مونومتیل فومارات

نمای کلی

ماده موثره: مونومتیل فومارات
راه مصرف: شفاهی
تاریخ برچسب: 2026-07-16

موارد مصرف

BAFIERTAM برای درمان اشکال عودکننده مولتیپل اسکلروزیس (MS) که شامل سندرم بالینی ایزوله، بیماری عودکننده- فروکش کننده و بیماری پیشرونده ثانویه فعال در بزرگسالان است، نشان داده شده است. BAFIERTAM برای درمان اشکال عودکننده مولتیپل اسکلروزیس (MS) که شامل سندرم بالینی ایزوله، بیماری عودکننده- فروکش کننده و بیماری پیشرونده ثانویه فعال در بزرگسالان است، نشان داده شده است. (1)

دوز و روش مصرف

قبل از شروع بافیرتام آزمایش خون لازم است. ( 2.1 ) دوز شروع: 95 میلی گرم دو بار در روز، خوراکی، به مدت 7 روز. ( 2.2 ) دوز نگهدارنده بعد از 7 روز: 190 میلی گرم (به صورت دو کپسول 95 میلی گرمی تجویز می شود) دو بار در روز، خوراکی. ( 2.2 ) کپسول های BAFIERTAM را کامل و دست نخورده قورت دهید. از خرد کردن، جویدن یا مخلوط کردن محتویات با غذا خودداری کنید. (2.3) بافیرتام را با یا بدون غذا مصرف کنید. (2.3)

2.1 آزمایش های خون قبل از شروع بافیرتام موارد زیر را قبل از درمان با بافیرتام دریافت کنید: شمارش کامل سلول های خونی (CBC)، از جمله شمارش لنفوسیت ها [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید]. سطح سرمی آمینوترانسفراز، آلکالین فسفاتاز و بیلی روبین کل [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) مراجعه کنید].

2.2 اطلاعات دوز دوز شروع بافیرتام 95 میلی گرم دو بار در روز خوراکی به مدت 7 روز است. پس از 7 روز، دوز باید به دوز نگهدارنده 190 میلی گرم (به صورت دو کپسول 95 میلی گرمی) دو بار در روز به صورت خوراکی افزایش یابد. کاهش موقت دوز به 95 میلی گرم دو بار در روز ممکن است برای افرادی که دوز نگهدارنده را تحمل نمی کنند در نظر گرفته شود. در عرض 4 هفته، دوز توصیه شده 190 میلی گرم دو بار در روز باید از سر گرفته شود. برای بیمارانی که قادر به تحمل بازگشت به دوز نگهدارنده نیستند، باید قطع مصرف بافیرتام در نظر گرفته شود. تجویز آسپرین با پوشش غیر روده ای (تا دوز 325 میلی گرم) 30 دقیقه قبل از دوز BAFIERTAM، ممکن است بروز یا شدت گرگرفتگی را کاهش دهد [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

2.3 دستورالعمل مصرف کپسول BAFIERTAM را کامل و دست نخورده قورت دهید. از خرد کردن، جویدن یا مخلوط کردن محتویات آن با غذا خودداری کنید. بافیرتام را می توان با یا بدون غذا مصرف کرد.

2.4 آزمایش خون برای ارزیابی ایمنی پس از شروع بافیرتام، 6 ماه پس از شروع بافیرتام و سپس هر 6 تا 12 ماه پس از آن، همانطور که از نظر بالینی نشان داده شده است، شمارش کامل سلول های خونی (CBC)، از جمله شمارش لنفوسیت ها را دریافت کنید (5.3). سطوح آمینوترانسفراز، آلکالین فسفاتاز و بیلی روبین کل سرم را در طول درمان با BAFIERTAM، همانطور که از نظر بالینی نشان داده شده است، دریافت کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید].

اشکال و قدرت‌های دارویی

BAFIERTAM به صورت کپسول ژلاتین نرم با تاخیر رهش حاوی 95 میلی گرم مونو متیل فومارات موجود است. کپسول 95 میلی گرمی سفید، مات، بیضی شکل، روکش شده و با جوهر مشکی روی بدنه "95" چاپ شده است. کپسول های تاخیری: 95 میلی گرم (3)

موارد منع مصرف

BAFIERTAM در بیماران: با حساسیت مفرط شناخته شده به منو متیل فومارات، دی متیل فومارات، دیروکسیمل فومارات یا هر یک از مواد کمکی BAFIERTAM منع مصرف دارد. واکنش ها ممکن است شامل آنافیلاکسی یا آنژیوادم باشد. [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. مصرف دی متیل فومارات یا دیروکسیمل فومارات [به تداخلات دارویی (7.1) مراجعه کنید]. حساسیت مفرط شناخته شده به مونو متیل فومارات، دی متیل فومارات، دیروکسیمل فومارات یا هر یک از مواد کمکی BAFIERTAM. مصرف همزمان با دی متیل فومارات یا دیروکسیمل فومارات. (4)

هشدارها و احتیاط‌ها

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی آنافیلاکسی و آنژیوادم: در صورت بروز بافیرتام مصرف را قطع کرده و مجدداً شروع نکنید. ( 5.1 ) لوکوآنسفالوپاتی چند کانونی پیشرونده (PML): در اولین علامت یا علامتی که نشان دهنده PML است، مصرف BAFIERTAM را متوقف کنید. (5.2) هرپس زوستر و سایر عفونت‌های جدی فرصت‌طلب: در موارد عفونت جدی، مصرف بافیرتام را تا رفع عفونت در نظر بگیرید. (5.3) لنفوپنی: قبل از شروع BAFIERTAM، پس از 6 ماه، و هر 6 تا 12 ماه پس از آن، CBC شامل شمارش لنفوسیت ها را دریافت کنید. اگر تعداد لنفوسیت‌ها <0.5 x 109/L برای بیش از شش ماه باقی بماند، قطع BAFIERTAM را در نظر بگیرید. (5.4) آسیب کبدی: سطح آمینوترانسفراز سرم، آلکالین فسفاتاز و بیلی روبین تام را قبل از شروع بافیرتام و در طول درمان، همانطور که از نظر بالینی نشان داده شده است، دریافت کنید. در صورت مشکوک شدن به آسیب جدی کبدی ناشی از بافیرتام، بافیرتام را قطع کنید. (5.5)

5.1 آنافیلاکسی و آنژیوادم BAFIERTAM می تواند پس از اولین دوز یا در هر زمانی در طول درمان باعث آنافیلاکسی و آنژیوادم شود. علائم و نشانه‌ها در بیمارانی که دی متیل فومارات (پیش داروی بافیرتام) مصرف می‌کنند شامل مشکل در تنفس، کهیر و تورم گلو و زبان است. به بیماران باید آموزش داده شود که در صورت مشاهده علائم و نشانه های آنافیلاکسی یا آنژیوادم، مصرف BAFIERTAM را قطع کنند و به دنبال مراقبت های پزشکی فوری باشند.

5.2 لکوآنسفالوپاتی چند کانونی پیشرونده لکوانسفالوپاتی چند کانونی پیشرونده (PML) در بیماران مبتلا به ام اس که با دی متیل فومارات (پیش داروی BAFIERTAM) درمان شده اند رخ داده است. PML یک عفونت ویروسی فرصت‌طلب مغز است که توسط ویروس JC (JCV) ایجاد می‌شود که معمولاً فقط در بیماران دچار نقص ایمنی رخ می‌دهد و معمولاً منجر به مرگ یا ناتوانی شدید می‌شود. یک مورد کشنده PML در یک بیمار که دی متیل فومارات را به مدت 4 سال در حالی که در یک کارآزمایی بالینی ثبت نام کرده بود، روی داد. در طول کارآزمایی بالینی، بیمار در حین مصرف دی متیل فومارات، لنفوپنی طولانی مدت (تعداد لنفوسیت ها عمدتاً <0.5x10 9/L به مدت 3.5 سال) را تجربه کرد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید]. بیمار هیچ شرایط پزشکی سیستمیک شناسایی شده دیگری که منجر به اختلال در عملکرد سیستم ایمنی شود نداشت و قبلاً با ناتالیزوماب که ارتباط شناخته شده ای با PML دارد درمان نشده بود. بیمار همچنین هیچ گونه داروهای سرکوب کننده ایمنی یا تعدیل کننده ایمنی را همزمان مصرف نمی کرد. PML همچنین در بیمارانی که دی متیل فومارات در شرایط پس از بازاریابی در حضور لنفوپنی مصرف می‌کنند (<0.9x109/L) رخ داده است. در حالی که نقش لنفوپنی در این موارد نامشخص است، موارد PML عمدتاً در بیماران با تعداد لنفوسیت <0.8x109 / L که بیش از 6 ماه ادامه دارد رخ داده است. در اولین علامت یا علامت نشان دهنده PML، BAFIERTAM را خودداری کنید و ارزیابی تشخیصی مناسب را انجام دهید. علائم معمول مرتبط با PML متنوع است، طی روزها تا هفته ها پیشرفت می کند و شامل ضعف پیشرونده در یک طرف بدن یا دست و پا چلفتی، اختلال بینایی و تغییر در تفکر، حافظه و جهت گیری است که منجر به سردرگمی و تغییرات شخصیتی می شود. یافته های تصویربرداری رزونانس مغناطیسی (MRI) ممکن است قبل از علائم یا علائم بالینی آشکار باشد. مواردی از PML که بر اساس یافته‌های MRI تشخیص داده شده است، و تشخیص DNA JCV در مایع مغزی نخاعی در غیاب علائم یا نشانه‌های بالینی خاص PML، در بیماران تحت درمان با سایر داروهای MS مرتبط با PML گزارش شده است. بسیاری از این بیماران متعاقباً با PML علامتدار شدند. بنابراین، نظارت با MRI برای علائمی که ممکن است با PML سازگار باشد ممکن است مفید باشد، و هر یافته مشکوکی باید به تحقیقات بیشتر منجر شود تا در صورت وجود، امکان تشخیص زودهنگام PML فراهم شود. مرگ و میر و عوارض کمتر مرتبط با PML به دنبال قطع یک داروی دیگر MS مرتبط با PML در بیماران مبتلا به PML که در ابتدا بدون علامت بودند در مقایسه با بیماران مبتلا به PML که علائم و نشانه های بالینی مشخصی در هنگام تشخیص داشتند گزارش شده است. مشخص نیست که آیا این تفاوت ها به دلیل تشخیص زودهنگام و قطع درمان ام اس است یا به دلیل تفاوت در بیماری در این بیماران است.

5.3 هرپس زوستر و سایر عفونت های جدی فرصت طلب موارد جدی هرپس زوستر با دی متیل فومارات (پیش داروی BAFIERTAM)، از جمله هرپس زوستر منتشر، هرپس زوستر افتالمیکوس، مننگوآنسفالیت هرپس زوستر، و هرپس زوستر مننگوآنسفالیت، و هرپس زوستر رخ داده است. این حوادث ممکن است در هر زمانی در طول درمان رخ دهد. بیماران بافیرتام را از نظر علائم و نشانه های هرپس زوستر تحت نظر بگیرید. در صورت بروز هرپس زوستر، درمان مناسب برای هرپس زوستر باید انجام شود. سایر عفونت‌های فرصت‌طلب جدی با دی متیل فومارات رخ داده است، از جمله موارد عفونت‌های ویروسی جدی (ویروس هرپس سیمپلکس، ویروس نیل غربی، سیتومگالوویروس)، قارچی (کاندیدا و آسپرژیلوس)، و باکتریایی (نوکاردیا، لیستریا مونوسیتوژنز، مایکوباکتریوم توبرکلوزیس). این عفونت ها در بیماران با کاهش تعداد لنفوسیت مطلق (ALC) و همچنین در بیماران با ALC طبیعی گزارش شده است. این عفونت ها مغز، مننژها، نخاع، دستگاه گوارش، ریه ها، پوست، چشم و گوش را درگیر کرده است. بیمارانی که علائم و نشانه های منطبق با هر یک از این عفونت ها را دارند باید ارزیابی تشخیصی سریع را انجام دهند و درمان مناسب را دریافت کنند. در نظر بگیرید که درمان با BAFIERTAM را در بیماران مبتلا به هرپس زوستر یا سایر عفونت های جدی تا زمانی که عفونت برطرف نشده است، در نظر بگیرید [به واکنش های نامطلوب (6.2) مراجعه کنید].

5.4 لنفوپنی BAFIERTAM ممکن است تعداد لنفوسیت ها را کاهش دهد. در کارآزمایی‌های کنترل‌شده با دارونما MS با دی متیل فومارات (پیش داروی BAFIERTAM)، میانگین تعداد لنفوسیت‌ها در طول سال اول درمان با دی‌متیل فومارات تقریباً 30 درصد کاهش یافت و سپس ثابت ماند. چهار هفته پس از قطع دی متیل فومارات، میانگین تعداد لنفوسیت ها افزایش یافت، اما به حالت اولیه برنگشت. شش درصد (6٪) از بیماران دی متیل فومارات و کمتر از 1٪ از بیماران دارونما، تعداد لنفوسیت <0.5x10 9 / L (حد پایین 0.91x10 9 / L) را تجربه کردند. بروز عفونت ها (60% در مقابل 58%) و عفونت های جدی (2% در مقابل 2%) به ترتیب در بیماران تحت درمان با دی متیل فومارات یا دارونما مشابه بود. در کارآزمایی‌های کنترل‌شده، هیچ افزایشی از بروز عفونت‌های جدی در بیمارانی که تعداد لنفوسیت‌های کمتر از 0.8x109/L یا ≤0.5x109/L مشاهده شد، مشاهده نشد، اگرچه یکی از بیماران در یک مطالعه گسترش‌دهنده PML در شرایط لنفوپنی طولانی‌مدت (تعداد لنفوسیت‌ها . هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2)]. در کارآزمایی‌های بالینی کنترل‌شده و کنترل‌نشده با دی متیل فومارات، 2 درصد از بیماران لنفوپنی طولانی‌مدت و شدید را تجربه کردند (تعریف شده به عنوان تعداد لنفوسیت <0.5x10 9 / L برای حداقل شش ماه). در این گروه از بیماران، اکثریت تعداد لنفوسیت ها با ادامه درمان <0.5x109/L باقی ماند. در این بیماران مبتلا به لنفوپنی شدید و طولانی مدت، میانگین زمان بازگشت تعداد لنفوسیت ها به حالت عادی پس از قطع مصرف دی متیل فومارات 96 هفته بود. در این مطالعات بالینی کنترل‌شده و کنترل‌نشده، در میان بیمارانی که لنفوپنی شدید و طولانی‌مدت را در طول درمان تجربه نکردند، میانگین زمان‌های بازگشت تعداد لنفوسیت‌ها به حالت عادی پس از قطع دی متیل فومارات به شرح زیر بود: 4.3 هفته در بیماران مبتلا به لنفوپنی خفیف (تعداد لنفوسیت ها ≥0.8x10 9 / L) در قطع، 10.0 هفته در بیماران با لنفوپنی متوسط (تعداد لنفوسیت ها 0.5 تا <0.8x10 9 / L) در 6 هفته قطع، 10.0 هفته و بیماران با قطع 6 هفته، 10 هفته، (تعداد لنفوسیت ها <0.5x10 9/L) در صورت قطع مصرف. نه BAFIERTAM و نه دی متیل فومارات در بیمارانی که از قبل تعداد لنفوسیت‌های پایینی داشتند، مطالعه نشده است. قبل از شروع درمان با BAFIERTAM، 6 ماه پس از شروع درمان، و سپس هر 6 تا 12 ماه پس از آن، و مطابق با اندیکاسیون بالینی، CBC، شامل شمارش لنفوسیت ها، دریافت کنید. قطع BAFIERTAM را در بیمارانی که تعداد لنفوسیت کمتر از 0.5x10 9/L برای بیش از شش ماه ادامه دارد، در نظر بگیرید. با توجه به احتمال تاخیر در بازیابی تعداد لنفوسیت ها، اگر BAFIERTAM به دلیل لنفوپنی قطع یا قطع شود، به شمارش لنفوسیت ها تا زمان بهبودی ادامه دهید. تا زمان بهبودی، از درمان بیماران مبتلا به عفونت های جدی خودداری کنید. تصمیم گیری در مورد شروع مجدد یا عدم شروع مجدد بافیرتام باید بر اساس شرایط بالینی فردی باشد.

5.5 آسیب کبدی موارد قابل توجه بالینی آسیب کبدی در بیماران تحت درمان با دی متیل فومارات (پیش داروی BAFIERTAM) در شرایط پس از فروش گزارش شده است. شروع از چند روز تا چند ماه پس از شروع درمان با دی متیل فومارات متغیر است. علائم و نشانه های آسیب کبدی، از جمله افزایش آمینوترانسفرازهای سرم به بیش از 5 برابر حد بالای طبیعی و افزایش بیلی روبین تام به بیش از 2 برابر حد بالای طبیعی مشاهده شده است. این ناهنجاری ها با قطع درمان برطرف شد. برخی موارد نیاز به بستری شدن در بیمارستان داشتند. هیچ یک از موارد گزارش شده منجر به نارسایی کبد، پیوند کبد یا مرگ نشده است. با این حال، ترکیب افزایش‌های جدید آمینوترانسفراز سرم با افزایش سطوح بیلی روبین ناشی از آسیب سلولی کبدی ناشی از دارو، یک پیش‌بینی‌کننده مهم آسیب جدی کبد است که ممکن است منجر به نارسایی حاد کبد، پیوند کبد یا مرگ در برخی بیماران شود. افزایش ترانس آمینازهای کبدی (بیشتر از 3 برابر حد بالای طبیعی) در طول کارآزمایی های کنترل شده با دی متیل فومارات مشاهده شد [به واکنش های جانبی (6.1) مراجعه کنید]. سطح آمینوترانسفراز سرم، آلکالین فسفاتاز (ALP) و بیلی روبین تام را قبل از درمان با BAFIERTAM و در طول درمان، همانطور که از نظر بالینی نشان داده شده است، دریافت کنید. در صورت مشکوک شدن به آسیب جدی کبدی ناشی از بافیرتام، بافیرتام را قطع کنید.

5.6 برافروختگی بافیرتام ممکن است باعث گرگرفتگی شود (به عنوان مثال، گرما، قرمزی، خارش و/یا احساس سوزش). در آزمایشات بالینی دی متیل فومارات (پیش داروی BAFIERTAM)، 40 درصد از بیماران تحت درمان با دی متیل فومارات، گرگرفتگی را تجربه کردند. علائم گرگرفتگی معمولاً بلافاصله پس از شروع دی متیل فومارات شروع شده و معمولاً با گذشت زمان بهبود یافته یا برطرف می شود. در اکثر بیمارانی که گرگرفتگی را تجربه کردند، شدت آن خفیف یا متوسط بود. سه درصد (3٪) از بیماران مصرف دی متیل فومارات را به دلیل گرگرفتگی قطع کردند و کمتر از 1٪ علائم گرگرفتگی جدی داشتند که تهدید کننده زندگی نبود اما منجر به بستری شدن در بیمارستان شد. مطالعات با دی متیل فومارات نشان می دهد که تجویز آسپرین بدون پوشش روده (تا دوز 325 میلی گرم) 30 دقیقه قبل از دوز ممکن است بروز یا شدت گرگرفتگی را کاهش دهد [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. در مطالعات BAFIERTAM، وجود غذا بر بروز گرگرفتگی تأثیری نداشت.

5.7 واکنش های جدی گوارشی واکنش های جدی گوارشی، از جمله سوراخ شدن، زخم، خونریزی و انسداد، که برخی با پیامدهای کشنده همراه هستند، در شرایط پس از فروش با استفاده از استرهای اسید فوماریک، از جمله دی متیل فومارات، با یا بدون مصرف همزمان آسپیرین گزارش شده است. اکثر این رویدادها در طی 6 ماه از شروع درمان استر فوماریک اسید رخ داده است. در کارآزمایی های بالینی کنترل شده، بروز عوارض جانبی جدی گوارشی در بیماران تحت درمان با دی متیل فومارات 1% بود. این رویدادها، که هیچ کدام کشنده نبودند، شامل استفراغ (0.3٪) و درد شکم (0.3٪) بود [به واکنش های نامطلوب (6.1) مراجعه کنید]. بیماران را تحت نظر بگیرید، فوراً ارزیابی کنید و مصرف بافیرتام را برای علائم و نشانه‌های جدید یا بدتر شدن شدید گوارشی قطع کنید.

تداخلات دارویی

7.1 مصرف همزمان دی متیل فومارات یا دیروکسیمل فومارات هر دو دی متیل فومارات و دیروکسیمل فومارات به مونو متیل فومارات متابولیزه می شوند. بنابراین، BAFIERTAM در بیمارانی که در حال حاضر دی متیل فومارات یا دیروکسیمل فومارات مصرف می کنند، منع مصرف دارد. بافیرتام ممکن است روز بعد از قطع هر یک از این داروها شروع شود.

عوارض جانبی

عوارض جانبی قابل توجه بالینی زیر در جای دیگری در برچسب توضیح داده شده است: آنافیلاکسی و آنژیوادم [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1)] لکوانسفالوپاتی چند کانونی پیشرونده [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2)] هرپس زوستر و سایر عفونت های جدی فرصت طلب [به هشدارها و اقدامات احتیاطی مراجعه کنید] (5.3) 5.4] آسیب کبد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) مراجعه کنید] گرگرفتگی [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6)] واکنش‌های جدی گوارشی [به هشدارها و احتیاط‌ها (5.7) مراجعه کنید] شایع‌ترین واکنش‌های جانبی (بروز دی متیل فومارات [پیش داروی بافیرتام] ≥10% و ≥2% بیشتر از دارونما) برافروختگی، درد شکمی، اسهال و اسهال بود. ( 6.1 ) برای گزارش واکنش های نامطلوب مشکوک، با Banner Life Sciences با تلفن رایگان تماس بگیرید: 1-866-MMF- 95MG یا FDA در 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. داده های شرح داده شده در بخش های زیر با استفاده از کپسول های دی متیل فومارات تاخیر رهش (پیش داروی BAFIERTAM) به دست آمد. واکنش های نامطلوب در کارآزمایی های کنترل شده با دارونما با دی متیل فومارات در دو مطالعه به خوبی کنترل شده که اثربخشی را نشان می دهد، 1529 بیمار دی متیل فومارات را با قرار گرفتن در معرض کلی 2244 نفر در سال دریافت کردند [به مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید]. عوارض جانبی ارائه شده در جدول 1 زیر بر اساس اطلاعات ایمنی از 769 بیمار تحت درمان با دی متیل فومارات 240 میلی گرم دو بار در روز و 771 بیمار تحت درمان با دارونما است. شایع‌ترین واکنش‌های جانبی (شیوع ≥10% و ≥2% بیشتر از دارونما) برای دی متیل فومارات، گرگرفتگی، درد شکم، اسهال و تهوع بود. جدول 1: عوارض جانبی در مطالعه 1 و 2 برای دی متیل فومارات با بروز ≥ 2% بیشتر از دارونما گزارش شده است. استفراغ 9 5 خارش 8 4 راش 8 3 وجود ادرار آلبومین 6 4 اریتم 5 1 سوء هاضمه 5 3 آسپارتات آمینوترانسفراز افزایش یافته 4 2 لنفوپنی 2 <1 دی متیل فومارات دستگاه گوارش باعث بروز حوادث گوارشی (به عنوان مثال، تهوع، استفراغ، اسهال، درد شکم و سوء هاضمه) شد. در کارآزمایی‌های بالینی، بروز رویدادهای GI در اوایل دوره درمان (عمدتاً در ماه اول) بیشتر بود و معمولاً در طول زمان در بیماران تحت درمان با دی متیل فومارات در مقایسه با دارونما کاهش یافت. چهار درصد (4٪) از بیماران تحت درمان با دی متیل فومارات و کمتر از 1٪ از بیماران تحت درمان با دارونما به دلیل حوادث گوارشی قطع کردند. بروز حوادث GI جدی در بیماران کارآزمایی بالینی تحت درمان با دی متیل فومارات 1% بود. این حوادث که هیچ کدام کشنده نبودند، شامل استفراغ (0.3%) و درد شکم (0.3%) بود. ترانس آمینازهای کبدی افزایش افزایش ترانس آمینازهای کبدی در بیماران تحت درمان با دی متیل فومارات در کارآزمایی های بالینی عمدتاً در طول شش ماه اول درمان مشاهده شد و اکثر بیماران با افزایش سطح ترانس آمینازها کمتر از 3 برابر حد بالای طبیعی (ULN) داشتند. افزایش آلانین آمینوترانسفراز و آسپارتات آمینوترانسفراز به ≥ 3 برابر ULN در تعداد کمی از بیماران تحت درمان با دی متیل فومارات و در بیمارانی که دارونما مصرف می کردند رخ داد و بین گروه ها متعادل بود. هیچ افزایشی در ترانس آمینازها ≥ 3 برابر ULN با افزایش همزمان بیلی روبین کل > 2 برابر ULN وجود نداشت. قطع مصرف به دلیل افزایش ترانس آمینازهای کبدی کمتر از 1% بود و در بیماران تحت درمان با دی متیل فومارات یا دارونما مشابه بود. ائوزینوفیلی افزایش گذرا در میانگین تعداد ائوزینوفیل در طی 2 ماه اول درمان با دی متیل فومارات مشاهده شد. عوارض جانبی در مطالعات با بافیرتام (مونومتیل فومارات) در مطالعات بالینی، در مجموع 178 فرد سالم دوزهای واحد از بافیرتام دریافت کرده اند. پروفایل واکنش های جانبی BAFIERTAM با تجربه در کارآزمایی های بالینی کنترل شده با دارونما با دی متیل فومارات مطابقت داشت. مصرف بافیرتام بدون غذا ممکن است بروز حوادث GI را کاهش دهد.

6.2 تجارب پس از بازاریابی واکنش های نامطلوب زیر در طول استفاده پس از تایید دی متیل فومارات (پیش داروی بافیرتام) شناسایی شده است. از آنجایی که این واکنش ها به طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می شوند، همیشه نمی توان به طور قابل اعتماد فراوانی آنها را تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد. اختلالات گوارشی: پانکراتیت حاد، سوراخ شدن دستگاه گوارش، زخم، انسداد و خونریزی [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.7)] اختلالات کبدی صفراوی: ناهنجاری های عملکرد کبد (افزایش ترانس آمینازها ≥ 3 برابر ULN با افزایش ULN همزمان بیش از 2 بار در مجموع) اقدامات احتیاطی ( 5.5 )] عفونت ها و آلودگی ها: عفونت هرپس زوستر و سایر عفونت‌های فرصت‌طلب جدی [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3)] اختلالات تنفسی، قفسه سینه و مدیاستن: رینوره پوستی و زیر جلدی: آلوپسی

مصرف در گروه‌های خاص

بارداری: بر اساس داده های حیوانی، ممکن است به جنین آسیب برساند. (8.1)

8.1 خلاصه خطر بارداری داده های موجود از ثبت بارداری دی متیل فومارات (پیش داروی BAFIERTAM)، مطالعات مشاهده ای و مراقبت دارویی با استفاده از دی متیل فومارات در زنان باردار، افزایش خطر نقص مادرزادی، سقط جنین، یا سایر عوارض نامطلوب مادر یا جنین را نشان نداده است. بیشتر تماس های گزارش شده با دی متیل فومارات در سه ماهه اول بارداری رخ داده است (به داده ها مراجعه کنید). در حیوانات، هنگامی که دی متیل فومارات (DMF) در دوران بارداری و شیردهی در دوزهای بالینی مرتبط تجویز شد، اثرات نامطلوب بر بقا، رشد، بلوغ جنسی و عملکرد عصبی رفتاری فرزندان مشاهده شد (به داده‌ها مراجعه کنید). خطر پس زمینه نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. همه حاملگی ها دارای خطر پس زمینه نقص مادرزادی، از دست دادن یا سایر پیامدهای نامطلوب هستند. در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2-4٪ و 15-20٪ است. داده های انسانی داده ها در یک ثبت نام بارداری مشاهده ای آینده نگر برای دی متیل فومارات (2013-2022)، میزان نقایص مادرزادی عمده در میان 362 تولد زنده و مرده زایی از زنانی که در دوران بارداری در معرض دی متیل فومارات قرار گرفتند، 3.6٪ بود (95٪ فاصله اطمینان: 1.9-6.1). هیچ الگوی خاصی از نقایص مادرزادی اصلی شناسایی نشد. محدودیت‌های بالقوه مهم مطالعه شامل طبقه‌بندی اشتباه مواجهه، عدم تعدیل عوامل مخدوش‌کننده و فقدان یک گروه مقایسه‌کننده داخلی است. داده های حیوانی در موش هایی که DMF به صورت خوراکی (0، 25، 100 و 250 میلی گرم بر کیلوگرم در روز) در طول اندام زایی تجویز شده بودند، سمیت جنینی (کاهش وزن بدن جنین و استخوان سازی تاخیری) در بالاترین دوز آزمایش شده مشاهده شد. این دوز همچنین شواهدی از سمیت مادر (کاهش وزن بدن) ایجاد کرد. قرار گرفتن در معرض پلاسما (AUC) برای مونو متیل فومارات (MMF)، متابولیت اصلی در گردش، در دوز بدون اثر تقریباً سه برابر در انسان با دوز توصیه شده (RHD) MMF (380 میلی گرم در روز) است. در خرگوش‌هایی که DMF به صورت خوراکی (0، 25، 75 و 150 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز) در طول اندام‌زایی تجویز شدند، در بالاترین دوز آزمایش‌شده، مرگ‌زایی و کاهش وزن بدن مادر مشاهده شد. AUC پلاسما برای MMF در دوز بدون اثر تقریباً 5 برابر در انسان در RHD MMF است. تجویز خوراکی DMF (0، 25، 100 و 250 میلی گرم بر کیلوگرم در روز) به موش ها در طول اندام زایی و شیردهی منجر به افزایش کشندگی، کاهش مداوم وزن بدن، تاخیر در بلوغ جنسی (توله های نر و ماده)، و کاهش وزن بیضه در بالاترین دوز آزمایش شده شد. اختلال عصبی رفتاری در تمام دوزها مشاهده شد. دوز بدون اثر برای سمیت رشدی شناسایی نشد. کمترین دوز آزمایش‌شده با AUC پلاسما برای MMF کمتر از آن در انسان در RHD MMF همراه بود.

8.2 خلاصه خطر شیردهی هیچ داده ای در مورد وجود DMF یا MMF در شیر انسان وجود ندارد. اثرات آن بر روی شیرخوار شیرخوار و تولید شیر ناشناخته است. فواید رشدی و سلامتی تغذیه با شیر مادر باید همراه با نیاز بالینی مادر به بافیرتام و هر گونه عوارض جانبی احتمالی بر روی نوزاد شیرخوار ناشی از دارو یا بیماری زمینه ای مادر در نظر گرفته شود.

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی در بیماران اطفال ثابت نشده است. داده‌های سمیت حیوانی نوجوانان تجویز خوراکی مونو متیل فومارات (MMF) (0، 40، 100 یا 250 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز) به موش‌های صحرایی جوان از روز 28 تا 70 پس از تولد منجر به کاهش وزن بدن و رشد استخوان، تاخیر در بلوغ جنسی در ماده‌ها، و بلوغ لوله‌ای کلیوی (Gastrointest) شد. (هیپرکراتوز معده غیر لندولی یا هیپرپلازی) به جز کمترین تأثیرات را دارد دوز تست شده هیچ اثر نامطلوبی بر رشد عصبی رفتاری مشاهده نشد.

8.5 استفاده در سالمندان مطالعات بالینی دی متیل فومارات (پیش داروی BAFIERTAM) و BAFIERTAM شامل تعداد کافی از بیماران 65 ساله و بالاتر برای تعیین اینکه آیا آنها متفاوت از بیماران جوانتر پاسخ می دهند یا خیر.

بارداری

خلاصه خطر داده های موجود از ثبت بارداری دی متیل فومارات (پیش داروی BAFIERTAM)، مطالعات مشاهده ای و مراقبت دارویی با استفاده از دی متیل فومارات در زنان باردار، افزایش خطر نقص مادرزادی، سقط جنین، یا سایر پیامدهای نامطلوب مادر یا جنین را نشان نداده است. بیشتر تماس های گزارش شده با دی متیل فومارات در سه ماهه اول بارداری رخ داده است (به داده ها مراجعه کنید). در حیوانات، هنگامی که دی متیل فومارات (DMF) در دوران بارداری و شیردهی در دوزهای بالینی مرتبط تجویز شد، اثرات نامطلوب بر بقا، رشد، بلوغ جنسی و عملکرد عصبی رفتاری فرزندان مشاهده شد (به داده‌ها مراجعه کنید). خطر پس زمینه نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. همه حاملگی ها دارای خطر پس زمینه نقص مادرزادی، از دست دادن یا سایر پیامدهای نامطلوب هستند. در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2-4٪ و 15-20٪ است. داده های انسانی داده ها در یک ثبت نام بارداری مشاهده ای آینده نگر برای دی متیل فومارات (2013-2022)، میزان نقایص مادرزادی عمده در میان 362 تولد زنده و مرده زایی از زنانی که در دوران بارداری در معرض دی متیل فومارات قرار گرفتند، 3.6٪ بود (95٪ فاصله اطمینان: 1.9-6.1). هیچ الگوی خاصی از نقایص مادرزادی اصلی شناسایی نشد. محدودیت‌های بالقوه مهم مطالعه شامل طبقه‌بندی اشتباه مواجهه، عدم تعدیل عوامل مخدوش‌کننده و فقدان یک گروه مقایسه‌کننده داخلی است. داده های حیوانی در موش هایی که DMF به صورت خوراکی (0، 25، 100 و 250 میلی گرم بر کیلوگرم در روز) در طول اندام زایی تجویز شده بودند، سمیت جنینی (کاهش وزن بدن جنین و استخوان سازی تاخیری) در بالاترین دوز آزمایش شده مشاهده شد. این دوز همچنین شواهدی از سمیت مادر (کاهش وزن بدن) ایجاد کرد. قرار گرفتن در معرض پلاسما (AUC) برای مونو متیل فومارات (MMF)، متابولیت اصلی در گردش، در دوز بدون اثر تقریباً سه برابر در انسان با دوز توصیه شده (RHD) MMF (380 میلی گرم در روز) است. در خرگوش‌هایی که DMF به صورت خوراکی (0، 25، 75 و 150 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز) در طول اندام‌زایی تجویز شدند، در بالاترین دوز آزمایش‌شده، مرگ‌زایی و کاهش وزن بدن مادر مشاهده شد. AUC پلاسما برای MMF در دوز بدون اثر تقریباً 5 برابر در انسان در RHD MMF است. تجویز خوراکی DMF (0، 25، 100 و 250 میلی گرم بر کیلوگرم در روز) به موش ها در طول اندام زایی و شیردهی منجر به افزایش کشندگی، کاهش مداوم وزن بدن، تاخیر در بلوغ جنسی (توله های نر و ماده)، و کاهش وزن بیضه در بالاترین دوز آزمایش شده شد. اختلال عصبی رفتاری در تمام دوزها مشاهده شد. دوز بدون اثر برای سمیت رشدی شناسایی نشد. کمترین دوز آزمایش‌شده با AUC پلاسما برای MMF کمتر از آن در انسان در RHD MMF همراه بود.

مصرف در کودکان

ایمنی و اثربخشی در بیماران اطفال ثابت نشده است. داده‌های سمیت حیوانی نوجوانان تجویز خوراکی مونو متیل فومارات (MMF) (0، 40، 100 یا 250 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز) به موش‌های صحرایی جوان از روز 28 تا 70 پس از تولد منجر به کاهش وزن بدن و رشد استخوان، تاخیر در بلوغ جنسی در ماده‌ها، و بلوغ لوله‌ای کلیوی (Gastrointest) شد. (هیپرکراتوز معده غیر لندولی یا هیپرپلازی) به جز کمترین تأثیرات را دارد دوز تست شده هیچ اثر نامطلوبی بر رشد عصبی رفتاری مشاهده نشد.

مصرف در سالمندان

مطالعات بالینی دی متیل فومارات (پیش داروی BAFIERTAM) و BAFIERTAM شامل تعداد کافی از بیماران 65 ساله و بالاتر برای تعیین اینکه آیا آنها متفاوت از بیماران جوانتر پاسخ می دهند یا خیر.

توضیحات

BAFIERTAM حاوی ماده فعال مونو متیل فومارات است که یک مونو متیل استر غیر اشباع است. همچنین با نام شیمیایی آن، فوماریک اسید مونو متیل استر، (C 5 H 6 O 4 ) شناخته می شود. این ساختار زیر را دارد: مونومتیل فومارات پودری سفید تا مایل به سفید است که در آب با جرم مولکولی 130.10 بسیار محلول است. BAFIERTAM به عنوان کپسول ژلاتین نرم با تاخیر رهش برای تجویز خوراکی، حاوی 95 میلی گرم مونومتیل فومارات متشکل از مواد غیرفعال زیر است: گلیسریل کاپریلات/کاپرات، اسید لاکتیک، روغن کرچک هیدروژنه پلی اکسیل 40 و پوویدون K30. پوسته کپسول، چاپ شده با جوهر سیاه، حاوی مواد غیرفعال زیر است: هیدروکسید آمونیوم، بوتیل الکل، اکسید فروسوفریک، ایزوپروپیل الکل، ژلاتین، پروپیلن گلیکول، شلاک، محلول سوربیتان و سوربیتول و دی اکسید تیتانیوم. سیستم پوشش شامل مواد غیر فعال زیر است: سیلیس بی آب کلوئیدی، مونو و دی گلیسریدهای GMCC نوع 1، هیپروملوز نوع 2910، کوپلیمر متاکریلیک اسید و اتیل اکریلات، پلی اتیلن گلیکول (MW=400)، پلی وینیل الکل بخش هیدرولیز شده، بی کربنات سدیم، سدیم لوریل سولفات، سی اتیل تالک سی اتیل تراکتور، سی اتیل تری اکسید. فرمول ساختاری

فارماکولوژی بالینی

12.1 مکانیسم اثر مکانیسمی که توسط آن مونو متیل فومارات (MMF) اثر درمانی خود را در مولتیپل اسکلروزیس اعمال می کند ناشناخته است. نشان داده شده است که MMF مسیر فاکتور هسته ای (مشتق از اریتروئید 2) مانند 2 (Nrf2) را در شرایط آزمایشگاهی و در داخل بدن در حیوانات و انسان ها فعال می کند. مسیر Nrf2 در پاسخ سلولی به استرس اکسیداتیو نقش دارد. MMF به عنوان یک آگونیست گیرنده اسید نیکوتینیک در شرایط آزمایشگاهی شناسایی شده است.

12.2 فارماکودینامیک پتانسیل افزایش فاصله QT در یک مطالعه QT کامل کنترل شده با دارونما که در افراد سالم با دی متیل فومارات [پیش داروی BAFIERTAM] انجام شد، هیچ مدرکی مبنی بر اینکه دی متیل فومارات باعث طولانی شدن فاصله QT با اهمیت بالینی شود وجود نداشت (به عنوان مثال، حداکثر 90% حد مجاز برای مکان مورد نظر، بیشترین حد مجاز برای مکان را افزایش داد. QTc اصلاح شده پایه بود زیر 10 میلی ثانیه).

12.3 فارماکوکینتیک فارماکوکینتیک مونو متیل فومارات قبلاً پس از تجویز خوراکی پیش داروی آن، دی متیل فومارات، به عنوان کپسول های تأخیری در افراد سالم و افراد مبتلا به مولتیپل اسکلروزیس مشخص شده است. پس از تجویز خوراکی، دی متیل فومارات تحت هیدرولیز پیش سیستمیک سریع توسط استرازها قرار می گیرد و به متابولیت فعال خود، مونو متیل فومارات (MMF) تبدیل می شود. داده‌های فارماکوکینتیک اضافی مونو متیل فومارات پس از تجویز خوراکی BAFIERTAM، کپسول‌های تاخیری رهش مونو متیل فومارات، در افراد سالم به‌دست آمد. جذب پس از تجویز خوراکی BAFIERTAM 190 میلی گرم (دو کپسول 95 میلی گرمی مونو متیل فومارات با رهش تاخیری) در شرایط ناشتا، میانگین T max MMF 4.03 ساعت است. و حداکثر غلظت پلاسمایی (Cmax) و قرار گرفتن در معرض کلی (AUC) مونو متیل فومارات معادل زیستی پس از تجویز خوراکی 240 میلی گرم دی متیل فومارات کپسول تأخیری رهش است. یک وعده غذایی پرچرب و پر کالری تأثیر قابل توجهی بر قرار گرفتن در معرض کلی مونو متیل فومارات پلاسما (AUC) نداشت، اما Cmax MMF را تا 20 درصد با جذب طولانی مدت کاهش داد. میانگین T max MMF از حدود 4 ساعت به 11 ساعت با یک وعده غذایی پرچرب به تعویق افتاد. توزیع از مطالعات با دی متیل فومارات (پیش داروی BAFIERTAM)، نشان داده شده است که حجم ظاهری توزیع MMF در افراد سالم بین 53 تا 73 لیتر متغیر است. اتصال MMF به پروتئین پلاسمای انسانی 27-45 درصد و مستقل از غلظت است. متابولیسم حذف در انسان، متابولیسم MMF از طریق چرخه اسید تری کربوکسیلیک (TCA) بدون دخالت سیستم سیتوکروم P450 (CYP450) انجام می شود. MMF، اسید فوماریک و سیتریک و گلوکز متابولیت های اصلی MMF در پلاسما هستند. دفع از مطالعات با دی متیل فومارات (پیش داروی BAFIERTAM)، بازدم CO 2 راه اصلی دفع است که تقریباً 60٪ از دوز دی متیل فومارات را تشکیل می دهد. حذف کلیوی و مدفوعی از راههای حذف MMF جزئی هستند که به ترتیب 16% و 1% از دوز دی متیل فومارات را تشکیل می دهند. مقادیر کمی از MMF بدون تغییر در ادرار وجود داشت. نیمه عمر پلاسمایی MMF تقریباً 0.5 ساعت است و در اکثر افراد پس از تجویز خوراکی BAFIERTAM 190 میلی گرم (دو کپسول 95 میلی گرمی مونو متیل فومارات با رهش تاخیری) در 24 ساعت هیچ MMF در گردش در شرایط ناشتا وجود ندارد. تجمع MMF با دوزهای متعدد دی متیل فومارات رخ نمی دهد. جمعیت های خاص تفاوت وزن بدن، جنسیت و سن نیازی به تنظیم دوز ندارد. هیچ مطالعه ای در مورد افراد مبتلا به نارسایی کبدی یا کلیوی انجام نشده است. با این حال، انتظار نمی رود هیچ یک از این شرایط بر قرار گرفتن در معرض پلاسما با MMF تأثیر بگذارد و بنابراین، تنظیم دوز لازم نیست. مطالعات تداخل دارویی هیچ تداخل دارویی بالقوه ای با دی متیل فومارات یا MMF در مطالعات مهار و القای CYP در شرایط آزمایشگاهی یا در مطالعات P-گلیکوپروتئین شناسایی نشد. تک دوز اینترفرون بتا-1a یا گلاتیرامر استات فارماکوکینتیک MMF را تغییر نداد. آسپرین، زمانی که تقریباً 30 دقیقه قبل از دی متیل فومارات تجویز شد، فارماکوکینتیک MMF را تغییر نداد. داروهای ضد بارداری خوراکی مصرف همزمان پیش داروی BAFIERTAM، دی متیل فومارات، با یک ضد بارداری خوراکی ترکیبی (نورلژسترومین و اتینیل استرادیول) هیچ اثر مرتبطی در مواجهه با داروهای ضد بارداری خوراکی ایجاد نکرد. هیچ مطالعه تداخلی با داروهای ضد بارداری خوراکی حاوی سایر پروژسترون ها انجام نشده است.

مکانیسم اثر

مکانیسمی که بوسیله آن مونومتیل فومارات (MMF) اثر درمانی خود را در مولتیپل اسکلروزیس اعمال می کند ناشناخته است. نشان داده شده است که MMF مسیر فاکتور هسته ای (مشتق از اریتروئید 2) مانند 2 (Nrf2) را در شرایط آزمایشگاهی و در داخل بدن در حیوانات و انسان ها فعال می کند. مسیر Nrf2 در پاسخ سلولی به استرس اکسیداتیو نقش دارد. MMF به عنوان یک آگونیست گیرنده اسید نیکوتینیک در شرایط آزمایشگاهی شناسایی شده است.

فارماکودینامیک

پتانسیل افزایش فاصله QT در یک مطالعه QT کامل کنترل شده با دارونما که در افراد سالم با دی متیل فومارات [پیش داروی BAFIERTAM] انجام شد، هیچ شواهدی مبنی بر اینکه دی متیل فومارات باعث طولانی شدن فاصله QT با اهمیت بالینی شود وجود نداشت (یعنی حد بالایی 90٪ بزرگ‌ترین فاصله اطمینان QT، کمتر از 90% بازه اطمینان دارونما برای افزایش فاصله QT). 10 میلی ثانیه).

فارماکوکینتیک

فارماکوکینتیک مونو متیل فومارات قبلاً پس از تجویز خوراکی پیش داروی آن، دی متیل فومارات، به عنوان کپسول های تاخیری در افراد سالم و افراد مبتلا به مولتیپل اسکلروزیس مشخص شده است. پس از تجویز خوراکی، دی متیل فومارات تحت هیدرولیز پیش سیستمیک سریع توسط استرازها قرار می گیرد و به متابولیت فعال خود، مونو متیل فومارات (MMF) تبدیل می شود. داده‌های فارماکوکینتیک اضافی مونو متیل فومارات پس از تجویز خوراکی BAFIERTAM، کپسول‌های تاخیری رهش مونو متیل فومارات، در افراد سالم به‌دست آمد. جذب پس از تجویز خوراکی BAFIERTAM 190 میلی گرم (دو کپسول 95 میلی گرمی مونو متیل فومارات با رهش تاخیری) در شرایط ناشتا، میانگین T max MMF 4.03 ساعت است. و حداکثر غلظت پلاسمایی (Cmax) و قرار گرفتن در معرض کلی (AUC) مونو متیل فومارات معادل زیستی پس از تجویز خوراکی 240 میلی گرم دی متیل فومارات کپسول تأخیری رهش است. یک وعده غذایی پرچرب و پر کالری تأثیر قابل توجهی بر قرار گرفتن در معرض کلی مونو متیل فومارات پلاسما (AUC) نداشت، اما Cmax MMF را تا 20 درصد با جذب طولانی مدت کاهش داد. میانگین T max MMF از حدود 4 ساعت به 11 ساعت با یک وعده غذایی پرچرب به تعویق افتاد. توزیع از مطالعات با دی متیل فومارات (پیش داروی BAFIERTAM)، نشان داده شده است که حجم ظاهری توزیع MMF در افراد سالم بین 53 تا 73 لیتر متغیر است. اتصال MMF به پروتئین پلاسمای انسانی 27-45 درصد و مستقل از غلظت است. متابولیسم حذف در انسان، متابولیسم MMF از طریق چرخه اسید تری کربوکسیلیک (TCA) بدون دخالت سیستم سیتوکروم P450 (CYP450) انجام می شود. MMF، اسید فوماریک و سیتریک و گلوکز متابولیت های اصلی MMF در پلاسما هستند. دفع از مطالعات با دی متیل فومارات (پیش داروی BAFIERTAM)، بازدم CO 2 راه اصلی دفع است که تقریباً 60٪ از دوز دی متیل فومارات را تشکیل می دهد. حذف کلیوی و مدفوعی از راههای حذف MMF جزئی هستند که به ترتیب 16% و 1% از دوز دی متیل فومارات را تشکیل می دهند. مقادیر کمی از MMF بدون تغییر در ادرار وجود داشت. نیمه عمر پلاسمایی MMF تقریباً 0.5 ساعت است و در اکثر افراد پس از تجویز خوراکی BAFIERTAM 190 میلی گرم (دو کپسول 95 میلی گرمی مونو متیل فومارات با رهش تاخیری) در 24 ساعت هیچ MMF در گردش در شرایط ناشتا وجود ندارد. تجمع MMF با دوزهای متعدد دی متیل فومارات رخ نمی دهد. جمعیت های خاص تفاوت وزن بدن، جنسیت و سن نیازی به تنظیم دوز ندارد. هیچ مطالعه ای در مورد افراد مبتلا به نارسایی کبدی یا کلیوی انجام نشده است. با این حال، انتظار نمی رود هیچ یک از این شرایط بر قرار گرفتن در معرض پلاسما با MMF تأثیر بگذارد و بنابراین، تنظیم دوز لازم نیست. مطالعات تداخل دارویی هیچ تداخل دارویی بالقوه ای با دی متیل فومارات یا MMF در مطالعات مهار و القای CYP در شرایط آزمایشگاهی یا در مطالعات P-گلیکوپروتئین شناسایی نشد. تک دوز اینترفرون بتا-1a یا گلاتیرامر استات فارماکوکینتیک MMF را تغییر نداد. آسپرین، زمانی که تقریباً 30 دقیقه قبل از دی متیل فومارات تجویز شد، فارماکوکینتیک MMF را تغییر نداد. داروهای ضد بارداری خوراکی مصرف همزمان پیش داروی BAFIERTAM، دی متیل فومارات، با یک ضد بارداری خوراکی ترکیبی (نورلژسترومین و اتینیل استرادیول) هیچ اثر مرتبطی در مواجهه با داروهای ضد بارداری خوراکی ایجاد نکرد. هیچ مطالعه تداخلی با داروهای ضد بارداری خوراکی حاوی سایر پروژسترون ها انجام نشده است.

سرطان‌زایی، جهش‌زایی و باروری

مطالعات سرطان زایی دی متیل فومارات (DMF) در موش ها و موش ها انجام شد. در موش‌ها، تجویز خوراکی DMF (0، 25، 75، 200 و 400 میلی‌گرم/کیلوگرم در روز) تا دو سال منجر به افزایش تومورهای غیر لندولار معده (جلو معده) و کلیه، کارسینوم سلول سنگفرشی و پاپیلوم‌های پیش‌معده در نرها و ماده‌ها در نرها و ماده‌ها در 4020 mg/kg/day. از پیش معده 400 میلی گرم بر کیلوگرم در روز در مردان و زنان، آدنوم توبولار کلیه و کارسینوم در 200 و 400 mg/kg/day در مردان، و آدنوم توبول کلیه در 400 mg/kg/day در زنان. قرار گرفتن در معرض MMF پلاسما (AUC) در بالاترین دوز غیر مرتبط با تومور در موش (75 میلی گرم بر کیلوگرم در روز) مشابه با دوز توصیه شده انسانی (RHD) MMF (380 میلی گرم در روز) در انسان بود. در موش‌های صحرایی، تجویز خوراکی DMF (0، 25، 50، 100 و 150 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز) تا دو سال منجر به افزایش کارسینوم سلول سنگفرشی و پاپیلوم پیش‌معده در تمام دوزهای آزمایش‌شده در نرها و ماده‌ها، و در سلول‌های بینابینی و بینابینی بیضه (Le10 a10) شد. mg/kg/day. AUC MMF پلاسما در کمترین دوز آزمایش شده کمتر از انسان در RHD MMF بود. جهش زایی مونومتیل فومارات (MMF) در روش جهش معکوس باکتریایی (Ames) در شرایط آزمایشگاهی جهش زا نبود. MMF در روش آزمایشگاهی انحراف کروموزومی در لنفوسیت‌های خون محیطی انسان در غیاب فعال‌سازی متابولیک، کلاستوژنیک بود. DMF در روش میکرونوکلئوس in vivo در موش صحرایی کلاستوژنیک نبود. اختلال در باروری در موش های صحرایی نر، تجویز خوراکی DMF (0، 75، 250 و 375 میلی گرم بر کیلوگرم در روز) قبل و در طول دوره جفت گیری تأثیری بر باروری نداشت. با این حال، افزایش در اسپرم غیر متحرک در دوزهای متوسط و بالا مشاهده شد. دوز بدون اثر برای اثرات نامطلوب بر روی اسپرم مشابه دوز توصیه شده انسان (RHD) DMF (480 میلی گرم در روز) در سطح بدن (mg/m2) است. MMF (380 میلی گرم در روز) معادل زیستی DMF (480 میلی گرم در روز) است. در موش‌های ماده، تجویز خوراکی DMF (0، 20، 100 و 250 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز) قبل و در طول جفت‌گیری و ادامه آن تا روز هفتم حاملگی باعث اختلال در چرخه فحلی و افزایش قدرت جنینی در بالاترین دوز آزمایش‌شده شد. بالاترین دوزی که با عوارض جانبی همراه نیست (100 mg/kg/day) دو برابر RHD برای DMF بر اساس mg/m2 است. MMF (380 میلی گرم در روز) معادل زیستی DMF (480 میلی گرم در روز) است. سمیت بیضه (دژنراسیون اپیتلیال ژرمینال، آتروفی، هیپوسپرمی و/یا هیپرپلازی) در دوزهای مرتبط بالینی در موش، موش صحرایی و سگ در مطالعات سمیت خوراکی مزمن و مزمن DMF، و در یک مطالعه سمیت دهانی مزمن که ترکیبی از چهار estersratinc اسید eDMF را ارزیابی می‌کند، مشاهده شد.

اطلاعات برای بیماران

17 اطلاعات مشاوره بیمار به بیمار توصیه کنید برچسب بیمار مورد تایید FDA (اطلاعات بیمار) را مطالعه کند. مقدار مصرف به بیماران اطلاع دهید که در هنگام شروع درمان یک قوت BAFIERTAM به آنها داده می شود: یک کپسول برای دوز شروع 7 روزه و دو کپسول برای دوز نگهدارنده، هر دو دو بار در روز مصرف کنید. به بیماران اطلاع دهید که کپسول های BAFIERTAM را کامل و دست نخورده ببلعند. به بیماران اطلاع دهید که از خرد کردن، جویدن یا مخلوط کردن محتوای کپسول با غذا خودداری کنند. به بیماران اطلاع دهید که بافیرتام را می توان با یا بدون غذا مصرف کرد [دوز و نحوه تجویز (2.2، 2.3) را ببینید]. آنافیلاکسی و آنژیوادم به بیماران توصیه کنید در صورت بروز علائم و نشانه های آنافیلاکسی یا آنژیوادم، مصرف BAFIERTAM را قطع کنند و به دنبال مراقبت های پزشکی باشند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. لوکوآنسفالوپاتی چند کانونی پیشرونده به بیماران اطلاع دهید که لکوانسفالوپاتی چند کانونی پیشرونده (PML) در بیمارانی که دی متیل فومارات (پیش داروی مونو متیل فومارات) دریافت کرده اند رخ داده است. به بیمار اطلاع دهید که PML با پیشرفت کسری مشخص می شود و معمولاً طی هفته ها یا ماه ها منجر به مرگ یا ناتوانی شدید می شود. به بیمار در مورد اهمیت تماس با ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی خود در صورت بروز علائمی که نشان دهنده PML هستند، آموزش دهید. به بیمار اطلاع دهید که علائم معمول مرتبط با PML متنوع است، طی روزها تا هفته ها پیشرفت می کند، و شامل ضعف پیشرونده در یک طرف بدن یا دست و پا چلفتی، اختلال بینایی، و تغییر در تفکر، حافظه و جهت گیری است که منجر به سردرگمی و تغییرات شخصیتی می شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]. هرپس زوستر و سایر عفونت های جدی فرصت طلب به بیماران اطلاع دهید که تبخال زوستر و سایر عفونت های جدی فرصت طلب در بیمارانی که دی متیل فومارات دریافت کرده اند رخ داده است. به بیمار در مورد اهمیت تماس با ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی خود در صورت بروز هر گونه علائم یا علائم مرتبط با تبخال زوستر یا سایر عفونت های فرصت طلب جدی آموزش دهید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]. تعداد لنفوسیت ها به بیماران اطلاع دهید که BAFIERTAM ممکن است تعداد لنفوسیت ها را کاهش دهد. قبل از شروع درمان باید آزمایش خون گرفته شود. آزمایش خون نیز پس از 6 ماه از درمان، هر 6 تا 12 ماه پس از آن، و طبق علائم بالینی توصیه می شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4)، عوارض جانبی (6.1) مراجعه کنید]. آسیب کبدی به بیماران اطلاع دهید که BAFIERTAM ممکن است باعث آسیب کبدی شود. به بیماران تحت درمان با BAFIERTAM دستور دهید تا هر گونه علائمی را که ممکن است نشان دهنده آسیب کبدی باشد، از جمله خستگی، بی اشتهایی، ناراحتی در سمت راست بالای شکم، ادرار تیره یا یرقان، فوراً به پزشک خود گزارش دهند. همانطور که از نظر بالینی نشان داده شده است، باید قبل از شروع درمان و در طول درمان، آزمایش خون انجام شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) مراجعه کنید]. فلاشینگ به بیماران اطلاع دهید که گرگرفتگی یکی از شایع ترین واکنش ها به خصوص در شروع درمان است و ممکن است به مرور زمان کاهش یابد. به بیماران توصیه کنید در صورت تجربه گرگرفتگی مداوم و/یا شدید با ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی خود تماس بگیرند. به بیمارانی که گرگرفتگی را تجربه می کنند، توصیه کنید که مصرف آسپرین بدون پوشش روده قبل از مصرف BAFIERTAM ممکن است کمک کند [به واکنش های نامطلوب (6.1) مراجعه کنید]. واکنش‌های گوارشی (GI) به بیماران اطلاع دهید که وقایع گوارشی (درد شکمی، اسهال و حالت تهوع) از شایع‌ترین واکنش‌های نامطلوب به‌خصوص در شروع درمان هستند و ممکن است با گذشت زمان کاهش پیدا کنند. برخی از بیماران ممکن است حوادث گوارشی شدیدتری را تجربه کنند. به بیماران توصیه کنید در صورت مشاهده خونریزی گوارشی (مانند خونریزی مقعدی، اسهال خونی، هماتمز) یا سایر عوارض جانبی جدی گوارشی (مانند درد شدید شکمی، استفراغ شدید و/یا اسهال پیش از تهوع) فوراً با پزشک خود تماس بگیرند و مصرف BAFIERTAM را قطع کنند. )] . بارداری به بیماران آموزش دهید که اگر باردار هستند یا قصد دارند در حین مصرف بافیرتام باردار شوند، باید به ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی خود اطلاع دهند [به مصرف در جمعیت های خاص (8.1) مراجعه کنید]. ساخته شده برای: Banner Life Sciences LLC, High Point, NC 27265 BAFIERTAM یک علامت تجاری ثبت شده Banner Life Sciences LLC است. © Banner Life Sciences 2024 بازاریابی شده توسط: Cycle Pharmaceuticals Ltd, Cambridge, CB3 0FA, انگلستان ثبت اختراع: www.cyclepharma.com/product-patent-information توضیحات تصویر را ببینید

شرایط نگهداری

بطری باز نشده بطری های باز نشده را در یخچال در دمای 2 تا 8 درجه سانتی گراد (36 درجه فارنهایت تا 46 درجه فارنهایت) نگهداری کنید. یخ نزنید. تحت این شرایط، BAFIERTAM تا تاریخ انقضا درج شده روی بسته بندی پایدار است. بطری باز شده بطری های باز شده را می توان در دمای 20 تا 25 درجه سانتی گراد (68 درجه فارنهایت تا 77 درجه فارنهایت) نگهداری کرد. گشت و گذار بین 15 درجه سانتی گراد و 30 درجه سانتی گراد (59 درجه فارنهایت و 86 درجه فارنهایت) مجاز است [به دمای اتاق کنترل شده USP مراجعه کنید]. کپسول ها را از نور محافظت کنید. در ظرف اصلی نگهداری شود. در این شرایط، BAFIERTAM به مدت 3 ماه پایدار است. کپسول ها در صورت نگهداری در دمای بالا ممکن است تغییر شکل دهند.