موملوتینیب

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی

• خطر عفونت: OJJAARA را در بیماران مبتلا به عفونت فعال شروع نکنید. علائم و نشانه های عفونت، از جمله فعال شدن مجدد هپاتیت B را بررسی کنید و درمان مناسب را به سرعت شروع کنید. (5.1)
• ترومبوسیتوپنی و نوتروپنی: با کاهش یا قطع دوز درمان می شود. (5.2)
• سمیت کبدی: آزمایشات کبدی را قبل از شروع و به طور دوره ای در طول درمان با OJJAARA انجام دهید. (5.3)
• عوارض جانبی شدید پوستی (SCARs): علائم و نشانه ها را تحت نظر بگیرید و OJJAARA را تا زمانی که علت واکنش مشخص شود قطع کنید. (5.4)
• رویدادهای نامطلوب قلبی عروقی (MACE): علائم را کنترل کنید، ارزیابی کنید و به سرعت درمان کنید. (5.5)
• ترومبوز: علائم ترومبوز را به سرعت ارزیابی و درمان کنید. (5.6)
• بدخیمی ها: برای ایجاد بدخیمی های ثانویه، به ویژه در افراد سیگاری فعلی یا گذشته، نظارت کنید. (5.7)
• تشدید علائم به دنبال قطع یا قطع درمان: با مراقبت های حمایتی مدیریت کنید و شروع مجدد OJJAARA را در نظر بگیرید. (5.8)

5.1 خطر عفونت عفونت‌های جدی (از جمله کشنده) (به عنوان مثال، باکتریایی و ویروسی، از جمله COVID-19) در 13٪ از بیماران تحت درمان با OJJAARA رخ داده است. عفونت بدون در نظر گرفتن درجه در 38٪ از بیماران تحت درمان با OJJAARA رخ داده است [به واکنش های جانبی (6.1) مراجعه کنید]. شروع درمان با OJJAARA را تا زمانی که عفونت های فعال برطرف نشده اند به تاخیر بیاندازید. بیماران دریافت کننده OJJAARA را از نظر علائم و نشانه های عفونت تحت نظر بگیرید و درمان مناسب را به سرعت آغاز کنید. فعال شدن مجدد هپاتیت B بار ویروسی هپاتیت B (تیتر HBV-DNA) با یا بدون افزایش مرتبط در آلانین ترانس آمیناز (ALT) یا آسپارتات ترانس آمیناز (AST) افزایش می یابد، در بیماران مبتلا به عفونت مزمن ویروس هپاتیت B (HBV) که از مهارکننده های ژانوس کیناز (JAK) استفاده می کنند، از جمله OJJAAR گزارش شده است. اثر OJJAARA بر تکثیر ویروسی در بیماران مبتلا به عفونت مزمن HBV ناشناخته است. در بیماران مبتلا به عفونت HBV، سرولوژی هپاتیت B را قبل از شروع OJJAARA بررسی کنید. اگر آنتی‌بادی HBsAg و/یا آنتی‌بادی ضد HBc مثبت است، در مورد نظارت بر فعال‌سازی مجدد در مقابل درمان پیشگیرانه هپاتیت B، با یک متخصص کبد مشورت کنید. بیماران مبتلا به عفونت مزمن HBV که OJJAARA دریافت می کنند باید عفونت مزمن HBV خود را طبق دستورالعمل های بالینی HBV تحت درمان و کنترل قرار دهند.

5.2 ترومبوسیتوپنی و نوتروپنی OJJAARA می تواند باعث ترومبوسیتوپنی و نوتروپنی شود [به واکنش های نامطلوب (6.1) مراجعه کنید]. ترومبوسیتوپنی جدید یا بدتر، با تعداد پلاکت کمتر از 50 × 109 / L، در 20٪ از بیماران تحت درمان با OJJAARA مشاهده شد. هشت درصد از بیماران تحت درمان با OJJAARA دارای تعداد پلاکت پایه کمتر از 50 × 109 / L بودند. نوتروپنی شدید، تعداد مطلق نوتروفیل (ANC) کمتر از 0.5 × 109 / L، در 2٪ از بیماران تحت درمان با OJJAARA مشاهده شد. قبل از شروع درمان و به طور دوره ای در طول درمان همانطور که از نظر بالینی نشان داده می شود، CBC ها از جمله تعداد پلاکت ها و نوتروفیل ها را ارزیابی کنید. برای ترومبوسیتوپنی یا نوتروپنی دوز را قطع کنید یا دوز را کاهش دهید [دوز و نحوه تجویز (2.4) را ببینید].

5.3 سمیت کبدی دو نفر از 993 بیمار مبتلا به MF که حداقل یک دوز OJJAARA را در کارآزمایی‌های بالینی دریافت کردند، آسیب کبدی ناشی از دارو برگشت‌پذیر را تجربه کردند. به طور کلی، افزایش جدید یا بدتر ALT و AST (همه درجات) به ترتیب در 23٪ و 24٪ از بیماران تحت درمان با OJJAARA رخ داد. افزایش درجه 3 و 4 ترانس آمیناز به ترتیب در 1٪ و 0.5٪ از بیماران رخ داد. افزایش جدید یا بدتر بیلی روبین تام در 16 درصد بیماران تحت درمان با OJJAARA رخ داد. تمام افزایش بیلی روبین کل درجات 1-2 بود. میانگین زمان شروع هر افزایش سطح ترانس آمیناز 2 ماه بود که 75% موارد در عرض 4 ماه اتفاق افتاد. به تأخیر انداختن شروع درمان در بیمارانی که با بیماری‌های کبدی حاد و مزمن کنترل‌نشده مراجعه می‌کنند تا زمانی که علل آشکار بررسی و طبق اندیکاسیون بالینی درمان شوند. هنگام شروع OJJAARA، به دوز در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی مراجعه کنید [دوز و نحوه تجویز (2.3) را ببینید]. آزمایشات کبدی را در ابتدا، هر ماه به مدت 6 ماه در طول درمان، سپس به صورت دوره ای مطابق با اندیکاسیون بالینی کنترل کنید. اگر مشکوک به افزایش ALT، AST یا بیلی روبین مربوط به درمان است، دوز OJJAARA را بر اساس جدول 1 تغییر دهید [دوز و نحوه تجویز (2.4) را ببینید].

5.4 عوارض جانبی شدید پوستی (SCARs) واکنش های جانبی شدید پوستی، از جمله نکرولیز سمی اپیدرمی (TEN)، در برخی از بیماران تحت درمان با OJJAARA مشاهده شده است. در صورت بروز علائم یا علائم واکنش های پوستی شدید، OJJAARA را تا زمانی که علت واکنش مشخص شود قطع کنید. برای ارزیابی و مدیریت، مشاوره زودهنگام با یک متخصص پوست را در نظر بگیرید. اگر علت شناسی مرتبط با OJJAARA در نظر گرفته شود، برای همیشه OJJAARA را در بیمارانی که SCAR یا سایر واکنش های پوستی تهدید کننده زندگی را در طول درمان OJJAARA تجربه کرده اند، متوقف کنید.

5.5 رویدادهای نامطلوب قلبی عروقی (MACE) یکی دیگر از مهارکننده های JAK خطر ابتلا به MACE را افزایش می دهد، از جمله مرگ قلبی عروقی، انفارکتوس میوکارد و سکته [در مقایسه با مواردی که با مسدود کننده های فاکتور نکروز تومور (TNF) درمان می شوند] در بیماران مبتلا به آرتریت روماتوئید، وضعیتی که OJJAARA نشان نمی دهد. مزایا و خطرات را برای هر بیمار قبل از شروع یا ادامه درمان با OJJAARA در نظر بگیرید، به ویژه در بیمارانی که در حال حاضر یا گذشته سیگار می‌کشند و بیمارانی که سایر عوامل خطر قلبی عروقی دارند. بیماران دریافت کننده OJJAARA را در مورد علائم حوادث جدی قلبی عروقی و اقداماتی که در صورت بروز آنها باید انجام دهند، آگاه کنید.

5.6 ترومبوز یکی دیگر از مهارکننده های JAK خطر ترومبوز را افزایش می دهد، از جمله ترومبوز وریدی عمقی، آمبولی ریوی و ترومبوز شریانی (در مقایسه با کسانی که با مسدود کننده های TNF درمان می شوند) در بیماران مبتلا به آرتریت روماتوئید، وضعیتی که OJJAARA برای آن اندیکاسیون ندارد. بیماران مبتلا به علائم ترومبوز را ارزیابی کنید و به طور مناسب درمان کنید.

5.7 بدخیمی ها یکی دیگر از مهارکننده های JAK خطر لنفوم و سایر بدخیمی ها را به استثنای سرطان پوست غیرملانومی (NMSC) (در مقایسه با مواردی که با مسدود کننده های TNF درمان می شوند) در بیماران مبتلا به آرتریت روماتوئید افزایش می دهد، وضعیتی که OJJAARA برای آن اندیکاسیون ندارد. سیگاری های فعلی یا گذشته در معرض خطر بیشتری بودند. قبل از شروع یا ادامه درمان با OJJAARA، مزایا و خطرات را برای هر بیمار در نظر بگیرید، به ویژه در بیماران مبتلا به بدخیمی شناخته شده (به غیر از NMSC که با موفقیت درمان شده است)، بیمارانی که به بدخیمی مبتلا شده اند، و بیمارانی که در حال حاضر یا گذشته سیگاری هستند.

5.8 تشدید علائم به دنبال قطع یا قطع درمان به دنبال قطع مهارکننده های JAK، از جمله OJJAARA، علائم و نشانه های نئوپلاسم های میلوپرولیفراتیو ممکن است شعله ور شوند. برخی از بیماران مبتلا به MF یک یا چند مورد از موارد زیر را پس از قطع مصرف مهارکننده‌های JAK تجربه کرده‌اند: تب، دیسترس تنفسی، افت فشار خون، انعقاد داخل عروقی منتشر، یا نارسایی چند عضوی. اگر یک یا چند مورد از این علائم و نشانه ها پس از قطع OJJAARA رخ داد، هر گونه بیماری بینابینی را ارزیابی و درمان کنید و شروع مجدد OJJAARA را در نظر بگیرید. به بیماران آموزش دهید که بدون مشورت با پزشک خود، درمان را قطع یا قطع نکنند. هنگام قطع یا قطع درمان به دلایلی غیر از سمیت های بالقوه تهدید کننده زندگی، به جای قطع ناگهانی دوز OJJAARA را به تدریج کاهش دهید.

عوارض جانبی قابل توجه بالینی زیر در جای دیگری در برچسب توضیح داده شده است:

• خطر عفونت و فعال شدن مجدد هپاتیت B [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]
• ترومبوسیتوپنی و نوتروپنی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]
• سمیت کبدی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]
• عوارض جانبی شدید پوستی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید]
• رویدادهای نامطلوب قلبی عروقی اصلی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) مراجعه کنید]
• ترومبوز [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6) مراجعه کنید]
• بدخیمی ها [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.7) مراجعه کنید]
• تشدید علائم به دنبال قطع یا قطع درمان [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.8) مراجعه کنید] شایع ترین واکنش های جانبی (≥20٪ در هر مطالعه) ترومبوسیتوپنی، خونریزی، عفونت باکتریایی، خستگی، سرگیجه، اسهال و تهوع است. (6.1) برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با گلکسو اسمیت کلاین به شماره 1-888-825-5249 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. ایمنی OJJAARA در 215 بیمار در 2 کارآزمایی بالینی (زیرگروه کم خونی MOMENTUM و SIMPLIFY-1 [هموگلوبین (Hb) <10 گرم در دسی لیتر]) ارزیابی شد [به مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید]. MOMENTUM بیماران در کارآزمایی MOMENTUM قبلاً با یک مهارکننده JAK تحت درمان قرار گرفته بودند و به طور تصادفی 2:1 برای دریافت OJJAARA دوسوکور 200 میلی گرم خوراکی یک بار در روز (n = 130) یا دانازول 300 میلی گرم خوراکی دو بار در روز (n = 65) به مدت 24 هفته به آنها اختصاص داده شد. OJJAARA در مرحله درمان طولانی. در میان بیمارانی که OJJAARA دریافت کردند، 72٪ به مدت 24 هفته یا بیشتر و 52٪ به مدت 48 هفته یا بیشتر در معرض قرار گرفتند [به مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید]. عوارض جانبی جدی در 35 درصد از بیمارانی که OJJAARA را در طول دوره درمان تصادفی کارآزمایی MOMENTUM دریافت کردند، رخ داد. شایع ترین عوارض جانبی جدی (≥2%) شامل عفونت باکتریایی (8%)، عفونت ویروسی (5%)، خونریزی (4%)، آسیب حاد کلیه (3%)، ذات الریه (3%)، تب (3%)، ترومبوز (3%)، سنکوپ (2%)، ترومبوسیتوپنی (2%) و عفونت کلیه و ادراری (2%) بود. عوارض جانبی کشنده در 12 درصد از بیمارانی که OJJAARA دریافت کردند رخ داد. شایع ترین (≥2%) واکنش جانبی کشنده عفونت ویروسی (5%) بود. قطع دائم OJJAARA به دلیل یک واکنش جانبی در 18٪ از بیماران در طول دوره درمان تصادفی کارآزمایی MOMENTUM رخ داد. عوارض جانبی که منجر به قطع دائمی (≥2%) شد شامل عفونت ویروسی (2%) و ترومبوسیتوپنی (2%) بود. کاهش دوز یا قطع درمان به دلیل یک واکنش نامطلوب در 34٪ از بیماران رخ داد. عوارض جانبی که نیاز به کاهش دوز و/یا قطع درمان (≥2%) داشتند شامل ترومبوسیتوپنی (13%)، عفونت باکتریایی (2%)، اسهال (2%) و نوتروپنی (2%) بود. در میان 130 بیمار تحت درمان با OJJAARA در طول دوره درمان تصادفی شده MOMENTUM، شایع‌ترین واکنش‌های جانبی (≥20%) ترومبوسیتوپنی، اسهال، خونریزی و خستگی بود (جدول 2). جدول 2: عوارض جانبی رخ داده در ≥5٪ از بیمارانی که OJJAARA را در طول درمان تصادفی در MOMENTUM دریافت می‌کنند، مطالعه‌ای برای ارزیابی مقایسه معنی‌دار بروز واکنش‌های جانبی در گروه‌های درمانی طراحی نشده است. b واکنش های جانبی با استفاده از CTCAE v.5 درجه بندی شدند. ج اصطلاح گروهی شامل سایر اصطلاحات مرتبط است. d عفونت های فرصت طلب را مستثنی می کند. واکنش نامطلوب OJJAARA n = 130 دانازول a n = 65 همه درجات b % درجه ≥ 3 % همه درجات % درجه ≥3 % ترومبوسیتوپنی c 28 22 17 12 اسهال c 22 0 9 2 خونریزی 225 c 221 تهوع c 16 2 9 3 عفونت باکتریایی c,d 15 8 18 8 درد شکمی c 13 1 18 3 عفونت ویروسی c,d 12 5 3 0 خارش c 11 2 11 0 افزایش آنزیم های کبدی c 10 2 9 8 305 C 10 2 9 8 305 Pyreugh 0 پارستزی c 8 1 2 0 سرگیجه c 8 2 2 0 استفراغ c 8 1 0 0 راش c 6 0 11 0 عفونت کلیه و مجاری ادراری c,d 6 2 11 5 آریتمی c 5 1 6 2 نوتروپنی 3-5 IFY 3 کارآزمایی SIMPLIFY-1 ساده از مهارکننده JAK بود و به طور تصادفی 1:1 برای دریافت OJJAARA دوسوکور 200 میلی گرم خوراکی یک بار در روز (تعداد = 215) یا روکسولیتینیب 5 تا 20 میلی گرم خوراکی دو بار در روز (n = 217) اختصاص داده شد. پس از اتمام مرحله درمان دوسوکور، همه بیماران واجد شرایط دریافت OJJAARA در مرحله باز برچسب بودند. ایمنی OJJAARA در جمعیت بیماران مبتلا به MF که در بدو ورود به مطالعه کم خون بودند، ارزیابی شد. SIMPLIFY-1 180 بیمار کم خونی را که OJJAARA (85=n) یا روکسولیتینیب (n=95) دریافت کرده بودند، ثبت نام کرد. در میان این بیماران کم خونی که OJJAARA دریافت کردند، 78٪ به مدت 24 هفته یا بیشتر و 61٪ به مدت 48 هفته یا بیشتر در معرض قرار گرفتند [به مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید]. عوارض جانبی جدی در 28٪ از بیماران کم خونی که OJJAARA را در طول دوره درمان تصادفی کارآزمایی SIMPLIFY-1 دریافت کردند، رخ داد. شایع ترین واکنش های جانبی جدی (≥2%) شامل عفونت باکتریایی (7%)، ذات الریه (6%)، نارسایی قلبی (4%) آریتمی (2%) و نارسایی تنفسی (2%) بود. یک واکنش جانبی کشنده (عفونت باکتریایی) در 1 بیمار که OJJAARA دریافت کرده بود رخ داد. قطع دائم OJJAARA به دلیل یک واکنش جانبی در 19٪ از بیماران کم خون در طول دوره درمان تصادفی کارآزمایی SIMPLIFY-1 رخ داد. عوارض جانبی که منجر به قطع دائم OJJAARA (≥2%) شد، شامل عفونت باکتریایی (2%)، سرگیجه (2%)، خستگی (2%)، افت فشار خون (2%) و ترومبوسیتوپنی (2%) بود. کاهش دوز یا قطع درمان OJJAARA به دلیل یک واکنش جانبی در 21٪ از بیماران رخ داد. عوارض جانبی که نیاز به کاهش دوز و/یا قطع درمان (≥2%) داشتند عبارت بودند از ترومبوسیتوپنی (8%)، ذات الریه (4%)، عفونت باکتریایی (2%)، درد شکمی (2%)، افزایش آنزیم های کبدی (2%) و افت فشار خون (2%). در میان 85 بیمار کم خون تحت درمان با OJJAARA در طول دوره درمان تصادفی SIMPLIFY-1، شایع ترین عوارض جانبی (≥20٪) سرگیجه، خستگی، عفونت باکتریایی، خونریزی، ترومبوسیتوپنی، اسهال و تهوع بود (جدول 3). جدول 3: عوارض جانبی رخ داده در ≥5٪ از بیماران کم خونی که OJJAARA در طول درمان تصادفی شده در SIMPLIFY-1 دریافت می کنند، مطالعه ای برای ارزیابی مقایسه معنی دار بروز واکنش های جانبی در گروه های درمانی طراحی نشده است. b واکنش های جانبی با استفاده از CTCAE v.4.03 درجه بندی شدند. ج اصطلاح گروهی شامل سایر اصطلاحات مرتبط است. d عفونت های فرصت طلب را مستثنی می کند. عوارض جانبی OJJAARA n = 85 پایه هموگلوبین <10 گرم در دسی لیتر روکسولیتینیب a n = 95 سطح پایه هموگلوبین <10 گرم در دسی لیتر همه درجات b % درجه ≥3 % همه درجات % درجه ≥3 % سرگیجه c 24 1 15 2 21 21 عفونت c 24 1 15 2 21 خستگی 20 c 8 12 2 خونریزی c 21 1 18 2 ترومبوسیتوپنی c 21 11 34 6 اسهال c 20 1 20 1 تهوع c 20 0 3 1 درد شکم c 18 1 14 1 سرفه c 14 02 فشار خون c 14 0 اندام 12 0 5 0 پیرکسیا c 12 1 11 0 راش c 12 0 3 0 عفونت کلیوی و مجاری ادراری c,d 12 1 4 0 افزایش آنزیم های کبدی c 11 4 9 0 سردرد c 11 0 16 0 110 2 آرهیما محیطی 2 1 پارستزی c 8 0 3 0 ذات الریه c 8 8 5 3 استفراغ c 8 0 5 0 کمردرد 7 1 2 0 عفونت ویروسی c,d 6 0 13 2 کمبود ویتامین B1 6 0 7 0 سایر عوارض جانبی واکنش های جانبی مرتبط بالینی در کمتر از 5% بیماران کم خون در مطالعات MOMENTUM و SIMPLIFY-1 رخ می دهد: اختلالات چشمی: تاری دید. عفونت ها و آلودگی ها: عفونت قارچی (به استثنای عفونت های فرصت طلب). اختلالات اسکلتی عضلانی و بافت همبند: آرترالژی. اختلالات سیستم عصبی: نورالژی، نوروپاتی محیطی، نوروپاتی حرکتی محیطی، پلی نوروپاتی، سنکوپ. اختلالات عروقی: گرگرفتگی.

6.2 تجربه پس از بازاریابی واکنش های نامطلوب زیر در طول استفاده پس از تایید OJJAARA شناسایی شده است. از آنجایی که این واکنش ها به طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می شوند، همیشه نمی توان به طور قابل اعتماد فراوانی آنها را تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد. اختلالات سیستم ایمنی: حساسیت بیش از حد. اختلالات متابولیسم و ​​تغذیه: هیپوگلیسمی اختلالات پوست و بافت زیر جلدی: اریتم مولتی فرم، نکرولیز اپیدرمی سمی (TEN).

• بارداری: ممکن است به جنین آسیب برساند. (8.1)
• شیردهی: توصیه می شود از شیردهی خودداری شود. (8.2)

8.1 خلاصه خطر بارداری اطلاعات موجود در مورد استفاده از OJJAARA در زنان باردار برای تعیین اینکه آیا خطر مرتبط با دارو برای نقایص مادرزادی یا سقط جنین وجود دارد کافی نیست. بر اساس مطالعات تولید مثل حیوانی انجام‌شده در موش‌ها و خرگوش‌ها، موملوتینیب ممکن است در بیمارانی که 200 میلی‌گرم یک بار در روز دریافت می‌کنند، در مواجهه با قرار گرفتن در معرض کمتر از میزان مورد انتظار باعث سمیت جنینی شود (به داده‌ها مراجعه کنید). OJJAARA باید در دوران بارداری استفاده شود که فواید مورد انتظار برای مادر بیشتر از خطرات احتمالی برای جنین باشد. خطر پس زمینه نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. همه حاملگی ها دارای خطر پس زمینه نقص مادرزادی، از دست دادن یا سایر پیامدهای نامطلوب هستند. در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. داده های حیوانی: در یک مطالعه رشد جنینی، موش‌های باردار موملوتینیب 2، 6 یا 12 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز را به‌صورت خوراکی در طول دوره اندام‌زایی (روز 6 تا 17 بارداری) دریافت کردند. سمیت جنین-جنین (مرگ جنینی، ناهنجاری های بافت نرم، تغییرات اسکلتی، و میانگین وزن جنین کمتر) در mg/kg 12 (در حضور سمیت مادری) مشاهده شد. تغییرات اسکلتی (در صورت عدم وجود سمیت مادری) در 6 میلی گرم بر کیلوگرم در روز در مواجهه 3.5 برابر با دوز توصیه شده 200 میلی گرمی در روز بر اساس موملوتینیب ترکیبی و M21 (یک متابولیت اصلی انسانی) AUC مشاهده شد. هیچ سمیت رشدی با دوز mg/kg/day 2 در مواجهه با دوز توصیه شده (بر اساس ترکیبی موملوتینیب و M21 AUC) مشاهده نشد. در یک مطالعه رشد جنینی، خرگوش‌های باردار موملوتینیب را با دوزهای 7.5، 30 یا 60 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز در طول دوره اندام‌زایی (روز 7 تا 20 بارداری) دریافت کردند. موملوتینیب با سمیت مادری 60 میلی گرم بر کیلوگرم در روز همراه بود که منجر به کاهش میانگین وزن جنین، تأخیر در استخوان سازی استخوان و سقط جنین در کمتر از قرار گرفتن در معرض در دوز توصیه شده (بر اساس ترکیبی موملوتینیب و AUC M21) شد. هیچ سمیت رشدی در دوزهای پایین تر آزمایش شده در خرگوش مشاهده نشد. در یک مطالعه رشد قبل و بعد از زایمان، موش‌های باردار موملوتینیب 2، 6 یا 12 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز را از ارگانوژنز تا شیردهی (روز 6 بارداری تا روز 20 شیردهی) دریافت کردند. کاهش وزن بدن توله سگ و مرگ و میر جنین در سدهایی که 6 و 12 میلی گرم بر کیلوگرم در روز تجویز شده بودند مشاهده شد. بقای توله سگ در گروه mg/kg/day 12 از بدو تولد تا روز چهارم شیردهی به طور قابل توجهی کاهش یافت. قرار گرفتن در معرض موملوتینیب در سدها با دوز 12 میلی گرم بر کیلوگرم و 6 میلی گرم بر کیلوگرم تقریباً 2 برابر میزان قرار گرفتن در معرض دوز توصیه شده (بر اساس ترکیبی موملوتینیب و AUC M21) بود. قرار گرفتن در معرض در سدها در سطح بدون عوارض جانبی مشاهده شده (NOAEL) دوز 2 میلی گرم بر کیلوگرم کمتر از قرار گرفتن در معرض در دوز توصیه شده (بر اساس ترکیبی موملوتینیب و M21 AUC) بود.

8.2 خلاصه خطر شیردهی هیچ داده ای در مورد وجود موملوتینیب یا متابولیت های آن در شیر انسان، اثرات آن بر روی کودک شیرده یا اثرات آن بر تولید شیر وجود ندارد. مشخص نیست که آیا OJJAARA در شیر انسان ترشح می شود یا خیر. موملوتینیب در نوزادان موش پس از شیردهی از سدهای تحت درمان با اثرات نامطلوب مشاهده شده در فرزندان وجود داشت. هنگامی که یک دارو در شیر حیوانات وجود دارد، احتمال دارد که دارو در شیر انسان نیز وجود داشته باشد. به دلیل احتمال بروز عوارض جانبی جدی در کودکی که با شیر مادر تغذیه می‌شود، بیماران نباید در طول درمان با OJJAARA و حداقل یک هفته پس از آخرین دوز OJJAARA از شیر مادر تغذیه کنند. داده های حیوانی: در یک مطالعه رشد قبل و بعد از زایمان، موملوتینیب به صورت خوراکی در طول دوره شیردهی به موش‌ها تجویز شد. این دارو در پلاسمای نوزادان شیرده شناسایی شد که بر بقای توله‌ها تأثیر منفی گذاشت.

8.3 زنان و مردان با پتانسیل پیشگیری از بارداری به زنان بالقوه باروری که باردار نیستند توصیه کنید که در طول درمان و حداقل 1 هفته پس از آخرین دوز OJJAARA از روش‌های پیشگیری بسیار مؤثر استفاده کنند.

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی OJJAARA در بیماران اطفال ثابت نشده است.

8.5 استفاده در سالمندان 275 بیمار 65 ساله و بالاتر در مطالعات بالینی برای MF بودند [به مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید]. از تعداد کل بیماران تحت درمان با OJJAARA در این مطالعات، 163/216 (75%) در سن 65 سال و بالاتر و 63/216 (29%) در سن 75 سال و بالاتر بودند. هیچ تفاوت کلی در ایمنی یا اثربخشی OJJAARA بین بیماران 65 ساله و مسن تر و بیماران بالغ جوان مشاهده نشده است.

8.6 نارسایی کبدی دوز اولیه توصیه شده OJJAARA در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کبدی (Child-Pugh C) 150 میلی گرم خوراکی یک بار در روز است [به دوز و نحوه تجویز (2.3) مراجعه کنید]. هیچ تغییر دوز برای بیماران با نارسایی خفیف کبدی (Child-Pugh A) یا اختلال کبدی متوسط ​​(Child-Pugh B) توصیه نمی شود. موملوتینیب به طور گسترده متابولیزه می شود [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. قرار گرفتن در معرض موملوتینیب با نارسایی شدید کبدی افزایش یافت (Child-Pugh C). هیچ تغییر بالینی قابل توجهی در مواجهه با موملوتینیب در افراد مبتلا به نارسایی خفیف کبدی (Child-Pugh A) یا نارسایی متوسط ​​کبدی (Child-Pugh B) مشاهده نشد [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

12.1 مکانیسم اثر Momelotinib یک مهارکننده نوع وحشی Janus Kinase 1 و 2 (JAK1/JAK2) و جهش یافته JAK2 V617F است که به سیگنال دهی تعدادی از سیتوکین ها و فاکتورهای رشد کمک می کند که برای خون سازی و عملکرد ایمنی مهم هستند. موملوتینیب و متابولیت اصلی در گردش انسانی آن، M21، فعالیت بازدارندگی بالاتری برای JAK2 در مقایسه با JAK3 و تیروزین کیناز 2 (TYK2) دارند. موملوتینیب و M21 علاوه بر این، گیرنده اکتیوین A نوع 1 (ACVR1) را که به عنوان گیرنده اکتیوین مانند کیناز 2 (ALK2) نیز شناخته می شود، مهار می کنند، که باعث مهار بعدی بیان هپسیدین کبدی و افزایش دسترسی به آهن و در نتیجه افزایش تولید گلبول های قرمز خون می شود. MF یک نئوپلاسم میلوپرولیفراتیو است که با فعال سازی سازنده و سیگنال دهی نامنظم JAK همراه است که به التهاب و بیش فعال سازی ACVR1 کمک می کند. سیگنالینگ JAK پروتئین های STAT (مبدل سیگنال و فعال سازی رونویسی) را جذب و فعال می کند که منجر به محلی سازی هسته ای و تنظیم بعدی رونویسی ژن می شود.

12.2 فارماکودینامیک Momelotinib فسفوریلاسیون STAT3 را در خون کامل بیماران مبتلا به MF مهار کرد. حداکثر مهار فسفوریلاسیون STAT3 2 ساعت پس از مصرف موملوتینیب رخ داد و مهار آن حداقل 6 ساعت ادامه داشت [به فارماکولوژی بالینی (12.1) مراجعه کنید]. در دسترس بودن آهن و erythropoiesis با تجزیه و تحلیل غلظت هپسیدین در گردش ارزیابی شد. کاهش حاد و مداوم هپسیدین در گردش در طول مدت تجویز 24 هفته ای موملوتینیب در بیماران مبتلا به MF مشاهده شد [به فارماکولوژی بالینی (12.1) مراجعه کنید]. الکتروفیزیولوژی قلب Momelotinib فاصله QT را تا 4 برابر بالاترین دوز توصیه شده 200 میلی گرم افزایش نداد.

12.3 فارماکوکینتیک پارامترهای فارماکوکینتیک موملوتینیب به عنوان میانگین (%CV) ارائه شده است و در بیماران مبتلا به MF مشتق شده است، مگر اینکه طور دیگری مشخص شده باشد. C max حالت پایدار موملوتینیب 479 نانوگرم در میلی لیتر (61 درصد) و AUC 3288 نانوگرم است.

• h/mL (60%) در حداکثر دوز توصیه شده. قرار گرفتن در معرض موملوتینیب (یعنی C max و AUC) دوز را به طور متناسب از 100 میلی گرم به 300 میلی گرم (0.5 تا 1.5 برابر حداکثر دوز توصیه شده) افزایش می دهد، اما کمتر از دوز متناسب در دوزهای 400 میلی گرم تا 800 میلی گرم (2 تا 4 برابر حداکثر دوز توصیه شده) است. هیچ تجمع قابل توجهی از نظر بالینی وجود ندارد. میانه زمان جذب موملوتینیب C max (T max) در حالت پایدار 2 ساعت (Q1: 1 ساعت؛ Q3: 3 ساعت) پس از مصرف است. اثر غذا هیچ تفاوت بالینی قابل توجهی در فارماکوکینتیک موملوتینیب پس از تجویز یک وعده غذایی پرچرب (800 کیلو کالری، 50٪ چربی) یا وعده غذایی کم چرب (400 کیلو کالری، 20٪ چربی) در افراد سالم مشاهده نشد. توزیع Momelotinib حالت پایدار حجم ظاهری توزیع 984 L (118%) است. اتصال موملوتینیب به پروتئین پلاسما تقریباً 91 درصد در داوطلبان سالم است. دفع نیمه عمر حذف موملوتینیب و متابولیت M21 4 تا 8 ساعت است. کلیرانس موملوتینیب 103 L/h (87%) است. متابولیسم: موملوتینیب توسط چندین آنزیم سیتوکروم P450 (CYP) از جمله CYP3A4 (36%)، CYP2C8 (19%)، CYP2C9 (17%)، CYP2C19 (19%) و CYP1A2 (9%) متابولیزه می شود. M21 یک متابولیت فعال انسانی است که تقریباً 40 درصد از فعالیت فارماکولوژیکی مادر را دارد. M21 توسط CYP و متابولیسم آلدهید اکسیداز موملوتینیب تشکیل می شود. میانگین نسبت M21 به موملوتینیب برای AUC از 1.4 تا 2.1 متغیر بود. دفع: به دنبال یک دوز خوراکی موملوتینیب نشاندار شده با رادیواکتیو، 69٪ (13٪ بدون تغییر) رادیواکتیویته در مدفوع و 28٪ (کمتر از 1٪ بدون تغییر) در ادرار دفع شد. تقریباً 12 درصد از دوز تجویز شده به صورت M21 از طریق ادرار دفع می شود. جمعیت های خاص هیچ تفاوت بالینی قابل توجهی در فارماکوکینتیک موملوتینیب و M21 بر اساس سن (محدوده: 28 تا 92 سال)، نژاد (83٪ سفید، 6٪ آسیایی، 2٪ سیاه)، جنسیت (60٪ مرد)، وزن (محدوده: 34 کیلوگرم تا 1.38 کیلوگرم)، نارسایی کلیوی مشاهده نشد. 2 تا بالاتر از 120 میلی لیتر در دقیقه / 1.73 متر مربع)، یا نارسایی کبدی خفیف یا متوسط (Child-Pugh A یا B). اثر مرحله نهایی بیماری کلیوی تحت دیالیز بر فارماکوکینتیک موملوتینیب ناشناخته است. بیماران مبتلا به نارسایی کبدی: Momelotinib C max 13٪ و AUC 97٪ در افراد مبتلا به نارسایی شدید کبدی (Child-Pugh C) افزایش یافت. متابولیت M21 C max 76% و AUC 48% در افراد مبتلا به نارسایی شدید کبدی (Child-Pugh C) کاهش یافت. مطالعات تداخل دارویی مطالعات بالینی مهارکننده‌های OATP1B1/1B3: Momelotinib C max 40% افزایش یافت و AUC 57% پس از مصرف همزمان با یک دوز از یک مهارکننده OATP1B1/1B3 (ریفامپین) افزایش یافت. متابولیت M21 C max 6% و AUC 12% افزایش یافت. بسترهای BCRP: یک سوبسترای BCRP (روزوواستاتین) C max 220٪ و AUC 170٪ به دنبال مصرف همزمان یک دوز روزوواستاتین در 10 میلی گرم با دوزهای متعدد موملوتینیب (200 میلی گرم یک بار در روز) افزایش یافت. سایر داروها: هیچ تفاوت بالینی قابل توجهی در فارماکوکینتیک موملوتینیب و متابولیت M21 در هنگام استفاده همزمان با یک القاء کننده قوی CYP3A4 (تست شده با ریفامپین با دوز چندگانه)، یک مهارکننده قوی CYP3A4 (ریتوناویر)، یا یک عامل کاهش دهنده اسید (امپرازول، یک پمپ پروتونی در) مشاهده نشد. هیچ تفاوت بالینی قابل توجهی در فارماکوکینتیک یک سوبسترای CYP3A4 (میدازولام) هنگام استفاده همزمان با موملوتینیب مشاهده نشد. مطالعات آزمایشگاهی آنزیم‌های سیتوکروم P450 (CYP): موملوتینیب یک مهارکننده ضعیف، برگشت‌پذیر و مستقل از زمان CYP2B6 است اما CYP1A2، 2C8، 2C9، 2C19، 2D6، یا 3A4/5 را مهار نمی‌کند. متابولیت M21 هیچ یک از این آنزیم های CYP را مهار نمی کند. موملوتینیب و M21 CYP3A4، CYP2C8، CYP2C9، یا P-glycoprotein (P-gp) را القا نمی کنند. اوریدین دی فسفات - گلوکورونوزیل ترانسفراز (UGT): موملوتینیب مهارکننده UGT1A1 و UGT1A9 است. متابولیت M21 یک القاء کننده UGT1A1 است. سیستم‌های انتقال‌دهنده: Momelotinib و M21 سوبستراهای in vitro برای انتقال‌دهنده‌های جریان، P‑gp و BCRP، و ناقل‌های جذب کبدی، OATP1B1/1B3 هستند. موملوتینیب یک مهارکننده BCRP است.