان به پزشک خود اطلاع دهند. هنگام استفاده از داروهای ضد بارداری استروئیدی (از جمله داروهای ضد بارداری دپو یا قابل کاشت) همراه با مودافینیل و به مدت یک ماه پس از قطع درمان، باید به بیماران در مورد افزایش احتمال بارداری احتیاط کرد (به سرطان زایی، جهش زایی، اختلال در باروری و بارداری مراجعه کنید). به بیماران پرستاری توصیه می شود که در صورت تغذیه با شیر مادر به پزشک خود اطلاع دهند. داروهای همزمان به بیماران توصیه می شود که در صورت مصرف یا برنامه ریزی برای مصرف هر گونه داروی نسخه ای یا بدون نسخه، به دلیل احتمال تداخل بین مودافینیل و سایر داروها، به پزشک خود اطلاع دهند. به بیماران الکلی باید توصیه شود که استفاده از مودافینیل در ترکیب با الکل مورد مطالعه قرار نگرفته است. به بیماران باید توصیه شود که هنگام مصرف مودافینیل، احتیاطاً از مصرف الکل اجتناب کنند. واکنش های آلرژیک به بیماران توصیه می شود که مصرف مودافینیل را قطع کرده و در صورت بروز بثورات، کهیر، زخم های دهان، تاول، پوسته شدن پوست، مشکل در بلع یا تنفس یا یک پدیده آلرژیک مرتبط، به پزشک خود اطلاع دهند. تداخلات دارویی داروهای فعال CNS متیل فنیدات - در یک مطالعه تک دوز در داوطلبان سالم، تجویز همزمان مودافینیل (200 میلی گرم) با متیل فنیدات (40 میلی گرم) هیچ تغییر قابل توجهی در فارماکوکینتیک هیچ کدام از داروها ایجاد نکرد. با این حال، جذب مودافینیل ممکن است تقریباً یک ساعت در صورت مصرف همزمان با متیل فنیدات به تاخیر بیفتد. در یک مطالعه با دوز چندگانه و حالت پایدار در داوطلبان سالم، مودافینیل یک بار در روز با 200 میلی گرم در روز به مدت 7 روز و سپس 400 میلی گرم در روز به مدت 21 روز تجویز شد. تجویز متیل فنیدات (20 میلی گرم در روز) در روزهای 22-28 درمان مودافینیل 8 ساعت پس از دوز روزانه مودافینیل هیچ تغییر قابل توجهی در فارماکوکینتیک مودافینیل ایجاد نکرد. دکستروآمفتامین - در یک مطالعه تک دوز در داوطلبان سالم، تجویز همزمان مودافینیل (200 میلی گرم) با دکستروآمفتامین (10 میلی گرم) هیچ تغییر قابل توجهی در فارماکوکینتیک هیچ یک از داروها ایجاد نکرد. با این حال، جذب مودافینیل ممکن است تقریباً یک ساعت در صورت مصرف همزمان با دکستروآمفتامین به تاخیر بیفتد. در یک مطالعه با دوز چندگانه و حالت پایدار در داوطلبان سالم، مودافینیل یک بار در روز با 200 میلی گرم در روز به مدت 7 روز و سپس 400 میلی گرم در روز به مدت 21 روز تجویز شد. تجویز دکستروآمفتامین (20 میلی گرم در روز) در روزهای 22-28 درمان با مودافینیل 7 ساعت پس از دوز روزانه مودافینیل هیچ تغییر قابل توجهی در فارماکوکینتیک مودافینیل ایجاد نکرد. کلومیپرامین - مصرف همزمان یک دوز کلومیپرامین (50 میلی گرم) در سه روز اول درمان با مودافینیل (200 میلی گرم در روز) در داوطلبان سالم تأثیری بر فارماکوکینتیک هیچ یک از داروها نشان نداد. با این حال، یک مورد افزایش سطح کلومیپرامین و متابولیت فعال آن دسمتیل کلومیپرامین در یک بیمار مبتلا به نارکولپسی در طول درمان با مودافینیل گزارش شده است. تریازولام - در مطالعه تداخل دارویی بین مودافینیل و اتینیل استرادیول (EE 2)، در همان روزهایی که برای نمونه گیری پلاسما برای فارماکوکینتیک EE 2 انجام شد، یک دوز واحد تریازولام (0.125 میلی گرم) نیز تجویز شد. میانگین Cmax و AUC 0-∞ تریازولام به ترتیب 42% و 59% کاهش یافت و نیمه عمر حذف آن تقریباً یک ساعت پس از درمان مودافینیل کاهش یافت. مهارکننده های مونوآمین اکسیداز (MAO) - مطالعات برهمکنش با مهارکننده های مونوآمین اکسیداز انجام نشده است. بنابراین، هنگام تجویز همزمان مهارکننده های MAO و مودافینیل باید احتیاط کرد. سایر داروها وارفارین - تغییرات قابل توجهی در پروفایل های فارماکوکینتیک R- و S- وارفارین در افراد سالم که یک دوز واحد از وارفارین راسمیک (5 میلی گرم) پس از تجویز مزمن مودافینیل (200 میلی گرم در روز به مدت 7 روز و سپس 400 میلی گرم در روز به مدت 27 روز) نسبت به پروفایل های افراد دارونما دریافت کردند، وجود نداشت. با این حال، هر زمان که مودافینیل با وارفارین تجویز می شود، نظارت مکرر بر زمان پروترومبین/INR توصیه می شود (به فارماکولوژی بالینی، فارماکوکینتیک، تداخلات دارویی و دارویی مراجعه کنید). اتینیل استرادیول - تجویز مودافینیل به داوطلبان زن یک بار در روز با 200 میلی گرم در روز به مدت 7 روز و به دنبال آن 400 میلی گرم در روز به مدت 21 روز منجر به کاهش میانگین 11% در Cmax و 18% کاهش در AUC 0-24 اتینیل استرادیول (EE03. هیچ تغییر آشکاری در میزان حذف اتینیل استرادیول وجود نداشت. سیکلوسپورین - یک مورد از تداخل بین مودافینیل و سیکلوسپورین، سوبسترای CYP3A4، در یک زن 41 ساله که تحت پیوند عضو قرار گرفته بود، گزارش شده است. پس از یک ماه مصرف 200 میلی گرم مودافینیل، سطح سیکلوسپورین خون تا 50 درصد کاهش یافت. فرض بر این بود که این تداخل به دلیل افزایش متابولیسم سیکلوسپورین است، زیرا هیچ عامل دیگری که انتظار می‌رود بر نحوه قرارگیری دارو تأثیر بگذارد تغییر نکرده است. ممکن است تنظیم دوز برای سیکلوسپورین مورد نیاز باشد. تداخلات بالقوه با داروهایی که توسط ایزوآنزیم‌های سیتوکروم P-450 و سایر آنزیم‌های کبدی مهار، القا یا متابولیزه می‌شوند در مطالعات آزمایشگاهی با استفاده از کشت‌های اولیه سلول‌های کبدی انسانی، نشان داده شد که مودافینیل کمی CYP1A2، CYP2B6 و CYP3A4 وابسته به غلظت را القا می‌کند. اگرچه نتایج القایی مبتنی بر آزمایش‌های آزمایشگاهی لزوماً پیش‌بینی‌کننده پاسخ in vivo نیست، زمانی که مودافینیل با داروهایی که برای پاکسازی آنها به این سه آنزیم وابسته هستند، باید احتیاط کرد. به طور خاص، سطوح خونی پایین تر از این داروها می تواند منجر شود (به سایر داروها، سیکلوسپورین در بالا مراجعه کنید). قرار گرفتن سلول های کبدی انسان با مودافینیل در شرایط آزمایشگاهی باعث سرکوب آشکار بیان فعالیت CYP2C9 مرتبط با غلظت شد که نشان می دهد پتانسیل یک تعامل متابولیکی بین مودافینیل و سوبستراهای این آنزیم (مانند S-وارفارین و فنی توئین) وجود دارد. در یک مطالعه بالینی بعدی در داوطلبان سالم، درمان مزمن مودافینیل در مقایسه با دارونما، تأثیر قابل توجهی بر فارماکوکینتیک تک دوز وارفارین نشان نداد (به سایر داروها، وارفارین در بالا مراجعه کنید). مطالعات آزمایشگاهی با استفاده از میکروزوم های کبد انسان نشان داد که مودافینیل به طور برگشت پذیر CYP2C19 را در غلظت های دارویی مرتبط مودافینیل مهار می کند. CYP2C19 نیز به طور برگشت پذیر، با قدرت مشابه، توسط یک متابولیت در گردش، مودافینیل سولفون، مهار می شود. اگرچه حداکثر غلظت پلاسمایی مودافینیل سولفون بسیار کمتر از مودافینیل اصلی است، اثر ترکیبی هر دو ترکیب می تواند باعث مهار نسبی پایدار آنزیم شود. داروهایی که تا حد زیادی از طریق متابولیسم CYP2C19 حذف می شوند، مانند دیازپام، پروپرانولول، فنی توئین (همچنین از طریق CYP2C9) یا S-مفنی توئین ممکن است پس از مصرف همزمان با مودافینیل حذف طولانی مدت داشته باشند و ممکن است نیاز به کاهش دوز و نظارت بر سمیت داشته باشند. داروهای ضد افسردگی سه حلقه ای - CYP2C19 همچنین یک مسیر کمکی برای متابولیسم داروهای ضد افسردگی سه حلقه ای خاص (به عنوان مثال، کلومیپرامین و دزیپرامین) که عمدتاً توسط CYP2D6 متابولیزه می شوند، فراهم می کند. در بیماران تحت درمان با سه حلقه ای که کمبود CYP2D6 دارند (یعنی کسانی که متابولیزه کننده ضعیف دبریزوکین هستند؛ 7-10٪ از جمعیت قفقازی). مشابه یا کمتر در سایر جمعیت ها)، میزان متابولیسم توسط CYP2C19 ممکن است به طور قابل ملاحظه ای افزایش یابد. مودافینیل ممکن است باعث افزایش سطح سه حلقه ای در این زیر مجموعه از بیماران شود. پزشکان باید توجه داشته باشند که کاهش دوز عوامل سه حلقه ای ممکن است در این بیماران مورد نیاز باشد. علاوه بر این، به دلیل دخالت نسبی CYP3A4 در حذف متابولیکی مودافینیل، تجویز همزمان القاء کننده های قوی CYP3A4 (مانند کاربامازپین، فنوباربیتال، ریفامپین) یا مهارکننده های CYP3A4 (به عنوان مثال، کتوکونازول، کتوکونازولافینیل، itra) می تواند سطوح آنرا افزایش دهد. سرطان‌زایی، جهش‌زایی، اختلال در باروری سرطان‌زایی مطالعات سرطان‌زایی انجام شد که در آن مودافینیل در رژیم غذایی به مدت 78 هفته به موش‌ها و به مدت 104 هفته در موش‌ها با دوزهای 6، 30 و 60 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز تجویز شد. بالاترین دوز مورد مطالعه 1.5 (موش) یا 3 (موش) برابر بیشتر از دوز توصیه شده روزانه مودافینیل برای انسان بزرگسال (200 میلی گرم) بر اساس mg/m2 است. هیچ شواهدی از تومورزایی مرتبط با تجویز مودافینیل در این مطالعات وجود نداشت. با این حال، از آنجایی که در مطالعه موش از دوز بالای ناکافی استفاده شد که نماینده حداکثر دوز قابل تحمل نبود، مطالعه سرطان‌زایی بعدی در موش تراریخته Tg.AC انجام شد. دوزهای ارزیابی شده در سنجش Tg.AC 125، 250 و 500 میلی گرم/کیلوگرم در روز، به صورت پوستی بودند. هیچ شواهدی از تومورزایی مرتبط با تجویز مودافینیل وجود نداشت. با این حال، این مدل پوستی ممکن است به اندازه کافی پتانسیل سرطان زایی یک داروی خوراکی را ارزیابی نکند. جهش زایی مودافینیل هیچ شواهدی از پتانسیل جهش زایی یا کلاستوژنیک را در یک سری آزمایشات آزمایشگاهی نشان نداد (به عنوان مثال، سنجش جهش معکوس باکتریایی، سنجش لنفوم tk موش، سنجش انحراف کروموزومی در لنفوسیت های انسانی، سنجش تبدیل سلولی در حضور BALB/3T در سلول های BALB/3T). سنجش فعال سازی یا in vivo (ریزهسته مغز استخوان موش). مودافینیل همچنین در آزمایش سنتز DNA برنامه ریزی نشده در سلول های کبدی موش منفی بود. اختلال در باروری تجویز خوراکی مودافینیل (دوزهای تا 480 میلی‌گرم/کیلوگرم در روز) در موش‌های نر و ماده قبل و در طول جفت‌گیری، و ادامه آن در ماده‌ها تا روز 7 بارداری باعث افزایش زمان جفت‌گیری در بالاترین دوز شد. هیچ تاثیری بر سایر پارامترهای باروری یا تولید مثلی مشاهده نشد. دوز بدون اثر 240 میلی گرم بر کیلوگرم در روز با قرار گرفتن در معرض مودافینیل پلاسما (AUC) تقریباً برابر با دوز توصیه شده 200 میلی گرم در انسان بود. حاملگی رده C: در مطالعات انجام شده بر روی موش ها و خرگوش ها، سمیت رشدی در مواجهه های بالینی مرتبط مشاهده شد. مودافینیل (50، 100 یا 200 میلی گرم/کیلوگرم در روز) تجویز خوراکی به موش های باردار در طول دوره اندام زایی، در غیاب سمیت مادری، باعث افزایش جذب و افزایش بروز تغییرات احشایی و اسکلتی در فرزندان در بالاترین دوز شد. دوز بدون اثر بالاتر برای سمیت رشد جنینی موش با قرار گرفتن در معرض مودافینیل پلاسما تقریباً 0.5 برابر AUC در انسان در دوز توصیه شده روزانه (RHD) 200 میلی گرم همراه بود. با این حال، در یک مطالعه بعدی تا 480 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (قرار گرفتن در معرض مودافینیل پلاسما تقریباً 2 برابر AUC در انسان در RHD) هیچ اثر نامطلوبی بر رشد جنینی مشاهده نشد. مودافینیل تجویز خوراکی به خرگوش های باردار در طول دوره اندام زایی در دوزهای 45، 90 و 180 میلی گرم بر کیلوگرم در روز باعث افزایش بروز تغییرات ساختاری جنین و مرگ جنینی در بالاترین دوز شد. بالاترین دوز بدون اثر برای سمیت رشدی با AUC مودافینیل پلاسما تقریباً برابر با AUC در انسان در RHD بود. تجویز خوراکی آرمودافینیل (R-انانتیومر مودافینیل؛ 60، 200، یا 600 میلی گرم/کیلوگرم در روز) به موش های باردار در طول دوره اندامزایی منجر به افزایش بروز تغییرات احشایی و اسکلتی جنین در دوز متوسط ​​یا بیشتر و کاهش وزن جنین در بالاترین دوز بدن شد. دوز بدون اثر برای سمیت رشد جنینی موش با قرار گرفتن در معرض آرمودافینیل پلاسما (AUC) تقریباً یک دهم برابر AUC برای آرمودافینیل در انسان تحت درمان با مودافینیل در RHD همراه بود. تجویز مودافینیل به موش‌ها در طول بارداری و شیردهی با دوزهای خوراکی تا 200 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز منجر به کاهش زنده‌مانی در فرزندان در دوزهای بیشتر از 20 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز شد (AUC مودافینیل پلاسما تقریباً 0.1 برابر AUC در انسان در RHD). هیچ تأثیری بر پارامترهای رشدی و عصبی رفتاری پس از تولد در فرزندان زنده‌مانده مشاهده نشد. هیچ مطالعه کافی و به خوبی کنترل شده در زنان باردار وجود ندارد. دو مورد تاخیر رشد داخل رحمی و یک مورد سقط خود به خودی در ارتباط با آرمودافینیل و مودافینیل گزارش شده است. اگرچه فارماکولوژی مودافینیل و آرمودافینیل با آمین های سمپاتومیمتیک یکسان نیست، آنها برخی از خواص دارویی را با این دسته به اشتراک می گذارند. برخی از این داروها با تأخیر رشد داخل رحمی و سقط جنین خود به خود همراه بوده اند. اینکه آیا موارد گزارش شده مربوط به مواد مخدر است یا خیر، ناشناخته است. مودافینیل باید در دوران بارداری فقط در صورتی استفاده شود که منافع بالقوه خطر احتمالی برای جنین را توجیه کند. ثبت بارداری: یک دفتر ثبت بارداری برای جمع آوری اطلاعات در مورد پیامدهای بارداری زنان در معرض مودافینیل ایجاد شده است. به ارائه دهندگان خدمات بهداشتی توصیه می شود که بیماران باردار را ثبت نام کنند، یا زنان باردار می توانند با تماس با شماره 1-866-404-4106 (رایگان) در رجیستری ثبت نام کنند. زایمان و زایمان اثر مودافینیل بر زایمان و زایمان در انسان به طور سیستماتیک بررسی نشده است. مادران شیرده مشخص نیست که آیا مودافینیل یا متابولیت های آن در شیر انسان دفع می شود. از آنجایی که بسیاری از داروها در شیر انسان دفع می شوند، هنگام تجویز قرص مودافینیل به یک زن شیرده باید احتیاط کرد. استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی در بیماران کودکان زیر 17 سال ثابت نشده است. بثورات پوستی جدی، از جمله اریتم مولتی فرم ماژور (EMM) و سندرم استیونز-جانسون (SJS) با استفاده از مودافینیل در بیماران اطفال مرتبط است (به هشدارها، راش های جدی، از جمله سندرم استیونز-جانسون مراجعه کنید). در یک مطالعه 6 هفته‌ای کنترل‌شده، 165 بیمار کودک (17-5 ساله) مبتلا به نارکولپسی با مودافینیل (123 نفر) یا دارونما (42 نفر) تحت درمان قرار گرفتند. هیچ تفاوت آماری معنی داری وجود نداشت که مودافینیل را نسبت به دارونما در طولانی شدن زمان تاخیر خواب اندازه گیری شده توسط MSLT یا درک خواب آلودگی که توسط مقیاس کلینیکی کلینیکی (CGI-C) تعیین می شود، وجود نداشت. در مطالعات بالینی کنترل شده و برچسب باز، عوارض جانبی اورژانسی درمان سیستم روانپزشکی و عصبی شامل سندرم تورت، بی خوابی، خصومت، افزایش کاتاپلکسی، افزایش توهمات هیپناگوژیک و افکار خودکشی بود. لکوپنی گذرا که بدون مداخله پزشکی برطرف شد نیز مشاهده شد. در مطالعه بالینی کنترل شده، 3 نفر از 38 دختر، 12 ساله یا بالاتر، که تحت درمان با مودافینیل قرار گرفتند، دیسمنوره را در مقایسه با 0 دختر از 10 دختری که دارونما دریافت کردند، تجربه کردند. سه مطالعه 7 تا 9 هفته ای، دوسوکور، کنترل شده با دارونما، گروهی موازی در کودکان و نوجوانان (6-17 سال) مبتلا به اختلال بیش فعالی-کمبود توجه (ADHD، DSM-IV) انجام شد. دو مورد از مطالعات، مطالعات با دوز انعطاف‌پذیر (تا 425 میلی‌گرم در روز) و سومین مطالعه با دوز ثابت (340 میلی‌گرم در روز برای بیماران کمتر از 30 کیلوگرم و 425 میلی‌گرم در روز برای بیماران 30 کیلوگرم بیشتر) بود. اگرچه این مطالعات تفاوت‌های آماری معنی‌داری را نشان داد که مودافینیل را نسبت به دارونما در کاهش علائم ADHD که توسط ADHD-RS (نسخه مدرسه) اندازه‌گیری می‌شد، نشان داد، اما 3 مورد راش جدی شامل یک مورد احتمال SJS در بین 933 بیمار در معرض مودافینیل در این برنامه وجود داشت. مودافینیل برای استفاده در بیماران اطفال برای هر نشانه ای، از جمله ADHD (به هشدارها، راش های جدی، از جمله سندرم استیونز جانسون مراجعه کنید) تایید نشده است. تجربه استفاده از سالمندان در تعداد محدودی از بیمارانی که بیش از 65 سال سن داشتند در کارآزمایی‌های بالینی، بروز تجارب نامطلوب مشابه سایر گروه‌های سنی را نشان داد. در بیماران مسن، حذف مودافینیل و متابولیت های آن ممکن است در نتیجه افزایش سن کاهش یابد. بنابراین، استفاده از دوزهای کمتر در این جمعیت باید مورد توجه قرار گیرد (به فارماکولوژی بالینی و اقدامات احتیاطی مراجعه کنید).

تشخیص اختلالات خواب مودافینیل باید فقط در بیمارانی استفاده شود که ارزیابی کاملی از خواب‌آلودگی بیش از حد خود داشته‌اند و در آنها تشخیص نارکولپسی، OSA و/یا SWD مطابق با معیارهای تشخیصی ICSD یا DSM انجام شده است (به کارآزمایی‌های بالینی مراجعه کنید). چنین ارزیابی معمولاً شامل شرح حال کامل و معاینه فیزیکی است و ممکن است با آزمایش در یک محیط آزمایشگاهی تکمیل شود. برخی از بیماران ممکن است بیش از یک اختلال خواب داشته باشند که به خواب آلودگی بیش از حد آنها کمک می کند (به عنوان مثال، OSA و SWD همزمان در یک بیمار).

استفاده از CPAP در بیماران مبتلا به OSA در OSA، مودافینیل به عنوان مکمل درمان(های) استاندارد برای انسداد زمینه ای نشان داده شده است. اگر فشار مثبت مداوم راه هوایی (CPAP) درمان انتخابی برای بیمار باشد، باید حداکثر تلاش برای درمان با CPAP برای مدت زمان کافی قبل از شروع مودافینیل انجام شود. اگر مودافینیل به صورت کمکی با CPAP استفاده شود، تشویق و ارزیابی دوره ای انطباق با CPAP ضروری است.

سیستم قلبی عروقی مودافینیل در بیماران با سابقه اخیر انفارکتوس میوکارد یا آنژین ناپایدار ارزیابی نشده است و چنین بیمارانی باید با احتیاط درمان شوند. در مطالعات بالینی مودافینیل، علائم و نشانه هایی از جمله درد قفسه سینه، تپش قلب، تنگی نفس و تغییرات گذرا ایسکمیک موج T در ECG در سه نفر در ارتباط با پرولاپس دریچه میترال یا هیپرتروفی بطن چپ مشاهده شد. توصیه می شود در بیماران با سابقه هیپرتروفی بطن چپ یا در بیماران مبتلا به افتادگی دریچه میترال که سندرم افتادگی دریچه میترال را در هنگام دریافت محرک های CNS تجربه کرده اند، از قرص مودافینیل استفاده نشود. چنین علائمی ممکن است شامل تغییرات ایسکمیک ECG، درد قفسه سینه یا آریتمی باشد، اما محدود به آن نیست. اگر شروع جدیدی از هر یک از این علائم رخ داد، ارزیابی قلبی را در نظر بگیرید. پایش فشار خون در کارآزمایی‌های کنترل‌شده کوتاه‌مدت (کمتر از 3 ماه) هیچ تغییر بالینی قابل‌توجهی در میانگین فشار خون سیستولیک و دیاستولیک در بیماران دریافت‌کننده مودافینیل در مقایسه با دارونما نشان نداد. با این حال، تجزیه و تحلیل گذشته نگر استفاده از داروهای ضد فشار خون در این مطالعات نشان داد که نسبت بیشتری از بیمارانی که مودافینیل مصرف می کردند، نیاز به استفاده جدید یا افزایش یافته از داروهای ضد فشار خون (2.4٪) در مقایسه با بیمارانی که دارونما (0.7٪) داشتند، داشتند. زمانی که فقط مطالعات در مورد OSA گنجانده شد، استفاده افتراقی کمی بیشتر بود، به طوری که 3.4٪ از بیماران تحت مودافینیل و 1.1٪ از بیمارانی که دارونما مصرف می کردند، نیاز به چنین تغییراتی در استفاده از داروهای ضد فشار خون داشتند. افزایش نظارت بر فشار خون ممکن است در بیمارانی که مودافینیل مصرف می کنند مناسب باشد.

بیمارانی که از داروهای ضد بارداری استروئیدی استفاده می کنند اثربخشی داروهای ضد بارداری استروئیدی ممکن است هنگام استفاده با قرص های مودافینیل و یک ماه پس از قطع درمان کاهش یابد (به احتیاط ها، تداخلات دارویی مراجعه کنید). روش های جایگزین یا همزمان برای پیشگیری از بارداری برای بیماران تحت درمان با قرص مودافینیل و به مدت یک ماه پس از قطع مودافینیل توصیه می شود.

بیمارانی که از سیکلوسپورین استفاده می کنند سطوح خونی سیکلوسپورین ممکن است هنگام استفاده با مودافینیل کاهش یابد (به احتیاط ها، تداخلات دارویی مراجعه کنید). هنگام استفاده همزمان از این داروها، نظارت بر غلظت سیکلوسپورین در گردش و تنظیم دوز مناسب برای سیکلوسپورین باید در نظر گرفته شود.

بیماران مبتلا به نارسایی شدید کبدی در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کبدی، با یا بدون سیروز (به فارماکولوژی بالینی مراجعه کنید)، مودافینیل باید با دوز کاهش یافته تجویز شود (به دوز و نحوه مصرف مراجعه کنید).

بیماران مبتلا به نارسایی شدید کلیوی اطلاعات کافی برای تعیین ایمنی و اثربخشی دوز در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کلیوی وجود ندارد. (برای فارماکوکینتیک در نارسایی کلیوی، به فارماکولوژی بالینی مراجعه کنید.)

بیماران مسن در بیماران مسن، حذف مودافینیل و متابولیت های آن ممکن است در نتیجه افزایش سن کاهش یابد. بنابراین، استفاده از دوزهای کمتر در این جمعیت باید مورد توجه قرار گیرد. (به فارماکولوژی بالینی و دوز و تجویز مراجعه کنید).

تداخلات دارویی داروهای فعال CNS متیل فنیدات - در یک مطالعه تک دوز در داوطلبان سالم، تجویز همزمان مودافینیل (200 میلی گرم) با متیل فنیدات (40 میلی گرم) هیچ تغییر قابل توجهی در فارماکوکینتیک هیچ کدام از داروها ایجاد نکرد. با این حال، جذب مودافینیل ممکن است تقریباً یک ساعت در صورت مصرف همزمان با متیل فنیدات به تاخیر بیفتد. در یک مطالعه با دوز چندگانه و حالت پایدار در داوطلبان سالم، مودافینیل یک بار در روز با 200 میلی گرم در روز به مدت 7 روز و سپس 400 میلی گرم در روز به مدت 21 روز تجویز شد. تجویز متیل فنیدات (20 میلی گرم در روز) در روزهای 22-28 درمان مودافینیل 8 ساعت پس از دوز روزانه مودافینیل هیچ تغییر قابل توجهی در فارماکوکینتیک مودافینیل ایجاد نکرد. دکستروآمفتامین - در یک مطالعه تک دوز در داوطلبان سالم، تجویز همزمان مودافینیل (200 میلی گرم) با دکستروآمفتامین (10 میلی گرم) هیچ تغییر قابل توجهی در فارماکوکینتیک هیچ یک از داروها ایجاد نکرد. با این حال، جذب مودافینیل ممکن است تقریباً یک ساعت در صورت مصرف همزمان با دکستروآمفتامین به تاخیر بیفتد. در یک مطالعه با دوز چندگانه و حالت پایدار در داوطلبان سالم، مودافینیل یک بار در روز با 200 میلی گرم در روز به مدت 7 روز و سپس 400 میلی گرم در روز به مدت 21 روز تجویز شد. تجویز دکستروآمفتامین (20 میلی گرم در روز) در روزهای 22-28 درمان با مودافینیل 7 ساعت پس از دوز روزانه مودافینیل هیچ تغییر قابل توجهی در فارماکوکینتیک مودافینیل ایجاد نکرد. کلومیپرامین - مصرف همزمان یک دوز کلومیپرامین (50 میلی گرم) در سه روز اول درمان با مودافینیل (200 میلی گرم در روز) در داوطلبان سالم تأثیری بر فارماکوکینتیک هیچ یک از داروها نشان نداد. با این حال، یک مورد افزایش سطح کلومیپرامین و متابولیت فعال آن دسمتیل کلومیپرامین در یک بیمار مبتلا به نارکولپسی در طول درمان با مودافینیل گزارش شده است. تریازولام - در مطالعه تداخل دارویی بین مودافینیل و اتینیل استرادیول (EE 2)، در همان روزهایی که برای نمونه گیری پلاسما برای فارماکوکینتیک EE 2 انجام شد، یک دوز واحد تریازولام (0.125 میلی گرم) نیز تجویز شد. میانگین Cmax و AUC 0-∞ تریازولام به ترتیب 42% و 59% کاهش یافت و نیمه عمر حذف آن تقریباً یک ساعت پس از درمان مودافینیل کاهش یافت. مهارکننده های مونوآمین اکسیداز (MAO) - مطالعات برهمکنش با مهارکننده های مونوآمین اکسیداز انجام نشده است. بنابراین، هنگام تجویز همزمان مهارکننده های MAO و مودافینیل باید احتیاط کرد. سایر داروها وارفارین - تغییرات قابل توجهی در پروفایل های فارماکوکینتیک R- و S- وارفارین در افراد سالم که یک دوز واحد از وارفارین راسمیک (5 میلی گرم) پس از تجویز مزمن مودافینیل (200 میلی گرم در روز به مدت 7 روز و سپس 400 میلی گرم در روز به مدت 27 روز) نسبت به پروفایل های افراد دارونما دریافت کردند، وجود نداشت. با این حال، هر زمان که مودافینیل با وارفارین تجویز می شود، نظارت مکرر بر زمان پروترومبین/INR توصیه می شود (به فارماکولوژی بالینی، فارماکوکینتیک، تداخلات دارویی و دارویی مراجعه کنید). اتینیل استرادیول - تجویز مودافینیل به داوطلبان زن یک بار در روز با 200 میلی گرم در روز به مدت 7 روز و به دنبال آن 400 میلی گرم در روز به مدت 21 روز منجر به کاهش میانگین 11% در Cmax و 18% کاهش در AUC 0-24 اتینیل استرادیول (EE03. هیچ تغییر آشکاری در میزان حذف اتینیل استرادیول وجود نداشت. سیکلوسپورین - یک مورد از تداخل بین مودافینیل و سیکلوسپورین، سوبسترای CYP3A4، در یک زن 41 ساله که تحت پیوند عضو قرار گرفته بود، گزارش شده است. پس از یک ماه مصرف 200 میلی گرم مودافینیل، سطح سیکلوسپورین خون تا 50 درصد کاهش یافت. فرض بر این بود که این تداخل به دلیل افزایش متابولیسم سیکلوسپورین است، زیرا هیچ عامل دیگری که انتظار می‌رود بر نحوه قرارگیری دارو تأثیر بگذارد تغییر نکرده است. ممکن است تنظیم دوز برای سیکلوسپورین مورد نیاز باشد. تداخلات بالقوه با داروهایی که توسط ایزوآنزیم‌های سیتوکروم P-450 و سایر آنزیم‌های کبدی مهار، القا یا متابولیزه می‌شوند در مطالعات آزمایشگاهی با استفاده از کشت‌های اولیه سلول‌های کبدی انسانی، نشان داده شد که مودافینیل کمی CYP1A2، CYP2B6 و CYP3A4 وابسته به غلظت را القا می‌کند. اگرچه نتایج القایی مبتنی بر آزمایش‌های آزمایشگاهی لزوماً پیش‌بینی‌کننده پاسخ in vivo نیست، زمانی که مودافینیل با داروهایی که برای پاکسازی آنها به این سه آنزیم وابسته هستند، باید احتیاط کرد. به طور خاص، سطوح خونی پایین تر از این داروها می تواند منجر شود (به سایر داروها، سیکلوسپورین در بالا مراجعه کنید). قرار گرفتن سلول های کبدی انسان با مودافینیل در شرایط آزمایشگاهی باعث سرکوب آشکار بیان فعالیت CYP2C9 مرتبط با غلظت شد که نشان می دهد پتانسیل یک تعامل متابولیکی بین مودافینیل و سوبستراهای این آنزیم (مانند S-وارفارین و فنی توئین) وجود دارد. در یک مطالعه بالینی بعدی در داوطلبان سالم، درمان مزمن مودافینیل در مقایسه با دارونما، تأثیر قابل توجهی بر فارماکوکینتیک تک دوز وارفارین نشان نداد (به سایر داروها، وارفارین در بالا مراجعه کنید). مطالعات آزمایشگاهی با استفاده از میکروزوم های کبد انسان نشان داد که مودافینیل به طور برگشت پذیر CYP2C19 را در غلظت های دارویی مرتبط مودافینیل مهار می کند. CYP2C19 نیز به طور برگشت پذیر، با قدرت مشابه، توسط یک متابولیت در گردش، مودافینیل سولفون، مهار می شود. اگرچه حداکثر غلظت پلاسمایی مودافینیل سولفون بسیار کمتر از مودافینیل اصلی است، اثر ترکیبی هر دو ترکیب می تواند باعث مهار نسبی پایدار آنزیم شود. داروهایی که تا حد زیادی از طریق متابولیسم CYP2C19 حذف می شوند، مانند دیازپام، پروپرانولول، فنی توئین (همچنین از طریق CYP2C9) یا S-مفنی توئین ممکن است پس از مصرف همزمان با مودافینیل حذف طولانی مدت داشته باشند و ممکن است نیاز به کاهش دوز و نظارت بر سمیت داشته باشند. داروهای ضد افسردگی سه حلقه ای - CYP2C19 همچنین یک مسیر کمکی برای متابولیسم داروهای ضد افسردگی سه حلقه ای خاص (به عنوان مثال، کلومیپرامین و دزیپرامین) که عمدتاً توسط CYP2D6 متابولیزه می شوند، فراهم می کند. در بیماران تحت درمان با سه حلقه ای که کمبود CYP2D6 دارند (یعنی کسانی که متابولیزه کننده ضعیف دبریزوکین هستند؛ 7-10٪ از جمعیت قفقازی). مشابه یا کمتر در سایر جمعیت ها)، میزان متابولیسم توسط CYP2C19 ممکن است به طور قابل ملاحظه ای افزایش یابد. مودافینیل ممکن است باعث افزایش سطح سه حلقه ای در این زیر مجموعه از بیماران شود. پزشکان باید توجه داشته باشند که کاهش دوز عوامل سه حلقه ای ممکن است در این بیماران مورد نیاز باشد. علاوه بر این، به دلیل دخالت نسبی CYP3A4 در حذف متابولیکی مودافینیل، تجویز همزمان القاء کننده های قوی CYP3A4 (مانند کاربامازپین، فنوباربیتال، ریفامپین) یا مهارکننده های CYP3A4 (به عنوان مثال، کتوکونازول، کتوکونازولافینیل، itra) می تواند سطوح آنرا افزایش دهد.

Modafinil has been evaluated for safety in over 3500 patients, of whom more than 2000 patients with excessive sleepiness associated with primary disorders of sleep and wakefulness were given at least one dose of modafinil. In clinical trials, modafinil has been found to be generally well tolerated and most adverse experiences were mild to moderate. The most commonly observed adverse events (≥5%) associated with the use of modafinil more frequently than placebo-treated patients in the placebo-controlled clinical studies in primary disorders of sleep and wakefulness were headache, nausea, nervousness, rhinitis, diarrhea, back pain, anxiety, insomnia, dizziness, and dyspepsia. The adverse event profile was similar across these studies. In the placebo-controlled clinical trials, 74 of the 934 patients (8%) who received modafinil discontinued due to an adverse experience compared to 3% of patients that received placebo. The most frequent reasons for discontinuation that occurred at a higher rate for modafinil than placebo patients were headache (2%), nausea, anxiety, dizziness, insomnia, chest pain and nervousness (each <1%). In a Canadian clinical trial, a 35 year old obese narcoleptic male with a prior history of syncopal episodes experienced a 9-second episode of asystole after 27 days of modafinil treatment (300 mg/day in divided doses). Incidence in Controlled Trials The following table (Table 3) presents the adverse experiences that occurred at a rate of 1% or more and were more frequent in adult patients treated with modafinil than in placebo-treated patients in the principal, placebo-controlled clinical trials. The prescriber should be aware that the figures provided below cannot be used to predict the frequency of adverse experiences in the course of usual medical practice, where patient characteristics and other factors may differ from those occurring during clinical studies. Similarly, the cited frequencies cannot be directly compared with figures obtained from other clinical investigations involving different treatments, uses, or investigators. Review of these frequencies, however, provides prescribers with a basis to estimate the relative contribution of drug and non-drug factors to the incidence of adverse events in the population studied. Table 3. Incidence Of Treatment-Emergent Adverse Experiences In Parallel-Group, Placebo-Controlled Clinical Trials 1 With Modafinil In Adults With Narcolepsy, OSA, and SWD (200mg, 300mg and 400mg)* Body System Preferred Term Modafinil (n = 934) Placebo (n = 567) Body as a Whole Headache 34% 23% Back Pain 6% 5% Flu Syndrome 4% 3% Chest Pain 3% 1% Chills 1% 0% Neck Rigidity 1% 0% Cardiovascular Hypertension 3% 1% Tachycardia 2% 1% Palpitation 2% 1% Vasodilatation 2% 0% Digestive Nausea 11% 3% Diarrhea 6% 5% Dyspepsia 5% 4% Dry Mouth 4% 2% Anorexia 4% 1% Constipation 2% 1% Abnormal Liver Function 2 2% 1% Flatulence 1% 0% Mouth Ulceration 1% 0% Thirst 1% 0% Hemic/Lymphatic Eosinophilia 1% 0% Metabolic/Nutritional Edema 1% 0% Nervous Nervousness 7% 3% Insomnia 5% 1% Anxiety 5% 1% Dizziness 5% 4% Depression 2% 1% Paresthesia 2% 0% Somnolence 2% 1% Hypertonia 1% 0% Dyskinesia 3 1% 0% Hyperkinesia 1% 0% Agitation 1% 0% Confusion 1% 0% Tremor 1% 0% Emotional Lability 1% 0% Vertigo 1% 0% Respiratory Rhinitis 7% 6% Pharyngitis 4% 2% Lung Disorder 2% 1% Epistaxis 1% 0% Asthma 1% 0% Skin/Appendages Sweating 1% 0% Herpes Simplex 1% 0% Special Senses Amblyopia 1% 0% Abnormal Vision 1% 0% Taste Perversion 1% 0% Eye Pain 1% 0% Urogenital Urine Abnormality 1% 0% Hematuria 1% 0% Pyuria 1% 0% * Six double-blind, placebo-controlled clinical studies in narcolepsy, OSA, and SWD. 1 Events reported by at least 1% of patients treated with modafinil that were more frequent than in the placebo group are included; incidence is rounded to the nearest 1%. The adverse experience terminology is coded using a standard modified COSTART Dictionary. Events for which the modafinil incidence was at least 1%, but equal to or less than placebo are not listed in the table. These events included the following: infection, pain, accidental injury, abdominal pain, hypothermia, allergic reaction, asthenia, fever, viral infection, neck pain, migraine, abnormal electrocardiogram, hypotension, tooth disorder, vomiting, periodontal abscess, increased appetite, ecchymosis, hyperglycemia, peripheral edema, weight loss, weight gain, myalgia, leg cramps, arthritis, cataplexy, thinking abnormality, sleep disorder, increased cough, sinusitis, dyspnea, bronchitis, rash, conjunctivitis, ear pain, dysmenorrhea 4 , urinary tract infection. 2 Elevated liver enzymes. 3 Oro-facial dyskinesias. 4 Incidence adjusted for gender. Dose Dependency of Adverse Events In the adult placebo-controlled clinical trials which compared doses of 200, 300, and 400 mg/day of modafinil and placebo, the only adverse events that were clearly dose related were headache and anxiety. Vital Sign Changes While there was no consistent change in mean values of heart rate or systolic and diastolic blood pressure, the requirement for antihypertensive medication was slightly greater in patients on modafinil compared to placebo (See PRECAUTIONS ). Weight Changes There were no clinically significant differences in body weight change in patients treated with modafinil compared to placebo-treated patients in the placebo-controlled clinical trials. Laboratory Changes Clinical chemistry, hematology, and urinalysis parameters were monitored in Phase 1, 2, and 3 studies. In these studies, mean plasma levels of gamma glutamyltransferase (GGT) and alkaline phosphatase (AP) were found to be higher following administration of modafinil, but not placebo. Few subjects, however, had GGT or AP elevations outside of the normal range. Shifts to higher, but not clinically significantly abnormal, GGT and AP values appeared to increase with time in the population treated with modafinil in the Phase 3 clinical trials. No differences were apparent in alanine aminotransferase, aspartate aminotransferase, total protein, albumin, or total bilirubin. ECG Changes No treatment-emergent pattern of ECG abnormalities was found in placebo-controlled clinical trials following administration of modafinil. Postmarketing Reports The following adverse reactions have been identified during post-approval use of modafinil. Because these reactions are reported voluntarily from a population of uncertain size, it is not possible to reliably estimate their frequency or establish a causal relationship to drug exposure. Decisions to include these reactions in labeling are typically based on one or more of the following factors: (1) seriousness of the reaction, (2) frequency of the reporting, or (3) strength of causal connection to modafinil. Hematologic: agranulocytosis

Incidence in Controlled Trials The following table (Table 3) presents the adverse experiences that occurred at a rate of 1% or more and were more frequent in adult patients treated with modafinil than in placebo-treated patients in the principal, placebo-controlled clinical trials. The prescriber should be aware that the figures provided below cannot be used to predict the frequency of adverse experiences in the course of usual medical practice, where patient characteristics and other factors may differ from those occurring during clinical studies. Similarly, the cited frequencies cannot be directly compared with figures obtained from other clinical investigations involving different treatments, uses, or investigators. Review of these frequencies, however, provides prescribers with a basis to estimate the relative contribution of drug and non-drug factors to the incidence of adverse events in the population studied. Table 3. Incidence Of Treatment-Emergent Adverse Experiences In Parallel-Group, Placebo-Controlled Clinical Trials 1 With Modafinil In Adults With Narcolepsy, OSA, and SWD (200mg, 300mg and 400mg)* Body System Preferred Term Modafinil (n = 934) Placebo (n = 567) Body as a Whole Headache 34% 23% Back Pain 6% 5% Flu Syndrome 4% 3% Chest Pain 3% 1% Chills 1% 0% Neck Rigidity 1% 0% Cardiovascular Hypertension 3% 1% Tachycardia 2% 1% Palpitation 2% 1% Vasodilatation 2% 0% Digestive Nausea 11% 3% Diarrhea 6% 5% Dyspepsia 5% 4% Dry Mouth 4% 2% Anorexia 4% 1% Constipation 2% 1% Abnormal Liver Function 2 2% 1% Flatulence 1% 0% Mouth Ulceration 1% 0% Thirst 1% 0% Hemic/Lymphatic Eosinophilia 1% 0% Metabolic/Nutritional Edema 1% 0% Nervous Nervousness 7% 3% Insomnia 5% 1% Anxiety 5% 1% Dizziness 5% 4% Depression 2% 1% Paresthesia 2% 0% Somnolence 2% 1% Hypertonia 1% 0% Dyskinesia 3 1% 0% Hyperkinesia 1% 0% Agitation 1% 0% Confusion 1% 0% Tremor 1% 0% Emotional Lability 1% 0% Vertigo 1% 0% Respiratory Rhinitis 7% 6% Pharyngitis 4% 2% Lung Disorder 2% 1% Epistaxis 1% 0% Asthma 1% 0% Skin/Appendages Sweating 1% 0% Herpes Simplex 1% 0% Special Senses Amblyopia 1% 0% Abnormal Vision 1% 0% Taste Perversion 1% 0% Eye Pain 1% 0% Urogenital Urine Abnormality 1% 0% Hematuria 1% 0% Pyuria 1% 0% * Six double-blind, placebo-controlled clinical studies in narcolepsy, OSA, and SWD. 1 Events reported by at least 1% of patients treated with modafinil that were more frequent than in the placebo group are included; incidence is rounded to the nearest 1%. The adverse experience terminology is coded using a standard modified COSTART Dictionary. Events for which the modafinil incidence was at least 1%, but equal to or less than placebo are not listed in the table. These events included the following: infection, pain, accidental injury, abdominal pain, hypothermia, allergic reaction, asthenia, fever, viral infection, neck pain, migraine, abnormal electrocardiogram, hypotension, tooth disorder, vomiting, periodontal abscess, increased appetite, ecchymosis, hyperglycemia, peripheral edema, weight loss, weight gain, myalgia, leg cramps, arthritis, cataplexy, thinking abnormality, sleep disorder, increased cough, sinusitis, dyspnea, bronchitis, rash, conjunctivitis, ear pain, dysmenorrhea 4 , urinary tract infection. 2 Elevated liver enzymes. 3 Oro-facial dyskinesias. 4 Incidence adjusted for gender. Dose Dependency of Adverse Events In the adult placebo-controlled clinical trials which compared doses of 200, 300, and 400 mg/day of modafinil and placebo, the only adverse events that were clearly dose related were headache and anxiety. Vital Sign Changes While there was no consistent change in mean values of heart rate or systolic and diastolic blood pressure, the requirement for antihypertensive medication was slightly greater in patients on modafinil compared to placebo (See PRECAUTIONS ). Weight Changes There were no clinically significant differences in body weight change in patients treated with modafinil compared to placebo-treated patients in the placebo-controlled clinical trials. Laboratory Changes Clinical chemistry, hematology, and urinalysis parameters were monitored in Phase 1, 2, and 3 studies. In these studies, mean plasma levels of gamma glutamyltransferase (GGT) and alkaline phosphatase (AP) were found to be higher following administration of modafinil, but not placebo. Few subjects, however, had GGT or AP elevations outside of the normal range. Shifts to higher, but not clinically significantly abnormal, GGT and AP values appeared to increase with time in the population treated with modafinil in the Phase 3 clinical trials. No differences were apparent in alanine aminotransferase, aspartate aminotransferase, total protein, albumin, or total bilirubin. ECG Changes No treatment-emergent pattern of ECG abnormalities was found in placebo-controlled clinical trials following administration of modafinil.

Postmarketing Reports The following adverse reactions have been identified during post-approval use of modafinil. Because these reactions are reported voluntarily from a population of uncertain size, it is not possible to reliably estimate their frequency or establish a causal relationship to drug exposure. Decisions to include these reactions in labeling are typically based on one or more of the following factors: (1) seriousness of the reaction, (2) frequency of the reporting, or (3) strength of causal connection to modafinil. Hematologic: agranulocytosis

The precise mechanism(s) through which modafinil promotes wakefulness is unknown. Modafinil has wake-promoting actions similar to sympathomimetic agents like amphetamine and methylphenidate, although the pharmacologic profile is not identical to that of sympathomimetic amines. Modafinil has weak to negligible interactions with receptors for norepinephrine, serotonin, dopamine, GABA, adenosine, histamine-3, melatonin, and benzodiazepines. Modafinil also does not inhibit the activities of MAO-B or phosphodiesterases II-V. Modafinil-induced wakefulness can be attenuated by the α 1 -adrenergic receptor antagonist prazosin; however, modafinil is inactive in other in vitro assay systems known to be responsive to α-adrenergic agonists, such as the rat vas deferens preparation. Modafinil is not a direct- or indirect-acting dopamine receptor agonist. However, in vitro, modafinil binds to the dopamine transporter and inhibits dopamine reuptake. This activity has been associated in vivo with increased extracellular dopamine levels in some brain regions of animals. In genetically engineered mice lacking the dopamine transporter (DAT), modafinil lacked wake-promoting activity, suggesting that this activity was DAT-dependent. However, the wake-promoting effects of modafinil, unlike those of amphetamine, were not antagonized by the dopamine receptor antagonist haloperidol in rats. In addition, alpha-methyl-p-tyrosine, a dopamine synthesis inhibitor, blocks the action of amphetamine, but does not block locomotor activity induced by modafinil. In the cat, equal wakefulness-promoting doses of methylphenidate and amphetamine increased neuronal activation throughout the brain. Modafinil at an equivalent wakefulness-promoting dose selectively and prominently increased neuronal activation in more discrete regions of the brain. The relationship of this finding in cats to the effects of modafinil in humans is unknown. In addition to its wake-promoting effects and ability to increase locomotor activity in animals, modafinil produces psychoactive and euphoric effects, alterations in mood, perception, thinking, and feelings typical of other CNS stimulants in humans. Modafinil has reinforcing properties, as evidenced by its self-administration in monkeys previously trained to self-administer cocaine. Modafinil was also partially discriminated as stimulant-like. The optical enantiomers of modafinil have similar pharmacological actions in animals. Two major metabolites of modafinil, modafinil acid and modafinil sulfone, do not appear to contribute to the CNS-activating properties of modafinil. Pharmacokinetics Modafinil is a racemic compound, whose enantiomers have different pharmacokinetics (e.g., the half-life of the l -isomer is approximately three times that of the d- isomer in adult humans). The enantiomers do not interconvert. At steady state, total exposure to the l- isomer is approximately three times that for the d -isomer. The trough concentration (C minss ) of circulating modafinil after once daily dosing consists of 90% of the l -isomer and 10% of the d -isomer. The effective elimination half-life of modafinil after multiple doses is about 15 hours. The enantiomers of modafinil exhibit linear kinetics upon multiple dosing of 200-600 mg/day once daily in healthy volunteers. Apparent steady states of total modafinil and l- (-)-modafinil are reached after 2-4 days of dosing. Absorption Absorption of modafinil tablets is rapid, with peak plasma concentrations occurring at 2-4 hours. The bioavailability of modafinil tablets is approximately equal to that of an aqueous suspension. The absolute oral bioavailability was not determined due to the aqueous insolubility (<1 mg/mL) of modafinil, which precluded intravenous administration. Food has no effect on overall modafinil bioavailability; however, its absorption (t max ) may be delayed by approximately one hour if taken with food. Distribution Modafinil is well distributed in body tissue with an apparent volume of distribution (~0.9 L/kg) larger than the volume of total body water (0.6 L/kg). In human plasma, in vitro, modafinil is moderately bound to plasma protein (~60%, mainly to albumin). At serum concentrations obtained at steady state after doses of 200 mg/day, modafinil exhibits no displacement of protein binding of warfarin, diazepam or propranolol. Even at much larger concentrations (1000µM; > 25 times the C max of 40µM at steady state at 400 mg/day), modafinil has no effect on warfarin binding. Modafinil acid at concentrations >500µM decreases the extent of warfarin binding, but these concentrations are >35 times those achieved therapeutically. Metabolism and Elimination The major route of elimination is metabolism (~90%), primarily by the liver, with subsequent renal elimination of the metabolites. Urine alkalinization has no effect on the elimination of modafinil. Metabolism occurs through hydrolytic deamidation, S-oxidation, aromatic ring hydroxylation, and glucuronide conjugation. Less than 10% of an administered dose is excreted as the parent compound. In a clinical study using radiolabeled modafinil, a total of 81% of the administered radioactivity was recovered in 11 days post-dose, predominantly in the urine (80% vs. 1.0% in the feces). The largest fraction of the drug in urine was modafinil acid, but at least six other metabolites were present in lower concentrations. Only two metabolites reach appreciable concentrations in plasma, i.e., modafinil acid and modafinil sulfone. In preclinical models, modafinil acid, modafinil sulfone, 2-[(diphenylmethyl)sulfonyl]acetic acid and 4-hydroxy modafinil, were inactive or did not appear to mediate the arousal effects of modafinil. In adults, decreases in trough levels of modafinil have sometimes been observed after multiple weeks of dosing, suggesting auto-induction, but the magnitude of the decreases and the inconsistency of their occurrence suggest that their clinical significance is minimal. Significant accumulation of modafinil sulfone has been observed after multiple doses due to its long elimination half-life of 40 hours. Induction of metabolizing enzymes, most importantly cytochrome P-450 (CYP) 3A4, has also been observed in vitro after incubation of primary cultures of human hepatocytes with modafinil and in vivo after extended administration of modafinil at 400 mg/day. (For further discussion of the effects of modafinil on CYP enzyme activities, see PRECAUTIONS, Drug Interactions .) Drug-Drug Interactions: Based on in vitro data, modafinil is metabolized partially by the 3A isoform subfamily of hepatic cytochrome P450 (CYP3A4). In addition, modafinil has the potential to inhibit CYP2C19, suppress CYP2C9, and induce CYP3A4, CYP2B6, and CYP1A2. Because modafinil and modafinil sulfone are reversible inhibitors of the drug-metabolizing enzyme CYP2C19, co-administration of modafinil with drugs such as diazepam, phenytoin and propranolol, which are largely eliminated via that pathway, may increase the circulating levels of those compounds. In addition, in individuals deficient in the enzyme CYP2D6 (i.e., 7-10% of the Caucasian population; similar or lower in other populations), the levels of CYP2D6 substrates such as tricyclic antidepressants and selective serotonin reuptake inhibitors, which have ancillary routes of elimination through CYP2C19, may be increased by co-administration of modafinil. Dose adjustments may be necessary for patients being treated with these and similar medications (See PRECAUTIONS, Drug Interactions ). An in vitro study demonstrated that armodafinil (one of the enantiomers of modafinil) is a substrate of P-glycoprotein. Coadministration of modafinil with other CNS active drugs such as methylphenidate and dextroamphetamine did not significantly alter the pharmacokinetics of either drug. Chronic administration of modafinil 400 mg was found to decrease the systemic exposure to two CYP3A4 substrates, ethinyl estradiol and triazolam, after oral administration suggesting that CYP3A4 had been induced. Chronic administration of modafinil can increase the elimination of substrates of CYP3A4. Dose adjustments may be necessary for patients being treated with these and similar medications (See PRECAUTIONS, Drug Interactions ). An apparent concentration-related suppression of CYP2C9 activity was observed in human hepatocytes after exposure to modafinil in vitro suggesting that there is a potential for a metabolic interaction between modafinil and the substrates of this enzyme (e.g., S-warfarin, phenytoin). However, in an interaction study in healthy volunteers, chronic modafinil treatment did not show a significant effect on the pharmacokinetics of warfarin when compared to placebo. (See PRECAUTIONS, Drug Interactions, Other Drugs, Warfarin). Special Populations Gender Effect: The pharmacokinetics of modafinil are not affected by gender. Age Effect: A slight decrease (~20%) in the oral clearance (CL/F) of modafinil was observed in a single dose study at 200 mg in 12 subjects with a mean age of 63 years (range 53 – 72 years), but the change was considered not likely to be clinically significant. In a multiple dose study (300 mg/day) in 12 patients with a mean age of 82 years (range 67 – 87 years), the mean levels of modafinil in plasma were approximately two times those historically obtained in matched younger subjects. Due to potential effects from the multiple concomitant medications with which most of the patients were being treated, the apparent difference in modafinil pharmacokinetics may not be attributable solely to the effects of aging. However, the results suggest that the clearance of modafinil may be reduced in the elderly (See DOSAGE AND ADMINISTRATION ). Race Effect: The influence of race on the pharmacokinetics of modafinil has not been studied. Renal Impairment: In a single dose 200 mg modafinil study, severe chronic renal failure (creatinine clearance ≤ 20 mL/min) did not significantly influence the pharmacokinetics of modafinil, but exposure to modafinil acid (an inactive metabolite) was increased 9-fold (See PRECAUTIONS ). Hepatic Impairment: Pharmacokinetics and metabolism were examined in patients with cirrhosis of the liver (6 males and 3 females). Three patients had stage B or B+ cirrhosis (per the Child criteria) and 6 patients had stage C or C+ cirrhosis. Clinically 8 of 9 patients were icteric and all had ascites. In these patients, the oral clearance of modafinil was decreased by about 60% and the steady state concentration was doubled compared to normal patients. The dose of modafinil should be reduced in patients with severe hepatic impairment (See PRECAUTIONS and DOSAGE AND ADMINISTRATION ).

Pharmacokinetics Modafinil is a racemic compound, whose enantiomers have different pharmacokinetics (e.g., the half-life of the l -isomer is approximately three times that of the d- isomer in adult humans). The enantiomers do not interconvert. At steady state, total exposure to the l- isomer is approximately three times that for the d -isomer. The trough concentration (C minss ) of circulating modafinil after once daily dosing consists of 90% of the l -isomer and 10% of the d -isomer. The effective elimination half-life of modafinil after multiple doses is about 15 hours. The enantiomers of modafinil exhibit linear kinetics upon multiple dosing of 200-600 mg/day once daily in healthy volunteers. Apparent steady states of total modafinil and l- (-)-modafinil are reached after 2-4 days of dosing. Absorption Absorption of modafinil tablets is rapid, with peak plasma concentrations occurring at 2-4 hours. The bioavailability of modafinil tablets is approximately equal to that of an aqueous suspension. The absolute oral bioavailability was not determined due to the aqueous insolubility (<1 mg/mL) of modafinil, which precluded intravenous administration. Food has no effect on overall modafinil bioavailability; however, its absorption (t max ) may be delayed by approximately one hour if taken with food. Distribution Modafinil is well distributed in body tissue with an apparent volume of distribution (~0.9 L/kg) larger than the volume of total body water (0.6 L/kg). In human plasma, in vitro, modafinil is moderately bound to plasma protein (~60%, mainly to albumin). At serum concentrations obtained at steady state after doses of 200 mg/day, modafinil exhibits no displacement of protein binding of warfarin, diazepam or propranolol. Even at much larger concentrations (1000µM; > 25 times the C max of 40µM at steady state at 400 mg/day), modafinil has no effect on warfarin binding. Modafinil acid at concentrations >500µM decreases the extent of warfarin binding, but these concentrations are >35 times those achieved therapeutically. Metabolism and Elimination The major route of elimination is metabolism (~90%), primarily by the liver, with subsequent renal elimination of the metabolites. Urine alkalinization has no effect on the elimination of modafinil. Metabolism occurs through hydrolytic deamidation, S-oxidation, aromatic ring hydroxylation, and glucuronide conjugation. Less than 10% of an administered dose is excreted as the parent compound. In a clinical study using radiolabeled modafinil, a total of 81% of the administered radioactivity was recovered in 11 days post-dose, predominantly in the urine (80% vs. 1.0% in the feces). The largest fraction of the drug in urine was modafinil acid, but at least six other metabolites were present in lower concentrations. Only two metabolites reach appreciable concentrations in plasma, i.e., modafinil acid and modafinil sulfone. In preclinical models, modafinil acid, modafinil sulfone, 2-[(diphenylmethyl)sulfonyl]acetic acid and 4-hydroxy modafinil, were inactive or did not appear to mediate the arousal effects of modafinil. In adults, decreases in trough levels of modafinil have sometimes been observed after multiple weeks of dosing, suggesting auto-induction, but the magnitude of the decreases and the inconsistency of their occurrence suggest that their clinical significance is minimal. Significant accumulation of modafinil sulfone has been observed after multiple doses due to its long elimination half-life of 40 hours. Induction of metabolizing enzymes, most importantly cytochrome P-450 (CYP) 3A4, has also been observed in vitro after incubation of primary cultures of human hepatocytes with modafinil and in vivo after extended administration of modafinil at 400 mg/day. (For further discussion of the effects of modafinil on CYP enzyme activities, see PRECAUTIONS, Drug Interactions .) Drug-Drug Interactions: Based on in vitro data, modafinil is metabolized partially by the 3A isoform subfamily of hepatic cytochrome P450 (CYP3A4). In addition, modafinil has the potential to inhibit CYP2C19, suppress CYP2C9, and induce CYP3A4, CYP2B6, and CYP1A2. Because modafinil and modafinil sulfone are reversible inhibitors of the drug-metabolizing enzyme CYP2C19, co-administration of modafinil with drugs such as diazepam, phenytoin and propranolol, which are largely eliminated via that pathway, may increase the circulating levels of those compounds. In addition, in individuals deficient in the enzyme CYP2D6 (i.e., 7-10% of the Caucasian population; similar or lower in other populations), the levels of CYP2D6 substrates such as tricyclic antidepressants and selective serotonin reuptake inhibitors, which have ancillary routes of elimination through CYP2C19, may be increased by co-administration of modafinil. Dose adjustments may be necessary for patients being treated with these and similar medications (See PRECAUTIONS, Drug Interactions ). An in vitro study demonstrated that armodafinil (one of the enantiomers of modafinil) is a substrate of P-glycoprotein. Coadministration of modafinil with other CNS active drugs such as methylphenidate and dextroamphetamine did not significantly alter the pharmacokinetics of either drug. Chronic administration of modafinil 400 mg was found to decrease the systemic exposure to two CYP3A4 substrates, ethinyl estradiol and triazolam, after oral administration suggesting that CYP3A4 had been induced. Chronic administration of modafinil can increase the elimination of substrates of CYP3A4. Dose adjustments may be necessary for patients being treated with these and similar medications (See PRECAUTIONS, Drug Interactions ). An apparent concentration-related suppression of CYP2C9 activity was observed in human hepatocytes after exposure to modafinil in vitro suggesting that there is a potential for a metabolic interaction between modafinil and the substrates of this enzyme (e.g., S-warfarin, phenytoin). However, in an interaction study in healthy volunteers, chronic modafinil treatment did not show a significant effect on the pharmacokinetics of warfarin when compared to placebo. (See PRECAUTIONS, Drug Interactions, Other Drugs, Warfarin).

Special Populations Gender Effect: The pharmacokinetics of modafinil are not affected by gender. Age Effect: A slight decrease (~20%) in the oral clearance (CL/F) of modafinil was observed in a single dose study at 200 mg in 12 subjects with a mean age of 63 years (range 53 – 72 years), but the change was considered not likely to be clinically significant. In a multiple dose study (300 mg/day) in 12 patients with a mean age of 82 years (range 67 – 87 years), the mean levels of modafinil in plasma were approximately two times those historically obtained in matched younger subjects. Due to potential effects from the multiple concomitant medications with which most of the patients were being treated, the apparent difference in modafinil pharmacokinetics may not be attributable solely to the effects of aging. However, the results suggest that the clearance of modafinil may be reduced in the elderly (See DOSAGE AND ADMINISTRATION ). Race Effect: The influence of race on the pharmacokinetics of modafinil has not been studied. Renal Impairment: In a single dose 200 mg modafinil study, severe chronic renal failure (creatinine clearance ≤ 20 mL/min) did not significantly influence the pharmacokinetics of modafinil, but exposure to modafinil acid (an inactive metabolite) was increased 9-fold (See PRECAUTIONS ). Hepatic Impairment: Pharmacokinetics and metabolism were examined in patients with cirrhosis of the liver (6 males and 3 females). Three patients had stage B or B+ cirrhosis (per the Child criteria) and 6 patients had stage C or C+ cirrhosis. Clinically 8 of 9 patients were icteric and all had ascites. In these patients, the oral clearance of modafinil was decreased by about 60% and the steady state concentration was doubled compared to normal patients. The dose of modafinil should be reduced in patients with severe hepatic impairment (See PRECAUTIONS and DOSAGE AND ADMINISTRATION ).