مورفین سولفات

INFUMORPH باید فقط توسط متخصصان مراقبت های بهداشتی که در مورد استفاده از مواد افیونی و نحوه کاهش خطرات مرتبط با آن آگاه هستند تجویز شود. (2.1) باید توسط یا تحت نظر یک پزشک با تجربه در تکنیک های تجویز اپیدورال یا داخل نخاعی تجویز شود. (2.1) بیماران باید در یک محیط کاملاً مجهز و پرسنل حداقل 24 ساعت بعد از آزمایش دوز و همانطور که نشان داده شده است، در چند روز اول پس از جراحی مشاهده شوند. (2.1) از کمترین دوز مؤثر برای کوتاه ترین مدت زمان مطابق با اهداف درمانی فردی بیمار استفاده کنید. برای بیمارانی که دوزهای پایین‌تر در آن‌ها مؤثر نیست و مزایای مورد انتظار استفاده از دوز بالاتر مواد افیونی در آنها به وضوح از خطرات قابل توجه آن بیشتر است، تیتراسیون را به دوزهای بالاتر INFUMORPH رزرو کنید. (2.1، 5) با در نظر گرفتن علت زمینه ای و شدت درد بیمار، درمان و پاسخ ضد درد قبلی و عوامل خطر اعتیاد، سوء استفاده و سوء استفاده، رژیم دوز را برای هر بیمار به طور جداگانه آغاز کنید. (2.1، 5.2) دپرسیون تنفسی می تواند در هر زمانی در طول درمان با مواد افیونی رخ دهد، به ویژه هنگامی که شروع و دوز بعدی با INFUMORPH افزایش می یابد. این خطر را هنگام انتخاب دوز اولیه و هنگام تنظیم دوز در نظر بگیرید. (2.1، 5.3) دوز اولیه: باید براساس ارزیابی درون بیمارستانی پاسخ به تزریق‌های بولوس اپیدورال دوز متوالی DURAMORPH معمولی (تزریق سولفات مورفین، USP) 0.5 میلی‌گرم در میلی‌لیتر یا 1 میلی‌گرم در میلی‌لیتر، با مشاهده دقیق اثر ضددرد و عوارض جانبی قبل از جراحی مداوم میکرواین دستگاه، فردی باشد. (2.2) دوز برای تجویز اپیدورال: محدوده دوز اولیه 3.5 تا 7.5 میلی گرم در روز برای بیماران بدون تحمل به مواد افیونی. دوز شروع معمول برای انفوزیون اپیدورال مداوم در بیماران با درجاتی از تحمل به مواد افیونی 4.5 تا 10 میلی گرم در روز است و ممکن است به طور قابل توجهی در طول درمان به 20-30 میلی گرم در روز افزایش یابد. (2.3) دوز برای تجویز داخل نخاعی: محدوده دوز اولیه 0.2 تا 1 میلی گرم در روز برای بیماران بدون تحمل به مواد افیونی. محدوده دوزها برای بیمارانی که درجاتی از تحمل به مواد افیونی دارند از 1 تا 10 میلی گرم در روز متغیر است. دوزهای بالای 20 میلی گرم در روز باید با احتیاط مصرف شوند. (2.4) به‌طور دوره‌ای بیماران دریافت‌کننده INFUMORPH را مجدداً ارزیابی کنید تا نیاز مستمر به مسکن‌های اپیوئیدی برای حفظ کنترل درد، علائم یا نشانه‌های واکنش‌های نامطلوب، و ایجاد اعتیاد، سوء استفاده یا سوء استفاده را ارزیابی کنید. (2.5) INFUMORPH را در یک بیمار وابسته به جسم به سرعت کاهش یا به طور ناگهانی قطع نکنید. ( 2.6 , 5.16 )

2.1 دستورالعمل های مهم دوز و تجویز INFUMORPH باید توسط یا تحت نظر یک پزشک با تجربه در تکنیک های تجویز اپیدورال یا داخل نخاعی و آشنا با مشکلات مدیریت بیمار مرتبط با تجویز داروی اپیدورال یا داخل نخاعی تجویز شود. INFUMORPH باید فقط توسط متخصصان مراقبت های بهداشتی که در مورد استفاده از مواد افیونی و نحوه کاهش خطرات مرتبط با آن آگاه هستند تجویز شود. به دلیل خطر ابتلا به افسردگی تاخیری تنفسی، بیماران باید حداقل 24 ساعت پس از هر دوز آزمایش و، همانطور که نشان داده شد، در چند روز اول پس از جراحی در یک محیط کاملا مجهز و پرسنل تحت نظر باشند. از آنجایی که تجویز اپیدورال با پتانسیل کمتری برای عوارض جانبی فوری یا دیرهنگام نسبت به تزریق داخل نخاعی همراه بوده است، مسیر اپیدورال باید در صورت امکان استفاده شود. به دلایل ایمنی، توصیه می شود که تجویز INFUMORPH 200 و 500 (به ترتیب 10 و 25 میلی گرم در میلی لیتر) از راه داخل نخاعی به ناحیه کمر محدود شود. INFUMORPH 200 و 500 (به ترتیب 10 و 25 میلی گرم در میلی لیتر) نباید برای تزریق نوراکسیال تک دوز استفاده شود زیرا دوزهای پایین تر را می توان با اطمینان بیشتر با آماده سازی استاندارد DURAMORPH (0.5 و 1 میلی گرم در میلی لیتر) تجویز کرد. کاندیدهای تجویز عصبی INFUMORPH در یک دستگاه میکرواینفیوژن مداوم باید در بیمارستان بستری شوند تا نظارت کافی بیمار در طول ارزیابی پاسخ به دوزهای منفرد مورفین داخل نخاعی یا اپیدورال فراهم شود. بستری شدن در بیمارستان باید برای چند روز پس از جراحی با استفاده از دستگاه انفوزیون برای نظارت بیشتر و تنظیم دوز روزانه حفظ شود. این مرکز باید مجهز به تجهیزات احیا، اکسیژن، عامل معکوس کننده مصرف بیش از حد مواد افیونی (مانند نالوکسان، نالمفن) و سایر داروهای احیا باشد. پس از هر بار پر کردن یا دستکاری مخزن دارو، یک دوره مشاهده مناسب با وضعیت بالینی باید انجام شود. قبل از ترخیص، بیمار و متصدیان باید در مورد مراقبت مناسب در منزل از دستگاه و محل قرار دادن دستگاه و در مورد شناخت و درمان عملی مصرف بیش از حد مورفین نوراکسیال آموزش ببینند. آشنایی با دستگاه میکرواینفیوژن مداوم ضروری است. مقدار مورد نظر مورفین باید از طریق میکروفیلتر از آمپول خارج شود. برای به حداقل رساندن خطر ناشی از شیشه یا سایر ذرات، محصول باید قبل از تزریق به دستگاه میکرواینفیوژن، از طریق یک میکروفیلتر 5 μ (یا کوچکتر) فیلتر شود. در صورت نیاز به رقیق کردن، تزریق کلرید سدیم 0.9% توصیه می شود. پر کردن مخزن باید توسط پرسنل کاملاً آموزش دیده و واجد شرایط و طبق دستورالعمل های ارائه شده توسط سازنده دستگاه انجام شود. در انتخاب فرکانس مناسب پر کردن مجدد باید دقت شود تا از تخلیه مخزن جلوگیری شود که منجر به تشدید درد شدید، شروع علائم ترک مواد افیونی و/یا برگشت مایع مغزی نخاعی به برخی دستگاه‌ها می‌شود. برای جلوگیری از آلودگی باکتریایی و عفونت جدی، تکنیک آسپتیک دقیق مورد نیاز است. قبل از اقدام برای پر کردن مخزن باید دقت زیادی به کار گرفته شود تا اطمینان حاصل شود که سوزن به درستی در درگاه پر کردن دستگاه وارد شده است. تزریق محلول به بافت اطراف دستگاه یا (در مورد دستگاه هایی که بیش از یک پورت دارند) تلاش برای تزریق دوز مجدد به درگاه تزریق مستقیم، منجر به مصرف بیش از حد بزرگ و قابل توجه بالینی برای بیمار می شود. دستورالعمل های ایمنی و جابجایی: INFUMORPH در آمپول های مهر و موم شده عرضه می شود. مواجهه اتفاقی با پوست باید با برداشتن لباس های آلوده و شستشوی ناحیه آسیب دیده با آب درمان شود. محصولات دارویی تزریقی را قبل از باز کردن آمپول کهربا از نظر ذرات معلق و پس از خارج کردن محتویات از آمپول دوباره از نظر رنگ بررسی کنید. اگر محلول در آمپول باز نشده حاوی رسوبی است که با تکان دادن ناپدید نمی شود استفاده نکنید. پس از برداشتن، استفاده نکنید مگر اینکه محلول بی رنگ یا زرد کم رنگ باشد. INFUMORPH فقط برای یک بار مصرف در نظر گرفته شده است. از نور محافظت کنید، هر قسمت استفاده نشده را دور بریزید. حرارت را استریل نکنید.

2.2 دوز اولیه دوز شروع INFUMORPH باید بر اساس ارزیابی درون بیمارستانی از پاسخ به تزریق‌های اپیدورال یا داخل نخاعی بولوس متوالی DURAMORPH معمولی (تزریق سولفات مورفین) 0.5 میلی‌گرم در میلی‌لیتر یا 1 میلی‌گرم در میلی‌لیتر و اثرات مشهود قبل از عمل جراحی، به صورت جداگانه تعیین شود. شامل دستگاه میکرواینفیوژن مداوم از کمترین دوز موثر برای کوتاه ترین مدت زمان مطابق با اهداف درمانی فردی بیمار استفاده کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5) مراجعه کنید]. از آنجایی که خطر مصرف بیش از حد با افزایش دوز مواد افیونی افزایش می‌یابد، تیتراسیون به دوزهای بالاتر INFUMORPH برای بیمارانی که دوزهای پایین‌تر در آنها به اندازه کافی مؤثر نیستند و مزایای مورد انتظار استفاده از دوز بالاتر مواد افیونی در آنها به وضوح بیشتر از خطرات قابل توجه است، رزرو کنید. در دوز و مدت زمان مورد نیاز برای مدیریت درد به اندازه کافی درد، به دلیل درد و عوامل فردی بیمار، تنوع وجود دارد. رژیم دوز را برای هر بیمار جداگانه شروع کنید، با در نظر گرفتن علت زمینه‌ای بیمار و شدت درد، درمان و پاسخ مسکن قبلی، و عوامل خطر برای اعتیاد، سوء استفاده و استفاده نادرست [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. دپرسیون تنفسی می تواند در هر زمانی در طول درمان با مواد افیونی رخ دهد، به ویژه هنگامی که شروع و دوز بعدی با INFUMORPH افزایش می یابد. این خطر را هنگام انتخاب دوز اولیه و هنگام تنظیم دوز در نظر بگیرید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5) مراجعه کنید].

2.3 دوز برای تجویز اپیدورال دوز اولیه توصیه شده اپیدورال در بیمارانی که نسبت به مواد افیونی تحمل ندارند از 3.5 تا 7.5 میلی گرم در روز متغیر است. دوز شروع معمول برای انفوزیون اپیدورال مداوم، بر اساس داده های محدود در بیمارانی که درجاتی از تحمل به مواد افیونی دارند، 4.5 تا 10 میلی گرم در روز است. دوز مورد نیاز ممکن است به طور قابل توجهی در طول درمان افزایش یابد، اغلب به 20-30 میلی گرم در روز. حد بالای روزانه برای هر بیمار باید فردی باشد.

2.4 دوز برای تجویز داخل نخاعی محدوده دوز اولیه توصیه شده داخل نخاعی کمری در بیماران بدون تحمل به مواد افیونی 0.2 تا 1 میلی گرم در روز است. محدوده منتشر شده از دوزها برای افرادی که درجاتی از تحمل به مواد افیونی دارند از 1 تا 10 میلی گرم در روز متغیر است. حد بالای دوز روزانه برای هر بیمار باید فردی باشد. دوز داخل نخاعی معمولاً 10/1 دوز اپیدورال است.

2.5 تیتراسیون و حفظ درمان INFUMORPH را به صورت جداگانه به دوزی که بی دردی کافی ارائه می دهد و عوارض جانبی را به حداقل می رساند، تیتر کنید. بیماران دریافت کننده INFUMORPH را برای ارزیابی حفظ کنترل درد، علائم و نشانه های ترک مواد افیونی و سایر واکنش های نامطلوب، و همچنین برای ارزیابی مجدد برای ایجاد اعتیاد، سوء استفاده یا سوء استفاده مجدد مورد ارزیابی قرار دهید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3، 5.16) مراجعه کنید]. ارتباط مکرر بین تجویز کننده، سایر اعضای تیم مراقبت های بهداشتی، بیمار، و مراقب/خانواده در طول دوره های تغییر نیازهای مسکن، از جمله تیتراسیون اولیه، مهم است. اگر سطح درد پس از تثبیت دوز افزایش یافت، سعی کنید قبل از افزایش دوز INFUMORPH منبع درد افزایش یافته را شناسایی کنید. اگر پس از افزایش دوز، عوارض جانبی غیرقابل قبول مرتبط با مواد افیونی مشاهده شد (از جمله افزایش درد پس از افزایش دوز)، دوز را کاهش دهید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5) مراجعه کنید]. دوز را برای به دست آوردن تعادل مناسب بین مدیریت درد و عوارض جانبی مرتبط با مواد افیونی تنظیم کنید. تجربه محدود با انفوزیون مداوم داخل نخاعی مرفین نشان داده است که دوزهای روزانه باید در طول زمان افزایش یابد. اگرچه میزان افزایش، در طول زمان، در دوز مورد نیاز برای حفظ بی‌دردی بسیار متغیر است، تخمینی از میزان افزایش مورد انتظار در شکل زیر نشان داده شده است. دوزهای بالاتر از 20 میلی گرم در روز باید با احتیاط مصرف شوند زیرا ممکن است با احتمال بالاتری از عوارض جانبی جدی همراه باشند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2، 5.7) و عوارض جانبی (6) مراجعه کنید]. اگر عوارض جانبی غیرقابل قبول مرتبط با مواد افیونی مشاهده شد، دوز را کاهش دهید. دوز را برای به دست آوردن تعادل مناسب بین مدیریت درد و عوارض جانبی مرتبط با مواد افیونی تنظیم کنید. شکل از PLR 2.6 کاهش یا قطع ایمن INFUMORPH هنگامی که بیماری که به طور منظم INFUMORPH مصرف می کند و ممکن است از نظر جسمی وابسته باشد یا دیگر نیازی به درمان با INFUMORPH نداشته باشد، دوز را به تدریج کاهش دهید و در حین نظارت دقیق برای علائم و نشانه های ترک. اگر بیمار این علائم یا علائم را داشت، دوز را به سطح قبلی افزایش دهید و به آرامی کاهش دهید، یا با افزایش فاصله بین کاهش، کاهش مقدار تغییر در دوز، یا هر دو. در بیمارانی که ممکن است از نظر فیزیکی به مواد افیونی وابسته باشند، به سرعت INFUMORPH را کاهش ندهید یا به طور ناگهانی قطع نکنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.15)، سوء مصرف و وابستگی به مواد مخدر (9.3) مراجعه کنید.

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی خطر توده های التهابی: بیمارانی را که انفوزیون مداوم INFUMORPH را از طریق کاتتر داخل نخاعی مستقر دریافت می کنند از نظر علائم یا علائم جدید اختلال عصبی تحت نظر بگیرید. (5.6) خطر تحمل و فعالیت میوکلونیک: بیماران را از نظر شتاب غیرمعمول مورفین نوراکسیال، که ممکن است باعث اسپاسم میوکلونیک اندام تحتانی شود، تحت نظر بگیرید. ممکن است نیاز به سم زدایی باشد. ( 5.7 ) پردردی و آلودینیا ناشی از مواد افیونی: پردردی ناشی از مواد افیونی (OIH) زمانی رخ می دهد که یک مسکن مخدر به طور متناقضی باعث افزایش درد یا افزایش حساسیت به درد شود. در صورت مشکوک بودن به OIH، کاهش مناسب دوز ضددرد یا چرخش اوپیوئیدی فعلی را به دقت در نظر بگیرید. ( 5.8 ) افسردگي تنفسي تهديد كننده حيات در بيماران مبتلا به بيماري مزمن ريوي يا در بيماران مسن، كاككتيك يا ناتوان: به ويژه در زمان شروع و تيتراسيون به دقت تحت نظر باشيد. (5.9) نارسایی آدرنال: در صورت تشخیص، با جایگزینی فیزیولوژیک کورتیکواستروئیدها درمان کنید و بیمار را از مواد افیونی جدا کنید. (5.11) افت فشار خون شدید: در طول شروع دوز و تیتراسیون، نظارت کنید. از مصرف INFUMORPH در بیماران مبتلا به شوک گردش خون خودداری کنید. (5.12) خطرات استفاده در بیماران با افزایش فشار داخل جمجمه، تومورهای مغزی، آسیب به سر، یا اختلال هوشیاری: از نظر آرام‌بخشی و افسردگی تنفسی نظارت کنید. از مصرف INFUMORPH در بیماران مبتلا به اختلال هوشیاری یا کما خودداری کنید. (5.13)

5.1 خطرات با تجویز نوراکسیال کنترل درد با تحویل مواد افیونی عصبی، با استفاده از دستگاه میکرواینفیوژن مداوم، همیشه با خطر قابل توجهی برای بیماران همراه است و برای انجام موفقیت آمیز به مهارت بالایی نیاز دارد. وظیفه درمان این بیماران باید توسط تیم‌های بالینی مجرب که در انتخاب بیمار، تکنولوژی در حال تکامل و استانداردهای نوظهور مراقبت مسلط هستند، انجام شود. INFUMORPH باید توسط یا تحت نظر یک پزشک با تجربه در تکنیک های تجویز اپیدورال یا داخل نخاعی و آشنا با مشکلات مدیریت بیمار مرتبط با تجویز داروی اپیدورال یا داخل نخاعی تجویز شود. پزشک باید با شرایط بیمار (مانند عفونت در محل تزریق، دیاتز خونریزی، درمان ضد انعقاد و غیره) آشنا باشد که نیاز به ارزیابی ویژه از فواید در مقابل احتمال خطر دارد. به دلیل خطر عوارض جانبی شدید هنگام استفاده از مسیر اپیدورال یا داخل نخاعی، بیماران باید حداقل 24 ساعت پس از دوز اولیه در یک محیط کاملاً مجهز و پرسنل تحت نظر باشند. این مرکز باید برای احیای بیماران مبتلا به مصرف بیش از حد مواد افیونی مجهز باشد و پرسنل باید با استفاده و محدودیت های آنتاگونیست های خاص مخدر (نالوکسان، نالترکسون) در چنین مواردی آشنا باشند. به دلایل ایمنی، توصیه می شود که تجویز INFUMORPH 200 و 500 (به ترتیب 10 و 25 میلی گرم در میلی لیتر) از راه داخل نخاعی به ناحیه کمر محدود شود.

5.2 اعتیاد، سوء استفاده و سوء استفاده INFUMORPH حاوی مورفین است، یک ماده کنترل شده در جدول II. INFUMORPH به عنوان یک ماده افیونی، کاربران را در معرض خطرات اعتیاد، سوء استفاده و سوء استفاده قرار می دهد [به سوء مصرف و وابستگی به مواد مخدر (9) مراجعه کنید. اگرچه خطر اعتیاد در هر فردی ناشناخته است، اما می تواند در بیمارانی که به طور مناسب اینفومورف تجویز می شود، رخ دهد. اعتیاد می تواند در دوزهای توصیه شده و در صورت سوء استفاده یا سوء استفاده از دارو رخ دهد. خطر مصرف بیش از حد مواد افیونی یا مرگ ناشی از مصرف بیش از حد با دوزهای بالاتر مواد افیونی افزایش می یابد و این خطر در طول دوره درمان ادامه می یابد. در مطالعات پس از بازاریابی، اعتیاد، سوء استفاده، استفاده نادرست و مصرف بیش از حد مواد مخدر کشنده و غیرکشنده در بیماران با مصرف طولانی مدت مواد افیونی مشاهده شد [به واکنش های نامطلوب (6.2) مراجعه کنید]. قبل از تجویز INFUMORPH، خطر اعتیاد، سوء مصرف یا سوء مصرف هر بیمار را برای اعتیاد به مواد افیونی ارزیابی کنید و همه بیماران دریافت کننده INFUMORPH را برای ایجاد این رفتارها و شرایط زیر نظر بگیرید. خطرات در بیماران با سابقه شخصی یا خانوادگی سوء مصرف مواد (از جمله سوء مصرف مواد مخدر یا الکل یا اعتیاد) یا بیماری روانی (مانند افسردگی اساسی) افزایش می یابد. با این حال، پتانسیل این خطرات نباید از مدیریت صحیح درد در هر بیمار ممانعت کند. برای بیماران در معرض خطر ممکن است مواد افیونی مانند INFUMORPH تجویز شود، اما استفاده در چنین بیمارانی نیاز به مشاوره شدید در مورد خطرات و استفاده صحیح از INFUMORPH همراه با نظارت شدید برای علائم اعتیاد، سوء استفاده و سوء استفاده دارد. مواد افیونی برای استفاده غیرپزشکی جستجو می شوند و در معرض انحراف از استفاده قانونی تجویز شده هستند. این خطرات را هنگام تجویز یا تجویز INFUMORPH در نظر بگیرید. راهبردهای کاهش این خطرات شامل تجویز دارو در کمترین مقدار مناسب است. برای اطلاع از نحوه جلوگیری و تشخیص سوء استفاده یا انحراف از این محصول، با هیئت صدور مجوز حرفه ای ایالتی یا مرجع مواد تحت کنترل دولتی تماس بگیرید. هر آمپول INFUMORPH حاوی مقدار زیادی ماده مخدر قوی است که با سوء استفاده و وابستگی در بین ارائه دهندگان مراقبت های بهداشتی همراه بوده است. با توجه به اندیکاسیون محدود این محصول، خطر مصرف بیش از حد و خطر انحراف و سوء استفاده از آن، توصیه می شود اقدامات ویژه ای برای کنترل این محصول در بیمارستان یا کلینیک انجام شود. INFUMORPH باید در معرض حسابداری سفت و سخت، کنترل دقیق اتلاف، و دسترسی محدود باشد.

5.3 افسردگي تنفسي تهديد كننده حيات، افسردگي تنفسي شديد، تهديد كننده يا كشنده حتي در صورت استفاده از مواد افيوني گزارش شده است. افسردگی تنفسی، اگر فورا تشخیص داده نشود و درمان نشود، ممکن است منجر به ایست تنفسی و مرگ شود. مدیریت افسردگی تنفسی ممکن است شامل مشاهده دقیق، اقدامات حمایتی و استفاده از داروهای معکوس کننده مصرف بیش از حد مواد افیونی (مانند نالوکسان، نالمفن)، بسته به وضعیت بالینی بیمار باشد [به مصرف بیش از حد (10) مراجعه کنید. احتباس دی اکسید کربن (CO) ناشی از دپرسیون تنفسی ناشی از مواد افیونی می تواند اثرات آرام بخش مواد افیونی را تشدید کند. در حالی که افسردگی جدی، تهدید کننده زندگی یا کشنده تنفسی می تواند در هر زمانی در طول استفاده از INFUMORPH رخ دهد، این خطر در طول شروع درمان یا پس از افزایش دوز بیشتر است. این افسردگی تنفسی و/یا ایست تنفسی ممکن است شدید باشد و نیاز به مداخله داشته باشد. به دلیل خطر عوارض جانبی شدید، بیماران باید حداقل 24 ساعت پس از دوز آزمایش اولیه (تک دوز) و در صورت لزوم در چند روز اول پس از کاشت کاتتر در یک محیط کاملا مجهز و پرسنل تحت نظر باشند. این مرکز باید برای احیای بیماران مبتلا به مصرف بیش از حد مواد افیونی مجهز باشد و پرسنل باید با استفاده و محدودیت‌های آنتاگونیست‌های خاص مخدر (نالوکسان، نالترکسون) آشنا باشند. استفاده داخل نخاعی با بروز بیشتر افسردگی تنفسی نسبت به استفاده اپیدورال همراه بوده است. تجویز تزریقی مواد مخدر در بیمارانی که مورفین اپیدورال یا داخل نخاعی دریافت می کنند ممکن است منجر به مصرف بیش از حد شود. برای کاهش خطر افسردگی تنفسی، دوز مناسب و تیتراژ INFUMORPH ضروری است [دوز و نحوه تجویز (2) را ببینید]. تخمین بیش از حد دوز INFUMORPH هنگام تبدیل بیماران از یک فرآورده مخدر دیگر می تواند منجر به مصرف بیش از حد دوز کشنده با اولین دوز شود. جایگزینی نادرست یا اشتباه اینفومورف 200 یا 500 (به ترتیب 10 یا 25 میلی گرم در میلی لیتر) برای دورامورف منظم (0.5 یا 1 میلی گرم در میلی لیتر) به احتمال زیاد منجر به افزایش بیش از حد جدی، بیش از حد، بیش از حد می شود. افسردگی و مرگ. مواد افیونی می توانند باعث اختلالات تنفسی مرتبط با خواب از جمله آپنه مرکزی خواب (CSA) و هیپوکسمی مرتبط با خواب شوند. مصرف مواد افیونی خطر ابتلا به CSA را به صورت وابسته به دوز افزایش می دهد. در بیمارانی که با CSA مراجعه می‌کنند، کاهش دوز مواد افیونی را با استفاده از بهترین روش‌ها برای کاهش مصرف مواد افیونی در نظر بگیرید [دوز و نحوه تجویز (2.6) را ببینید].

5.4 خطرات ناشی از مصرف همزمان با بنزودیازپین ها یا سایر داروهای مضعف CNS آرامبخشی عمیق، افسردگی تنفسی، کما و مرگ ممکن است در اثر مصرف همزمان INFUMORPH با بنزودیازپین ها و/یا سایر داروهای مضعف CNS، از جمله الکل (مانند داروهای غیر بنزودیازپین، داروهای ضد تشنج، داروهای ضد تشنج، داروهای ضد تشنج، داروهای ضد تشنج، داروهای ضد تشنج، داروهای ضد تشنج، داروهای ضد تشنج، ضد تشنج، کما و مرگ و میر). شل کننده های عضلانی، داروهای بیهوشی عمومی، داروهای ضد روان پریشی، گاباپنتینوئیدها [گاباپنتین یا پره گابالین] و سایر مواد افیونی). به دلیل این خطرات، تجویز همزمان این داروها را برای استفاده در بیمارانی که گزینه های درمانی جایگزین برای آنها ناکافی است، رزرو کنید. استفاده از داروهای اعصاب همراه با مورفین نوراکسیال ممکن است خطر افسردگی تنفسی را افزایش دهد. مطالعات مشاهده‌ای نشان داده‌اند که مصرف همزمان مسکن‌های اپیوئیدی و بنزودیازپین‌ها خطر مرگ و میر ناشی از مصرف دارو را در مقایسه با استفاده از مسکن‌های مخدر به تنهایی افزایش می‌دهد. به دلیل خواص دارویی مشابه، منطقی است که خطر مشابهی را با استفاده همزمان از سایر داروهای مضعف CNS با داروهای ضد درد اپیوئیدی انتظار داشته باشیم [به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید]. اگر تصمیم به تجویز بنزودیازپین یا سایر داروهای مضعف CNS به همراه مسکن مخدر گرفته شده است، کمترین دوز موثر و حداقل مدت زمان مصرف همزمان را تجویز کنید. در بیمارانی که قبلاً مسکن اپیوئیدی دریافت می‌کنند، دوز اولیه بنزودیازپین یا سایر داروهای مضعف CNS را کمتر از آنچه در غیاب یک اپیوئید نشان داده شده است تجویز کنید و بر اساس پاسخ بالینی آن را تیتر کنید. اگر در بيماري كه قبلاً بنزوديازپين يا ساير داروهاي مضعف CNS مصرف مي‌كند، داروي ضددرد شبه افيوني شروع شود، دوز اوليه كمتري از مسكن اپيوييدي را تجويز كنيد و بر اساس پاسخ باليني آن را تيتر كنيد. بیماران را از نظر علائم و نشانه‌های افسردگی تنفسی و آرام‌بخشی از نزدیک تحت نظر بگیرید.

5.5 سندرم محرومیت از مواد افیونی نوزادان استفاده از INFUMORPH برای مدت طولانی در دوران بارداری می تواند منجر به ترک اعتیاد در نوزاد شود. سندرم ترک مواد افیونی نوزادان، بر خلاف سندرم ترک مواد افیونی در بزرگسالان، در صورت عدم شناسایی و درمان ممکن است تهدید کننده زندگی باشد و نیاز به مدیریت بر اساس پروتکل های توسعه یافته توسط متخصصان نوزادان دارد. نوزادان را از نظر علائم سندرم ترک مواد افیونی نوزادان مشاهده کنید و بر اساس آن مدیریت کنید. به زنان باردار که برای مدت طولانی از مواد افیونی استفاده می کنند در مورد خطر سندرم ترک مواد افیونی نوزادی توصیه کنید و اطمینان حاصل کنید که درمان توسط متخصصان نوزادان هنگام زایمان در دسترس خواهد بود [به استفاده در جمعیت های خاص (8.1) مراجعه کنید].

5.6 خطر توده های التهابی توده های التهابی مانند گرانولوم، که برخی از آنها منجر به اختلالات عصبی جدی از جمله فلج شده است، در بیمارانی که انفوزیون مداوم مسکن های مخدر از جمله INFUMORPH از طریق کاتتر داخل نخاعی ساکن دریافت می کنند، گزارش شده است. بیمارانی که انفوزیون مداوم INFUMORPH را از طریق کاتتر داخل نخاعی دریافت می کنند باید به دقت از نظر علائم یا علائم عصبی جدید تحت نظر قرار گیرند. ارزیابی یا مداخله بیشتر باید بر اساس وضعیت بالینی هر بیمار باشد.

5.7 خطر تحمل و فعالیت میوکلونیک بیماران گاهی اوقات تسریع غیرمعمول نیازهای مورفین نوراکسیال را نشان می دهند که ممکن است باعث نگرانی در مورد جذب سیستمیک و خطرات دوزهای زیاد شود. این بیماران ممکن است از بستری شدن در بیمارستان و سم زدایی سود ببرند. دو مورد اسپاسم شبیه میوکلونیک اندام تحتانی در بیمارانی که بیش از 20 میلی گرم در روز مرفین داخل نخاعی دریافت کرده اند گزارش شده است. پس از سم‌زدایی، ممکن است بتوان درمان را با دوزهای پایین‌تر از سر گرفت و برخی از بیماران با موفقیت از مورفین اپیدورال مداوم به مورفین داخل نخاعی پیوسته تغییر یافته‌اند. تکرار سم زدایی ممکن است در تاریخ بعدی نشان داده شود. حد بالای دوز روزانه برای هر بیمار در طول ادامه درمان باید فردی باشد.

5.8 پردردی ناشی از مواد افیونی و آلودینیا پردردی ناشی از مواد افیونی (OIH) زمانی رخ می دهد که یک مسکن مخدر به طور متناقضی باعث افزایش درد یا افزایش حساسیت به درد شود. این شرایط با تحمل متفاوت است، که نیاز به افزایش دوز مواد افیونی برای حفظ یک اثر تعریف شده است [به وابستگی (9.3) مراجعه کنید]. علائم OIH عبارتند از (اما ممکن است محدود به آن نباشد) افزایش سطح درد با افزایش دوز مواد افیونی، کاهش سطح درد پس از کاهش دوز مواد افیونی، یا درد ناشی از محرک های معمولی غیر دردناک (آلوداینیا). این علائم تنها در صورتی ممکن است OIH را نشان دهند که هیچ مدرکی دال بر پیشرفت بیماری زمینه ای، تحمل به مواد افیونی، ترک مواد افیونی یا رفتار اعتیادآور وجود نداشته باشد. موارد OIH گزارش شده است، هم با استفاده کوتاه مدت و هم در درازمدت از مسکن های مخدر. اگرچه مکانیسم OIH به طور کامل شناخته نشده است، مسیرهای بیوشیمیایی متعددی دخیل هستند. ادبیات پزشکی یک احتمال بیولوژیکی قوی بین مسکن های مخدر و OIH و آلوداینیا را نشان می دهد. اگر بیمار مشکوک به تجربه OIH است، کاهش مناسب دوز ضددرد اپیوئیدی فعلی یا چرخش مواد افیونی را به دقت در نظر بگیرید (تغییر ایمنی بیمار به یک گروه دیگر از مواد افیونی) [به دوز و تجویز (2)، هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.16) مراجعه کنید.

5.9 افسردگي تنفسي تهديد كننده حيات در بيماران مبتلا به بيماري مزمن ريوي يا در بيماران مسن، كاككتيك يا ناتوان استفاده از INFUMORPH در بيماران مبتلا به آسم برونشيال حاد يا شديد در محيط بدون نظارت يا در غياب تجهيزات احياكننده منع مصرف دارد. بیماران مبتلا به بیماری مزمن ریوی: بیماران مبتلا به بیماری مزمن انسدادی ریه یا کورپولمونال، و افرادی که دارای ذخیره تنفسی قابل توجهی کاهش یافته، هیپوکسی، هیپرکاپنیا، یا دپرسیون تنفسی از قبل موجود هستند، حتی در دوزهای توصیه شده INFUMORPH در خطر افزایش خطر کاهش نیروی تنفسی از جمله آپنه هستند (5.3 و هشدارها را ببینید). بیماران مسن، کشکتیک یا ناتوان: افسردگی تنفسی تهدید کننده زندگی بیشتر در بیماران مسن، کاکتیک یا ناتوان رخ می دهد، زیرا ممکن است در مقایسه با بیماران جوانتر و سالم تر، فارماکوکینتیک یا کلیرانس آنها تغییر کرده باشد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]. این بیماران را به دقت تحت نظر داشته باشید، به ویژه هنگام شروع و تیتراسیون INFUMORPH و زمانی که اینفومورف همزمان با سایر داروهایی که تنفس را کاهش می دهند تجویز می شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3، 5.4)، تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید. روش دیگر، استفاده از مسکن های غیر مخدر در این بیماران را در نظر بگیرید.

5.10 تداخل با مهارکننده‌های مونوآمین اکسیداز مهارکننده‌های مونوآمین اکسیداز (MAOIs) ممکن است اثرات مرفین، از جمله افسردگی تنفسی، کما و گیجی را تشدید کند. تزریق سولفات مورفین نباید در بیمارانی که MAOI مصرف می‌کنند یا ظرف 14 روز پس از توقف چنین درمانی استفاده شود [به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید].

5.11 نارسایی آدرنال مواردی از نارسایی آدرنال با مصرف مواد افیونی گزارش شده است، که اغلب پس از مصرف بیش از یک ماه می باشد. تظاهر نارسایی آدرنال ممکن است شامل علائم و نشانه های غیر اختصاصی از جمله تهوع، استفراغ، بی اشتهایی، خستگی، ضعف، سرگیجه و فشار خون پایین باشد. در صورت مشکوک بودن به نارسایی آدرنال، در اسرع وقت با آزمایش های تشخیصی، تشخیص را تایید کنید. اگر نارسایی آدرنال تشخیص داده شد، با دوزهای جایگزین فیزیولوژیک کورتیکواستروئیدها درمان کنید. بیمار را از مواد افیونی جدا کنید تا عملکرد آدرنال بهبود یابد و درمان کورتیکواستروئید را تا بهبود عملکرد آدرنال ادامه دهید. سایر مواد افیونی ممکن است آزمایش شوند زیرا برخی موارد استفاده از یک مخدر دیگر را بدون عود نارسایی آدرنال گزارش کرده اند. اطلاعات موجود هیچ گونه افیونی خاصی را که بیشتر با نارسایی آدرنال مرتبط است شناسایی نمی کند.

5.12 هیپوتانسیون شدید INFUMORPH ممکن است باعث افت فشار خون شدید از جمله افت فشار خون ارتواستاتیک و سنکوپ در بیماران سرپایی شود. در بیمارانی که توانایی آنها برای حفظ فشار خون قبلاً به دلیل کاهش حجم خون یا تجویز همزمان برخی داروهای مضعف CNS (مانند فنوتیازین ها یا بیهوشی های عمومی) به خطر افتاده است، افزایش می یابد [به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید. پس از شروع یا تیتر کردن دوز INFUMORPH، این بیماران را از نظر علائم افت فشار خون تحت نظر بگیرید. در بیماران مبتلا به شوک گردش خون، INFUMORPH ممکن است باعث اتساع عروق شود که می تواند برون ده قلبی و فشار خون را بیشتر کاهش دهد. از مصرف INFUMORPH در بیماران مبتلا به شوک گردش خون خودداری کنید.

5.13 خطرات استفاده در بیماران با افزایش فشار داخل جمجمه، تومورهای مغزی، آسیب سر، یا اختلال هوشیاری در بیمارانی که ممکن است مستعد اثرات داخل جمجمه ای احتباس CO باشند (به عنوان مثال، کسانی که شواهدی از افزایش فشار داخل جمجمه یا تومورهای مغزی دارند، ممکن است باعث کاهش مجدد فشار داخل جمجمه یا تومورهای مغزی شود)، INFUMPIR باعث افزایش بیشتر CO می شود. فشار داخل جمجمه چنین بیمارانی را از نظر علائم آرامبخشی و افسردگی تنفسی، به ویژه هنگام شروع درمان با INFUMORPH، تحت نظر بگیرید. INFUMORPH باید با احتیاط شدید در بیماران مبتلا به آسیب سر یا افزایش فشار داخل جمجمه استفاده شود. تغییرات مردمک (میوز) ناشی از مورفین ممکن است وجود، وسعت و سیر آسیب شناسی داخل جمجمه را پنهان کند. دوزهای بالای مورفین نوراکسیال ممکن است باعث ایجاد حوادث میوکلونیک شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.7) مراجعه کنید]. پزشکان باید در هنگام ارزیابی وضعیت ذهنی تغییریافته یا ناهنجاری‌های حرکتی در بیمارانی که این روش درمانی را دریافت می‌کنند، شاخص بالایی از سوء ظن برای واکنش‌های جانبی دارویی را حفظ کنند. مواد افیونی همچنین ممکن است سیر بالینی را در بیمار مبتلا به آسیب سر پنهان کند. از مصرف INFUMORPH در بیماران مبتلا به اختلال هوشیاری یا کما خودداری کنید.

5.14 خطرات عوارض گوارشی INFUMORPH در بیماران مبتلا به انسداد شناخته شده یا مشکوک دستگاه گوارش، از جمله ایلئوس فلج، منع مصرف دارد. مورفین موجود در INFUMORPH ممکن است باعث اسپاسم اسفنکتر اودی شود. مواد افیونی ممکن است باعث افزایش آمیلاز سرم شوند. بیماران مبتلا به بیماری مجاری صفراوی، از جمله پانکراتیت حاد را برای تشدید علائم تحت نظر بگیرید. از آنجایی که مورفین قابل توجهی از تجویز نوراکسیال در گردش خون سیستمیک آزاد می شود، هیپرتونیک ماهیچه صاف ممکن است منجر به قولنج صفراوی شود. مواردی از اختلال عملکرد مری ناشی از مواد افیونی (OIED) در بیماران مصرف کننده مواد افیونی گزارش شده است. خطر OIED ممکن است با افزایش دوز و/یا مدت مواد افیونی افزایش یابد. به طور منظم بیماران را از نظر علائم و نشانه‌های OIED (مانند دیسفاژی، نارسایی، درد قفسه سینه غیرقلبی) ارزیابی کنید و در صورت لزوم، درمان با مواد افیونی را مطابق بالینی مناسب تنظیم کنید [به فارماکولوژی بالینی (12.2) مراجعه کنید.

5.15 افزایش خطر تشنج در بیماران مبتلا به اختلالات تشنج مورفین موجود در INFUMORPH ممکن است دفعات تشنج را در بیماران مبتلا به اختلالات تشنج افزایش دهد و ممکن است خطر بروز تشنج را در سایر شرایط بالینی مرتبط با تشنج افزایش دهد. بیماران با سابقه اختلالات تشنج را برای تشدید کنترل تشنج در طول درمان با INFUMORPH تحت نظر بگیرید.

5.16 قطع مصرف از مصرف آگونیست/آنتاگونیست مختلط (مانند پنتازوسین، نالبوفین و بوتورفانول) یا آگونیست های جزئی (مانند بوپرنورفین) در بیمارانی که یک مسکن آگونیست کامل اپیوئیدی از جمله INFUMORPH دریافت می کنند، خودداری کنید. در این بیماران، داروهای ضد درد آگونیست/آنتاگونیست و آگونیست جزئی ممکن است اثر ضد درد را کاهش داده و/یا علائم ترک را تسریع کنند [به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید. هنگام قطع مصرف INFUMORPH، به تدریج دوز را کاهش دهید [دوز و نحوه تجویز (2.6) را ببینید]. INFUMORPH را به سرعت کاهش ندهید یا به طور ناگهانی آن را قطع نکنید [به سوء مصرف و وابستگی به مواد مخدر (9.3) مراجعه کنید].

5.17 خطرات ناشی از رانندگی و کار با ماشین‌آلات INFUMORPH ممکن است توانایی‌های ذهنی یا فیزیکی مورد نیاز برای انجام فعالیت‌های بالقوه خطرناک مانند رانندگی ماشین یا کار با ماشین‌آلات را مختل کند. به بیماران هشدار دهید که از رانندگی یا کار با ماشین آلات خطرناک خودداری کنند، مگر اینکه نسبت به اثرات INFUMORPH تحمل کنند و بدانند که چگونه به دارو واکنش نشان خواهند داد.

5.18 خطرات استفاده در بیماران مبتلا به اختلالات سیستم ادراری احتباس ادرار، که ممکن است 10 تا 20 ساعت پس از تجویز تک اپیدورال یا داخل نخاعی باقی بماند، اغلب با تجویز اپیوئید عصبی همراه است و باید در بیماران مرد بیشتر از بیماران زن پیش بینی شود. احتباس ادرار همچنین ممکن است در طی چند روز اول بستری شدن در بیمارستان برای شروع درمان مداوم مورفین داخل نخاعی یا اپیدورال رخ دهد. تشخیص زود هنگام مشکل در ادرار و مداخله سریع در موارد احتباس ادرار نشان داده شده است. بیمارانی که دچار احتباس ادراری می شوند به درمان کولینومیمتیک و/یا استفاده عاقلانه از کاتترها پاسخ داده اند.

5.19 خطرات مصرف در بیماران سرپایی بیماران با کاهش حجم خون در گردش، اختلال در عملکرد میوکارد یا داروهای سمپاتولیتیک باید از نظر بروز احتمالی افت فشار خون ارتواستاتیک، که یک عارضه مکرر در بی‌دردی تک دوز عصبی مورفین است، تحت نظر قرار گیرند.

عوارض جانبی جدی زیر در بخش‌های دیگر شرح داده شده یا با جزئیات بیشتر توضیح داده شده است: اعتیاد، سوء استفاده و سوء استفاده [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) ] افسردگی تنفسی تهدید کننده زندگی [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) ] تداخلات با بنزودیازپین های CNS یا سایر داروهای افسردگی [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) با Syndroedroeidrae اقدامات احتیاطی (5.5) ] توده های التهابی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6) مراجعه کنید] ] فعالیت میوکلونیک [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.7) ] هایپرآلژزی و آلوداینیا ناشی از مواد مخدر [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.8) مراجعه کنید] نارسایی آدرنال [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.11)] افت فشار خون شدید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی مجدد مراجعه کنید. [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.14) ] تشنج [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.15) مراجعه کنید] انصراف [به هشدارها و اقدامات احتیاطی مراجعه کنید. (5.16) احتباس ادراری [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.18) مراجعه کنید] فشار خون ارتوستاتیک [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.19)] واکنش های جانبی زیر مرتبط با استفاده از مورفین در مطالعات بالینی یا گزارش های پس از بازاریابی شناسایی شد. از آنجایی که برخی از این واکنش‌ها داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش شده‌اند، همیشه نمی‌توان فراوانی آن‌ها را به‌طور قابل اعتماد تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد. جدی ترین عوارض جانبی که در طول انفوزیون مداوم داخل نخاعی یا اپیدورال INFUMORPH با آن مواجه شد، افسردگی تنفسی، میوکلونوس و تشکیل توده های التهابی بود. سیستم قلبی عروقی: در حالی که دوزهای پایین مورفین تزریقی به صورت داخل وریدی تأثیر کمی بر ثبات قلبی عروقی دارد، دوزهای بالا تحریک کننده هستند که ناشی از بیش فعالی سمپاتیک و افزایش کاتکول آمین های در گردش است. تحریک سیستم عصبی مرکزی که منجر به تشنج می‌شود، ممکن است همراه با دوزهای بالای مورفین باشد که به صورت داخل وریدی تجویز می‌شود. سیستم عصبی مرکزی: میوکلونوس، تشنج، واکنش های دیسفریک، روان پریشی سمی، سرگیجه، سرخوشی، اضطراب، گیجی، سردرد. سردرد نوع سوراخ کمری در اقلیت قابل توجهی از موارد برای چندین روز پس از کاشت کاتتر داخل نخاعی مشاهده می شود و به طور کلی به استراحت در بستر و/یا سایر درمان های مرسوم پاسخ می دهد. دستگاه گوارش: تهوع، استفراغ، یبوست پوست: خارش، کهیر، پیچک و/یا تحریک بافت موضعی. دستگاه تناسلی- ادراری: احتباس ادرار، الیگوری، تورم ناشناخته دستگاه تناسلی در بیماران مرد، به دنبال جراحی ایمپلنت با دستگاه تزریق. سایر موارد: سایر تجارب نامطلوب گزارش شده پس از مورفین درمانی شامل کاهش رفلکس سرفه، تداخل با تنظیم حرارتی، ادم محیطی است. سندرم سروتونین: مواردی از سندرم سروتونین، یک وضعیت بالقوه تهدید کننده زندگی، در طول مصرف همزمان مواد افیونی با داروهای سروتونرژیک گزارش شده است. نارسایی آدرنال: مواردی از نارسایی غدد فوق کلیوی با مصرف مواد افیونی گزارش شده است که اغلب پس از مصرف بیش از یک ماه می باشد. آنافیلاکسی: آنافیلاکسی با ترکیبات موجود در INFUMORPH گزارش شده است. کمبود آندروژن: موارد کمبود آندروژن با استفاده از مواد افیونی برای مدت طولانی رخ داده است. [به فارماکولوژی بالینی (12.2) مراجعه کنید]. پردردی و آلوداینیا: مواردی از پردردی و آلوداینیا با درمان با مواد افیونی با هر مدت زمانی گزارش شده است [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.8) مراجعه کنید] هیپوگلیسمی: مواردی از هیپوگلیسمی در بیماران مصرف کننده مواد افیونی گزارش شده است. بیشتر گزارش ها در بیمارانی بود که حداقل یک عامل خطر مستعد کننده (مثلاً دیابت) داشتند. اختلال عملکرد مری ناشی از مواد افیونی (OIED): مواردی از OIED در بیماران مصرف کننده مواد افیونی گزارش شده است و ممکن است در بیمارانی که دوزهای بالاتری از مواد افیونی مصرف می کنند و/یا در بیمارانی که مدت طولانی تر از مواد افیونی مصرف می کنند، بیشتر رخ دهد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.14) مراجعه کنید]. واکنش‌های نامطلوب ناشی از مطالعات مشاهده‌ای یک مطالعه کوهورت مشاهده‌ای آینده‌نگر خطرات اعتیاد، سوء استفاده و سوء استفاده را در بیمارانی که شروع به استفاده طولانی‌مدت از مسکن‌های افیونی Schedule II بین سال‌های 2017 تا 2021 کرده‌اند، برآورد کرد. شرکت کنندگان در مطالعه که در یک یا چند تجزیه و تحلیل گنجانده شده بودند حداقل به مدت یک سال در برنامه های بیمه یا سیستم های بهداشتی انتخاب شده ثبت نام کرده بودند، حداقل یک پیامد را در ابتدا نداشتند، حداقل تعداد ارزیابی های بعدی را تکمیل کردند، و یا: 1) نسخه های ضددرد اپیوئیدی طولانی مدت/طولانی اثر را طی یک دوره 90 روزه پر کردند (978=n). یا 2) هر گونه نسخه ضددرد مواد افیونی جدول II را که حداقل 70 روز از 90 روز را پوشش می دهد (1244=n) پر کرده است. افرادی که شامل می شوند همچنین در 6 ماه گذشته هیچ گونه مواد افیونی واجد شرایط را توزیع نکرده بودند. بیش از 12 ماه: تقریباً 1٪ تا 6٪ از شرکت کنندگان در دو گروه به تازگی معیارهای اعتیاد را برآورده کردند، همانطور که با دو معیار مبتنی بر مصاحبه معتبر اختلال مصرف مواد افیونی متوسط ​​تا شدید بر اساس معیارهای راهنمای تشخیصی و آماری اختلالات روانی، نسخه پنجم (DSM-5) معیارها، و تقریباً 9٪ و 22٪ از شرکت کنندگان در معیارهای همگام با معیارهای جدید ارزیابی شد. سوء مصرف و سوء استفاده از مواد افیونی [تعریف شده در سوء مصرف مواد مخدر و وابستگی (9.2)]، به ترتیب، همانطور که با یک ابزار خود گزارش معتبر اندازه گیری شد. یک مطالعه همگروهی مشاهده ای گذشته نگر، خطر مصرف بیش از حد مواد افیونی یا مرگ ناشی از مصرف بیش از حد مواد افیونی را در بیماران با استفاده طولانی مدت جدید از مسکن های اپیوئیدی Schedule II از سال 2006 تا 2016 تخمین زد (n=220,249). بیماران شامل حداقل 9 ماه در یکی از دو برنامه بیمه تجاری، یک برنامه مراقبت مدیریت شده، یا یک برنامه مدیکید ثبت نام کرده بودند. استفاده طولانی‌مدت جدید به‌عنوان داشتن نسخه‌های ضددرد مواد افیونی برنامه دوم که حداقل 70 روز را در 3 ماه قبل از ورود به مطالعه پوشش می‌دهد و هیچ‌یک در طول 6 ماه قبل تعریف نشده است. بیماران در صورت مصرف بیش از حد مواد افیونی در 9 ماه قبل از ورود به مطالعه از مطالعه حذف شدند. اوردوز با استفاده از یک الگوریتم مبتنی بر کد پزشکی معتبر با پیوند به پایگاه داده شاخص ملی مرگ اندازه‌گیری شد. برآوردهای وقوع تجمعی 5 ساله برای مصرف بیش از حد مواد افیونی یا مرگ ناشی از مصرف بیش از حد مواد افیونی از حدود 1.5٪ تا 4٪ در سراسر سایت های مورد مطالعه متغیر بود، که تنها اولین رویداد در طول پیگیری است. تقریباً 17 درصد از اولین مصرف بیش از حد مواد افیونی مشاهده شده در کل دوره مطالعه (11-5 سال، بسته به محل مطالعه) کشنده بود. دوز پایه بالاتر مواد افیونی قوی‌ترین و ثابت‌ترین پیش‌بینی‌کننده مصرف بیش از حد ناشی از مواد افیونی یا مرگ ناشی از مصرف بیش از حد مواد مخدر بود. معیارهای خروج از مطالعه ممکن است بیمارانی را انتخاب کرده باشد که در معرض خطر کمتر اوردوز قرار دارند و از دست دادن قابل توجه پیگیری (تقریباً 80٪) نیز ممکن است تخمین های جانبدارانه داشته باشد. تخمین خطر از مطالعاتی که در بالا توضیح داده شد ممکن است برای همه بیمارانی که داروهای ضددرد اپیوئیدی دریافت می کنند، قابل تعمیم نباشد، مانند بیمارانی که قرار گرفتن در معرض آنها کمتر یا بیشتر از مدت زمان ارزیابی شده در مطالعات است. بیشترین عوارض جانبی جدی عبارت بودند از: افسردگی تنفسی، آپنه، افسردگی گردش خون، ایست تنفسی، شوک و ایست قلبی. سایر عوارض جانبی که اغلب مشاهده می شود عبارتند از: آرام بخش، سبکی سر، سرگیجه، حالت تهوع، استفراغ و یبوست. ( 6 ) برای گزارش واکنش های نامطلوب مشکوک، با Hikma Pharmaceuticals USA Inc. به شماره 1-877-845-0689 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

9.1 ماده کنترل شده INFUMORPH حاوی مورفین، یک ماده دارویی کنترل شده در جدول II است.

9.2 سوء مصرف INFUMORPH حاوی مورفین است، ماده ای با پتانسیل بالا برای سوء استفاده و سوء استفاده، که می تواند منجر به ایجاد اختلال مصرف مواد، از جمله اعتیاد شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]. استفاده نادرست عبارت است از استفاده عمدی، برای اهداف درمانی، از یک دارو توسط یک فرد به روشی غیر از تجویز یک ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی یا افرادی که برای آنها تجویز نشده است. سوء استفاده عبارت است از استفاده عمدی و غیر درمانی از یک دارو، حتی یک بار، برای اثرات روانی یا فیزیولوژیکی مطلوب آن. اعتیاد به مواد مخدر مجموعه ای از پدیده های رفتاری، شناختی و فیزیولوژیکی است که ممکن است شامل میل شدید به مصرف دارو، مشکلات در کنترل مصرف مواد مخدر (مثلاً ادامه مصرف مواد مخدر با وجود پیامدهای مضر، اولویت دادن به مصرف مواد مخدر نسبت به سایر فعالیت ها و تعهدات) و تحمل یا وابستگی فیزیکی احتمالی باشد. استفاده نادرست و سوء استفاده از INFUMORPH خطر مصرف بیش از حد را افزایش می دهد که ممکن است منجر به افسردگی سیستم عصبی مرکزی و تنفسی، افت فشار خون، تشنج و مرگ شود. این خطر با سوء مصرف همزمان INFUMORPH با الکل و/یا سایر داروهای مضعف CNS افزایش می یابد. سوء مصرف و اعتیاد به مواد افیونی در برخی افراد ممکن است با تحمل همزمان و علائم وابستگی فیزیکی همراه نباشد. علاوه بر این، سوء مصرف مواد افیونی می تواند در غیاب اعتیاد رخ دهد. همه بیماران تحت درمان با مواد افیونی نیاز به ارزیابی مجدد دقیق و مکرر از نظر علائم سوء استفاده، سوء مصرف و اعتیاد دارند، زیرا استفاده از محصولات ضددرد اپیوئیدی حتی در صورت استفاده پزشکی مناسب خطر اعتیاد را به همراه دارد. بیماران در معرض خطر بالای سوء مصرف INFUMORPH عبارتند از کسانی که سابقه استفاده طولانی مدت از هر گونه مواد افیونی، از جمله محصولات حاوی مورفین، کسانی که سابقه سوء مصرف مواد مخدر یا الکل دارند، یا کسانی که از INFUMORPH در ترکیب با سایر مواد مخدر استفاده می کنند. رفتار «مصرف مواد» در افراد مبتلا به اختلالات مصرف مواد بسیار رایج است. تاکتیک‌های جستجوی مواد مخدر شامل تماس‌های اضطراری یا ملاقات‌ها در نزدیکی پایان ساعات اداری، امتناع از انجام معاینه، آزمایش یا ارجاع مناسب، «از دست دادن» مکرر نسخه‌ها، دستکاری در نسخه‌ها، و عدم تمایل به ارائه سوابق پزشکی قبلی یا اطلاعات تماس برای سایر ارائه‌دهندگان مراقبت‌های بهداشتی درمانی است. "خرید دکتر" (بازدید از چندین نسخه برای دریافت نسخه های اضافی) در بین افرادی که مواد مخدر مصرف می کنند و افراد مبتلا به اختلال مصرف مواد رایج است. اشتغال ذهنی برای دستیابی به تسکین درد کافی می تواند رفتار مناسبی در بیمار با کنترل ناکافی درد باشد. INFUMORPH، مانند سایر مواد افیونی، می تواند برای استفاده غیرپزشکی به کانال های توزیع غیرقانونی هدایت شود. اکیداً توصیه می‌شود که اطلاعات مربوط به نسخه‌نویسی، از جمله کمیت، دفعات، و درخواست‌های تمدید، مطابق با قوانین ایالتی و فدرال، با دقت ثبت شود. ارزیابی مناسب بیمار، شیوه های مناسب تجویز، ارزیابی مجدد دوره ای درمان، و توزیع و نگهداری مناسب اقدامات مناسبی هستند که به محدود کردن سوء مصرف داروهای مخدر کمک می کنند. خطرات خاص سوء استفاده از INFUMORPH سوء استفاده از INFUMORPH خطر مصرف بیش از حد و مرگ را به همراه دارد. این خطر با مصرف همزمان INFUMORPH با الکل و/یا سایر داروهای مضعف CNS افزایش می یابد. سوء مصرف تزریقی مواد مخدر معمولاً با انتقال بیماری های عفونی مانند هپاتیت و HIV مرتبط است.

9.3 وابستگی هم تحمل و هم وابستگی فیزیکی می توانند در طول استفاده از درمان با مواد افیونی ایجاد شوند. تحمل یک حالت فیزیولوژیکی است که با کاهش پاسخ به یک دارو پس از تجویز مکرر مشخص می شود (یعنی دوز بالاتری از یک دارو برای ایجاد همان اثری که زمانی با دوز پایین تر به دست می آمد مورد نیاز است). وابستگی فیزیکی حالتی است که در نتیجه سازگاری فیزیولوژیکی در پاسخ به مصرف مکرر دارو ایجاد می شود و با علائم و نشانه های ترک پس از قطع ناگهانی یا کاهش قابل توجه دوز دارو نمایان می شود. قطع مصرف ممکن است از طریق تجویز داروهایی با فعالیت آنتاگونیست مواد افیونی (مانند نالوکسان)، مسکن های آگونیست/آنتاگونیست مختلط (مانند پنتازوسین، بوتورفانول، نالبوفین) یا آگونیست های جزئی (مانند بوپرنورفین) تسریع شود. وابستگی فیزیکی ممکن است تا پس از چند روز تا چند هفته ادامه مصرف به میزان قابل توجهی از نظر بالینی رخ ندهد. INFUMORPH نباید به طور ناگهانی در بیماران وابسته به فیزیکی قطع شود [دوز و نحوه تجویز (2.6) را ببینید]. اگر INFUMORPH به طور ناگهانی در یک بیمار وابسته به فیزیکی قطع شود، ممکن است یک سندرم ترک رخ دهد که معمولاً با بی قراری، اشک ریزش، رینوره، تعریق، لرز، میالژی و میدریاز مشخص می شود. علائم و نشانه های دیگری نیز ممکن است ایجاد شود، از جمله تحریک پذیری، اضطراب، کمردرد، درد مفاصل، ضعف، گرفتگی شکم، بی خوابی، حالت تهوع، بی اشتهایی، استفراغ، اسهال، یا افزایش فشار خون، تعداد تنفس یا ضربان قلب. نوزادانی که از مادرانی که به طور فیزیکی وابسته به مواد افیونی هستند متولد می شوند، از نظر جسمی نیز وابسته خواهند بود و ممکن است مشکلات تنفسی و علائم ترک را نشان دهند [به استفاده در جمعیت های خاص (8.1) مراجعه کنید].

بارداری: ممکن است به جنین آسیب برساند. (8.1) نارسایی کبدی و کلیوی: ممکن است بر متابولیسم و ​​دفع INFUMORPH تأثیر بگذارد. (8.6)

8.1 Pregnancy Risk Summary Use of opioid analgesics for an extended period of time during pregnancy may cause neonatal opioid withdrawal syndrome [see Warnings and Precautions (5.5) ] . Available data with INFUMORPH in pregnant women are insufficient to inform a drug-associated risk for major birth defects and miscarriage. There are adverse outcomes reported with fetal exposure to opioid analgesics (see Clinical Considerations) . Published studies with morphine use during pregnancy have not reported a clear association with morphine and major birth defects [see Human Data] . In published animal reproduction studies, morphine administered subcutaneously during the early gestational period produced neural tube defects (i.e., exencephaly and cranioschisis) at 5 and 16 times the human daily dose of 60 mg based on body surface area (HDD) in hamsters and mice, respectively, lower fetal body weight and increased incidence of abortion at 0.4 times the HDD in the rabbit, growth retardation at 6 times the HDD in the rat, and axial skeletal fusion and cryptorchidism at 16 times the HDD in the mouse. Administration of morphine sulfate to pregnant rats during organogenesis and through lactation resulted in cyanosis, hypothermia, decreased brain weights, pup mortality, decreased pup body weights, and adverse effects on reproductive tissues at 3-4 times the HDD; and long-term neurochemical changes in the brain of offspring which correlate with altered behavioral responses that persist through adulthood at exposures comparable to and less than the HDD [see Animal Data ] . Based on animal data, advise pregnant women of the potential risk to a fetus. The background risk of major birth defects and miscarriage for the indicated population is unknown. All pregnancies have a background risk of birth defect, loss, or other adverse outcomes. In the U.S. general population, the estimated background risk of major birth defects and miscarriage in clinically recognized pregnancies is 2 to 4% and 15 to 20%, respectively. Clinical Considerations Fetal/Neonatal Adverse Reactions Use of opioid analgesics for an extended period of time during pregnancy for medical or nonmedical purposes can result in physical dependence in the neonate and neonatal opioid withdrawal syndrome shortly after birth. Neonatal opioid withdrawal syndrome presents as irritability, hyperactivity and abnormal sleep pattern, high pitched cry, tremor, vomiting, diarrhea, and failure to gain weight. The onset, duration, and severity of neonatal opioid withdrawal syndrome vary based on the specific opioid used, duration of use, timing and amount of last maternal use, and rate of elimination of the drug by the newborn. Observe newborns for symptoms of neonatal opioid withdrawal syndrome and manage accordingly [see Warnings and Precautions (5.5) ] . Labor or Delivery INFUMORPH 200 and 500 (10 and 25 mg/mL, respectively) are too highly concentrated for routine use in obstetric neuraxial analgesia. Opioids, including intravenously, epidurally, and intrathecally administered morphine, readily cross the placenta and may produce respiratory depression and psycho-physiologic effects in neonates. An opioid antagonist, such as naloxone, and resuscitative equipment must be available for reversal of opioid-induced respiratory depression in the neonate. INFUMORPH is not recommended for use in pregnant women during or immediately prior to labor, when other analgesic techniques are more appropriate. Opioid analgesics, including INFUMORPH, can prolong labor through actions which temporarily reduce the strength, duration, and frequency of uterine contractions. However, this effect is not consistent and may be offset by an increased rate of cervical dilation, which tends to shorten labor. Monitor neonates exposed to opioid analgesics during labor for signs of excess sedation and respiratory depression. Data Human Data The results from a population-based prospective cohort, including 70 women exposed to morphine during the first trimester of pregnancy and 448 women exposed to morphine at any time during pregnancy, indicate no increased risk for congenital malformations. However, these studies cannot definitely establish the absence of any risk because of methodological limitations, including small sample size and nonrandomized study design. Animal Data Formal reproductive and developmental toxicology studies for morphine have not been conducted. Exposure margins for the following published study reports are based on human daily dose of 60 mg morphine using a body surface area comparison (HDD). Neural tube defects (exencephaly and cranioschisis) were noted following subcutaneous administration of morphine sulfate (35-322 mg/kg) on Gestation Day 8 to pregnant hamsters (4.7 to 43.5 times the HDD). A no adverse effect level was not defined in this study and the findings cannot be clearly attributed to maternal toxicity. Neural tube defects (exencephaly), axial skeletal fusions, and cryptorchidism were reported following a single subcutaneous (SC) injection of morphine sulfate to pregnant mice (100-500 mg/kg) on Gestation Day 8 or 9 at 200 mg/kg or greater (16 times the HDD) and fetal resorption at 400 mg/kg or higher (32 times the HDD). No adverse effects were noted following 100 mg/kg morphine in this model (8 times the HDD). In one study, following continuous subcutaneous infusion of doses greater than or equal to 2.72 mg/kg to mice (0.2 times the HDD), exencephaly, hydronephrosis, intestinal hemorrhage, split supraoccipital, malformed sternebrae, and malformed xiphoid were noted. The effects were reduced with increasing daily dose; possibly due to rapid induction of tolerance under these infusion conditions. The clinical significance of this report is not clear. Decreased fetal weights were observed in pregnant rats treated with 20 mg/kg/day morphine sulfate (3.2 times the HDD) from Gestation Day 7 to 9. There was no evidence of malformations despite maternal toxicity (10% mortality). In a second rat study, decreased fetal weight and increased incidences of growth retardation were noted at 35 mg/kg/day (5.7 times the HDD) and there was a reduced number of fetuses at 70 mg/kg/day (11.4 times the HDD) when pregnant rats were treated with 10, 35, or 70 mg/kg/day morphine sulfate via continuous infusion from Gestation Day 5 to 20. There was no evidence of fetal malformations or maternal toxicity. An increased incidence of abortion was noted in a study in which pregnant rabbits were treated with 2.5 (0.8 times the HDD) to 10 mg/kg morphine sulfate via subcutaneous injection from Gestation Day 6 to 10. In a second study, decreased fetal body weights were reported following treatment of pregnant rabbits with increasing doses of morphine (10-50 mg/kg/day) during the pre-mating period and 50 mg/kg/day (16 times the HDD) throughout the gestation period. No overt malformations were reported in either publication; although only limited endpoints were evaluated. In published studies in rats, exposure to morphine during gestation and/or lactation periods is associated with: decreased pup viability at 12.5 mg/kg/day or greater (2 times the HDD); decreased pup body weights at 15 mg/kg/day or greater (2.4 times the HDD); decreased litter size, decreased absolute brain and cerebellar weights, cyanosis, and hypothermia at 20 mg/kg/day (3.2 times the HDD); alteration of behavioral responses (play, social-interaction) at 1 mg/kg/day or greater (0.2 times the HDD); alteration of maternal behaviors (e.g., decreased nursing and pup retrievals) in mice at 1 mg/kg or higher (0.08 times the HDD) and rats at 1.5 mg/kg/day or higher (0.2 times the HDD); and a host of behavioral abnormalities in the offspring of rats, including altered responsiveness to opioids at 4 mg/kg/day (0.7 times the HDD) or greater. Fetal and/or postnatal exposure to morphine in mice and rats has been shown to result in morphological changes in fetal and neonatal brain and neuronal cell loss, alteration of a number of neurotransmitter and neuromodulator systems, including opioid and nonopioid systems, and impairment in various learning and memory tests that appear to persist into adulthood. These studies were conducted with morphine treatment usually in the range of 4 to 20 mg/kg/day (0.7 to 3.2 times the HDD). Additionally, delayed sexual maturation and decreased sexual behaviors in female offspring at 20 mg/kg/day (3.2 times the HDD), and decreased plasma and testicular levels of luteinizing hormone and testosterone, decreased testes weights, seminiferous tubule shrinkage, germinal cell aplasia, and decreased spermatogenesis in male offspring were also observed at 20 mg/kg/day (3.2 times the HDD). Decreased litter size and viability were observed in the offspring of male rats that were intraperitoneally administered morphine sulfate for 1 day prior to mating at 25 mg/kg/day (4.1 times the HDD) and mated to untreated females. Decreased viability and body weight and/or movement deficits in both first and second generation offspring were reported when male mice were treated for 5 days with escalating doses of 120 to 240 mg/kg/day morphine sulfate (9.7 to 19.5 times the HDD) or when female mice treated with escalating doses of 60 to 240 mg/kg/day (4.9 to 19.5 times the HDD) followed by a 5-day treatment-free recovery period prior to mating. Similar multigenerational findings were also seen in female rats pre-gestationally treated with escalating doses of 10 to 22 mg/kg/day morphine (1.6 to 3.6 times the HDD).

8.2 Lactation Risk Summary Morphine is present in breast milk. Published lactation studies report variable concentrations of morphine in breast milk with administration of immediate-release morphine to nursing mothers in the early postpartum period with a milk-to-plasma morphine AUC ratio of 2.5:1 measured in one lactation study. However, there is insufficient information to determine the effects of morphine on the breastfed infant and the effects of morphine on milk production. Lactation studies have not been conducted with INFUMORPH, and no information is available on the effects of the drug on the breastfed infant or the effects of the drug on milk production. The developmental and health benefits of breastfeeding should be considered along with the mother’s clinical need for INFUMORPH and any potential adverse effects on the breastfed infant from INFUMORPH or from the underlying maternal condition. Clinical Considerations Monitor infants exposed to INFUMORPH through breast milk for excess sedation and respiratory depression. Withdrawal symptoms can occur in breastfed infants when maternal administration of morphine is stopped, or when breastfeeding is stopped.

8.3 Females and Males of Reproductive Potential Infertility Use of opioids for an extended period of time may cause reduced fertility in females and males of reproductive potential. It is not known whether these effects on fertility are reversible [see Adverse Reactions (6) , Clinical Pharmacology (12.2) ] . In published animal studies, morphine administration adversely effected fertility and reproductive endpoints in male rats and prolonged estrus cycle in female rats [see Nonclinical Toxicology (13) ].

8.4 Pediatric Use Adequate studies to establish the safety and effectiveness of spinal morphine in pediatric patients have not been performed, and usage in this population is not recommended.

8.5 Geriatric Use Elderly patients (aged 65 years or older) may have increased sensitivity to INFUMORPH. In general, use caution when selecting a dosage for an elderly patient, usually starting at the low end of the dosing range, reflecting the greater frequency of decreased hepatic, renal, or cardiac function and of concomitant disease or other drug therapy. Respiratory depression is the chief risk for elderly patients treated with opioids, and has occurred after large initial doses were administered to patients who were not opioid tolerant or when opioids were co-administered with other agents that depress respiration. Titrate the dosage of INFUMORPH slowly in geriatric patients and monitor closely for signs of central nervous system and respiratory depression [see Warnings and Precautions (5.8) ] . The pharmacodynamic effects of neuraxial morphine in the elderly are more variable than in the younger population. Patients will vary widely in the effective initial dose, rate of development of tolerance and the frequency and magnitude of associated adverse effects as the dose is increased. Initial doses should be based on careful clinical observation following “test doses”, after making due allowances for the effects of the patient’s age and infirmity on his/her ability to clear the drug, particularly in patients receiving epidural morphine. Morphine is known to be substantially excreted by the kidney, and the risk of adverse reactions to this drug may be greater in patients with impaired renal function. Because elderly patients are more likely to have decreased renal function, care should be taken in dose selection, and it may be useful to monitor renal function.

8.6 Hepatic or Renal Impairment The elimination half-life of morphine may be prolonged in patients with reduced metabolic rates and with hepatic and/or renal dysfunction. Hence, care should be exercised in administering INFUMORPH epidurally to patients with these conditions. High blood morphine levels, due to reduced clearance, may take several days to develop.

Risk Summary Use of opioid analgesics for an extended period of time during pregnancy may cause neonatal opioid withdrawal syndrome [see Warnings and Precautions (5.5) ] . Available data with INFUMORPH in pregnant women are insufficient to inform a drug-associated risk for major birth defects and miscarriage. There are adverse outcomes reported with fetal exposure to opioid analgesics (see Clinical Considerations) . Published studies with morphine use during pregnancy have not reported a clear association with morphine and major birth defects [see Human Data] . In published animal reproduction studies, morphine administered subcutaneously during the early gestational period produced neural tube defects (i.e., exencephaly and cranioschisis) at 5 and 16 times the human daily dose of 60 mg based on body surface area (HDD) in hamsters and mice, respectively, lower fetal body weight and increased incidence of abortion at 0.4 times the HDD in the rabbit, growth retardation at 6 times the HDD in the rat, and axial skeletal fusion and cryptorchidism at 16 times the HDD in the mouse. Administration of morphine sulfate to pregnant rats during organogenesis and through lactation resulted in cyanosis, hypothermia, decreased brain weights, pup mortality, decreased pup body weights, and adverse effects on reproductive tissues at 3-4 times the HDD; and long-term neurochemical changes in the brain of offspring which correlate with altered behavioral responses that persist through adulthood at exposures comparable to and less than the HDD [see Animal Data ] . Based on animal data, advise pregnant women of the potential risk to a fetus. The background risk of major birth defects and miscarriage for the indicated population is unknown. All pregnancies have a background risk of birth defect, loss, or other adverse outcomes. In the U.S. general population, the estimated background risk of major birth defects and miscarriage in clinically recognized pregnancies is 2 to 4% and 15 to 20%, respectively. Clinical Considerations Fetal/Neonatal Adverse Reactions Use of opioid analgesics for an extended period of time during pregnancy for medical or nonmedical purposes can result in physical dependence in the neonate and neonatal opioid withdrawal syndrome shortly after birth. Neonatal opioid withdrawal syndrome presents as irritability, hyperactivity and abnormal sleep pattern, high pitched cry, tremor, vomiting, diarrhea, and failure to gain weight. The onset, duration, and severity of neonatal opioid withdrawal syndrome vary based on the specific opioid used, duration of use, timing and amount of last maternal use, and rate of elimination of the drug by the newborn. Observe newborns for symptoms of neonatal opioid withdrawal syndrome and manage accordingly [see Warnings and Precautions (5.5) ] . Labor or Delivery INFUMORPH 200 and 500 (10 and 25 mg/mL, respectively) are too highly concentrated for routine use in obstetric neuraxial analgesia. Opioids, including intravenously, epidurally, and intrathecally administered morphine, readily cross the placenta and may produce respiratory depression and psycho-physiologic effects in neonates. An opioid antagonist, such as naloxone, and resuscitative equipment must be available for reversal of opioid-induced respiratory depression in the neonate. INFUMORPH is not recommended for use in pregnant women during or immediately prior to labor, when other analgesic techniques are more appropriate. Opioid analgesics, including INFUMORPH, can prolong labor through actions which temporarily reduce the strength, duration, and frequency of uterine contractions. However, this effect is not consistent and may be offset by an increased rate of cervical dilation, which tends to shorten labor. Monitor neonates exposed to opioid analgesics during labor for signs of excess sedation and respiratory depression. Data Human Data The results from a population-based prospective cohort, including 70 women exposed to morphine during the first trimester of pregnancy and 448 women exposed to morphine at any time during pregnancy, indicate no increased risk for congenital malformations. However, these studies cannot definitely establish the absence of any risk because of methodological limitations, including small sample size and nonrandomized study design. Animal Data Formal reproductive and developmental toxicology studies for morphine have not been conducted. Exposure margins for the following published study reports are based on human daily dose of 60 mg morphine using a body surface area comparison (HDD). Neural tube defects (exencephaly and cranioschisis) were noted following subcutaneous administration of morphine sulfate (35-322 mg/kg) on Gestation Day 8 to pregnant hamsters (4.7 to 43.5 times the HDD). A no adverse effect level was not defined in this study and the findings cannot be clearly attributed to maternal toxicity. Neural tube defects (exencephaly), axial skeletal fusions, and cryptorchidism were reported following a single subcutaneous (SC) injection of morphine sulfate to pregnant mice (100-500 mg/kg) on Gestation Day 8 or 9 at 200 mg/kg or greater (16 times the HDD) and fetal resorption at 400 mg/kg or higher (32 times the HDD). No adverse effects were noted following 100 mg/kg morphine in this model (8 times the HDD). In one study, following continuous subcutaneous infusion of doses greater than or equal to 2.72 mg/kg to mice (0.2 times the HDD), exencephaly, hydronephrosis, intestinal hemorrhage, split supraoccipital, malformed sternebrae, and malformed xiphoid were noted. The effects were reduced with increasing daily dose; possibly due to rapid induction of tolerance under these infusion conditions. The clinical significance of this report is not clear. Decreased fetal weights were observed in pregnant rats treated with 20 mg/kg/day morphine sulfate (3.2 times the HDD) from Gestation Day 7 to 9. There was no evidence of malformations despite maternal toxicity (10% mortality). In a second rat study, decreased fetal weight and increased incidences of growth retardation were noted at 35 mg/kg/day (5.7 times the HDD) and there was a reduced number of fetuses at 70 mg/kg/day (11.4 times the HDD) when pregnant rats were treated with 10, 35, or 70 mg/kg/day morphine sulfate via continuous infusion from Gestation Day 5 to 20. There was no evidence of fetal malformations or maternal toxicity. An increased incidence of abortion was noted in a study in which pregnant rabbits were treated with 2.5 (0.8 times the HDD) to 10 mg/kg morphine sulfate via subcutaneous injection from Gestation Day 6 to 10. In a second study, decreased fetal body weights were reported following treatment of pregnant rabbits with increasing doses of morphine (10-50 mg/kg/day) during the pre-mating period and 50 mg/kg/day (16 times the HDD) throughout the gestation period. No overt malformations were reported in either publication; although only limited endpoints were evaluated. In published studies in rats, exposure to morphine during gestation and/or lactation periods is associated with: decreased pup viability at 12.5 mg/kg/day or greater (2 times the HDD); decreased pup body weights at 15 mg/kg/day or greater (2.4 times the HDD); decreased litter size, decreased absolute brain and cerebellar weights, cyanosis, and hypothermia at 20 mg/kg/day (3.2 times the HDD); alteration of behavioral responses (play, social-interaction) at 1 mg/kg/day or greater (0.2 times the HDD); alteration of maternal behaviors (e.g., decreased nursing and pup retrievals) in mice at 1 mg/kg or higher (0.08 times the HDD) and rats at 1.5 mg/kg/day or higher (0.2 times the HDD); and a host of behavioral abnormalities in the offspring of rats, including altered responsiveness to opioids at 4 mg/kg/day (0.7 times the HDD) or greater. Fetal and/or postnatal exposure to morphine in mice and rats has been shown to result in morphological changes in fetal and neonatal brain and neuronal cell loss, alteration of a number of neurotransmitter and neuromodulator systems, including opioid and nonopioid systems, and impairment in various learning and memory tests that appear to persist into adulthood. These studies were conducted with morphine treatment usually in the range of 4 to 20 mg/kg/day (0.7 to 3.2 times the HDD). Additionally, delayed sexual maturation and decreased sexual behaviors in female offspring at 20 mg/kg/day (3.2 times the HDD), and decreased plasma and testicular levels of luteinizing hormone and testosterone, decreased testes weights, seminiferous tubule shrinkage, germinal cell aplasia, and decreased spermatogenesis in male offspring were also observed at 20 mg/kg/day (3.2 times the HDD). Decreased litter size and viability were observed in the offspring of male rats that were intraperitoneally administered morphine sulfate for 1 day prior to mating at 25 mg/kg/day (4.1 times the HDD) and mated to untreated females. Decreased viability and body weight and/or movement deficits in both first and second generation offspring were reported when male mice were treated for 5 days with escalating doses of 120 to 240 mg/kg/day morphine sulfate (9.7 to 19.5 times the HDD) or when female mice treated with escalating doses of 60 to 240 mg/kg/day (4.9 to 19.5 times the HDD) followed by a 5-day treatment-free recovery period prior to mating. Similar multigenerational findings were also seen in female rats pre-gestationally treated with escalating doses of 10 to 22 mg/kg/day morphine (1.6 to 3.6 times the HDD).

12.1 Mechanism of Action Morphine is a full opioid agonist and is relatively selective for the mu-opioid receptor, although it can bind to other opioid receptors at higher doses. The principal therapeutic action of morphine is analgesia. Like all full opioid agonists, there is no ceiling effect for analgesia with morphine. Clinically, dosage is titrated to provide adequate analgesia and may be limited by adverse reactions, including respiratory and CNS depression. The precise mechanism of the analgesic action is unknown. However, specific CNS opioid receptors for endogenous compounds with opioid-like activity have been identified throughout the brain and spinal cord and are thought to play a role in the analgesic effects of this drug.

12.2 Pharmacodynamics Effects on the Central Nervous System Morphine produces respiratory depression by direct action on brain stem respiratory centers. The respiratory depression involves a reduction in the responsiveness of the brain stem respiratory centers to both increases in carbon dioxide tension and electrical stimulation. Morphine causes miosis, even in total darkness. Pinpoint pupils are a sign of opioid overdose but are not pathognomic (e.g., pontine lesions of hemorrhagic or ischemic origins may produce similar findings). Marked mydriasis rather than miosis may be seen due to hypoxia in overdose situations. Both early and late respiratory depression (up to 24 hours post dosing) have been reported following neuraxial administration. Circulation of the spinal fluid may also result in high concentrations of morphine reaching the brain stem directly. Effects on the Gastrointestinal Tract and Other Smooth Muscle Morphine causes a reduction in motility associated with an increase in smooth muscle tone in the antrum of the stomach and duodenum. Digestion of food in the small intestine is delayed and propulsive contractions are decreased. Propulsive peristaltic waves in the colon are decreased, while tone may be increased to the point of spasm, resulting in constipation. Other opioid-induced effects may include a reduction in biliary and pancreatic secretions, spasm of sphincter of Oddi, and transient elevations in serum amylase, and opioid-induced esophageal dysfunction (OIED). Effects on the Cardiovascular System Morphine produces peripheral vasodilation which may result in orthostatic hypotension or syncope. Manifestations of histamine release and/or peripheral vasodilation may include pruritis, flushing, red eyes and sweating and/or orthostatic hypotension. Effects on the Endocrine System Opioids inhibit the secretion of adrenocorticotropic hormone (ACTH), cortisol, and lutenizing hormone (LH) in humans [see Adverse Reactions (6) ] . They also stimulate prolactin, growth hormone (GH) secretion, and pancreatic secretion of insulin and glucagon. Use of opioids for an extended period of time may influence the hypothalamic-pituitary-gonadal axis, leading to androgen deficiency that may manifest as low libido, impotence, erectile dysfunction, amenorrhea, or infertility. The causal role of opioids in the clinical syndrome of hypogonadism is unknown because the various medical, physical, lifestyle, and psychological stressors that may influence gonadal hormone levels have not been adequately controlled for in studies conducted to date [see Adverse Reactions (6) ] . Effects on the Immune System Opioids have been shown to have a variety of effects on components of the immune system in in vitro and animal models. The clinical significance of these findings is unknown. Overall, the effects of opioids appear to be modestly immunosuppressive. Concentration – Efficacy Relationships The minimum effective analgesic concentration will vary widely among patients, especially among patients who have been previously treated with opioid agonists. The minimum effective analgesic concentration of morphine for any individual patient may increase over time due to an increase in pain, the development of a new pain syndrome and/or the development of analgesic tolerance [see Dosage and Administration (2.1 , 2.5) ] . Concentration – Adverse Reaction Relationships There is a relationship between increasing morphine plasma concentration and increasing frequency of dose-related opioid adverse reactions such as nausea, vomiting, CNS effects, and respiratory depression. In opioid-tolerant patients, the situation may be altered by the development of tolerance to opioid-related adverse reactions [see Dosage and Administration (2.1 , 2.2 , 2.6) ] .

12.3 Pharmacokinetics Epidural Administration Absorption Morphine, injected into the epidural space , is rapidly absorbed into the general circulation. Absorption is so rapid that the plasma concentration-time profiles closely resemble those obtained after intravenous or intramuscular administration. Peak plasma concentrations averaging 33–40 ng/mL (range 5–62 ng/mL) are achieved within 10 to 15 minutes after administration of 3 mg of morphine. Distribution Plasma concentrations decline in a multiexponential fashion. CSF concentrations of morphine, after epidural doses of 2 to 6 mg in postoperative patients, have been reported to be 50 to 250 times higher than corresponding plasma concentrations. The CSF levels of morphine exceed those in plasma after only 15 minutes and are detectable for as long as 20 hours after the injection of 2 mg of epidural morphine. Approximately 4% of the dose injected epidurally reaches the CSF. This corresponds to the relative minimum effective epidural and intrathecal doses of 5 mg and 0.25 mg, respectively. The disposition of morphine in the CSF follows a biphasic pattern, with an early half-life of 1.5h and a late phase half-life of about 6 h. Morphine crosses the dura slowly, with an absorption half-life across the dura averaging 22 minutes. Maximum CSF concentrations are seen 60–90 minutes after injection. Minimum effective CSF concentrations for postoperative analgesia average 150 ng/mL (range < 1-380 ng/mL). Elimination The terminal half-life is reported to range from 39 to 249 minutes (mean of 90 ± 34.3 min) for epidural administration. Metabolism The major pathway of clearance is hepatic glucuronidation to morphine-3-glucuronide, which is pharmacologically inactive. Excretion The major excretion path of the morphine-3-glucuronide conjugate is through the kidneys, with about 10% in the feces. Morphine is also eliminated by the kidneys, 2 to 12% being excreted unchanged in the urine. Intrathecal Administration Absorption Time-to-peak plasma concentrations, however, are similar (5-10 min) after either epidural or intrathecal bolus administration of morphine. Maximum plasma morphine concentrations after 0.3 mg intrathecal morphine have been reported from < 1 to 7.8 ng/mL. The minimum analgesic morphine plasma concentration during Patient Controlled Analgesia (PCA) has been reported as 20–40 ng/mL, suggesting that any analgesic contribution from systemic redistribution would be minimal after the first 30–60 minutes with epidural administration and virtually absent with intrathecal administration of morphine. Distribution The intrathecal route of administration circumvents meningeal diffusion barriers and, therefore, lower doses of morphine produce comparable analgesia to that induced by the epidural route. After intrathecal bolus injection of morphine, there is a rapid initial distribution phase lasting 15–30 minutes and a half-life in the CSF of 42–136 min (mean 90 ± 16 min). Derived from limited data, it appears that the disposition of morphine in the CSF, from 15 minutes postintrathecal administration to the end of a six-hour observation period, represents a combination of the distribution and elimination phases. Morphine concentrations in the CSF averaged 332 ± 137 ng/mL at 6 hours, following a bolus dose of 0.3 mg of morphine. The apparent volume of distribution of morphine in the intrathecal space is about 22 ± 8 mL.