مومتازون فوروات و فورموترول فومارات دی هیدرات

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی مونوتراپی LABA خطر بروز حوادث جدی مرتبط با آسم را افزایش می دهد. (5.1) وخامت بیماری و دوره های حاد: در آسم به شدت رو به وخامت یا برای درمان علائم حاد شروع نکنید. ( 5.2 ) استفاده با آگونیست بتا 2 طولانی اثر اضافی: به دلیل خطر مصرف بیش از حد از مصرف همزمان استفاده نکنید. (5.3) عفونت های موضعی: عفونت کاندیدا آلبیکنس در دهان و گلو ممکن است رخ دهد. بیماران را به صورت دوره ای از نظر علائم اثرات نامطلوب بر روی حفره دهان تحت نظر بگیرید. پس از مصرف، به بیماران توصیه کنید که دهان خود را با آب بشویند و بدون بلعیدن، محتویات آن را تف کنند. (5.4) سرکوب سیستم ایمنی: بدتر شدن احتمالی سل موجود، عفونت قارچی، باکتریایی، ویروسی یا انگلی. یا عفونت های هرپس سیمپلکس چشمی دوره جدی تر یا حتی کشنده آبله مرغان یا سرخک می تواند در بیماران مستعد رخ دهد. در بیماران مبتلا به این عفونت ها به دلیل احتمال بدتر شدن این عفونت ها با احتیاط مصرف شود. (5.5) انتقال بیماران از کورتیکواستروئیدهای سیستمیک: خطر اختلال در عملکرد آدرنال هنگام انتقال از استروئیدهای خوراکی. در صورت انتقال به DULERA، بیماران را به آرامی از کورتیکواستروئیدهای سیستمیک کاهش دهید. (5.6) هیپرکورتیسیسم و ​​سرکوب آدرنال: ممکن است با دوزهای بسیار بالا یا در دوزهای منظم در افراد مستعد رخ دهد. در صورت بروز چنین تغییراتی، مصرف DULERA را به آرامی قطع کنید. (5.7) مهارکننده‌های قوی سیتوکروم P450 3A4 (به عنوان مثال، ریتوناویر): خطر افزایش اثرات کورتیکواستروئیدی سیستمیک. هنگام استفاده با DULERA احتیاط کنید. (5.8) برونکواسپاسم پارادوکسیکال: در صورت بروز برونکواسپاسم متناقض، DULERA را قطع کرده و درمان جایگزین را آغاز کنید. (5.9) بیماران مبتلا به اختلالات قلبی عروقی: به دلیل تحریک بتا آدرنرژیک با احتیاط مصرف شود. (5.11) کاهش تراکم مواد معدنی استخوان: بیمارانی را که عوامل خطر اصلی برای کاهش محتوای معدنی استخوان دارند، تحت نظر بگیرید. (5.12) اثرات بر رشد: رشد بیماران اطفال را پایش کنید. (5.13) گلوکوم و آب مروارید: در بیمارانی که علائم چشمی دارند یا از DULERA طولانی مدت استفاده می کنند، ارجاع به چشم پزشک را در نظر بگیرید. (5.14) شرایط همزیستی: در بیماران مبتلا به آنوریسم، فئوکروموسیتوم، اختلالات تشنجی، تیروتوکسیکوز، دیابت ملیتوس و کتواسیدوز با احتیاط مصرف شود. (5.15) هیپوکالمی و هیپرگلیسمی: مراقب هیپوکالمی و هیپرگلیسمی باشید. (5.16)

5.1 رویدادهای جدی مرتبط با آسم - بستری شدن، لوله گذاری و مرگ استفاده از LABA به عنوان تک درمانی (بدون ICS) برای آسم با افزایش خطر مرگ مرتبط با آسم همراه است [به کارآزمایی تحقیقاتی چند مرکزی آسم Salmeterol (SMART) مراجعه کنید]. داده‌های موجود از کارآزمایی‌های بالینی کنترل‌شده همچنین نشان می‌دهد که استفاده از LABA به‌عنوان مونوتراپی خطر بستری شدن مرتبط با آسم را در بیماران اطفال و نوجوانان افزایش می‌دهد. این یافته ها به عنوان اثر کلاسی تک درمانی LABA در نظر گرفته می شوند. هنگامی که LABA در ترکیب دوز ثابت با ICS استفاده می شود، داده های حاصل از کارآزمایی های بالینی بزرگ افزایش قابل توجهی در خطر حوادث جدی مرتبط با آسم ( بستری شدن، لوله گذاری، مرگ) در مقایسه با ICS به تنهایی نشان نمی دهد [به رویدادهای جدی مرتبط با آسم با ICS/LABA مراجعه کنید]. رویدادهای جدی مرتبط با آسم با ICS/LABA چهار کارآزمایی ایمنی بالینی تصادفی‌شده، کور و کنترل‌شده فعال، بزرگ، 26 هفته‌ای، برای ارزیابی خطر رویدادهای جدی مرتبط با آسم زمانی که LABA در ترکیب دوز ثابت با ICS در مقایسه با ICS به تنهایی در بیماران مبتلا به آسم استفاده می‌شد، انجام شد. سه کارآزمایی شامل بیماران بزرگسال و نوجوان بالای 12 سال بود: یک کارآزمایی مومتازون فوروات/فورموترول (DULERA) را با مومتازون فوروات مقایسه کرد [به مطالعات بالینی (14.1) مراجعه کنید]. یک کارآزمایی پودر استنشاقی فلوتیکازون پروپیونات/سالمترول را با پودر استنشاقی فلوتیکازون پروپیونات مقایسه کرد. و یک کارآزمایی بودزونید/فورموترول را با بودزوناید مقایسه کرد. چهارمین کارآزمایی شامل بیماران اطفال 4 تا 11 ساله بود و پودر استنشاقی فلوتیکازون پروپیونات/سالمترول را با پودر استنشاقی فلوتیکازون پروپیونات مقایسه کرد. نقطه پایانی ایمنی اولیه برای هر چهار کارآزمایی، رویدادهای جدی مرتبط با آسم ( بستری شدن، لوله گذاری و مرگ) بود. یک کمیته قضاوت کور تعیین کرد که آیا رویدادها مرتبط با آسم هستند یا خیر. سه کارآزمایی بزرگسالان و نوجوانان برای رد حاشیه خطر 2.0 و کارآزمایی کودکان برای رد خطر 2.7 طراحی شده بودند. هر کارآزمایی انفرادی به هدف از پیش تعیین شده خود رسید و نشان داد که ICS/LABA به تنهایی نسبت به ICS نیست. یک متاآنالیز از سه کارآزمایی بزرگسالان و نوجوانان افزایش قابل توجهی در خطر یک رویداد جدی مرتبط با آسم با ترکیب دوز ثابت ICS/LABA در مقایسه با ICS به تنهایی نشان نداد (جدول 1). این کارآزمایی‌ها به گونه‌ای طراحی نشده بودند که تمام خطرات مربوط به آسم را با ICS/LABA در مقایسه با ICS رد کنند. جدول 1: متاآنالیز رویدادهای جدی مرتبط با آسم در بیماران مبتلا به آسم 12 ساله و مسن‌تر ICS/LABA (N=17537) بیماران تصادفی‌سازی‌شده که حداقل 1 دوز از داروی مورد مطالعه را مصرف کرده‌اند. درمان برنامه ریزی شده برای تجزیه و تحلیل استفاده می شود. ICS (N=17,552) ICS/LABA در مقابل. نسبت خطر ICS (95٪ CI) با استفاده از مدل خطرات متناسب کاکس برای زمان تا اولین رویداد با خطرات پایه طبقه بندی شده توسط هر یک از 3 کارآزمایی برآورد شده است. ICS = کورتیکواستروئید استنشاقی، LABA = آگونیست بتا 2 آدرنرژیک طولانی اثر. رویداد جدی مرتبط با آسم تعداد بیماران مبتلا به حوادثی که در طی 6 ماه پس از اولین استفاده از داروی مورد مطالعه یا 7 روز پس از آخرین تاریخ داروی مورد مطالعه رخ داده است، هر کدام که دیرتر باشد. بیماران می توانند یک یا چند رویداد داشته باشند، اما فقط اولین رویداد برای تجزیه و تحلیل شمارش شد. یک کمیته قضاوت مستقل، کور و مستقل تعیین کرد که آیا رویدادها مرتبط با آسم هستند یا خیر. 116 105 1.10 (0.85، 1.44) مرگ مرتبط با آسم 2 0 لوله گذاری مرتبط با آسم (داخل تراشه) 1 2 بستری مرتبط با آسم (بیش از 24 ساعت بستری) 115 105 کارآزمایی ایمنی اطفال شامل 6208 بیمار IBACS از 1 سال به ILA 1 سال دریافت کرد. (پودر استنشاقی فلوتیکازون پروپیونات/سالمترول) یا ICS (پودر استنشاقی پروپیونات فلوتیکازون). در این کارآزمایی، 27/3107 (0.9٪) از بیماران تصادفی شده به ICS/LABA و 21/3101 (0.7٪) از بیماران تصادفی شده به ICS یک رویداد جدی مرتبط با آسم را تجربه کردند. هیچ مرگ و میر مرتبط با آسم یا لوله گذاری وجود نداشت. ICS/LABA خطر یک رویداد جدی مرتبط با آسم را در مقایسه با ICS بر اساس حاشیه خطر از پیش تعیین شده (2.7)، با نسبت خطر تخمینی زمان به اولین رویداد 1.29 (95% فاصله اطمینان: 0.73، 2.27) نشان نداد. کارآزمایی تحقیقاتی آسم چند مرکزی Salmeterol (SMART) 28 هفته ای، کنترل شده با دارونما U.S. کارآزمایی که ایمنی سالمترول را با دارونما مقایسه کرد، که هر کدام به درمان معمول آسم اضافه شده بود، افزایش مرگ و میر مرتبط با آسم را در بیماران دریافت کننده سالمترول نشان داد (13/13176 در بیماران تحت درمان با سالمترول در مقابل 3/13179 در بیماران تحت درمان با دارونما؛ خطر نسبی: 4.37 [915% CI: 1:37]). استفاده از ICS پس زمینه در SMART مورد نیاز نبود. افزایش خطر مرگ ناشی از آسم به عنوان یک اثر کلاسی تک درمانی LABA در نظر گرفته می شود. مطالعات تک درمانی فورموترول مطالعات بالینی با فورموترول که به عنوان تک درمانی استفاده می شود، بروز بیشتر تشدید آسم جدی را در بیمارانی که فورموترول دریافت کرده اند نسبت به بیمارانی که دارونما دریافت کرده اند، نشان می دهد. اندازه این مطالعات برای تعیین کمیت دقیق تفاوت در تشدیدهای جدی آسم بین گروه‌های درمانی کافی نبود.

5.2 وخامت بیماری و دوره های حاد DULERA نباید در بیماران در طول دوره های به سرعت رو به وخامت یا بالقوه تهدید کننده زندگی آسم شروع شود. DULERA در بیماران مبتلا به آسم به شدت رو به وخامت مطالعه نشده است. شروع DULERA در این تنظیم مناسب نیست. افزایش استفاده از آگونیست های بتا 2 کوتاه اثر استنشاقی نشانگر بدتر شدن آسم است. در این شرایط، بیمار نیاز به ارزیابی مجدد فوری با ارزیابی مجدد رژیم درمانی دارد و توجه ویژه به نیاز احتمالی برای جایگزینی قدرت فعلی DULERA با قدرت بالاتر، افزودن کورتیکواستروئید استنشاقی اضافی یا شروع کورتیکواستروئیدهای سیستمیک دارد. بیماران نباید بیش از 2 بار استنشاق دو بار در روز (صبح و عصر) از DULERA استفاده کنند. DULERA برای تسکین علائم حاد، یعنی به عنوان درمان نجات برای درمان دوره های حاد برونکواسپاسم، اندیکاسیون ندارد. برای تسکین علائم حاد مانند تنگی نفس، باید از یک بتا آگونیست استنشاقی کوتاه اثر، نه DULERA استفاده شود. هنگام شروع درمان با DULERA، به بیمارانی که به طور منظم (مثلاً 4 بار در روز) آگونیست های بتا 2 کوتاه اثر خوراکی یا استنشاقی مصرف کرده اند، باید به آنها آموزش داده شود که مصرف منظم این داروها را قطع کنند.

5.3 استفاده بیش از حد از DULERA و استفاده با سایر آگونیست های بتا 2 طولانی اثر مانند سایر داروهای استنشاقی حاوی عوامل بتا 2 آدرنرژیک، DULERA نباید بیشتر از حد توصیه شده، در دوزهای بالاتر از توصیه شده یا همراه با سایر داروهای حاوی بتا آگونیست های طولانی اثر استفاده شود، زیرا ممکن است دوز بیش از حد بتا داشته باشد. اثرات بالینی قابل توجه قلبی عروقی و مرگ و میر در ارتباط با استفاده بیش از حد از داروهای سمپاتومیمتیک استنشاقی گزارش شده است. بیمارانی که از DULERA استفاده می کنند نباید به هیچ دلیلی از جمله پیشگیری از برونکواسپاسم ناشی از ورزش (EIB) یا درمان آسم از یک آگونیست بتا 2 طولانی اثر اضافی (مانند سالمترول، فومارات فورموترول، آرفورموترول تارتارات) اضافی استفاده کنند.

5.4 اثرات موضعی در آزمایشات بالینی، ایجاد عفونت های موضعی دهان و حلق با کاندیدا آلبیکنس در بیماران تحت درمان با DULERA رخ داده است. اگر کاندیدیازیس اوروفارنکس ایجاد شد، با درمان ضد قارچی موضعی یا سیستمیک (یعنی خوراکی) مناسب درمان کنید، در حالی که درمان با DULERA ادامه دارد، اما گاهی اوقات درمان با DULERA ممکن است نیاز به قطع شود. برای کاهش خطر ابتلا به کاندیدیاز اوروفارنکس، پس از مصرف داروی DULERA، به بیماران توصیه کنید که دهان خود را با آب بشویید و بدون بلعیدن، محتویات آن را بیرون بریزند.

5.5 سرکوب سیستم ایمنی افرادی که از داروهای سرکوب کننده سیستم ایمنی استفاده می کنند نسبت به افراد سالم بیشتر مستعد ابتلا به عفونت هستند. به عنوان مثال، آبله مرغان و سرخک در کودکان یا بزرگسالان مستعد مصرف کورتیکواستروئیدها می تواند یک دوره جدی تر یا حتی کشنده داشته باشد. در چنین کودکان یا بزرگسالانی که این بیماری ها را نداشته اند یا به درستی واکسینه نشده اند، باید مراقبت های ویژه ای برای جلوگیری از قرار گرفتن در معرض آنها انجام شود. اینکه چگونه دوز، مسیر و مدت تجویز کورتیکواستروئید بر خطر ابتلا به عفونت منتشر تأثیر می گذارد، مشخص نیست. نقش بیماری زمینه‌ای و/یا درمان قبلی کورتیکواستروئید در خطر نیز مشخص نیست. اگر در معرض آبله مرغان قرار بگیرید، ممکن است پیشگیری با گلوبولین ایمنی واریسلا زوستر (VZIG) یا ایمونوگلوبولین داخل وریدی ترکیبی (IVIG) نشان داده شود. در صورت قرار گرفتن در معرض سرخک، پیشگیری با ایمونوگلوبولین عضلانی (IG) ممکن است نشان داده شود. (برای اطلاعات کامل مربوط به تجویز VZIG و IG به بسته های مربوطه مراجعه کنید.) اگر آبله مرغان ایجاد شود، ممکن است درمان با عوامل ضد ویروسی در نظر گرفته شود. DULERA باید با احتیاط در بیماران مبتلا به عفونت سل فعال یا ساکن دستگاه تنفسی، عفونت های قارچی، باکتریایی، ویروسی یا انگلی سیستمیک درمان نشده استفاده شود. یا هرپس سیمپلکس چشمی

5.6 انتقال بیماران از درمان با کورتیکواستروئید سیستمیک مراقبت ویژه برای بیمارانی که از کورتیکواستروئیدهای فعال سیستمیک به DULERA منتقل می شوند مورد نیاز است زیرا مرگ و میر ناشی از نارسایی آدرنال در بیماران مبتلا به آسم در حین و پس از انتقال از کورتیکواستروئیدهای سیستمیک به کورتیکواستروئیدهای استنشاقی کمتر در دسترس سیستمیک رخ داده است. پس از ترک کورتیکواستروئیدهای سیستمیک، چند ماه برای بهبود عملکرد هیپوتالاموس-هیپوفیز-آدرنال (HPA) لازم است. بیمارانی که قبلاً 20 میلی‌گرم یا بیشتر در روز پردنیزون (یا معادل آن) دریافت کرده‌اند، ممکن است بیشتر مستعد باشند، به‌ویژه زمانی که کورتیکواستروئیدهای سیستمیک آنها تقریباً به طور کامل قطع شده باشد. در طول این دوره از سرکوب HPA، بیماران ممکن است علائم و نشانه‌های نارسایی غدد فوق کلیوی را هنگام مواجهه با تروما، جراحی یا عفونت (به ویژه گاستروانتریت) یا سایر شرایط مرتبط با از دست دادن شدید الکترولیت نشان دهند. اگرچه DULERA ممکن است کنترل علائم آسم را در طول این دوره‌ها بهبود بخشد، اما در دوزهای توصیه شده، مقادیر فیزیولوژیکی کمتر از حد طبیعی کورتیکواستروئید را به صورت سیستمیک تامین می‌کند و فعالیت مینرالوکورتیکوئیدی لازم برای مقابله با این موارد اضطراری را ارائه نمی‌کند. در طول دوره های استرس یا حمله شدید آسم، باید به بیمارانی که از کورتیکواستروئیدهای سیستمیک کنار گذاشته شده اند، آموزش داده شود که کورتیکواستروئیدهای خوراکی (در دوزهای زیاد) را فوراً از سر بگیرند و برای آموزش بیشتر با پزشک خود تماس بگیرند. همچنین باید به این بیماران آموزش داده شود که کارت شناسایی پزشکی همراه داشته باشند که نشان می‌دهد ممکن است در دوره‌های استرس یا حمله شدید آسم به کورتیکواستروئیدهای سیستمیک مکمل نیاز داشته باشند. بیمارانی که به کورتیکواستروئیدهای سیستمیک نیاز دارند باید پس از انتقال به DULERA به آرامی از مصرف کورتیکواستروئیدهای سیستمیک جدا شوند. عملکرد ریه (FEV 1 یا PEF)، مصرف بتا آگونیست و علائم آسم باید در طول قطع کورتیکواستروئیدهای سیستمیک به دقت کنترل شوند. علاوه بر نظارت بر علائم و نشانه‌های آسم، بیماران باید از نظر علائم و نشانه‌های نارسایی آدرنال مانند خستگی، بی‌حالی، ضعف، تهوع و استفراغ و افت فشار خون تحت نظر باشند. انتقال بیماران از درمان با کورتیکواستروئیدهای سیستمیک به DULERA ممکن است شرایط آلرژیکی را که قبلاً توسط درمان سیستمیک کورتیکواستروئید سرکوب شده‌اند، مانند رینیت، ورم ملتحمه، اگزما، آرتریت و شرایط ائوزینوفیلیک را آشکار کند. در طول قطع مصرف کورتیکواستروئیدهای خوراکی، برخی از بیماران ممکن است با وجود حفظ یا حتی بهبود عملکرد تنفسی، علائم قطع فعال سیستمیک کورتیکواستروئید، مانند درد مفاصل و/یا عضلانی، سستی و افسردگی را تجربه کنند.

5.7 هیپرکورتیسیسم و ​​سرکوب آدرنال مومتازون فوروات، جزء DULERA، اغلب به کنترل علائم آسم با سرکوب کمتر عملکرد HPA نسبت به دوزهای خوراکی معادل درمانی پردنیزون کمک می کند. از آنجایی که مومتازون فوروات در گردش خون جذب می شود و می تواند در دوزهای بالاتر به صورت سیستمیک فعال باشد، اثرات مفید DULERA در به حداقل رساندن اختلال عملکرد HPA تنها زمانی قابل انتظار است که از دوزهای توصیه شده تجاوز نشود و بیماران به صورت جداگانه به کمترین دوز موثر تیتر شوند. به دلیل امکان جذب سیستمیک کورتیکواستروئیدهای استنشاقی، بیماران تحت درمان با DULERA باید از نظر هرگونه شواهدی از اثرات سیستمیک کورتیکواستروئید به دقت تحت نظر قرار گیرند. در مشاهده بیماران پس از عمل یا در طول دوره های استرس برای شواهدی از پاسخ ناکافی آدرنال باید دقت خاصی صورت گیرد. این امکان وجود دارد که اثرات سیستمیک کورتیکواستروئید مانند هیپرکورتیسیسم و ​​سرکوب غده فوق کلیوی (از جمله بحران آدرنال) در تعداد کمی از بیماران ظاهر شود، به ویژه هنگامی که مومتازون فوروات در دوزهای بالاتر از توصیه شده در دوره های زمانی طولانی تجویز می شود. اگر چنین اثراتی رخ دهد، دوز DULERA باید به آرامی کاهش یابد، مطابق با روش های پذیرفته شده برای کاهش کورتیکواستروئیدهای سیستمیک و برای مدیریت علائم آسم.

5.8 تداخلات دارویی با مهارکننده‌های قوی سیتوکروم P450 3A4 هنگام در نظر گرفتن مصرف همزمان DULERA با کتوکونازول و سایر مهارکننده‌های قوی CYP3A4 (مانند ریتوناویر، محصولات حاوی کوبی‌سیستات، آتاروآویراز، آتاتروآویراسین، آتاتروآویراسین، آتاروآویراسین، آتاروآویراسین، آتاتروآویراسین، داروها، باید احتیاط کرد. نفازودون، نلفیناویر، ساکویناویر، تلیترومایسین) زیرا عوارض جانبی مرتبط با افزایش مواجهه سیستمیک با مومتازون فوروات ممکن است رخ دهد [به تداخلات دارویی (7.1) و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید.

5.9 برونکواسپاسم متناقض و علائم راه هوایی فوقانی DULERA ممکن است باعث ایجاد برونکواسپاسم ناشی از استنشاق با افزایش فوری خس خس سینه پس از دوز شود که ممکن است تهدید کننده زندگی باشد. اگر برونکواسپاسم ناشی از استنشاق رخ دهد، باید فوراً با یک برونش گشادکننده استنشاقی و کوتاه اثر درمان شود. DULERA باید فوراً قطع شود و درمان جایگزین آغاز شود.

5.10 واکنش های حساسیت فوری واکنش های افزایش حساسیت فوری ممکن است پس از تجویز DULERA رخ دهد، همانطور که در موارد کهیر، برافروختگی، درماتیت آلرژیک و برونکواسپاسم نشان داده شده است.

5.11 اثرات سیستم عصبی مرکزی و قلبی عروقی تحریک بیش از حد بتا آدرنرژیک با تشنج، آنژین صدری، فشار خون بالا یا افت فشار خون، تاکی کاردی با نرخ تا 200 ضربه در دقیقه، آریتمی، عصبی بودن، سردرد، لرزش، تپش قلب، بی‌حالی، بی‌حالی، بی‌حالی، بی‌حالی، تهوع، تهوع، افزایش فشار خون و فشار خون همراه است. بنابراین، DULERA در بیماران مبتلا به اختلالات قلبی عروقی، به ویژه نارسایی عروق کرونر، آریتمی قلبی و فشار خون بالا باید با احتیاط مصرف شود. فورموترول فومارات، جزئی از DULERA، می‌تواند اثر قلبی عروقی بالینی قابل توجهی در برخی بیماران ایجاد کند که با ضربان نبض، فشار خون و/یا علائم اندازه‌گیری می‌شود. اگرچه چنین اثراتی پس از تجویز DULERA در دوزهای توصیه شده غیرمعمول است، اما در صورت بروز، ممکن است نیاز به قطع دارو باشد. بعلاوه گزارش شده است که آگونیست های بتا باعث ایجاد تغییرات ECG می شوند، مانند صاف شدن موج T، طولانی شدن فاصله QTc و فرورفتگی قطعه ST. اهمیت بالینی این یافته ها ناشناخته است. مرگ و میر در ارتباط با استفاده بیش از حد از داروهای سمپاتومیمتیک استنشاقی گزارش شده است.

5.12 کاهش تراکم معدنی استخوان کاهش تراکم معدنی استخوان (BMD) با تجویز طولانی مدت محصولات حاوی کورتیکواستروئیدهای استنشاقی، از جمله مومتازون فوروات، یکی از اجزای DULERA مشاهده شده است. اهمیت بالینی تغییرات کوچک در BMD با توجه به پیامدهای طولانی مدت، مانند شکستگی، ناشناخته است. بیماران با عوامل خطر اصلی کاهش محتوای مواد معدنی استخوان، مانند بیحرکتی طولانی مدت، سابقه خانوادگی پوکی استخوان، یا استفاده مزمن از داروهایی که می توانند توده استخوانی را کاهش دهند (مانند داروهای ضد تشنج و کورتیکواستروئیدها) باید تحت نظارت و درمان با استانداردهای مراقبتی قرار گیرند. در یک مطالعه 2 ساله دوسوکور بر روی 103 بیمار مبتلا به آسم مرد و زن 18 تا 50 ساله که قبلاً تحت درمان با برونش گشادکننده قرار داشتند (FEV 1 اولیه 85-88 درصد پیش‌بینی شده بود)، درمان با پودر خشک استنشاقی مومتازون فوروات (DPI) 200 میکروگرم میکروگرم در دوره انتهایی spmd (BMD دو بار در روز) کاهش قابل‌توجهی را در دوره پایان دوره spmd در مقایسه با BMD انجام داد. دارونما میانگین تغییر از پایه به نقطه پایانی در BMD ستون فقرات کمری - 0.015- (-1.43٪) برای گروه مومتازون فوروات در مقایسه با 0.002 (0.25٪) برای گروه دارونما بود. در مطالعه 2 ساله دوسوکور دیگری بر روی 87 بیمار مبتلا به آسم مرد و زن 18 تا 50 ساله که قبلاً تحت درمان با برونش گشادکننده قرار داشتند (FEV 1 پایه 82٪ تا 83٪ پیش بینی شده بود)، درمان با مومتازون فوروات 400 میکروگرم دو بار در روز هیچ تغییر آماری قابل توجهی را در دوره انتهایی ستون فقرات کمری در مقایسه با دوره انتهایی ستون فقرات کمری نشان نداد. میانگین تغییر از پایه به نقطه پایانی در BMD ستون فقرات کمری -0.018 (-1.57٪) برای گروه مومتازون فوروات در مقایسه با -0.006 (-0.43٪) برای گروه دارونما بود.

5.13 اثر بر رشد کورتیکواستروئیدهای استنشاقی خوراکی، از جمله DULERA، ممکن است باعث کاهش سرعت رشد در هنگام تجویز در بیماران اطفال شود. رشد بیماران اطفال دریافت کننده DULERA را به طور معمول (مثلاً از طریق استادیومتری) کنترل کنید. برای به حداقل رساندن اثرات سیستمیک کورتیکواستروئیدهای استنشاقی خوراکی، از جمله DULERA، دوز هر بیمار را به کمترین دوزی که به طور موثر علائم او را کنترل می کند، تیتر کنید [به استفاده در جمعیت های خاص (8.4) مراجعه کنید].

5.14 گلوکوم و آب مروارید گلوکوم، افزایش فشار داخل چشم و آب مروارید به دنبال مصرف طولانی مدت کورتیکواستروئیدهای استنشاقی، از جمله مومتازون فوروات، جزء DULERA گزارش شده است. ارجاع به چشم پزشک را در بیمارانی که علائم چشمی ایجاد می‌کنند یا از DULERA طولانی مدت استفاده می‌کنند، در نظر بگیرید [به عوارض جانبی (6) مراجعه کنید].

5.15 شرایط همزیستی DULERA، مانند سایر داروهای حاوی آمین های سمپاتومیمتیک، باید با احتیاط در بیماران مبتلا به آنوریسم، فئوکروموسیتوم، اختلالات تشنجی یا تیروتوکسیکوز استفاده شود. و در بیمارانی که به طور غیرعادی به آمین های سمپاتومیمتیک پاسخ می دهند. گزارش شده است که دوزهای آلبوترول بتا 2 آگونیست مربوطه، هنگامی که به صورت داخل وریدی تجویز می شود، باعث تشدید دیابت ملیتوس و کتواسیدوز از قبل موجود می شود.

5.16 هیپوکالمی و هیپرگلیسمی داروهای آگونیست بتا 2 ممکن است در برخی از بیماران هیپوکالمی قابل توجهی ایجاد کنند، احتمالاً از طریق شانت درون سلولی، که پتانسیل ایجاد اثرات نامطلوب قلبی عروقی را دارد. کاهش پتاسیم سرم معمولاً گذرا است و نیازی به مکمل ندارد. تغییرات بالینی قابل توجهی در گلوکز خون و/یا پتاسیم سرم به ندرت در طی مطالعات بالینی با DULERA در دوزهای توصیه شده مشاهده شد.

استفاده از LABA ممکن است منجر به موارد زیر شود: حوادث جدی مرتبط با آسم - بستری شدن در بیمارستان، لوله گذاری، و مرگ [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. اثرات سیستم عصبی مرکزی و قلبی عروقی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.11) مراجعه کنید]. استفاده سیستمیک و موضعی کورتیکواستروئید ممکن است منجر به موارد زیر شود: عفونت کاندیدا آلبیکنس [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید] سرکوب سیستم ایمنی [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5)] هیپرکورتیسیسم و سرکوب آدرنال [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.7)] اثرات رشد در کودکان [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.14) مراجعه کنید] زیرا آزمایشات بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می شود، نرخ واکنش های نامطلوب مشاهده شده در کارآزمایی های بالینی یک دارو را نمی توان به طور مستقیم با نرخ های آزمایش های بالینی یک داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است منعکس کننده نرخ های مشاهده شده در عمل نباشد. شایع‌ترین واکنش‌های جانبی (بیش از 3 درصد در هر گروه درمانی و بیشتر از دارونما گزارش شده است) شامل: نازوفارنژیت، سینوزیت و سردرد. (6.1) برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با Organon LLC، یکی از شرکت‌های تابعه Organon & Co. به شماره 1-844-674-3200 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 کارآزمایی های بالینی بیماران بزرگسال و نوجوان 12 ساله و بالاتر را تجربه کنید. داده های ایمنی شرح داده شده در زیر بر اساس 3 کارآزمایی بالینی است که 1913 بیمار 12 ساله و بالاتر مبتلا به آسم را تصادفی کردند، از جمله 679 بیمار در معرض DULERA برای 12 تا 26 هفته و 271 بیمار. DULERA در دو کارآزمایی کنترل شده با دارونما و فعال (به ترتیب 781 و 728=n) و در یک کارآزمایی ایمنی طولانی مدت 52 هفته ای (n=404) مورد مطالعه قرار گرفت. در کارآزمایی‌های بالینی 12 تا 26 هفته‌ای، جمعیت 12 تا 84 ساله، 41 درصد مرد و 59 درصد زن، 73 درصد قفقازی، 27 درصد غیرقفقازی بودند. بیماران دو بار در روز دو بار استنشاق DULERA (100 میکروگرم/5 میکروگرم یا 200 میکروگرم/5 میکروگرم)، مومتازون فوروات MDI (100 میکروگرم یا 200 میکروگرم)، فورموترول MDI (5 میکروگرم) یا دارونما دریافت کردند. در کارآزمایی ایمنی طولانی مدت 52 هفته ای با مقایسه کننده فعال، جمعیت 12 سال تا 75 سال مبتلا به آسم بودند، 37٪ مرد و 63٪ زن، 47٪ قفقازی، 53٪ غیرقفقازی بودند و دو بار در روز دو بار استنشاق DULERA 100 mcg/mg/mg/250c فعال دریافت کردند. مقایسه کننده بروز عوارض جانبی اضطراری درمان مرتبط با DULERA در جدول 2 زیر بر اساس داده های تلفیقی از 2 کارآزمایی بالینی 12 تا 26 هفته ای در بیماران 12 سال و بالاتر است که تحت درمان با دو بار استنشاق دو بار در روز DULERA (100 میکروگرم در 5 میکروگرم یا 200 میکروگرم / mcg/5 mcM100) قرار گرفتند. 200 میکروگرم)، فورموترول MDI (5 میکروگرم) یا دارونما. جدول 2: عوارض جانبی اضطراری درمان در گروه‌های DULERA که با بروز ≥3% و بیشتر از عوارض جانبی دارونما رخ می‌دهند DULERA همه درمان‌ها به صورت دو استنشاق دو بار در روز تجویز شدند. مومتازون فوروات فورموترول دارونما 100 mcg/5 mcg n=424 n (%) 200 mcg/5 mcg n=255 n (%) 100 mcg n=192 n (%) 200 mcg n=240 n (% n) 5 mcg (20%) نازوفارنژیت 20 (4.7) 12 (4.7) 15 (7.8) 13 (5.4) 13 (6.4) 7 (3.6) سینوزیت 14 (3.3) 5 (2.0) 6 (3.1) 4 (1.7) 7 (3.5) 2.5) 2.5 Heache 10 (5.2) 8 (3.3) 6 (3.0) 7 (3.6) میانگین مدت قرار گرفتن در معرض (روز) 116 81 165 79 131138 کاندیدیازیس دهانی در کارآزمایی‌های بالینی با بروز 0.7% در بیمارانی که از DULERA 100 mcg/5 mcg استفاده می‌کردند، 0.8% در بیمارانی که از DULERA 200 mcg/5 mcg و 0.5% در گروه دارونما استفاده می‌کردند، گزارش شده است. تجربه کارآزمایی بالینی طولانی مدت در یک کارآزمایی ایمنی طولانی مدت در بیماران 12 سال و بالاتر که به مدت 52 هفته با DULERA 100 میکروگرم در 5 میکروگرم (n=141)، DULERA 200 میکروگرم/5 میکروگرم (n=130) یا یک مقایسه کننده فعال در مقایسه با 130=n به مدت 52 هفته درمان شده بودند، در مقایسه با 13 نفر مشابه با ایمنی عمومی کمتر بود. تا 26 هفته کارآزمایی های کنترل شده. هیچ مرگ و میر مرتبط با آسم مشاهده نشد. دیسفونی با فرکانس بالاتری در کارآزمایی درمانی طولانی‌مدت در یک بروز گزارش شده از 7/141 (5%) بیمار دریافت کننده DULERA 100 میکروگرم در 5 میکروگرم و 5/130 (3.8%) بیمار دریافت کننده DULERA 200 میکروگرم در 5 میکروگرم مشاهده شد. هیچ تغییر بالینی قابل توجهی در شیمی خون، هماتولوژی یا ECG مشاهده نشد. بیماران اطفال 5 تا کمتر از 12 سال داده های ایمنی برای بیماران اطفال 5 تا کمتر از 12 سال اساساً بر اساس یک کارآزمایی بالینی 24 هفته ای مدت درمان با یک پیگیری ایمنی 2 هفته ای است. در مجموع 181 بیمار مبتلا به آسم (92 مرد و 89 زن) که در ورود به کارآزمایی هر گونه درمان ICS/LABA دریافت می کردند، به صورت تصادفی به دو نوبت DULERA 50 میکروگرم در 5 میکروگرم (n=91) یا مومتازون فوروات MDI 50 میکروگرم (n=90)، دو بار در روز تجویز شدند. میانگین سنی 9.1 سال، 22.1٪ بین 5 تا 7 سال و بیش از نیمی (53.6٪) از جمعیت غیرقفقازی بودند که 38.7٪ از کل جمعیت حداقل دو نژاد (یعنی چند نژادی) را گزارش کردند. عوارض جانبی متداول درمان اورژانسی که در بیماران تحت درمان با DULERA با بروز ≥3% و بیشتر از بیمارانی که با مومتازون فوروات به تنهایی درمان می‌شدند، شامل آنفولانزا، عفونت دستگاه تنفسی فوقانی و سردرد بود. به طور کلی، مشخصات ایمنی برای بیماران اطفال مشابه با موارد مشاهده شده در بیماران 12 ساله و بالاتر است.

6.2 تجارب پس از بازاریابی واکنش های نامطلوب زیر در طول استفاده پس از تایید DULERA یا استفاده پس از تایید با مومتازون فوروات استنشاقی یا فومارات فومارات استنشاقی گزارش شده است. از آنجایی که این واکنش ها به طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می شوند، همیشه نمی توان به طور قابل اعتماد فراوانی آنها را تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد. اختلالات قلبی: آنژین صدری، آریتمی های قلبی، به عنوان مثال، فیبریلاسیون دهلیزی، اکستراسیستول بطنی، تاکی آریتمی اختلالات چشمی: تاری دید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.14) مراجعه کنید] اختلالات سیستم ایمنی: واکنش های حساسیت فوری و تاخیری از جمله واکنش آنافیلاکتیک، آنژیوادم، افت فشار خون شدید، بثورات پوستی، خارش بررسی ها: طول QT الکتروکاردیوگرام، افزایش فشار خون (از جمله فشار خون بالا) اختلالات متابولیسمی هیپوکالمی، هیپرگلیسمی اختلالات تنفسی، قفسه سینه و مدیاستن: تشدید آسم، که ممکن است شامل سرفه، تنگی نفس، خس خس سینه و اسپاسم برونش باشد.

نارسایی کبدی: بیماران را از نظر علائم افزایش مواجهه با دارو تحت نظر بگیرید. (8.6)

8.1 خلاصه خطر بارداری هیچ مطالعه بالینی تصادفی شده ای در مورد DULERA، مومتازون فوروات، یا فومارات فومارات در زنان باردار وجود ندارد. ملاحظات بالینی در مورد استفاده از DULERA در زنان باردار وجود دارد [به ملاحظات بالینی مراجعه کنید]. مطالعات تولید مثل حیوانات با DULERA در دسترس نیست. با این حال، مطالعات در مورد اجزای جداگانه آن، مومتازون فوروات و فومارات فومارات در دسترس است. در مطالعات تولیدمثل حیوانی، تجویز زیر جلدی مومتازون فوروات در موش‌های باردار، موش‌ها یا خرگوش‌ها باعث افزایش ناهنجاری‌های جنینی و کاهش بقا و رشد جنین به دنبال تجویز دوزهایی شد که تقریباً 1/3 تا 8 برابر حداکثر دوز توصیه‌شده برای انسان (MRHD) بر اساس mcg/m 2 یا AUC داده می‌شد]. با این حال، تجربه با کورتیکواستروئیدهای خوراکی نشان می دهد که جوندگان بیشتر از انسان در معرض اثرات تراتوژنیک قرار گرفتن در معرض کورتیکواستروئید هستند. در مطالعات تولید مثل حیوانی، تجویز خوراکی فومارول فومارات به موش‌ها و خرگوش‌های باردار باعث افزایش ناهنجاری‌های جنینی (موش‌ها و خرگوش‌ها)، کاهش وزن جنین (موش) و افزایش مرگ‌ومیر نوزادی (موش‌ها) پس از تجویز دوزهایی شد که قرار گرفتن در معرض تقریباً 1200 تا 49.000 برابر mg/mC. این اثرات نامطلوب به طور کلی در مضربی بزرگ از MRHD زمانی که فومارات فومارات از راه خوراکی برای دستیابی به قرار گرفتن در معرض سیستمیک بالا تجویز شد رخ می دهد. در مطالعه‌ای روی موش‌هایی که فومارات فورموترول را از طریق استنشاق با قرار گرفتن در معرض تقریباً 500 برابر MRHD دریافت کردند، هیچ اثری مشاهده نشد. خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطر تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. ملاحظات بالینی خطر مادر و/یا جنین/جنین مرتبط با بیماری در زنان مبتلا به آسم ضعیف یا متوسط ​​کنترل شده، خطر ابتلا به چندین پیامد نامطلوب پری ناتال مانند پره اکلامپسی در مادر و نارس بودن، وزن کم هنگام تولد، و کوچک بودن برای سن حاملگی در نوزاد افزایش می یابد. زنان باردار مبتلا به آسم باید به دقت تحت نظر باشند و داروها را در صورت لزوم تنظیم کنند تا کنترل مطلوب آسم حفظ شود. زایمان یا زایمان هیچ مطالعه انسانی کافی و کنترل شده ای وجود ندارد که اثرات DULERA را در طول زایمان و زایمان بررسی کرده باشد. به دلیل احتمال تداخل بتا آگونیست در انقباض رحم، استفاده از DULERA در طول زایمان باید به بیمارانی محدود شود که مزایای آن به وضوح بیشتر از خطر است. داده‌های حیوانی مومتازون فوروات در یک مطالعه رشد جنینی با موش‌های باردار که در طول دوره اندام‌زایی مصرف شده بود، مومتازون فوروات با قرار گرفتن در معرض تقریباً یک سوم MRHD (بر اساس mcg/m 2 با دوزهای زیر جلدی مادری 60 میکروگرم بر کیلوگرم وزن بدن به میزان تقریبی کاهش یافته است) شکاف کام را ایجاد کرد. MRHD (در mcg/m 2 پایه با دوز زیر جلدی مادر 180 میکروگرم بر کیلوگرم). با دوزی که قرار گرفتن در معرض تقریباً یک دهم MRHD (بر اساس mcg/m2 با دوزهای پوستی موضعی مادر 20 mcg/kg و بالاتر) ایجاد می‌کند، سمیتی مشاهده نشد. در یک مطالعه رشد جنینی با موش‌های باردار که در طول دوره ارگانوژنز دوز مصرف شد، مومتازون فوروات باعث ایجاد فتق ناف جنینی با قرار گرفتن در معرض تقریباً 6 برابر MRHD (بر اساس mcg/m 2 با دوزهای پوستی موضعی مادر 600 mcg/kg و بالاتر) و تأخیر در فتق ناف جنینی در مواجهه با MHD در حدود 3 برابر شد. پایه mcg/m 2 با موضعی مادر دوزهای پوستی mcg/kg 300 و بالاتر). در مطالعه دیگری در مورد سمیت تولید مثلی، موش‌های باردار در طول بارداری یا اواخر حاملگی با مومتازون فوروات تجویز شدند. حیوانات تحت درمان زایمان طولانی و دشوار، تولدهای زنده کمتر، وزن کمتر هنگام تولد و کاهش بقای اولیه توله سگ در مواجهه با قرار گرفتن در معرض تقریباً 8 برابر MRHD (در ناحیه زیر منحنی (AUC) با دوز زیر جلدی مادر 15 میکروگرم بر کیلوگرم) داشتند. هیچ یافته ای با قرار گرفتن در معرض تقریباً 4 برابر MRHD (بر اساس AUC با دوز زیر جلدی مادر 7.5 میکروگرم بر کیلوگرم) وجود نداشت. مطالعات رشد جنینی با دوزهای مومتازون فوروات در خرگوش‌های باردار از طریق پوستی موضعی یا خوراکی در طول دوره اندام‌زایی انجام شد. در مطالعه با استفاده از مسیر پوستی موضعی، مومتازون فوروات باعث ایجاد ناهنجاری‌های متعدد در جنین‌ها شد (مانند پنجه‌های جلویی خمیده، آژنزی کیسه صفرا، فتق ناف، هیدروسفالی) با قرار گرفتن در معرض تقریباً 3 برابر MRHD (بر اساس mcg/m2 با دوزهای پوستی موضعی مادر و mcg/150). در مطالعه با استفاده از راه خوراکی، مومتازون فوروات باعث افزایش جذب جنین و ناهنجاری‌های شکاف کام و/یا سر (هیدروسفالی و سر گنبدی) با قرار گرفتن در معرض تقریباً 1/2 MRHD (بر اساس AUC با دوز خوراکی مادر 700 میکروگرم بر کیلوگرم) شد. در مواجهه تقریباً 2 برابر MRHD (بر اساس AUC با دوز خوراکی 2800 میکروگرم بر کیلوگرم)، اکثر بسترها سقط یا جذب شدند. هیچ اثری در مواجهه با حدود 1/10 MRHD (بر اساس AUC با دوز خوراکی مادر 140 میکروگرم بر کیلوگرم) مشاهده نشد. فورموترول فومارات در مطالعات رشد جنینی با موش‌های باردار و خرگوش‌ها که در طول دوره اندام‌زایی مصرف شد، فومارات فورموترول در هیچ‌یک از گونه‌ها ناهنجاری ایجاد نکرد. با این حال، برای موش‌های باردار که در طول اندام‌زایی دوز مصرف شده‌اند، فومارات فومارات باعث استخوان‌سازی تاخیری جنین در مواجهه تقریباً 80 برابر MRHD (بر اساس mcg/m 2 با دوزهای خوراکی 200 mcg/kg و بالاتر) و کاهش وزن جنین در مواجهه با قرار گرفتن تقریباً 2400 برابر MRc/mR در مادر (مقاومت با M2/mg/m/m) و کاهش وزن جنین برابر با MRc/mH در مادر شد. دوزهای 6000 میکروگرم بر کیلوگرم و بالاتر). در یک مطالعه رشد قبل و بعد از تولد با موش‌های صحرایی که در مراحل پایانی بارداری دوز مصرف شده بود، فومارات فومارات باعث مرده‌زایی و مرگ و میر نوزادی با قرار گرفتن در معرض تقریباً 2400 برابر MRHD (بر اساس mcg/m 2 با دوزهای خوراکی مادر 6000 میکروگرم بر کیلوگرم و بالاتر) شد. با این حال، هیچ اثری در این مطالعه در مواجهه تقریباً 80 برابر MRHD (بر اساس mcg/m 2 با دوز خوراکی مادر 200 mcg/kg) مشاهده نشد. در مطالعات رشد جنینی، که توسط آزمایشگاه آزمایشی دیگری انجام شد، با دوز مصرفی موش‌ها و خرگوش‌های باردار در طول دوره اندام‌زایی، فومارات فومارات در هر دو گونه تراتوژن بود. فتق ناف، یک ناهنجاری، در جنین های موش صحرایی با قرار گرفتن در معرض تقریبا 1200 برابر MRHD (بر اساس mcg/m2 با دوزهای خوراکی مادر 3000 mcg/kg/day و بالاتر) مشاهده شد. براکیگناتیا، یک ناهنجاری اسکلتی، در جنین های موش صحرایی با قرار گرفتن در معرض تقریباً 6100 برابر MRHD (بر اساس mcg/m2 با دوز خوراکی مادر 15000 میکروگرم بر کیلوگرم در روز) مشاهده شد. در مطالعه دیگری با موش‌ها، هیچ اثر تراتوژنی با قرار گرفتن در معرض تقریباً 500 برابر MRHD (بر اساس mcg/m2 با دوز استنشاقی 1200 میکروگرم بر کیلوگرم در روز) مشاهده نشد. کیست های ساب کپسولی روی کبد در جنین های خرگوش با قرار گرفتن در معرض تقریباً 49000 برابر MRHD (بر اساس mcg/m2 با دوز خوراکی مادر 60000 mcg/kg/day) مشاهده شد. هیچ اثر تراتوژنی با قرار گرفتن در معرض تقریباً 3000 برابر MRHD (بر اساس mcg/m 2 با دوز خوراکی مادر 3500 mcg/kg) مشاهده نشد.

8.2 خلاصه خطر شیردهی هیچ اطلاعاتی در مورد وجود DULERA، مومتازون فوروات یا فومارات فومارات در شیر انسان، اثرات آن بر روی کودک شیرده یا اثرات آن بر تولید شیر وجود ندارد. سایر کورتیکواستروئیدهای استنشاقی، مشابه مومتازون فوروات، در شیر انسان وجود دارد. فورموترول فومارات در شیر موش وجود دارد. با این حال، به دلیل تفاوت‌های خاص گونه‌ها در فیزیولوژی شیردهی، داده‌های شیردهی حیوانات ممکن است به طور قابل اعتمادی سطوح شیر انسان را پیش‌بینی نکنند. فواید رشدی و سلامتی تغذیه با شیر مادر باید همراه با نیاز بالینی مادر به DULERA و هر گونه عوارض جانبی احتمالی بر روی شیرخوار شیرده از DULERA یا بیماری زمینه ای مادر در نظر گرفته شود.

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی DULERA در بیماران 12 ساله و بالاتر در 3 کارآزمایی بالینی تا 52 هفته ثابت شده است. در 3 کارآزمایی بالینی، 101 بیمار 12 تا 17 ساله با DULERA تحت درمان قرار گرفتند. بیماران در این گروه سنی نتایجی مشابه با نتایج مشاهده شده در بیماران 18 ساله و بالاتر نشان دادند. تفاوت آشکاری در نوع یا فراوانی عوارض جانبی گزارش شده در این گروه سنی در مقایسه با بیماران 18 ساله و بالاتر وجود نداشت. اثربخشی و نتایج ایمنی مشابهی در 22 بیمار 12 تا 17 ساله دیگر مشاهده شد که در یک کارآزمایی بالینی دیگر با DULERA درمان شدند. ایمنی و اثربخشی DULERA 50 mcg/5 mcg، دو بار استنشاق دو بار در روز، در بیماران مبتلا به آسم در سنین 5 تا کمتر از 12 سال در کارآزمایی‌های بالینی تا 24 هفته طول مدت درمان ثابت شده است. بیماران در این گروه سنی نتایج کارآمدی و ایمنی مشابهی با نتایج مشاهده شده در بیماران 12 ساله و بالاتر که با DULERA تحت درمان قرار گرفتند نشان دادند [به واکنش های جانبی (6.1) و مطالعات بالینی (14.1) مراجعه کنید. ایمنی و اثربخشی DULERA در کودکان کمتر از 5 سال ثابت نشده است. مطالعات بالینی کنترل شده نشان داده است که کورتیکواستروئیدهای استنشاقی ممکن است باعث کاهش سرعت رشد در بیماران اطفال شوند. در این مطالعات، میانگین کاهش سرعت رشد تقریباً 1 سانتی متر در سال بود (محدوده 0.3 تا 1.8 در سال) و به نظر می رسد به دوز و مدت قرار گرفتن در معرض آن بستگی دارد. این اثر در غیاب شواهد آزمایشگاهی از سرکوب محور هیپوتالاموس-هیپوفیز-آدرنال (HPA) مشاهده شد، که نشان می‌دهد سرعت رشد شاخص حساس‌تری برای قرار گرفتن در معرض کورتیکواستروئید سیستمیک در بیماران اطفال نسبت به برخی از تست‌های رایج عملکرد محور HPA است. اثرات طولانی مدت این کاهش سرعت رشد مرتبط با کورتیکواستروئیدهای استنشاقی خوراکی، از جمله تأثیر بر قد نهایی بزرگسالان، ناشناخته است. پتانسیل رشد "برخوردار" پس از قطع درمان با کورتیکواستروئیدهای استنشاقی به اندازه کافی مورد مطالعه قرار نگرفته است. رشد کودکان و نوجوانانی که کورتیکواستروئیدهای استنشاقی خوراکی، از جمله DULERA دریافت می‌کنند، باید به طور معمول کنترل شود (مثلاً از طریق استادیومتری). اگر کودک یا نوجوانی که از هر نوع کورتیکواستروئیدی استفاده می کند به نظر می رسد که دارای سرکوب رشد است، این احتمال که او به ویژه نسبت به این اثر حساس باشد باید در نظر گرفته شود. اثرات رشد بالقوه درمان طولانی مدت باید با مزایای بالینی به دست آمده و خطرات مرتبط با درمان های جایگزین سنجیده شود. برای به حداقل رساندن اثرات سیستمیک کورتیکواستروئیدهای استنشاقی خوراکی، از جمله DULERA، هر بیمار باید به کمترین دوز موثر خود تیتر شود [به دوز و نحوه تجویز (2.2) مراجعه کنید].

8.5 استفاده در سالمندان در مجموع 77 بیمار 65 سال و بالاتر (11 نفر از آنها 75 سال و بالاتر) در 3 کارآزمایی بالینی تا 52 هفته با DULERA تحت درمان قرار گرفتند. اثربخشی و نتایج ایمنی مشابهی در 28 بیمار 65 ساله و بالاتر که در کارآزمایی بالینی دیگری تحت درمان با DULERA قرار گرفتند، مشاهده شد. هیچ تفاوت کلی در ایمنی یا اثربخشی بین این بیماران و بیماران جوان‌تر مشاهده نشد، اما حساسیت بیشتر برخی از افراد مسن را نمی‌توان رد کرد. مانند سایر محصولات حاوی آگونیست های بتا 2، هنگام استفاده از DULERA در بیماران سالمندی که بیماری قلبی عروقی همزمان دارند که ممکن است تحت تأثیر منفی آگونیست های بتا 2 قرار گیرد، باید احتیاط خاصی کرد. بر اساس داده های موجود در مورد DULERA یا اجزای فعال آن، هیچ تنظیم دوز DULERA در بیماران سالمند ضروری نیست.

8.6 اختلال کبدی به نظر می رسد غلظت مومتازون فوروات با شدت نارسایی کبدی افزایش می یابد [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

خلاصه خطر هیچ مطالعه بالینی تصادفی شده ای در مورد DULERA، مومتازون فوروات یا فومارات فومارات در زنان باردار وجود ندارد. ملاحظات بالینی در مورد استفاده از DULERA در زنان باردار وجود دارد [به ملاحظات بالینی مراجعه کنید]. مطالعات تولید مثل حیوانات با DULERA در دسترس نیست. با این حال، مطالعات در مورد اجزای جداگانه آن، مومتازون فوروات و فومارات فومارات در دسترس است. در مطالعات تولیدمثل حیوانی، تجویز زیر جلدی مومتازون فوروات در موش‌های باردار، موش‌ها یا خرگوش‌ها باعث افزایش ناهنجاری‌های جنینی و کاهش بقا و رشد جنین به دنبال تجویز دوزهایی شد که تقریباً 1/3 تا 8 برابر حداکثر دوز توصیه‌شده برای انسان (MRHD) بر اساس mcg/m 2 یا AUC داده می‌شد]. با این حال، تجربه با کورتیکواستروئیدهای خوراکی نشان می دهد که جوندگان بیشتر از انسان در معرض اثرات تراتوژنیک قرار گرفتن در معرض کورتیکواستروئید هستند. در مطالعات تولید مثل حیوانی، تجویز خوراکی فومارول فومارات به موش‌ها و خرگوش‌های باردار باعث افزایش ناهنجاری‌های جنینی (موش‌ها و خرگوش‌ها)، کاهش وزن جنین (موش) و افزایش مرگ‌ومیر نوزادی (موش‌ها) پس از تجویز دوزهایی شد که قرار گرفتن در معرض تقریباً 1200 تا 49.000 برابر mg/mC. این اثرات نامطلوب به طور کلی در مضربی بزرگ از MRHD زمانی که فومارات فومارات از راه خوراکی برای دستیابی به قرار گرفتن در معرض سیستمیک بالا تجویز شد رخ می دهد. در مطالعه‌ای روی موش‌هایی که فومارات فورموترول را از طریق استنشاق با قرار گرفتن در معرض تقریباً 500 برابر MRHD دریافت کردند، هیچ اثری مشاهده نشد. خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطر تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. ملاحظات بالینی خطر مادر و/یا جنین/جنین مرتبط با بیماری در زنان مبتلا به آسم ضعیف یا متوسط ​​کنترل شده، خطر ابتلا به چندین پیامد نامطلوب پری ناتال مانند پره اکلامپسی در مادر و نارس بودن، وزن کم هنگام تولد، و کوچک بودن برای سن حاملگی در نوزاد افزایش می یابد. زنان باردار مبتلا به آسم باید به دقت تحت نظر باشند و داروها را در صورت لزوم تنظیم کنند تا کنترل مطلوب آسم حفظ شود. زایمان یا زایمان هیچ مطالعه انسانی کافی و کنترل شده ای وجود ندارد که اثرات DULERA را در طول زایمان و زایمان بررسی کرده باشد. به دلیل احتمال تداخل بتا آگونیست در انقباض رحم، استفاده از DULERA در طول زایمان باید به بیمارانی محدود شود که مزایای آن به وضوح بیشتر از خطر است. داده‌های حیوانی مومتازون فوروات در یک مطالعه رشد جنینی با موش‌های باردار که در طول دوره اندام‌زایی مصرف شده بود، مومتازون فوروات با قرار گرفتن در معرض تقریباً یک سوم MRHD (بر اساس mcg/m 2 با دوزهای زیر جلدی مادری 60 میکروگرم بر کیلوگرم وزن بدن به میزان تقریبی کاهش یافته است) شکاف کام را ایجاد کرد. MRHD (در mcg/m 2 پایه با دوز زیر جلدی مادر 180 میکروگرم بر کیلوگرم). با دوزی که قرار گرفتن در معرض تقریباً یک دهم MRHD (بر اساس mcg/m2 با دوزهای پوستی موضعی مادر 20 mcg/kg و بالاتر) ایجاد می‌کند، سمیتی مشاهده نشد. در یک مطالعه رشد جنینی با موش‌های باردار که در طول دوره ارگانوژنز دوز مصرف شد، مومتازون فوروات باعث ایجاد فتق ناف جنینی با قرار گرفتن در معرض تقریباً 6 برابر MRHD (بر اساس mcg/m 2 با دوزهای پوستی موضعی مادر 600 mcg/kg و بالاتر) و تأخیر در فتق ناف جنینی در مواجهه با MHD در حدود 3 برابر شد. پایه mcg/m 2 با موضعی مادر دوزهای پوستی mcg/kg 300 و بالاتر). در مطالعه دیگری در مورد سمیت تولید مثلی، موش‌های باردار در طول بارداری یا اواخر حاملگی با مومتازون فوروات تجویز شدند. حیوانات تحت درمان زایمان طولانی و دشوار، تولدهای زنده کمتر، وزن کمتر هنگام تولد و کاهش بقای اولیه توله سگ در مواجهه با قرار گرفتن در معرض تقریباً 8 برابر MRHD (در ناحیه زیر منحنی (AUC) با دوز زیر جلدی مادر 15 میکروگرم بر کیلوگرم) داشتند. هیچ یافته ای با قرار گرفتن در معرض تقریباً 4 برابر MRHD (بر اساس AUC با دوز زیر جلدی مادر 7.5 میکروگرم بر کیلوگرم) وجود نداشت. مطالعات رشد جنینی با دوزهای مومتازون فوروات در خرگوش‌های باردار از طریق پوستی موضعی یا خوراکی در طول دوره اندام‌زایی انجام شد. در مطالعه با استفاده از مسیر پوستی موضعی، مومتازون فوروات باعث ایجاد ناهنجاری‌های متعدد در جنین‌ها شد (مانند پنجه‌های جلویی خمیده، آژنزی کیسه صفرا، فتق ناف، هیدروسفالی) با قرار گرفتن در معرض تقریباً 3 برابر MRHD (بر اساس mcg/m2 با دوزهای پوستی موضعی مادر و mcg/150). در مطالعه با استفاده از راه خوراکی، مومتازون فوروات باعث افزایش جذب جنین و ناهنجاری‌های شکاف کام و/یا سر (هیدروسفالی و سر گنبدی) با قرار گرفتن در معرض تقریباً 1/2 MRHD (بر اساس AUC با دوز خوراکی مادر 700 میکروگرم بر کیلوگرم) شد. در مواجهه تقریباً 2 برابر MRHD (بر اساس AUC با دوز خوراکی 2800 میکروگرم بر کیلوگرم)، اکثر بسترها سقط یا جذب شدند. هیچ اثری در مواجهه با حدود 1/10 MRHD (بر اساس AUC با دوز خوراکی مادر 140 میکروگرم بر کیلوگرم) مشاهده نشد. فورموترول فومارات در مطالعات رشد جنینی با موش‌های باردار و خرگوش‌ها که در طول دوره اندام‌زایی مصرف شد، فومارات فورموترول در هیچ‌یک از گونه‌ها ناهنجاری ایجاد نکرد. با این حال، برای موش‌های باردار که در طول اندام‌زایی دوز مصرف شده‌اند، فومارات فومارات باعث استخوان‌سازی تاخیری جنین در مواجهه تقریباً 80 برابر MRHD (بر اساس mcg/m 2 با دوزهای خوراکی 200 mcg/kg و بالاتر) و کاهش وزن جنین در مواجهه با قرار گرفتن تقریباً 2400 برابر MRc/mR در مادر (مقاومت با M2/mg/m/m) و کاهش وزن جنین برابر با MRc/mH در مادر شد. دوزهای 6000 میکروگرم بر کیلوگرم و بالاتر). در یک مطالعه رشد قبل و بعد از تولد با موش‌های صحرایی که در مراحل پایانی بارداری دوز مصرف شده بود، فومارات فومارات باعث مرده‌زایی و مرگ و میر نوزادی با قرار گرفتن در معرض تقریباً 2400 برابر MRHD (بر اساس mcg/m 2 با دوزهای خوراکی مادر 6000 میکروگرم بر کیلوگرم و بالاتر) شد. با این حال، هیچ اثری در این مطالعه در مواجهه تقریباً 80 برابر MRHD (بر اساس mcg/m 2 با دوز خوراکی مادر 200 mcg/kg) مشاهده نشد. در مطالعات رشد جنینی، که توسط آزمایشگاه آزمایشی دیگری انجام شد، با دوز مصرفی موش‌ها و خرگوش‌های باردار در طول دوره اندام‌زایی، فومارات فومارات در هر دو گونه تراتوژن بود. فتق ناف، یک ناهنجاری، در جنین های موش صحرایی با قرار گرفتن در معرض تقریبا 1200 برابر MRHD (بر اساس mcg/m2 با دوزهای خوراکی مادر 3000 mcg/kg/day و بالاتر) مشاهده شد. براکیگناتیا، یک ناهنجاری اسکلتی، در جنین های موش صحرایی با قرار گرفتن در معرض تقریباً 6100 برابر MRHD (بر اساس mcg/m2 با دوز خوراکی مادر 15000 میکروگرم بر کیلوگرم در روز) مشاهده شد. در مطالعه دیگری با موش‌ها، هیچ اثر تراتوژنی با قرار گرفتن در معرض تقریباً 500 برابر MRHD (بر اساس mcg/m2 با دوز استنشاقی 1200 میکروگرم بر کیلوگرم در روز) مشاهده نشد. کیست های ساب کپسولی روی کبد در جنین های خرگوش با قرار گرفتن در معرض تقریباً 49000 برابر MRHD (بر اساس mcg/m2 با دوز خوراکی مادر 60000 mcg/kg/day) مشاهده شد. هیچ اثر تراتوژنی با قرار گرفتن در معرض تقریباً 3000 برابر MRHD (بر اساس mcg/m 2 با دوز خوراکی مادر 3500 mcg/kg) مشاهده نشد.

12.1 مکانیسم اثر DULERA: DULERA حاوی مومتازون فوروات و فومارات فومارات است. بنابراین، مکانیسم‌های اعمالی که در زیر برای اجزای منفرد توضیح داده شده، در مورد DULERA اعمال می‌شود. این داروها دو دسته متفاوت از داروها (یک کورتیکواستروئید مصنوعی و یک آگونیست گیرنده بتا 2 آدرنرژیک طولانی اثر انتخابی) را نشان می دهند که اثرات متفاوتی بر شاخص های بالینی، فیزیولوژیکی و التهابی آسم دارند. مومتازون فوروات: مومتازون فوروات یک کورتیکواستروئید است که دارای فعالیت ضد التهابی قوی است. مکانیسم دقیق اثر کورتیکواستروئید در آسم شناخته شده نیست. التهاب جزء مهمی در پاتوژنز آسم است. نشان داده شده است که کورتیکواستروئیدها دارای طیف وسیعی از اثرات بازدارنده بر روی انواع سلول های متعدد (مانند ماست سل ها، ائوزینوفیل ها، نوتروفیل ها، ماکروفاژها و لنفوسیت ها) و واسطه ها (مانند هیستامین، ایکوزانوئیدها، لکوترین ها، و پاسخ های التهابی و سیتوکین ها) هستند. این اثرات ضد التهابی کورتیکواستروئیدها ممکن است به اثر بخشی آنها در آسم کمک کند. نشان داده شده است که مومتازون فوروات در شرایط آزمایشگاهی میل اتصالی به گیرنده گلوکوکورتیکوئید انسانی نشان می دهد که تقریباً 12 برابر دگزامتازون، 7 برابر تریامسینولون استونید، 5 برابر بودزونید و 1.5 برابر فلوتیکاسون است. اهمیت بالینی این یافته ها ناشناخته است. فورموترول فومارات: فورموترول فومارات یک آگونیست انتخابی گیرنده بتا 2 آدرنرژیک (بتا 2 آگونیست) با اثر طولانی مدت است. فورموترول فومارات استنشاقی به صورت موضعی در ریه به عنوان گشادکننده برونش عمل می کند. مطالعات آزمایشگاهی نشان داده اند که فورموترول در گیرنده های بتا 2 بیش از 200 برابر بیشتر از گیرنده های بتا 1 فعالیت آگونیستی دارد. اگرچه گیرنده های بتا 2 گیرنده های آدرنرژیک غالب در ماهیچه صاف برونش و گیرنده های بتا 1 گیرنده های غالب در قلب هستند، گیرنده های بتا 2 نیز در قلب انسان وجود دارند که 10 تا 50 درصد از کل گیرنده های بتا آدرنرژیک را تشکیل می دهند. عملکرد دقیق این گیرنده‌ها ثابت نشده است، اما این احتمال را افزایش می‌دهند که حتی بتا 2 آگونیست‌های بسیار انتخابی ممکن است اثرات قلبی داشته باشند. اثرات فارماکولوژیک داروهای آگونیست گیرنده بتا 2 آدرنرژیک، از جمله فرموترول، حداقل تا حدی به تحریک آدنیل سیکلاز داخل سلولی، آنزیمی که تبدیل آدنوزین تری فسفات (ATP) را به سیکلیک-3'، 5'-آدنوسیکلیک کاتالیز می کند، نسبت داده می شود. افزایش سطح AMP حلقوی باعث شل شدن ماهیچه صاف برونش و مهار آزادسازی واسطه های حساسیت فوری از سلول ها، به ویژه از ماست سل ها می شود. آزمایش‌های آزمایشگاهی نشان می‌دهند که فورموترول یک مهارکننده آزادسازی واسطه‌های ماست سل مانند هیستامین و لکوترین‌ها از ریه انسان است. فورموترول همچنین در خوکچه‌های هندی بی‌هوش شده از ترشح آلبومین پلاسمایی ناشی از هیستامین جلوگیری می‌کند و هجوم ائوزینوفیل‌های ناشی از آلرژن را در سگ‌هایی که دارای واکنش بیش از حد راه هوایی هستند، مهار می‌کند. ارتباط این یافته های آزمایشگاهی و حیوانی برای انسان ناشناخته است.

12.2 Pharmacodynamics DULERA : Adult and Adolescent Patients Aged 12 Years and Older Cardiovascular Effects: In a single-dose, double-blind placebo-controlled crossover trial in 25 adult patients with asthma, single-dose treatment of 10 mcg formoterol fumarate in combination with 400 mcg of mometasone furoate delivered via DULERA 200 mcg/5 mcg were compared to formoterol fumarate 10 mcg MDI, formoterol fumarate 12 mcg dry powder inhaler (DPI; nominal dose of formoterol fumarate delivered 10 mcg), or placebo. The degree of bronchodilation at 12 hours after dosing with DULERA was similar to formoterol fumarate delivered alone via MDI or DPI. ECGs and blood samples for glucose and potassium were obtained prior to dosing and post dose. No downward trend in serum potassium was observed and values were within the normal range and appeared to be similar across all treatments over the 12 hour period. Mean blood glucose appeared similar across all groups for each time point. There was no evidence of significant hypokalemia or hyperglycemia in response to formoterol treatment. No relevant changes in heart rate or changes in ECG data were observed with DULERA in the trial. No patients had a QTcB (QTc corrected by Bazett's formula) ≥500 msec during treatment. In a single-dose crossover trial involving 24 adult healthy subjects, single dose of formoterol fumarate 10, 20, or 40 mcg in combination with 400 mcg of mometasone furoate delivered via DULERA were evaluated for safety (ECG, blood potassium and glucose changes). ECGs and blood samples for glucose and potassium were obtained at baseline and post dose. Decrease in mean serum potassium was similar across all three treatment groups (approximately 0.3 mmol/L) and values were within the normal range. No clinically significant increases in mean blood glucose values or heart rate were observed. No subjects had a QTcB >500 msec during treatment. Three active- and placebo-controlled trials (study duration ranging from 12, 26, and 52 weeks) evaluated 1913 patients 12 years of age and older with asthma. No clinically meaningful changes were observed in potassium and glucose values, vital signs, or ECG parameters in patients receiving DULERA. Pediatric Patients : Among 91 children with asthma aged 5 to less than 12 years treated with DULERA for up to 24 weeks, there were no notable changes from baseline in heart rate or blood pressure. There were no reports of hypokalemia or hypoglycemia. HPA Axis Effects: Adults The effects of inhaled mometasone furoate administered via DULERA on adrenal function were evaluated in two clinical trials in patients with asthma. HPA-axis function was assessed by 24-hour plasma cortisol AUC. Although both these trials have open-label design and contain small number of patients per treatment arm, results from these trials taken together demonstrated suppression of 24-hour plasma cortisol AUC for DULERA 200 mcg/5 mcg compared to placebo consistent with the known systemic effects of inhaled corticosteroid. In a 42-day, open-label, placebo and active-controlled study 60 patients with asthma 18 years of age and older were randomized to receive two inhalations twice daily of 1 of the following treatments: DULERA 100 mcg/5 mcg, DULERA 200 mcg/5 mcg, fluticasone propionate/salmeterol xinafoate 230 mcg/21 mcg, or placebo. At Day 42, the mean change from baseline plasma cortisol AUC (0-24 hr) was 8%, 22% and 34% lower compared to placebo for the DULERA 100 mcg/5 mcg (n=13), DULERA 200 mcg/5 mcg (n=15) and fluticasone propionate/salmeterol xinafoate 230 mcg/21 mcg (n=16) treatment groups, respectively. In a 52-week, open-label safety study, primary analysis of the plasma cortisol 24-hour AUC was performed on 57 patients with asthma who received 2 inhalations twice daily of DULERA 100 mcg/5 mcg, DULERA 200 mcg/5 mcg, fluticasone propionate/salmeterol xinafoate 125/25 mcg, or fluticasone propionate/salmeterol xinafoate 250/25 mcg. At Week 52, the mean plasma cortisol AUC (0-24 hr) was 2.2%, 29.6%, 16.7%, and 32.2% lower from baseline for the DULERA 100 mcg/5 mcg (n=18), DULERA 200 mcg/5 mcg (n=20), fluticasone propionate/salmeterol xinafoate 125/25 mcg (n=8), and fluticasone propionate/salmeterol xinafoate 250/25 mcg (n=11) treatment groups, respectively. Other Mometasone Products: Systemic effects of inhaled corticosteroids are related to systemic exposure. Pharmacokinetic data have demonstrated that, in adults, systemic exposure to mometasone furoate administered as DULERA is the same or lower than that of equivalent doses of inhaled mometasone furoate administered via DPI [see Clinical Pharmacology (12.3) ] . Based upon the pharmacokinetic data, the systemic effects (e.g., HPA-axis suppression and growth retardation) of mometasone furoate delivered from DULERA in adult and pediatric patients would be expected to be no greater than what is reported for inhaled mometasone furoate when administered at comparable doses via DPI [see Use in Specific Populations (8.4) ] . HPA Axis Effects: Adults The potential effect of mometasone furoate via a dry powder inhaler (DPI) on the HPA axis was assessed in a 29-day study. A total of 64 adult patients with mild to moderate asthma were randomized to one of 4 treatment groups: mometasone furoate DPI 440 mcg twice daily, mometasone furoate DPI 880 mcg twice daily, oral prednisone 10 mg once daily, or placebo. The 30-minute post-cosyntropin stimulation serum cortisol concentration on Day 29 was 23.2 mcg/dl for the mometasone furoate DPI 440 mcg twice daily group and 20.8 mcg/dl for the mometasone furoate DPI 880 mcg twice daily group, compared to 14.5 mcg/dl for the oral prednisone 10 mg group and 25 mcg/dl for the placebo group. The difference between mometasone furoate DPI 880 mcg twice daily (twice the maximum recommended dose) and placebo was statistically significant. HPA Axis Effect: Pediatrics The potential effect of mometasone furoate via a DPI on the HPA axis was assessed in 50 children aged 6 to 11 years in a 29-day, randomized, double-blind, placebo-controlled, parallel-group clinical trial. In this study, the mean difference from placebo in plasma cortisol AUC (0-12hr) for DPI 110 mcg twice daily was 3.4 mcg∙hr/dL (95% CI: -14.0, 20.7) and for 220 mcg twice daily was -16.0 mcg∙hr/dL (95% CI: -33.9, 1.9). The mean difference from placebo in plasma cortisol AUC (0-12hr) for the 440 mcg twice daily group (eight times the currently recommended mometasone furoate dose via a DPI in children ages 4-11) was -17.9 mcg∙hr/dL (95% CI: -35.8, 0.0). The mean differences in urinary-free cortisol changes from baseline compared to placebo were 3.1 mcg/day (95% CI: -3.3, 9.6), 3.3 mcg/day (95% CI: -3.0, 9.7), and -2.0 mcg/day (95% CI: -8.6, 4.6) for the groups treated with 110 mcg twice daily, 220 mcg twice daily, and 440 mcg twice daily, respectively.

12.3 Pharmacokinetics Absorption Mometasone furoate: Adult Healthy Subjects: The systemic exposures to mometasone furoate from DULERA versus mometasone furoate delivered via DPI were compared. Following oral inhalation of single and multiple doses of the DULERA, mometasone furoate was absorbed in healthy subjects with median T max values ranging from 0.50 to 4 hours. Following single-dose administration of higher than recommended dose of DULERA (4 inhalations of DULERA 200 mcg/5 mcg) in healthy subjects, the arithmetic mean (CV%) C max and AUC (0-12 hr) values for MF were 67.8 (49) pg/mL and 650 (51) pg∙hr/mL, respectively while the corresponding estimates following 5 days of BID dosing of DULERA 800 mcg/20 mcg were 241 (36) pg/mL and 2200 (35) pg∙hr/mL. Exposure to mometasone furoate increased with increasing inhaled dose of DULERA 100 mcg/5 mcg to 200 mcg/5 mcg. Studies using oral dosing of labeled and unlabeled drug have demonstrated that the oral systemic bioavailability of mometasone furoate is negligible (<1%). The above study demonstrated that the systemic exposure to mometasone furoate (based on AUC) was approximately 52% and 25% lower on Day 1 and Day 5, respectively, following DULERA administration compared to mometasone furoate via a DPI. Adult Asthma Patients: Following oral inhalation of single and multiple doses of the DULERA, mometasone furoate was absorbed in asthma patients with median T max values ranging from 1 to 2 hours. Following single-dose administration of DULERA 400 mcg/10 mcg, the arithmetic mean (CV%) C max and AUC (0-12 hr) values for MF were 20 (88) pg/mL and 170 (94) pg∙hr/mL, respectively while the corresponding estimates following BID dosing of DULERA 400 mcg/10 mcg at steady-state were 60 (36) pg/mL and 577 (40) pg∙hr/mL. Formoterol fumarate: Adult Healthy Subjects: When DULERA was administered to healthy subjects, formoterol was absorbed with median T max values ranging from 0.167 to 0.5 hour. In a single-dose study with DULERA 400 mcg/10 mcg in healthy subjects, arithmetic mean (CV%) C max and AUC for formoterol were 15 (50) pmol/L and 81 (51) pmol*h/L, respectively. Over the dose range of 10 to 40 mcg for formoterol from DULERA, the exposure to formoterol was dose proportional. Adult Asthma Patients: When DULERA was administered to patients with asthma, formoterol was absorbed with median T max values ranging from 0.58 to 1.97 hours. In a single-dose study with DULERA 400 mcg/10 mcg in patients with asthma, arithmetic mean (CV%) C max and AUC (0-12 hr) for formoterol were 22 (29) pmol/L and 125 (42) pmol*h/L, respectively. Following multiple-dose administration of DULERA 400 mcg/10 mcg, the steady-state arithmetic mean (CV%) C max and AUC (0-12 hr) for formoterol were 41 (59) pmol/L and 226 (54) pmol*hr/L. Distribution Mometasone furoate: Based on the study employing a 1000 mcg inhaled dose of tritiated mometasone furoate inhalation powder in adult subjects, no appreciable accumulation of mometasone furoate in the red blood cells was found. Following an intravenous 400 mcg dose of mometasone furoate, the plasma concentrations showed a biphasic decline, with a mean steady-state volume of distribution of 152 liters. The in vitro protein binding for mometasone furoate was reported to be 98% to 99% (in a concentration range of 5 to 500 ng/mL). Formoterol fumarate: The binding of formoterol to human plasma proteins in vitro was 61% to 64% at concentrations from 0.1 to 100 ng/mL. Binding to human serum albumin in vitro was 31% to 38% over a range of 5 to 500 ng/mL. The concentrations of formoterol used to assess the plasma protein binding were higher than those achieved in plasma following inhalation of a single 120 mcg dose. Metabolism Mometasone furoate: Studies have shown that mometasone furoate is primarily and extensively metabolized in the liver of all species investigated and undergoes extensive metabolism to multiple metabolites. In-vitro studies have confirmed the primary role of human liver cytochrome P-450 3A4 (CYP3A4) in the metabolism of this compound, however, no major metabolites were identified. Human liver CYP3A4 metabolizes mometasone furoate to 6-beta hydroxy mometasone furoate. Formoterol fumarate: Formoterol is metabolized primarily by direct glucuronidation at either the phenolic or aliphatic hydroxyl group and O-demethylation followed by glucuronide conjugation at either phenolic hydroxyl groups. Minor pathways involve sulfate conjugation of formoterol and deformylation followed by sulfate conjugation. The most prominent pathway involves direct conjugation at the phenolic hydroxyl group. The second major pathway involves O-demethylation followed by conjugation at the phenolic 2'-hydroxyl group. Four cytochrome P450 isozymes (CYP2D6, CYP2C19, CYP2C9 and CYP2A6) are involved in the O-demethylation of formoterol. Formoterol did not inhibit CYP450 enzymes at therapeutically relevant concentrations. Some patients may be deficient in CYP2D6 or 2C19 or both. Whether a deficiency in one or both of these isozymes results in elevated systemic exposure to formoterol or systemic adverse effects has not been adequately explored. Excretion Mometasone furoate: Following an intravenous dosing, the terminal half-life was reported to be about 5 hours. Following the inhaled dose of tritiated 1000 mcg mometasone furoate, the radioactivity is excreted mainly in the feces (a mean of 74%), and to a small extent in the urine (a mean of 8%) up to 7 days. No radioactivity was associated with unchanged mometasone furoate in the urine. Absorbed mometasone furoate is cleared from plasma at a rate of approximately 12.5 mL/min/kg, independent of dose. The effective t½ for mometasone furoate following inhalation with DULERA was 25 hours in adult healthy subjects and in adult patients with asthma. Formoterol fumarate: Following oral administration of 80 mcg of radiolabeled formoterol fumarate to 2 healthy subjects, 59% to 62% of the radioactivity was eliminated in the urine and 32% to 34% in the feces over a period of 104 hours. In an oral inhalation study with DULERA, renal clearance of formoterol from the blood was 217 mL/min. In single-dose studies, the mean t½ values for formoterol in plasma were 9.1 hours and 10.8 hours from the urinary excretion data. The accumulation of formoterol in plasma after multiple dose administration was consistent with the increase expected with a drug having a terminal t½ of 9 to 11 hour. Following single inhaled doses ranging from 10 to 40 mcg to adult healthy subjects from the MF/F MDI, 6.2% to 6.8% of the formoterol dose was excreted in urine unchanged. The (R,R) and (S,S)-enantiomers accounted, respectively, for 37% and 63% of the formoterol recovered in urine. From urinary excretion rates measured in healthy subjects, the mean terminal elimination half-lives for the (R,R)- and (S,S)-enantiomers were determined to be 13 and 9.5 hours, respectively. The relative proportion of the two enantiomers remained constant over the dose range studied. Special Populations Hepatic/Renal Impairment: There are no data regarding the specific use of DULERA in patients with hepatic or renal impairment. A study evaluating the administration of a single inhaled dose of 400 mcg mometasone furoate by a dry powder inhaler to adult patients with mild (n=4), moderate (n=4), and severe (n=4) hepatic impairment resulted in only 1 or 2 patients in each group having detectable peak plasma concentrations of mometasone furoate (ranging from 50–105 pcg/mL). The observed peak plasma concentrations appear to increase with severity of hepatic impairment; however, the numbers of detectable levels were few. Gender and Race: Specific studies to examine the effects of gender and race on the pharmacokinetics of DULERA have not been specifically studied. Geriatrics: The pharmacokinetics of DULERA have not been specifically studied in the elderly population. Drug-Drug Interactions A single-dose crossover study was conducted to compare the pharmacokinetics of 4 inhalations of the following: mometasone furoate MDI, formoterol MDI, DULERA (mometasone furoate/formoterol fumarate MDI), and mometasone furoate MDI plus formoterol fumarate MDI administered concurrently. The results of the study indicated that there was no evidence of a pharmacokinetic interaction between the two components of DULERA. Inhibitors of Cytochrome P450 Enzymes: Ketoconazole : In a drug interaction study, an inhaled dose of mometasone furoate 400 mcg delivered by a dry powder inhaler was given to 24 adult healthy subjects twice daily for 9 days and ketoconazole 200 mg (as well as placebo) were given twice daily concomitantly on Days 4 to 9. Mometasone furoate plasma concentrations were <150 pcg/mL on Day 3 prior to coadministration of ketoconazole or placebo. Following concomitant administration of ketoconazole, 4 out of 12 subjects in the ketoconazole treatment group (n=12) had peak plasma concentrations of mometasone furoate >200 pcg/mL on Day 9 (211–324 pcg/mL). Mometasone furoate plasma levels appeared to increase and plasma cortisol levels appeared to decrease upon concomitant administration of ketoconazole. Specific drug-drug interaction studies with formoterol have not been performed.

DULERA : Adult and Adolescent Patients Aged 12 Years and Older Cardiovascular Effects: In a single-dose, double-blind placebo-controlled crossover trial in 25 adult patients with asthma, single-dose treatment of 10 mcg formoterol fumarate in combination with 400 mcg of mometasone furoate delivered via DULERA 200 mcg/5 mcg were compared to formoterol fumarate 10 mcg MDI, formoterol fumarate 12 mcg dry powder inhaler (DPI; nominal dose of formoterol fumarate delivered 10 mcg), or placebo. The degree of bronchodilation at 12 hours after dosing with DULERA was similar to formoterol fumarate delivered alone via MDI or DPI. ECGs and blood samples for glucose and potassium were obtained prior to dosing and post dose. No downward trend in serum potassium was observed and values were within the normal range and appeared to be similar across all treatments over the 12 hour period. Mean blood glucose appeared similar across all groups for each time point. There was no evidence of significant hypokalemia or hyperglycemia in response to formoterol treatment. No relevant changes in heart rate or changes in ECG data were observed with DULERA in the trial. No patients had a QTcB (QTc corrected by Bazett's formula) ≥500 msec during treatment. In a single-dose crossover trial involving 24 adult healthy subjects, single dose of formoterol fumarate 10, 20, or 40 mcg in combination with 400 mcg of mometasone furoate delivered via DULERA were evaluated for safety (ECG, blood potassium and glucose changes). ECGs and blood samples for glucose and potassium were obtained at baseline and post dose. Decrease in mean serum potassium was similar across all three treatment groups (approximately 0.3 mmol/L) and values were within the normal range. No clinically significant increases in mean blood glucose values or heart rate were observed. No subjects had a QTcB >500 msec during treatment. Three active- and placebo-controlled trials (study duration ranging from 12, 26, and 52 weeks) evaluated 1913 patients 12 years of age and older with asthma. No clinically meaningful changes were observed in potassium and glucose values, vital signs, or ECG parameters in patients receiving DULERA. Pediatric Patients : Among 91 children with asthma aged 5 to less than 12 years treated with DULERA for up to 24 weeks, there were no notable changes from baseline in heart rate or blood pressure. There were no reports of hypokalemia or hypoglycemia. HPA Axis Effects: Adults The effects of inhaled mometasone furoate administered via DULERA on adrenal function were evaluated in two clinical trials in patients with asthma. HPA-axis function was assessed by 24-hour plasma cortisol AUC. Although both these trials have open-label design and contain small number of patients per treatment arm, results from these trials taken together demonstrated suppression of 24-hour plasma cortisol AUC for DULERA 200 mcg/5 mcg compared to placebo consistent with the known systemic effects of inhaled corticosteroid. In a 42-day, open-label, placebo and active-controlled study 60 patients with asthma 18 years of age and older were randomized to receive two inhalations twice daily of 1 of the following treatments: DULERA 100 mcg/5 mcg, DULERA 200 mcg/5 mcg, fluticasone propionate/salmeterol xinafoate 230 mcg/21 mcg, or placebo. At Day 42, the mean change from baseline plasma cortisol AUC (0-24 hr) was 8%, 22% and 34% lower compared to placebo for the DULERA 100 mcg/5 mcg (n=13), DULERA 200 mcg/5 mcg (n=15) and fluticasone propionate/salmeterol xinafoate 230 mcg/21 mcg (n=16) treatment groups, respectively. In a 52-week, open-label safety study, primary analysis of the plasma cortisol 24-hour AUC was performed on 57 patients with asthma who received 2 inhalations twice daily of DULERA 100 mcg/5 mcg, DULERA 200 mcg/5 mcg, fluticasone propionate/salmeterol xinafoate 125/25 mcg, or fluticasone propionate/salmeterol xinafoate 250/25 mcg. At Week 52, the mean plasma cortisol AUC (0-24 hr) was 2.2%, 29.6%, 16.7%, and 32.2% lower from baseline for the DULERA 100 mcg/5 mcg (n=18), DULERA 200 mcg/5 mcg (n=20), fluticasone propionate/salmeterol xinafoate 125/25 mcg (n=8), and fluticasone propionate/salmeterol xinafoate 250/25 mcg (n=11) treatment groups, respectively. Other Mometasone Products: Systemic effects of inhaled corticosteroids are related to systemic exposure. Pharmacokinetic data have demonstrated that, in adults, systemic exposure to mometasone furoate administered as DULERA is the same or lower than that of equivalent doses of inhaled mometasone furoate administered via DPI [see Clinical Pharmacology (12.3) ] . Based upon the pharmacokinetic data, the systemic effects (e.g., HPA-axis suppression and growth retardation) of mometasone furoate delivered from DULERA in adult and pediatric patients would be expected to be no greater than what is reported for inhaled mometasone furoate when administered at comparable doses via DPI [see Use in Specific Populations (8.4) ] . HPA Axis Effects: Adults The potential effect of mometasone furoate via a dry powder inhaler (DPI) on the HPA axis was assessed in a 29-day study. A total of 64 adult patients with mild to moderate asthma were randomized to one of 4 treatment groups: mometasone furoate DPI 440 mcg twice daily, mometasone furoate DPI 880 mcg twice daily, oral prednisone 10 mg once daily, or placebo. The 30-minute post-cosyntropin stimulation serum cortisol concentration on Day 29 was 23.2 mcg/dl for the mometasone furoate DPI 440 mcg twice daily group and 20.8 mcg/dl for the mometasone furoate DPI 880 mcg twice daily group, compared to 14.5 mcg/dl for the oral prednisone 10 mg group and 25 mcg/dl for the placebo group. The difference between mometasone furoate DPI 880 mcg twice daily (twice the maximum recommended dose) and placebo was statistically significant. HPA Axis Effect: Pediatrics The potential effect of mometasone furoate via a DPI on the HPA axis was assessed in 50 children aged 6 to 11 years in a 29-day, randomized, double-blind, placebo-controlled, parallel-group clinical trial. In this study, the mean difference from placebo in plasma cortisol AUC (0-12hr) for DPI 110 mcg twice daily was 3.4 mcg∙hr/dL (95% CI: -14.0, 20.7) and for 220 mcg twice daily was -16.0 mcg∙hr/dL (95% CI: -33.9, 1.9). The mean difference from placebo in plasma cortisol AUC (0-12hr) for the 440 mcg twice daily group (eight times the currently recommended mometasone furoate dose via a DPI in children ages 4-11) was -17.9 mcg∙hr/dL (95% CI: -35.8, 0.0). The mean differences in urinary-free cortisol changes from baseline compared to placebo were 3.1 mcg/day (95% CI: -3.3, 9.6), 3.3 mcg/day (95% CI: -3.0, 9.7), and -2.0 mcg/day (95% CI: -8.6, 4.6) for the groups treated with 110 mcg twice daily, 220 mcg twice daily, and 440 mcg twice daily, respectively.

Absorption Mometasone furoate: Adult Healthy Subjects: The systemic exposures to mometasone furoate from DULERA versus mometasone furoate delivered via DPI were compared. Following oral inhalation of single and multiple doses of the DULERA, mometasone furoate was absorbed in healthy subjects with median T max values ranging from 0.50 to 4 hours. Following single-dose administration of higher than recommended dose of DULERA (4 inhalations of DULERA 200 mcg/5 mcg) in healthy subjects, the arithmetic mean (CV%) C max and AUC (0-12 hr) values for MF were 67.8 (49) pg/mL and 650 (51) pg∙hr/mL, respectively while the corresponding estimates following 5 days of BID dosing of DULERA 800 mcg/20 mcg were 241 (36) pg/mL and 2200 (35) pg∙hr/mL. Exposure to mometasone furoate increased with increasing inhaled dose of DULERA 100 mcg/5 mcg to 200 mcg/5 mcg. Studies using oral dosing of labeled and unlabeled drug have demonstrated that the oral systemic bioavailability of mometasone furoate is negligible (<1%). The above study demonstrated that the systemic exposure to mometasone furoate (based on AUC) was approximately 52% and 25% lower on Day 1 and Day 5, respectively, following DULERA administration compared to mometasone furoate via a DPI. Adult Asthma Patients: Following oral inhalation of single and multiple doses of the DULERA, mometasone furoate was absorbed in asthma patients with median T max values ranging from 1 to 2 hours. Following single-dose administration of DULERA 400 mcg/10 mcg, the arithmetic mean (CV%) C max and AUC (0-12 hr) values for MF were 20 (88) pg/mL and 170 (94) pg∙hr/mL, respectively while the corresponding estimates following BID dosing of DULERA 400 mcg/10 mcg at steady-state were 60 (36) pg/mL and 577 (40) pg∙hr/mL. Formoterol fumarate: Adult Healthy Subjects: When DULERA was administered to healthy subjects, formoterol was absorbed with median T max values ranging from 0.167 to 0.5 hour. In a single-dose study with DULERA 400 mcg/10 mcg in healthy subjects, arithmetic mean (CV%) C max and AUC for formoterol were 15 (50) pmol/L and 81 (51) pmol*h/L, respectively. Over the dose range of 10 to 40 mcg for formoterol from DULERA, the exposure to formoterol was dose proportional. Adult Asthma Patients: When DULERA was administered to patients with asthma, formoterol was absorbed with median T max values ranging from 0.58 to 1.97 hours. In a single-dose study with DULERA 400 mcg/10 mcg in patients with asthma, arithmetic mean (CV%) C max and AUC (0-12 hr) for formoterol were 22 (29) pmol/L and 125 (42) pmol*h/L, respectively. Following multiple-dose administration of DULERA 400 mcg/10 mcg, the steady-state arithmetic mean (CV%) C max and AUC (0-12 hr) for formoterol were 41 (59) pmol/L and 226 (54) pmol*hr/L. Distribution Mometasone furoate: Based on the study employing a 1000 mcg inhaled dose of tritiated mometasone furoate inhalation powder in adult subjects, no appreciable accumulation of mometasone furoate in the red blood cells was found. Following an intravenous 400 mcg dose of mometasone furoate, the plasma concentrations showed a biphasic decline, with a mean steady-state volume of distribution of 152 liters. The in vitro protein binding for mometasone furoate was reported to be 98% to 99% (in a concentration range of 5 to 500 ng/mL). Formoterol fumarate: The binding of formoterol to human plasma proteins in vitro was 61% to 64% at concentrations from 0.1 to 100 ng/mL. Binding to human serum albumin in vitro was 31% to 38% over a range of 5 to 500 ng/mL. The concentrations of formoterol used to assess the plasma protein binding were higher than those achieved in plasma following inhalation of a single 120 mcg dose. Metabolism Mometasone furoate: Studies have shown that mometasone furoate is primarily and extensively metabolized in the liver of all species investigated and undergoes extensive metabolism to multiple metabolites. In-vitro studies have confirmed the primary role of human liver cytochrome P-450 3A4 (CYP3A4) in the metabolism of this compound, however, no major metabolites were identified. Human liver CYP3A4 metabolizes mometasone furoate to 6-beta hydroxy mometasone furoate. Formoterol fumarate: Formoterol is metabolized primarily by direct glucuronidation at either the phenolic or aliphatic hydroxyl group and O-demethylation followed by glucuronide conjugation at either phenolic hydroxyl groups. Minor pathways involve sulfate conjugation of formoterol and deformylation followed by sulfate conjugation. The most prominent pathway involves direct conjugation at the phenolic hydroxyl group. The second major pathway involves O-demethylation followed by conjugation at the phenolic 2'-hydroxyl group. Four cytochrome P450 isozymes (CYP2D6, CYP2C19, CYP2C9 and CYP2A6) are involved in the O-demethylation of formoterol. Formoterol did not inhibit CYP450 enzymes at therapeutically relevant concentrations. Some patients may be deficient in CYP2D6 or 2C19 or both. Whether a deficiency in one or both of these isozymes results in elevated systemic exposure to formoterol or systemic adverse effects has not been adequately explored. Excretion Mometasone furoate: Following an intravenous dosing, the terminal half-life was reported to be about 5 hours. Following the inhaled dose of tritiated 1000 mcg mometasone furoate, the radioactivity is excreted mainly in the feces (a mean of 74%), and to a small extent in the urine (a mean of 8%) up to 7 days. No radioactivity was associated with unchanged mometasone furoate in the urine. Absorbed mometasone furoate is cleared from plasma at a rate of approximately 12.5 mL/min/kg, independent of dose. The effective t½ for mometasone furoate following inhalation with DULERA was 25 hours in adult healthy subjects and in adult patients with asthma. Formoterol fumarate: Following oral administration of 80 mcg of radiolabeled formoterol fumarate to 2 healthy subjects, 59% to 62% of the radioactivity was eliminated in the urine and 32% to 34% in the feces over a period of 104 hours. In an oral inhalation study with DULERA, renal clearance of formoterol from the blood was 217 mL/min. In single-dose studies, the mean t½ values for formoterol in plasma were 9.1 hours and 10.8 hours from the urinary excretion data. The accumulation of formoterol in plasma after multiple dose administration was consistent with the increase expected with a drug having a terminal t½ of 9 to 11 hour. Following single inhaled doses ranging from 10 to 40 mcg to adult healthy subjects from the MF/F MDI, 6.2% to 6.8% of the formoterol dose was excreted in urine unchanged. The (R,R) and (S,S)-enantiomers accounted, respectively, for 37% and 63% of the formoterol recovered in urine. From urinary excretion rates measured in healthy subjects, the mean terminal elimination half-lives for the (R,R)- and (S,S)-enantiomers were determined to be 13 and 9.5 hours, respectively. The relative proportion of the two enantiomers remained constant over the dose range studied. Special Populations Hepatic/Renal Impairment: There are no data regarding the specific use of DULERA in patients with hepatic or renal impairment. A study evaluating the administration of a single inhaled dose of 400 mcg mometasone furoate by a dry powder inhaler to adult patients with mild (n=4), moderate (n=4), and severe (n=4) hepatic impairment resulted in only 1 or 2 patients in each group having detectable peak plasma concentrations of mometasone furoate (ranging from 50–105 pcg/mL). The observed peak plasma concentrations appear to increase with severity of hepatic impairment; however, the numbers of detectable levels were few. Gender and Race: Specific studies to examine the effects of gender and race on the pharmacokinetics of DULERA have not been specifically studied. Geriatrics: The pharmacokinetics of DULERA have not been specifically studied in the elderly population. Drug-Drug Interactions A single-dose crossover study was conducted to compare the pharmacokinetics of 4 inhalations of the following: mometasone furoate MDI, formoterol MDI, DULERA (mometasone furoate/formoterol fumarate MDI), and mometasone furoate MDI plus formoterol fumarate MDI administered concurrently. The results of the study indicated that there was no evidence of a pharmacokinetic interaction between the two components of DULERA. Inhibitors of Cytochrome P450 Enzymes: Ketoconazole : In a drug interaction study, an inhaled dose of mometasone furoate 400 mcg delivered by a dry powder inhaler was given to 24 adult healthy subjects twice daily for 9 days and ketoconazole 200 mg (as well as placebo) were given twice daily concomitantly on Days 4 to 9. Mometasone furoate plasma concentrations were <150 pcg/mL on Day 3 prior to coadministration of ketoconazole or placebo. Following concomitant administration of ketoconazole, 4 out of 12 subjects in the ketoconazole treatment group (n=12) had peak plasma concentrations of mometasone furoate >200 pcg/mL on Day 9 (211–324 pcg/mL). Mometasone furoate plasma levels appeared to increase and plasma cortisol levels appeared to decrease upon concomitant administration of ketoconazole. Specific drug-drug interaction studies with formoterol have not been performed.