مورفین سولفات

• تزریق سولفات مورفین بدون مواد نگهدارنده باید فقط توسط متخصصان مراقبت های بهداشتی تجویز شود که در مورد استفاده از مواد افیونی و نحوه کاهش خطرات مرتبط با آن آگاهی دارند. (2.1)
• باید توسط یا تحت نظر یک پزشک با تجربه در تکنیک های تجویز اپیدورال یا داخل نخاعی تجویز شود. (2.1)
• از کمترین دوز موثر برای کوتاه ترین مدت زمان مطابق با اهداف درمانی فردی بیمار استفاده کنید. برای بیمارانی که دوزهای پایین‌تر در آنها مؤثر نیست و مزایای مورد انتظار استفاده از دوز بالاتر مواد افیونی در آنها به وضوح بر خطرات قابل‌توجهی بیشتر است، تیتراسیون را به دوزهای بالاتر از تزریق سولفات مورفین بدون مواد نگهدارنده رزرو کنید. ( 2.2 , 5 )
• رژیم دوز را برای هر بیمار به صورت جداگانه با در نظر گرفتن علت زمینه‌ای و شدت درد بیمار، درمان و پاسخ مسکن قبلی و عوامل خطر اعتیاد، سوء استفاده و سوء استفاده شروع کنید. (2.1، 5.2)
• دپرسیون تنفسی می تواند در هر زمانی در طول درمان با مواد افیونی رخ دهد، به ویژه زمانی که شروع و پس از آن دوز با تزریق سولفات مورفین بدون مواد نگهدارنده افزایش می یابد. این خطر را هنگام انتخاب دوز اولیه و هنگام تنظیم دوز در نظر بگیرید. ( 2 , 5.3 )
• مقدار مصرف برای تزریق داخل وریدی: 2 تا 10 میلی گرم به ازای 70 کیلوگرم وزن بدن. (2.3)
• مقدار مصرف برای تجویز اپیدورال: تزریق اولیه 5 میلی گرم در ناحیه کمر ممکن است تا 24 ساعت تسکین درد رضایت بخشی را ارائه دهد. اگر تسکین درد کافی در عرض یک ساعت حاصل نشد، دوزهای افزایشی 1 تا 2 میلی گرم را با دقت در فواصل کافی برای ارزیابی اثربخشی تجویز کنید. بیش از 10 میلی گرم در 24 ساعت تجویز نشود. (2.4)
• دوز برای تجویز داخل نخاعی: یک تزریق 0.2 تا 1 میلی گرم ممکن است تا 24 ساعت تسکین درد رضایت بخشی را ارائه دهد. تزریق مکرر داخل نخاعی تزریق سولفات مورفین بدون مواد نگهدارنده توصیه نمی شود. (2.5)
• به‌طور دوره‌ای بیمارانی را که تزریق سولفات مورفین بدون مواد نگهدارنده دریافت می‌کنند، ارزیابی مجدد کنید تا نیاز مستمر به مسکن‌های مخدر برای حفظ کنترل درد، علائم یا نشانه‌های واکنش‌های نامطلوب، و ایجاد اعتیاد، سوء استفاده یا سوء استفاده را ارزیابی کنید. (2.6)
• تزریق سولفات مورفین بدون مواد نگهدارنده را به سرعت در بیماران وابسته به بدن به سرعت کاهش ندهید یا ناگهان آن را قطع نکنید. ( 2.6 , 5.16 )

2.1 دستورالعمل های مهم دوز و تجویز از تزریق سولفات مورفین بدون نگهدارنده در دستگاه های میکرواینفیوژن مداوم استفاده نکنید. تزریق سولفات مورفین بدون مواد نگهدارنده باید توسط یا تحت نظر یک پزشک با تجربه در تکنیک‌های تجویز اپیدورال یا داخل نخاعی و آشنا با مشکلات مدیریت بیمار مرتبط با تجویز داروی اپیدورال یا داخل نخاعی و برچسب‌گذاری انجام شود و باید فقط در مکان‌هایی انجام شود که نظارت کافی بر بیمار امکان‌پذیر باشد.

• تزریق سولفات مورفین بدون مواد نگهدارنده باید فقط توسط متخصصان مراقبت های بهداشتی تجویز شود که در مورد استفاده از مواد افیونی و نحوه کاهش خطرات مرتبط با آن آگاهی دارند.
• به دلیل خطر ابتلا به افسردگی تاخیری تنفسی، بیماران باید حداقل به مدت 24 ساعت در یک محیط کاملا مجهز و پرسنل تحت نظر باشند. افسردگی تنفسی (هر دو شروع زودرس و دیررس) به دنبال تجویز داخل نخاعی بیشتر از تجویز اپیدورال رخ داده است.
• از آنجایی که تجویز اپیدورال با پتانسیل کمتری برای عوارض جانبی فوری یا دیرهنگام نسبت به تزریق داخل نخاعی همراه بوده است، مسیر اپیدورال باید در صورت امکان استفاده شود.
• به دلایل ایمنی، توصیه می شود که تزریق سولفات مورفین بدون مواد نگهدارنده از راه های اپیدورال یا داخل نخاعی به ناحیه کمر محدود شود.
• برای مدیریت دپرسیون تنفسی و همچنین عوارضی که ممکن است ناشی از تزریق ناخواسته داخل نخاعی یا داخل عروقی باشد، فوراً تجهیزات احیا و یک عامل معکوس کننده مصرف بیش از حد مواد افیونی (مانند نالوکسان، نالمفن) در دسترس داشته باشید (توجه داشته باشید: دوز داخل نخاعی معمولاً 1/10 دوز epidural است). تجویز اپیدورال قبل از تزریق مورفین سولفات بدون مواد نگهدارنده، قرار دادن صحیح سوزن یا کاتتر را در فضای اپیدورال بررسی کنید. تکنیک های قابل قبول برای تأیید قرارگیری مناسب عبارتند از: الف) آسپیراسیون برای بررسی فقدان خون یا مایع مغزی نخاعی، یا ب) تجویز 5 میلی لیتر (3 میلی لیتر در بیماران مامایی) تزریق 1.5٪ بدون نگهدارنده لیدوکائین و اپی نفرین (1: 200000) و سپس مشاهده بیمار از نظر عدم تاکی کاردی (این نشان دهنده عدم ایجاد مکش است) بی حسی سگمنتال (این نشان می دهد که داخل نخاعی تزریق انجام نشده است). دستورالعمل های ایمنی و جابجایی تزریق سولفات مورفین بدون نگهدارنده در ویال های مهر و موم شده عرضه می شود. مواجهه اتفاقی با پوست باید با برداشتن لباس های آلوده و شستشوی ناحیه آسیب دیده با آب درمان شود. محصولات دارویی تزریقی را از نظر وجود ذرات معلق و تغییر رنگ قبل از تجویز، هر زمان که محلول و ویال اجازه می دهد، بررسی کنید. اگر رنگ تیره‌تر از زرد کم‌رنگ است، اگر به هر طریق دیگری تغییر رنگ داده است یا حاوی رسوب است، از آن استفاده نکنید. تزریق سولفات مورفین بدون مواد نگهدارنده فقط برای یک دوز در نظر گرفته شده است. از نور محافظت کنید، هر قسمت استفاده نشده را دور بریزید. حرارت را استریل نکنید.

2.2 دوز اولیه دوز شروع تزریق سولفات مورفین بدون مواد نگهدارنده باید جداگانه باشد.

• از کمترین دوز موثر برای کوتاه ترین مدت زمان مطابق با اهداف درمانی فردی بیمار استفاده کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5) مراجعه کنید]. از آنجایی که با افزایش دوز مواد افیونی، خطر مصرف بیش از حد افزایش می‌یابد، برای بیمارانی که دوزهای پایین‌تر در آن‌ها مؤثر نیست و مزایای مورد انتظار استفاده از دوز بالاتر مواد افیونی به وضوح بر خطرات قابل‌توجهی بیشتر است، تیتراسیون به دوزهای بالاتر تزریق سولفات مورفین بدون نگهدارنده ذخیره می‌شود.
• بسیاری از شرایط درد حاد (به عنوان مثال، دردی که با تعدادی از روش‌های جراحی یا آسیب‌های اسکلتی عضلانی حاد رخ می‌دهد) بیش از چند روز به یک مسکن مخدر نیاز ندارند. دستورالعمل های بالینی در مورد تجویز مواد افیونی برای برخی از شرایط درد حاد در دسترس است.
• در دوز و مدت زمان مورد نیاز برای مدیریت درد به اندازه کافی درد، به دلیل درد و عوامل فردی بیمار، تنوع وجود دارد. رژیم دوز را برای هر بیمار جداگانه شروع کنید، با در نظر گرفتن علت زمینه‌ای بیمار و شدت درد، درمان و پاسخ ضددردی قبلی، و عوامل خطر برای اعتیاد، سوء استفاده و استفاده نادرست [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید].
• دپرسیون تنفسی می تواند در هر زمانی در طول درمان با مواد افیونی رخ دهد، به ویژه زمانی که شروع و پس از آن دوز با تزریق سولفات مورفین بدون مواد نگهدارنده افزایش می یابد. این خطر را هنگام انتخاب دوز اولیه و هنگام تنظیم دوز در نظر بگیرید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5) مراجعه کنید].

2.3 دوز برای تجویز داخل وریدی دوز بزرگسالان: دوز اولیه مورفین باید 2 تا 10 میلی گرم به ازای 70 کیلوگرم وزن بدن و در کمترین دوز لازم برای دستیابی به بی دردی کافی باشد. دوز را بر اساس پاسخ هر بیمار به دوز اولیه تزریق سولفات مورفین بدون نگهدارنده، تیتر کنید.

2.4 دوز برای تجویز اپیدورال دوز بزرگسالان: تزریق اولیه 5 میلی گرم در ناحیه کمر ممکن است تا 24 ساعت تسکین درد رضایت بخشی را ارائه دهد. اگر تسکین درد کافی در عرض یک ساعت حاصل نشد، تجویز دقیق دوزهای افزایشی 1 تا 2 میلی گرم در فواصل کافی برای ارزیابی اثربخشی ممکن است داده شود. بیش از 10 میلی گرم در 24 ساعت تجویز نکنید.

2.5 دوز برای تجویز داخل نخاعی دوز بزرگسالان: دوز داخل نخاعی معمولاً 10/1 دوز اپیدورال است. یک تزریق 0.2 تا 1 میلی گرم ممکن است تا 24 ساعت تسکین درد رضایت بخشی را ارائه دهد. (احتیاط: این فقط 0.4 تا 2 میلی لیتر از ویال 5 میلی گرم در 10 میلی لیتر یا 0.2 تا 1 میلی لیتر از ویال 10 میلی گرم در 10 میلی لیتر تزریق سولفات مورفین بدون مواد نگهدارنده است).

• بیش از 2 میلی لیتر از ویال 5 میلی گرم در 10 میلی لیتر یا 1 میلی لیتر از ویال 10 میلی گرم در 10 میلی لیتر به داخل نخاعی تزریق نکنید.
• تزریق مکرر داخل نخاعی تزریق سولفات مورفین بدون مواد نگهدارنده توصیه نمی شود. اگر درد عود کرد، راه های جایگزین تجویز را در نظر بگیرید.
• انفوزیون داخل وریدی ثابت نالوکسان، 0.6 میلی گرم در ساعت، به مدت 24 ساعت پس از تزریق داخل نخاعی ممکن است برای کاهش بروز عوارض جانبی بالقوه استفاده شود.

2.6 کاهش ایمن و قطع تزریق سولفات مورفین بدون مواد نگهدارنده هنگامی که بیمار تحت درمان با داروهای ضددرد اپیوئیدی از جمله تزریق منظم مرفین سولفات بدون نگهدارنده قرار گرفته است و ممکن است از نظر فیزیکی وابسته باشد یا دیگر نیازی به درمان با تزریق بدون نگهدارنده نداشته باشد، در حالی که به تدریج مورفین را تحت نظر قرار دهید. و علائم ترک اگر بیمار این علائم یا علائم را داشت، دوز را به سطح قبلی افزایش دهید و به آرامی کاهش دهید، یا با افزایش فاصله بین کاهش، کاهش مقدار تغییر در دوز، یا هر دو. تزریق مورفین سولفات بدون مواد نگهدارنده را در بیمارانی که ممکن است از نظر فیزیکی به مواد افیونی وابسته باشند، به سرعت کاهش ندهید یا ناگهان قطع نکنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.16)، سوء مصرف و وابستگی به مواد مخدر (9.3) مراجعه کنید.

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی

• خطر تحمل و فعالیت میوکلونیک: بیماران را از نظر تسریع غیرمعمول مورفین نوراکسیال که ممکن است باعث اسپاسم میوکلونیک اندام تحتانی شود، تحت نظر بگیرید. ممکن است نیاز به سم زدایی باشد. (5.6)
• سفتی دیواره قفسه سینه: تجویز سریع داخل وریدی ممکن است منجر به سفتی دیواره قفسه سینه شود. (5.7)
• پردردی و آلودینیا ناشی از مواد افیونی: پردردی ناشی از مواد افیونی (OIH) زمانی رخ می دهد که یک مسکن مخدر به طور متناقضی باعث افزایش درد یا افزایش حساسیت به درد شود. اگر بیمار مشکوک به تجربه OIH است، به دقت کاهش دوز ضددرد اپیوئیدی فعلی یا چرخش اپیوئیدی را به دقت در نظر بگیرید (با خیال راحت بیمار را به یک گروه دیگر مواد افیونی تغییر دهید). (5.8)
• افسردگي تنفسي تهديد كننده حيات در بيماران مبتلا به بيماري مزمن ريوي يا در بيماران مسن، كاككتيك يا ناتوان: به ويژه در زمان شروع و تيتراسيون به دقت تحت نظر قرار دهيد. (5.9)
• نارسایی آدرنال: در صورت تشخیص، با جایگزینی فیزیولوژیک کورتیکواستروئیدها درمان کنید و بیمار را از مواد افیونی جدا کنید. (5.11)
• هیپوتانسیون شدید: در طول شروع و تیتراژ دوز کنترل شود. از مصرف تزریق سولفات مورفین بدون مواد نگهدارنده در بیماران مبتلا به شوک گردش خون خودداری کنید. (5.12)
• خطرات استفاده در بیماران با افزایش فشار داخل جمجمه، تومورهای مغزی، آسیب سر، یا اختلال هوشیاری: از نظر آرام‌بخشی و افسردگی تنفسی نظارت کنید. از مصرف تزریق سولفات مورفین بدون مواد نگهدارنده در بیماران مبتلا به اختلال هوشیاری یا کما خودداری کنید. (5.13)

5.1 خطرات با تجویز نوراکسیال کنترل درد با تحویل مخدر عصبی همیشه با خطر قابل توجهی برای بیمار همراه است و برای انجام موفقیت آمیز به مهارت بالایی نیاز دارد. وظیفه درمان این بیماران باید توسط تیم‌های بالینی مجرب که در انتخاب بیمار، تکنولوژی در حال تکامل و استانداردهای نوظهور مراقبت مسلط هستند، انجام شود. در مورد تجویز اپیدورال یا داخل نخاعی، تزریق سولفات مورفین بدون نگهدارنده باید توسط یا تحت نظر یک پزشک مجرب در این تکنیک ها و آشنا با مشکلات مدیریت بیمار مرتبط با تجویز داروی اپیدورال یا داخل نخاعی انجام شود. پزشک باید با شرایط بیمار (مانند عفونت در محل تزریق، دیاتز خونریزی، درمان ضد انعقاد و غیره) آشنا باشد که نیاز به ارزیابی ویژه از فواید در مقابل احتمال خطر دارد. از آنجایی که تجویز اپیدورال با پتانسیل کمتری برای عوارض جانبی فوری یا دیرهنگام نسبت به تزریق داخل نخاعی همراه بوده است، مسیر اپیدورال باید در صورت امکان استفاده شود. به دلایل ایمنی، توصیه می شود که تزریق سولفات مورفین بدون مواد نگهدارنده از راه های اپیدورال یا داخل نخاعی به ناحیه کمر محدود شود. نشان داده شده است که تجویز اپیدورال قفسه سینه حتی با دوزهای 1 تا 2 میلی گرمی، بروز افسردگی زودرس و دیررس تنفسی را به طور چشمگیری افزایش می دهد. به دلیل خطر عوارض جانبی شدید هنگام استفاده از مسیر اپیدورال یا داخل نخاعی، بیماران باید حداقل 24 ساعت پس از دوز اولیه در یک محیط کاملاً مجهز و پرسنل تحت نظر باشند. این مرکز باید برای احیای بیماران مبتلا به اوردوز شدید مواد افیونی مجهز باشد و پرسنل باید در چنین مواردی با استفاده و محدودیت‌های معکوس‌کننده مصرف بیش از حد مواد افیونی (نالوکسان، نالترکسون) آشنا باشند. تجویز تزریقی مواد مخدر در بیمارانی که مورفین اپیدورال یا داخل نخاعی دریافت می کنند ممکن است منجر به مصرف بیش از حد شود.

5.2 اعتیاد، سوء استفاده و سوء استفاده تزریق سولفات مورفین بدون مواد نگهدارنده حاوی مورفین است، یک ماده کنترل شده در جدول II. تزریق سولفات مورفین بدون مواد نگهدارنده به عنوان یک اپیوئید، کاربران را در معرض خطرات اعتیاد، سوء استفاده و سوء استفاده قرار می دهد [به سوء مصرف و وابستگی به مواد مخدر (9) مراجعه کنید. اگرچه خطر اعتیاد در هر فردی ناشناخته است، اما می تواند در بیمارانی که به طور مناسب تزریق سولفات مورفین بدون مواد نگهدارنده تجویز می شود، رخ دهد. اعتیاد می تواند در دوزهای توصیه شده و در صورت سوء استفاده یا سوء استفاده از دارو رخ دهد. خطر مصرف بیش از حد مواد افیونی یا مرگ ناشی از مصرف بیش از حد با دوزهای بالاتر مواد افیونی افزایش می یابد و این خطر در طول دوره درمان ادامه می یابد. در مطالعات پس از بازاریابی، اعتیاد، سوء استفاده، استفاده نادرست و مصرف بیش از حد مواد مخدر کشنده و غیرکشنده در بیماران با مصرف طولانی مدت مواد افیونی مشاهده شد [به واکنش های نامطلوب (6) مراجعه کنید]. قبل از تجویز تزریق سولفات مورفین بدون مواد نگهدارنده، خطر اعتیاد، سوء مصرف یا سوء مصرف هر بیمار را ارزیابی کنید و همه بیمارانی که تزریق سولفات مورفین بدون نگهدارنده دریافت می‌کنند را برای ایجاد این رفتارها و شرایط تحت نظر بگیرید. خطرات در بیماران با سابقه شخصی یا خانوادگی سوء مصرف مواد (از جمله سوء مصرف مواد مخدر یا الکل یا اعتیاد) یا بیماری روانی (مانند افسردگی اساسی) افزایش می یابد. با این حال، پتانسیل این خطرات نباید از مدیریت صحیح درد در هر بیمار ممانعت کند. برای بیماران در معرض خطر ممکن است مواد افیونی مانند تزریق سولفات مورفین بدون مواد نگهدارنده تجویز شود، اما استفاده در چنین بیمارانی مستلزم مشاوره شدید در مورد خطرات و استفاده صحیح از تزریق سولفات مورفین بدون مواد نگهدارنده همراه با نظارت شدید برای علائم اعتیاد، سوء استفاده و سوء استفاده است. مواد افیونی برای استفاده غیرپزشکی جستجو می شوند و در معرض انحراف از استفاده قانونی تجویز شده هستند. این خطرات را هنگام تجویز یا تجویز تزریق سولفات مورفین بدون مواد نگهدارنده در نظر بگیرید. راهبردهای کاهش این خطرات شامل تجویز دارو در کمترین مقدار مناسب است. برای اطلاع از نحوه جلوگیری و تشخیص سوء استفاده یا انحراف از این محصول، با هیئت صدور مجوز حرفه ای ایالتی یا مرجع مواد تحت کنترل دولتی تماس بگیرید.

5.3 افسردگي تنفسي تهديد كننده حيات، افسردگي تنفسي شديد، تهديد كننده يا كشنده حتي در صورت استفاده از مواد افيوني گزارش شده است. افسردگی تنفسی، اگر فورا تشخیص داده نشود و درمان نشود، ممکن است منجر به ایست تنفسی و مرگ شود. مدیریت افسردگی تنفسی ممکن است شامل مشاهده دقیق، اقدامات حمایتی و استفاده از داروهای معکوس کننده مصرف بیش از حد مواد افیونی (مانند نالوکسان، نالمفن) باشد، بسته به وضعیت بالینی بیمار [به مصرف بیش از حد (10) مراجعه کنید]. احتباس دی اکسید کربن (CO 2 ) ناشی از افسردگی تنفسی ناشی از مواد افیونی می تواند اثرات آرام بخشی مواد افیونی را تشدید کند. در حالی که افسردگی جدی، تهدید کننده حیات یا کشنده تنفسی می تواند در هر زمانی در طول استفاده از تزریق سولفات مورفین بدون مواد نگهدارنده رخ دهد، این خطر در طول شروع درمان یا پس از افزایش دوز بیشتر است. این افسردگی تنفسی و/یا ایست تنفسی ممکن است شدید باشد و نیاز به مداخله داشته باشد.

• به دلیل تأخیر در حداکثر تأثیر CNS با داروی داخل وریدی (30 دقیقه)، تجویز سریع ممکن است منجر به مصرف بیش از حد شود.
• تجویز تک دوز نوراکسیال ممکن است منجر به افسردگی حاد یا تاخیری تنفسی برای دوره هایی حداقل به مدت 24 ساعت شود.
• افسردگی شدید تنفسی تا 24 ساعت پس از تجویز اپیدورال یا داخل نخاعی گزارش شده است.
• استفاده داخل نخاعی با بروز بیشتر افسردگی تنفسی نسبت به استفاده اپیدورال همراه بوده است.
• نشان داده شده است که تجویز توراسیک به طور چشمگیری بروز افسردگی زودرس و دیررس تنفسی را حتی در دوزهای 1 تا 2 میلی گرم افزایش می دهد. به دلیل خطر عوارض جانبی شدید هنگام استفاده از مسیر اپیدورال یا داخل نخاعی، بیماران باید حداقل 24 ساعت پس از دوز اولیه در یک محیط کاملاً مجهز و پرسنل تحت نظر باشند. این مرکز باید برای احیای بیماران مبتلا به مصرف بیش از حد مواد افیونی مجهز باشد و پرسنل باید با استفاده و محدودیت های آنتاگونیست های خاص مخدر (نالوکسان، نالترکسون) در چنین مواردی آشنا باشند. برای کاهش خطر افسردگی تنفسی، دوز مناسب و تیتراسیون تزریق سولفات مورفین بدون نگهدارنده ضروری است [دوز و نحوه تجویز (2) را ببینید]. تخمین بیش از حد دوز تزریقی سولفات مورفین بدون مواد نگهدارنده می تواند منجر به مصرف بیش از حد دارو در اولین دوز شود. مواد افیونی می توانند باعث اختلالات تنفسی مرتبط با خواب از جمله آپنه مرکزی خواب (CSA) و هیپوکسمی مرتبط با خواب شوند. مصرف مواد افیونی خطر ابتلا به CSA را به صورت وابسته به دوز افزایش می دهد. در بیمارانی که با CSA مراجعه می‌کنند، کاهش دوز مواد افیونی را با استفاده از بهترین روش‌ها برای کاهش مصرف مواد افیونی در نظر بگیرید [دوز و نحوه تجویز (2.6) را ببینید].

5.4 خطرات ناشی از مصرف همزمان با بنزودیازپین ها یا سایر داروهای مضعف CNS آرامبخشی عمیق، افسردگی تنفسی، کما و مرگ ممکن است ناشی از استفاده همزمان از تزریق سولفات مورفین بدون مواد نگهدارنده با بنزودیازپین ها و/یا سایر داروهای مضعف CNS، از جمله داروهای الکلی/ غیر بنزودیاپینی باشد. داروهای ضد اضطراب، آرام بخش، شل کننده های عضلانی، بیهوش کننده های عمومی، داروهای ضد روان پریشی، گاباپنتینوئیدها [گاباپنتین یا پره گابالین] و سایر مواد افیونی). به دلیل این خطرات، تجویز همزمان این داروها را برای استفاده در بیمارانی که گزینه های درمانی جایگزین برای آنها ناکافی است، رزرو کنید. استفاده از داروهای اعصاب همراه با مورفین نوراکسیال ممکن است خطر افسردگی تنفسی را افزایش دهد. مطالعات مشاهده ای نشان داده است که مصرف همزمان مسکن های اپیوئیدی و بنزودیازپین ها خطر مرگ و میر ناشی از دارو را در مقایسه با استفاده از مسکن های مخدر به تنهایی افزایش می دهد. به دلیل خواص دارویی مشابه، منطقی است که خطر مشابهی را با استفاده همزمان از سایر داروهای مضعف CNS با داروهای ضد درد اپیوئیدی انتظار داشته باشیم [به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید]. اگر تصمیم به تجویز بنزودیازپین یا سایر داروهای مضعف CNS به همراه مسکن مخدر گرفته شده است، کمترین دوز موثر و حداقل مدت زمان مصرف همزمان را تجویز کنید. در بیمارانی که قبلاً مسکن اپیوئیدی دریافت می‌کنند، دوز اولیه بنزودیازپین یا سایر داروهای مضعف CNS را کمتر از آنچه در غیاب یک اپیوئید نشان داده شده است تجویز کنید و بر اساس پاسخ بالینی آن را تیتر کنید. اگر در بيماري كه قبلاً بنزوديازپين يا ساير داروهاي مضعف CNS مصرف مي‌كند، داروي ضددرد شبه افيوني شروع شود، دوز اوليه كمتري از مسكن اپيوييدي را تجويز كنيد و بر اساس پاسخ باليني آن را تيتر كنيد. بیماران را از نظر علائم و نشانه های افسردگی و آرامبخشی تنفسی به دقت تحت نظر بگیرید.

5.5 سندرم ترک مواد افیونی نوزادان استفاده طولانی مدت از تزریق سولفات مورفین بدون مواد نگهدارنده در دوران بارداری می تواند منجر به ترک اعتیاد در نوزاد شود. سندرم ترک مواد افیونی نوزادان، بر خلاف سندرم ترک مواد افیونی در بزرگسالان، در صورت عدم شناسایی و درمان ممکن است تهدید کننده زندگی باشد و نیاز به مدیریت بر اساس پروتکل های توسعه یافته توسط متخصصان نوزادان دارد. نوزادان را از نظر علائم سندرم ترک مواد افیونی نوزادی مشاهده کنید و بر اساس آن مدیریت کنید. به زنان باردار توصیه کنید که از مواد افیونی برای مدت طولانی در معرض خطر سندرم ترک مواد افیونی نوزادی استفاده کنند و اطمینان حاصل کنید که درمان توسط متخصصان نوزادان هنگام زایمان در دسترس خواهد بود [به استفاده در جمعیت های خاص (8.1) مراجعه کنید].

5.6 خطر تحمل و فعالیت میوکلونیک بیماران گاهی اوقات تسریع غیرمعمول نیازهای مورفین عصبی را نشان می دهند که ممکن است باعث نگرانی در مورد جذب سیستمیک و خطرات دوزهای زیاد شود. این بیماران ممکن است از بستری شدن در بیمارستان و سم زدایی سود ببرند. دو مورد اسپاسم شبیه میوکلونیک اندام تحتانی در بیمارانی که بیش از 20 میلی گرم در روز مرفین داخل نخاعی دریافت کرده اند گزارش شده است. پس از سم‌زدایی، ممکن است بتوان درمان را با دوزهای پایین‌تر از سر گرفت و برخی از بیماران با موفقیت از مورفین اپیدورال مداوم به مورفین داخل نخاعی پیوسته تغییر یافته‌اند. تکرار سم زدایی ممکن است در تاریخ بعدی نشان داده شود. حد بالای دوز روزانه برای هر بیمار در طول ادامه درمان باید فردی باشد.

5.7 سفتی دیواره قفسه سینه تزریق داخل وریدی سریع ممکن است منجر به سفتی دیواره قفسه سینه شود.

5.8 پردردی ناشی از مواد افیونی و آلودینیا پردردی ناشی از مواد افیونی (OIH) زمانی رخ می دهد که یک مسکن مخدر به طور متناقضی باعث افزایش درد یا افزایش حساسیت به درد شود. این شرایط با تحمل متفاوت است، یعنی نیاز به افزایش دوز مواد افیونی برای حفظ اثر تعریف شده [به سوء مصرف و وابستگی به مواد مخدر (9.3) مراجعه کنید]. علائم OIH عبارتند از (اما ممکن است محدود به این نباشد) افزایش سطح درد با افزایش دوز مواد افیونی، کاهش سطح درد پس از کاهش دوز مواد افیونی، یا درد ناشی از محرک های معمولی بدون درد (آلودینیا). این علائم تنها در صورتی ممکن است OIH را نشان دهند که هیچ مدرکی دال بر پیشرفت بیماری زمینه ای، تحمل به مواد افیونی، ترک مواد افیونی یا رفتار اعتیادآور وجود نداشته باشد. موارد OIH گزارش شده است، هم با استفاده کوتاه مدت و هم طولانی مدت از مسکن های مخدر. اگرچه مکانیسم OIH به طور کامل شناخته نشده است، مسیرهای بیوشیمیایی متعددی دخیل هستند. ادبیات پزشکی وجود یک معقول بیولوژیکی قوی بین مسکن های مخدر و OIH و آلوداینیا را نشان می دهد. اگر بیمار مشکوک به تجربه OIH است، به دقت کاهش دوز ضددرد یا چرخش اپیوئیدی فعلی را به دقت در نظر بگیرید (به طور ایمن بیمار را به یک گروه دیگر مواد افیونی تغییر دهید) [به دوز و تجویز (2.6)، هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.16) مراجعه کنید.

5.9 افسردگي تنفسي تهديد كننده حيات در بيماران مبتلا به بيماري مزمن ريوي يا در بيماران سالخورده، كاككتيك يا ناتوان استفاده از تزريق مورفين سولفات بدون مواد نگهدارنده در بيماران مبتلا به آسم برونشيال حاد يا شديد در شرايط كنترل نشده و يا در صورت عدم وجود تجهيزات كنترل كننده مجدد انجام مي شود. بیماران مبتلا به بیماری مزمن ریوی: بیماران مبتلا به بیماری مزمن انسدادی ریه یا کورپولمونال، و بیمارانی که ذخیره تنفسی آنها به طور قابل توجهی کاهش یافته، هیپوکسی، هیپرکاپنیا، یا دپرسیون تنفسی از قبل موجود، در معرض افزایش خطر کاهش نیروی تنفسی از جمله آپنه، حتی در دوزهای توصیه شده از تزریق مورفین بدون مواد نگهدارنده هستند (3). بیماران مسن، کشکتیک یا ناتوان: افسردگی تنفسی تهدید کننده زندگی بیشتر در بیماران مسن، کشکتیک یا ناتوان رخ می دهد، زیرا ممکن است در مقایسه با بیماران جوانتر و سالم تر، فارماکوکینتیک یا کلیرانس آنها تغییر کرده باشد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]. چنین بیمارانی را به دقت تحت نظر داشته باشید، به ویژه هنگام شروع و تیتر کردن تزریق سولفات مورفین بدون نگهدارنده و هنگامی که تزریق سولفات مورفین بدون نگهدارنده همزمان با سایر داروهایی که تنفس را کاهش می دهند، تجویز می شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3، 5.4)، تداخلات دارویی مراجعه کنید. روش دیگر، استفاده از مسکن های غیر مخدر در این بیماران را در نظر بگیرید.

5.10 تداخل با مهارکننده‌های مونوآمین اکسیداز مهارکننده‌های مونوآمین اکسیداز (MAOIs) ممکن است اثرات مرفین، از جمله افسردگی تنفسی، کما و گیجی را تشدید کند. تزریق سولفات مورفین بدون مواد نگهدارنده نباید در بیمارانی که MAOI مصرف می کنند یا ظرف 14 روز پس از قطع چنین درمانی استفاده می شود [به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید].

5.11 نارسایی آدرنال مواردی از نارسایی آدرنال با مصرف مواد افیونی گزارش شده است، که اغلب پس از مصرف بیش از یک ماه می باشد. تظاهر نارسایی آدرنال ممکن است شامل علائم و نشانه های غیر اختصاصی از جمله تهوع، استفراغ، بی اشتهایی، خستگی، ضعف، سرگیجه و فشار خون پایین باشد. در صورت مشکوک بودن به نارسایی آدرنال، در اسرع وقت با آزمایش های تشخیصی، تشخیص را تایید کنید. اگر نارسایی آدرنال تشخیص داده شد، با دوزهای جایگزین فیزیولوژیک کورتیکواستروئیدها درمان کنید. بیمار را از مواد افیونی جدا کنید تا عملکرد آدرنال بهبود یابد و درمان کورتیکواستروئید را تا بهبود عملکرد آدرنال ادامه دهید. سایر مواد افیونی ممکن است آزمایش شوند زیرا برخی موارد استفاده از یک تریاک متفاوت را بدون عود نارسایی آدرنال گزارش کرده اند. اطلاعات موجود هیچ گونه افیونی خاصی را که بیشتر با نارسایی آدرنال مرتبط است شناسایی نمی کند.

5.12 هیپوتانسیون شدید تزریق سولفات مورفین بدون نگهدارنده ممکن است باعث افت فشار خون شدید از جمله افت فشار خون ارتواستاتیک و سنکوپ در بیماران سرپایی شود. در بیمارانی که توانایی آنها برای حفظ فشار خون قبلاً به دلیل کاهش حجم خون یا تجویز همزمان برخی داروهای مضعف CNS (مانند فنوتیازین ها یا بیهوشی های عمومی) به خطر افتاده است، افزایش می یابد [به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید. پس از شروع یا تیتر کردن دوز تزریق سولفات مورفین بدون نگهدارنده، این بیماران را از نظر علائم افت فشار خون تحت نظر بگیرید. در بیماران مبتلا به شوک گردش خون، تزریق سولفات مورفین بدون مواد نگهدارنده ممکن است باعث اتساع عروق شود که می تواند برون ده قلبی و فشار خون را بیشتر کاهش دهد. از استفاده از تزریق سولفات مورفین بدون مواد نگهدارنده در بیماران مبتلا به شوک گردش خون خودداری کنید.

5.13 خطرات استفاده در بیماران با افزایش فشار داخل جمجمه، تومورهای مغزی، آسیب سر، یا اختلال هوشیاری در بیمارانی که ممکن است مستعد اثرات داخل جمجمه ای احتباس CO 2 باشند (مثلاً کسانی که شواهدی از افزایش فشار داخل جمجمه ای دارند یا تومورهای مزمن بدون مغز را کاهش می دهند)، و احتباس CO 2 حاصل می تواند افزایش بیشتر فشار داخل جمجمه این بیماران را از نظر علائم آرامبخشی و افسردگی تنفسی، به ویژه در هنگام شروع درمان با تزریق سولفات مورفین بدون مواد نگهدارنده، تحت نظر بگیرید. تزریق سولفات مورفین بدون مواد نگهدارنده باید با احتیاط شدید در بیماران مبتلا به آسیب سر یا افزایش فشار داخل جمجمه استفاده شود. تغییرات مردمک (میوز) ناشی از مورفین ممکن است وجود، وسعت و سیر آسیب شناسی داخل جمجمه را پنهان کند. دوزهای بالای مورفین نوراکسیال ممکن است باعث ایجاد حوادث میوکلونیک شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6) مراجعه کنید]. پزشکان باید در هنگام ارزیابی وضعیت ذهنی تغییریافته یا ناهنجاری‌های حرکتی در بیمارانی که این روش درمانی را دریافت می‌کنند، شاخص بالایی از سوء ظن برای واکنش‌های جانبی دارویی را حفظ کنند. مواد افیونی همچنین ممکن است سیر بالینی را در بیمار مبتلا به آسیب سر پنهان کند. از استفاده از تزریق سولفات مورفین بدون مواد نگهدارنده در بیماران با اختلال هوشیاری یا کما خودداری کنید.

5.14 خطرات عوارض گوارشی تزریق سولفات مورفین بدون مواد نگهدارنده در بیماران مبتلا به انسداد شناخته شده یا مشکوک دستگاه گوارش، از جمله ایلئوس فلج، منع مصرف دارد. مورفین موجود در تزریق سولفات مورفین بدون مواد نگهدارنده ممکن است باعث اسپاسم اسفنکتر اودی شود. مواد افیونی ممکن است باعث افزایش آمیلاز سرم شوند. بیماران مبتلا به بیماری مجاری صفراوی، از جمله پانکراتیت حاد را برای تشدید علائم تحت نظر بگیرید. از آنجایی که مورفین قابل توجهی از تجویز نوراکسیال در گردش خون سیستمیک آزاد می شود، هیپرتونیک ماهیچه صاف ممکن است منجر به قولنج صفراوی شود. مواردی از اختلال عملکرد مری ناشی از مواد افیونی (OIED) در بیماران مصرف کننده مواد افیونی گزارش شده است. خطر OIED ممکن است با افزایش دوز و/یا مدت مواد افیونی افزایش یابد. به طور منظم بیماران را از نظر علائم و نشانه‌های OIED (مانند دیسفاژی، نارسایی، درد قفسه سینه غیرقلبی) ارزیابی کنید و در صورت لزوم، درمان با مواد افیونی را مطابق بالینی مناسب تنظیم کنید [به فارماکولوژی بالینی (12.2) مراجعه کنید.

5.15 خطر تشنج مورفین در تزریق سولفات مورفین بدون مواد نگهدارنده ممکن است دفعات تشنج را در بیماران مبتلا به اختلالات تشنج افزایش دهد و ممکن است خطر بروز تشنج را در سایر شرایط بالینی مرتبط با تشنج افزایش دهد. بیماران با سابقه اختلالات تشنج را برای تشدید کنترل تشنج در طول درمان با تزریق مورفین سولفات بدون مواد نگهدارنده تحت نظر بگیرید. تحریک سیستم عصبی مرکزی، که منجر به تشنج می شود، ممکن است همراه با دوزهای بالای مورفین باشد که به صورت داخل وریدی تجویز می شود.

5.16 قطع مصرف از استفاده از آگونیست/آنتاگونیست مختلط (مانند پنتازوسین، نالبوفین و بوتورفانول) یا آگونیست های جزئی (مانند بوپرنورفین) در بیمارانی که یک ضددرد آگونیست کامل اپیوئیدی، از جمله مورفین بدون مواد نگهدارنده دریافت می کنند، خودداری کنید. در این بیماران، داروهای ضد درد آگونیست/آنتاگونیست و آگونیست جزئی ممکن است اثر ضد درد را کاهش داده و/یا علائم ترک را تسریع کنند [به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید. هنگام قطع تزریق سولفات مورفین بدون مواد نگهدارنده، به تدریج دوز را کاهش دهید [دوز و نحوه تجویز (2.6) را ببینید]. تزریق سولفات مورفین بدون مواد نگهدارنده را به سرعت کاهش ندهید یا ناگهان آن را قطع نکنید [به سوء مصرف و وابستگی به مواد مخدر (9.3) مراجعه کنید].

5.17 خطرات استفاده در بیماران مبتلا به اختلالات سیستم ادراری احتباس ادرار، که ممکن است 10 تا 20 ساعت پس از تجویز تک اپیدورال یا داخل نخاعی باقی بماند، اغلب با تجویز اپیوئید عصبی همراه است و باید در بیماران مرد بیشتر از بیماران زن پیش بینی شود. احتباس ادرار همچنین ممکن است در طی چند روز اول بستری شدن در بیمارستان برای شروع درمان مداوم مورفین داخل نخاعی یا اپیدورال رخ دهد. تشخیص زود هنگام مشکل در ادرار و مداخله سریع در موارد احتباس ادرار نشان داده شده است. بیمارانی که دچار احتباس ادراری می شوند به درمان کولینومیمتیک و/یا استفاده عاقلانه از کاتترها پاسخ داده اند.

5.18 خطرات استفاده در بیماران سرپایی بیماران با کاهش حجم خون در گردش، اختلال در عملکرد میوکارد یا داروهای سمپاتولیتیک باید از نظر بروز احتمالی افت فشار خون ارتواستاتیک، که یک عارضه مکرر در بی دردی تک دوز عصبی مورفین است، تحت نظر قرار گیرند.

جدول 1 شامل تداخلات دارویی مهم بالینی با تزریق سولفات مورفین بدون نگهدارنده است. جدول 1 تداخلات دارویی مهم بالینی با بنزودیازپین های تزریقی سولفات مورفین بدون مواد نگهدارنده و سایر داروهای مضعف سیستم عصبی مرکزی (CNS) تأثیر بالینی: به دلیل اثر افزودنی فارماکولوژیک، مصرف همزمان بنزودیازپین ها یا سایر داروهای مضعف CNS، از جمله الکل، می تواند خطر افت فشار خون، افسردگی تنفسی، آرامبخشی عمیق، کما و مرگ را افزایش دهد. اثرات مضعف مورفین با حضور سایر داروهای مضعف CNS تشدید می شود. استفاده از داروهای اعصاب همراه با مورفین نوراکسیال ممکن است خطر افسردگی تنفسی را افزایش دهد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید]. مداخله: تجویز همزمان این داروها را برای استفاده در بیمارانی که گزینه های درمانی جایگزین برای آنها ناکافی است، رزرو کنید. دوزها و مدت زمان را به حداقل مورد نیاز محدود کنید. علائم دپرسیون تنفسی و آرام بخش را به دقت تحت نظر داشته باشید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید]. به عنوان مثال: بنزودیازپین ها و سایر آرام بخش ها/ خواب آورها، ضد اضطراب ها، آرام بخش ها، شل کننده های عضلانی، بیهوش کننده های عمومی، داروهای ضد روان پریشی، داروهای روانگردان، آنتی هیستامین ها، داروهای اعصاب، گاباپنتینوئیدها (گاباپنتین یا پره گابالین)، سایر مواد افیونی، الکل. اثرات بالینی داروهای سروتونرژیک: مصرف همزمان مواد افیونی با سایر داروهایی که بر سیستم انتقال دهنده عصبی سروتونرژیک تأثیر می گذارند منجر به سندرم سروتونین شده است. مداخله: در صورت لزوم استفاده همزمان، بیمار را به دقت تحت نظر قرار دهید، به ویژه در زمان شروع درمان و تنظیم دوز. در صورت مشکوک بودن به سندرم سروتونین، تزریق مورفین سولفات بدون مواد نگهدارنده را قطع کنید. مثال ها: مهارکننده‌های انتخابی بازجذب سروتونین (SSRIs)، مهارکننده‌های بازجذب سروتونین و نوراپی‌نفرین (SNRIs)، داروهای ضد افسردگی سه حلقه‌ای (TCAs)، تریپتان‌ها، آنتاگونیست‌های گیرنده 5-HT3، داروهایی که بر سیستم انتقال‌دهنده عصبی سروتونین اثر می‌گذارند (به عنوان مثال، ترامادولادین عضلانی خاص، ترامادولادازپین، عضلانی خاص، میرتازاپین، میرتازاپین). سیکلوبنزاپرین، متاکسالون)، مهارکننده های مونوآمین اکسیداز (آنهایی که برای درمان در نظر گرفته شده اند اختلالات روانپزشکی و همچنین سایر موارد، مانند لینزولید و متیلن بلو داخل وریدی). مهارکننده های مونوآمین اکسیداز (MAOIs) تاثیر بالینی: تداخلات MAOI با مواد افیونی ممکن است به صورت سندرم سروتونین یا سمیت مواد افیونی (مانند افسردگی تنفسی، کما) ظاهر شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.10) مراجعه کنید]. مداخله: از تزریق سولفات مورفین بدون مواد نگهدارنده در بیمارانی که از MAOI استفاده می کنند یا ظرف 14 روز پس از قطع چنین درمانی استفاده نکنید. اگر استفاده فوری از مواد افیونی ضروری است، از دوزهای آزمایشی و تیتراسیون مکرر دوزهای کوچک دیگر مواد افیونی (مانند اکسی کدون، هیدرومورفون، اکسی مورفون، هیدروکودون یا بوپرنورفین) برای درمان درد استفاده کنید و در عین حال فشار خون و علائم و نشانه های CNS و افسردگی تنفسی را به دقت بررسی کنید. به عنوان مثال: فنلزین، ترانیل سیپرومین، لینزولید. اثرات بالینی ضددردهای افیونی آگونیست مختلط/آنتاگونیست و آگونیست جزئی: ممکن است اثر ضددردی تزریق سولفات مورفین بدون مواد نگهدارنده را کاهش دهد و/یا علائم ترک را تسریع کند. مداخله: از مصرف همزمان خودداری شود. به عنوان مثال: بوتورفانول، نالبوفین، پنتازوسین، بوپرنورفین. اثرات بالینی شل کننده های عضلانی: مورفین ممکن است عملکرد مسدودکننده عصبی-عضلانی شل کننده های عضله اسکلتی را افزایش دهد و باعث افزایش درجه ای از افسردگی تنفسی شود. مداخله: بیماران را از نظر علائم دپرسیون تنفسی که ممکن است بیشتر از حد انتظار باشد تحت نظر بگیرید و در صورت لزوم دوز تزریق سولفات مورفین بدون مواد نگهدارنده و/یا شل کننده عضلانی را کاهش دهید. مثال ها: سیکلوبنزاپرین، متاکسالون. اثر بالینی دیورتیک ها: مواد افیونی می توانند اثربخشی دیورتیک ها را با تحریک ترشح هورمون ضد ادرار کاهش دهند. مداخله: بیماران را از نظر علائم کاهش ادرار و/یا اثرات بر فشار خون تحت نظر بگیرید و در صورت نیاز دوز دیورتیک را افزایش دهید. اثرات بالینی داروهای آنتی کولینرژیک: مصرف همزمان داروهای آنتی کولینرژیک ممکن است خطر احتباس ادرار و/یا یبوست شدید را افزایش دهد که ممکن است منجر به ایلئوس فلج شود. مداخله: هنگام استفاده همزمان از تزریق مورفین سولفات بدون مواد نگهدارنده با داروهای آنتی کولینرژیک، بیماران را از نظر علائم احتباس ادرار یا کاهش تحرک معده تحت نظر بگیرید. تاثیر بالینی مهارکننده های خوراکی P2Y 12: مصرف همزمان مهارکننده های خوراکی P2Y 12 و مورفین سولفات داخل وریدی می تواند جذب و حداکثر غلظت مهارکننده های خوراکی P2Y 12 را کاهش داده و شروع اثر ضد پلاکتی را به تاخیر بیاندازد. مداخله: استفاده از یک عامل ضد پلاکت تزریقی را در زمینه سندرم کرونری حاد که نیاز به تجویز همزمان مورفین سولفات داخل وریدی دارد، در نظر بگیرید. مثال ها: کلوپیدوگرل، پراسوگرل، تیکاگرلور.

• داروهای سروتونرژیک: مصرف همزمان ممکن است منجر به سندرم سروتونین شود. در صورت مشکوک بودن به سندرم سروتونین، تزریق مورفین سولفات بدون مواد نگهدارنده را قطع کنید. (7)
• ضددردهای افیونی آگونیست مخلوط/آنتاگونیست و آگونیست جزئی: از مصرف همراه با تزریق سولفات مورفین بدون مواد نگهدارنده خودداری کنید زیرا ممکن است اثر ضددردی تزریق سولفات مورفین بدون مواد نگهدارنده را کاهش دهند یا علائم ترک را تسریع کنند. (7)

عوارض جانبی جدی زیر در بخش‌های دیگر شرح داده شده یا با جزئیات بیشتر توضیح داده شده است:

• اعتیاد، سوء استفاده و سوء استفاده [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]
• افسردگی تنفسی تهدید کننده زندگی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]
• تداخلات با بنزودیازپین ها یا سایر داروهای مضعف CNS [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید]
• سندرم ترک مواد افیونی نوزادان [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) مراجعه کنید]
• فعالیت میوکلونیک [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6) مراجعه کنید]
• پردردی و آلودینیا ناشی از مواد افیونی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.8) مراجعه کنید]
• نارسایی آدرنال [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.11) مراجعه کنید]
• فشار خون شدید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.12) مراجعه کنید]
• عوارض جانبی دستگاه گوارش [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.14) مراجعه کنید]
• تشنج [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.15) مراجعه کنید]
• انصراف [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.16) مراجعه کنید]
• احتباس ادراری [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.17) مراجعه کنید]
• هیپوتانسیون ارتواستاتیک [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.18) مراجعه کنید] عوارض جانبی زیر مرتبط با استفاده از مورفین در مطالعات بالینی یا گزارش های پس از بازاریابی شناسایی شد. از آنجایی که برخی از این واکنش‌ها داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش شده‌اند، همیشه نمی‌توان فراوانی آن‌ها را به‌طور قابل اعتماد تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد. جدی ترین عوارض جانبی که در طول تزریق سولفات مورفین بدون نگهدارنده با آن مواجه شد، افسردگی تنفسی و/یا ایست تنفسی بود. سیستم قلبی عروقی: در حالی که دوزهای پایین مورفین تزریقی به صورت داخل وریدی اثر کمی بر ثبات قلبی عروقی دارد، دوزهای بالا تحریک‌کننده هستند که ناشی از بیش فعالی سمپاتیک و افزایش کاتکول آمین‌های در گردش است. سیستم عصبی مرکزی: میوکلونوس، تشنج، واکنش های دیسفوریک، روان پریشی سمی، سرگیجه، سرخوشی، اضطراب، گیجی، سردرد. سردرد نوع سوراخ کمری در اقلیت قابل توجهی از موارد برای چندین روز پس از کاشت کاتتر داخل نخاعی مشاهده می شود و به طور کلی به استراحت در بستر و/یا سایر درمان های مرسوم پاسخ می دهد. دستگاه گوارش: تهوع، استفراغ، یبوست. پوست: خارش عمومی، کهیر، چرخش و/یا تحریک بافت موضعی. تجویز تک دوز اپیدورال یا داخل نخاعی با بروز بالای خارش عمومی وابسته به دوز همراه است. سیستم ادراری: احتباس ادرار، الیگوری. ادم محیطی: چندین گزارش از ادم محیطی وجود دارد. سایر موارد: سایر عوارض جانبی گزارش شده به دنبال مورفین درمانی شامل کاهش رفلکس سرفه، تداخل با تنظیم حرارتی، ادم محیطی است. سندرم سروتونین: مواردی از سندرم سروتونین، یک وضعیت بالقوه تهدید کننده زندگی، در طول مصرف همزمان مواد افیونی با داروهای سروتونرژیک گزارش شده است. نارسایی آدرنال: مواردی از نارسایی غدد فوق کلیوی با مصرف مواد افیونی گزارش شده است که اغلب پس از مصرف بیش از یک ماه می باشد. آنافیلاکسی: آنافیلاکسی با مواد موجود در تزریق سولفات مورفین بدون نگهدارنده گزارش شده است. کمبود آندروژن: موارد کمبود آندروژن با استفاده از مواد افیونی برای مدت طولانی رخ داده است. [به فارماکولوژی بالینی (12.2) مراجعه کنید]. هایپرآلژزی و آلوداینیا: مواردی از پردردی و آلوداینیا با درمان با مواد افیونی با هر مدت زمانی گزارش شده است [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.8) مراجعه کنید]. هیپوگلیسمی: مواردی از هیپوگلیسمی در بیماران مصرف کننده مواد افیونی گزارش شده است. بیشتر گزارش ها در بیمارانی بود که حداقل یک عامل خطر مستعد کننده (مثلاً دیابت) داشتند. اختلال عملکرد مری ناشی از مواد افیونی (OIED): مواردی از OIED در بیمارانی که مواد افیونی مصرف می کنند گزارش شده است و ممکن است در بیمارانی که دوزهای بالاتری از مواد افیونی مصرف می کنند و/یا در بیمارانی که مدت طولانی تر از مواد افیونی مصرف می کنند بیشتر رخ دهد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.14) مراجعه کنید]. واکنش‌های نامطلوب ناشی از مطالعات مشاهده‌ای یک مطالعه کوهورت مشاهده‌ای آینده‌نگر خطرات اعتیاد، سوء استفاده و سوء استفاده را در بیمارانی که شروع به استفاده طولانی‌مدت از مسکن‌های افیونی Schedule II بین سال‌های 2017 تا 2021 کرده‌اند، برآورد کرد. شرکت کنندگان در مطالعه که در یک یا چند تجزیه و تحلیل گنجانده شده بودند حداقل به مدت یک سال در برنامه های بیمه یا سیستم های بهداشتی انتخاب شده ثبت نام کرده بودند، حداقل یک پیامد را در ابتدا نداشتند، حداقل تعداد ارزیابی های بعدی را تکمیل کردند، و یا: 1) نسخه های ضددرد اپیوئیدی طولانی مدت/طولانی اثر را طی یک دوره 90 روزه پر کردند (978=n). یا 2) هر گونه نسخه ضددرد مواد افیونی جدول II را که حداقل 70 روز از 90 روز را پوشش می دهد (1244=n) پر کرده است. آنهایی که شامل می شوند نیز در 6 ماه گذشته هیچ گونه مواد افیونی واجد شرایط را توزیع نکرده بودند. بیش از 12 ماه:
• تقریباً 1٪ تا 6٪ از شرکت کنندگان در دو گروه به تازگی معیارهای اعتیاد را برآورده کردند، همانطور که با دو معیار مبتنی بر مصاحبه معتبر اختلال مصرف مواد افیونی متوسط ​​تا شدید بر اساس معیارهای راهنمای تشخیصی و آماری اختلالات روانی، نسخه پنجم (DSM-5) و معیارهای ارزیابی شد.
• تقریباً 9٪ و 22٪ از شرکت کنندگان در دو گروه به تازگی معیارهای سوء مصرف و سوء استفاده از مواد افیونی را داشتند [تعریف شده در سوء مصرف و وابستگی به مواد مخدر (9.2)]، همانطور که با یک ابزار معتبر گزارش شده توسط خود اندازه گیری شد. یک مطالعه همگروهی مشاهده ای گذشته نگر، خطر مصرف بیش از حد مواد افیونی یا مرگ ناشی از مصرف بیش از حد مواد افیونی را در بیماران با استفاده طولانی مدت جدید از مسکن های اپیوئیدی Schedule II از سال 2006 تا 2016 تخمین زد (n=220,249). بیماران شامل حداقل 9 ماه در یکی از دو برنامه بیمه تجاری، یک برنامه مراقبت مدیریت شده، یا یک برنامه مدیکید ثبت نام کرده بودند. استفاده طولانی‌مدت جدید به‌عنوان داشتن نسخه‌های ضددرد مواد افیونی برنامه دوم که حداقل 70 روز را در 3 ماه قبل از ورود به مطالعه پوشش می‌دهد و هیچ‌یک در طول 6 ماه قبل تعریف نشده است. بیماران در صورت مصرف بیش از حد مواد افیونی در 9 ماه قبل از ورود به مطالعه از مطالعه حذف شدند. اوردوز با استفاده از یک الگوریتم معتبر مبتنی بر کد پزشکی با پیوند به پایگاه داده شاخص ملی مرگ اندازه گیری شد. برآوردهای وقوع تجمعی 5 ساله برای مصرف بیش از حد مواد افیونی یا مرگ ناشی از مصرف بیش از حد مواد افیونی از حدود 1.5٪ تا 4٪ در سراسر سایت های مورد مطالعه متغیر بود، که تنها اولین رویداد در طول پیگیری است. تقریباً 17 درصد از اولین مصرف بیش از حد مواد افیونی مشاهده شده در کل دوره مطالعه (11-5 سال، بسته به محل مطالعه) کشنده بود. دوز پایه بالاتر مواد افیونی قوی‌ترین و ثابت‌ترین پیش‌بینی‌کننده مصرف بیش از حد ناشی از مواد افیونی یا مرگ ناشی از مصرف بیش از حد مواد مخدر بود. معیارهای خروج از مطالعه ممکن است بیمارانی را انتخاب کرده باشد که در معرض خطر کمتر اوردوز قرار دارند و از دست دادن قابل توجه پیگیری (تقریباً 80٪) نیز ممکن است تخمین های جانبدارانه داشته باشد. تخمین خطر از مطالعاتی که در بالا توضیح داده شد ممکن است برای همه بیمارانی که داروهای ضددرد اپیوئیدی دریافت می کنند، قابل تعمیم نباشد، مانند بیمارانی که قرار گرفتن در معرض آنها کمتر یا بیشتر از مدت زمان ارزیابی شده در مطالعات است. بیشتر عوارض جانبی جدی، افسردگی تنفسی و/یا ایست تنفسی بود. (6) برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با Pfizer, Inc. به شماره 1-800-438-1985 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

9.1 ماده کنترل شده تزریق سولفات مورفین بدون مواد نگهدارنده حاوی مورفین، یک ماده دارویی کنترل شده در جدول II است.

9.2 سوء استفاده تزریق سولفات مورفین بدون مواد نگهدارنده حاوی مورفین است، ماده ای با پتانسیل بالا برای سوء استفاده و سوء استفاده، که می تواند منجر به ایجاد اختلال مصرف مواد، از جمله اعتیاد شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]. استفاده نادرست عبارت است از استفاده عمدی، برای اهداف درمانی، از یک دارو توسط یک فرد به روشی غیر از تجویز یک ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی یا افرادی که برای آنها تجویز نشده است. سوء استفاده عبارت است از استفاده عمدی و غیر درمانی از یک دارو، حتی یک بار، برای اثرات روانی یا فیزیولوژیکی مطلوب آن. اعتیاد به مواد مخدر مجموعه ای از پدیده های رفتاری، شناختی و فیزیولوژیکی است که ممکن است شامل میل شدید به مصرف دارو، مشکلات در کنترل مصرف مواد مخدر (مثلاً ادامه مصرف مواد مخدر با وجود پیامدهای مضر، اولویت دادن به مصرف مواد مخدر نسبت به سایر فعالیت ها و تعهدات) و تحمل یا وابستگی فیزیکی احتمالی باشد. استفاده نادرست و سوء استفاده از تزریق سولفات مورفین بدون مواد نگهدارنده خطر مصرف بیش از حد را افزایش می دهد که ممکن است منجر به افسردگی سیستم عصبی مرکزی و تنفسی، افت فشار خون، تشنج و مرگ شود. این خطر با سوء استفاده همزمان از تزریق سولفات مورفین بدون نگهدارنده با الکل و/یا سایر داروهای مضعف CNS افزایش می یابد. سوء مصرف و اعتیاد به مواد افیونی در برخی افراد ممکن است با تحمل همزمان و علائم وابستگی فیزیکی همراه نباشد. علاوه بر این، سوء مصرف مواد افیونی می تواند در غیاب اعتیاد رخ دهد. همه بیماران تحت درمان با مواد افیونی نیاز به ارزیابی مجدد دقیق و مکرر از نظر علائم سوء استفاده، سوء مصرف و اعتیاد دارند، زیرا استفاده از محصولات ضددرد اپیوئیدی حتی در صورت استفاده پزشکی مناسب خطر اعتیاد را به همراه دارد. بیمارانی که در معرض خطر بالای سوء مصرف تزریقی سولفات مورفین بدون مواد نگهدارنده قرار دارند شامل افرادی با سابقه استفاده طولانی مدت از هر گونه مواد افیونی، از جمله محصولات حاوی مورفین، کسانی که سابقه سوء مصرف مواد مخدر یا الکل دارند، یا کسانی که از تزریق سولفات مورفین بدون نگهدارنده در ترکیب با سایر داروهای مورد سوء مصرف استفاده می کنند، می باشند. رفتار «مصرف مواد» در افراد مبتلا به اختلالات مصرف مواد بسیار رایج است. تاکتیک‌های جستجوی مواد مخدر شامل تماس‌های اضطراری یا ملاقات‌ها در نزدیکی پایان ساعات اداری، امتناع از انجام معاینه، آزمایش یا ارجاع مناسب، «از دست دادن» مکرر نسخه‌ها، دستکاری در نسخه‌ها، و عدم تمایل به ارائه سوابق پزشکی قبلی یا اطلاعات تماس برای سایر ارائه‌دهندگان مراقبت‌های بهداشتی درمانی است. "خرید دکتر" (بازدید از چندین نسخه برای دریافت نسخه های اضافی) در بین افرادی که مواد مخدر مصرف می کنند و افراد مبتلا به اختلال مصرف مواد رایج است. اشتغال ذهنی برای دستیابی به تسکین درد کافی می تواند رفتار مناسبی در بیمار با کنترل ناکافی درد باشد. تزریق سولفات مورفین بدون مواد نگهدارنده، مانند سایر مواد افیونی، می تواند برای استفاده غیرپزشکی به کانال های توزیع غیرقانونی هدایت شود. اکیداً توصیه می‌شود که اطلاعات مربوط به نسخه‌نویسی، از جمله کمیت، دفعات، و درخواست‌های تمدید، مطابق با قوانین ایالتی و فدرال، با دقت ثبت شود. ارزیابی مناسب بیمار، شیوه های مناسب تجویز، ارزیابی مجدد دوره ای درمان، و توزیع و نگهداری مناسب اقدامات مناسبی هستند که به محدود کردن سوء مصرف داروهای مخدر کمک می کنند. خطرات خاص برای سوء استفاده از تزریق سولفات مورفین بدون مواد نگهدارنده سوء استفاده از تزریق سولفات مورفین بدون مواد نگهدارنده خطر مصرف بیش از حد و مرگ را به همراه دارد. این خطر با استفاده همزمان از تزریق سولفات مورفین بدون نگهدارنده با الکل و/یا سایر داروهای مضعف CNS افزایش می یابد. سوء مصرف تزریقی مواد مخدر معمولاً با انتقال بیماری های عفونی مانند هپاتیت و HIV مرتبط است.

9.3 وابستگی هم تحمل و هم وابستگی فیزیکی می توانند در طول استفاده از درمان با مواد افیونی ایجاد شوند. تحمل یک حالت فیزیولوژیکی است که با کاهش پاسخ به یک دارو پس از تجویز مکرر مشخص می شود (یعنی دوز بالاتری از یک دارو برای ایجاد همان اثری که زمانی با دوز پایین تر به دست می آمد مورد نیاز است). وابستگی فیزیکی حالتی است که در نتیجه سازگاری فیزیولوژیکی در پاسخ به مصرف مکرر دارو ایجاد می شود و با علائم و نشانه های ترک پس از قطع ناگهانی یا کاهش قابل توجه دوز دارو نمایان می شود. ترک ممکن است از طریق تجویز داروهایی با فعالیت آنتاگونیست مواد افیونی (مانند نالوکسان، نالمفن)، ضددردهای آگونیست/آنتاگونیست مختلط (مانند پنتازوسین، بوتورفانول، نالبوفین) یا آگونیست های جزئی (مانند بوپرنورفین) تسریع شود. وابستگی فیزیکی ممکن است تا پس از چند روز تا چند هفته ادامه مصرف به میزان قابل توجهی از نظر بالینی رخ ندهد. تزریق سولفات مورفین بدون مواد نگهدارنده نباید به سرعت در بیماران وابسته به فیزیکی قطع شود یا به طور ناگهانی قطع شود [دوز و نحوه تجویز (2.6) را ببینید]. اگر تزریق سولفات مورفین بدون مواد نگهدارنده به سرعت کاهش یابد یا به طور ناگهانی در یک بیمار وابسته به بدن قطع شود، ممکن است سندرم ترک ایجاد شود که معمولاً با بیقراری، اشک ریزش، رینوره، تعریق، لرز، میالژی و میدریاز مشخص می شود. علائم و نشانه های دیگری نیز ممکن است ایجاد شود، از جمله تحریک پذیری، اضطراب، کمردرد، درد مفاصل، ضعف، گرفتگی شکم، بی خوابی، حالت تهوع، بی اشتهایی، استفراغ، اسهال، یا افزایش فشار خون، تعداد تنفس یا ضربان قلب. نوزادانی که از مادرانی که از نظر فیزیکی وابسته به مواد افیونی هستند به دنیا می آیند از نظر جسمی نیز وابسته خواهند بود و ممکن است مشکلات تنفسی و علائم ترک را نشان دهند [به استفاده در جمعیت های خاص (8.1) مراجعه کنید].

• بارداری: ممکن است به جنین آسیب برساند. (8.1)

8.1 خلاصه خطر بارداری استفاده از مسکن های مخدر برای مدت طولانی در دوران بارداری ممکن است باعث سندرم محرومیت از مواد افیونی نوزادان شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) مراجعه کنید]. داده های موجود در مورد تزریق سولفات مورفین بدون مواد نگهدارنده در زنان باردار برای اطلاع از خطر مرتبط با دارو برای نقایص مادرزادی و سقط جنین کافی نیست. پیامدهای نامطلوبی با قرار گرفتن جنین در معرض داروهای ضد درد اپیوئیدی گزارش شده است (به ملاحظات بالینی مراجعه کنید). مطالعات منتشر شده در مورد استفاده از مورفین در دوران بارداری ارتباط واضحی با مورفین و نقایص مادرزادی عمده گزارش نکرده است [به داده های انسانی مراجعه کنید]. در مطالعات منتشر شده تولید مثل حیوانات، مورفین تجویز شده به صورت زیر جلدی در اوایل دوره حاملگی باعث ایجاد نقایص لوله عصبی (مانند اگزانسفالی و کرانیوسکیزیس) در 5 و 16 برابر دوز روزانه 60 میلی‌گرم انسان بر اساس سطح بدن (HDD) در همستر و موش شد، و در موش‌ها وزن جنین در HDD0 کاهش یافت. خرگوش، تأخیر رشد در 6 برابر HDD در موش، و همجوشی اسکلتی محوری و کریپتورکیدیسم در 16 برابر HDD در موش. تجویز سولفات مورفین به موش‌های باردار در طول اندام‌زایی و شیردهی منجر به سیانوز، هیپوترمی، کاهش وزن مغز، مرگ و میر نوزادان، کاهش وزن بدن توله‌ها و اثرات نامطلوب بر بافت‌های تولید مثلی در 3-4 برابر HDD شد. و تغییرات عصبی شیمیایی طولانی مدت در مغز فرزندان که با واکنش های رفتاری تغییر یافته مرتبط است که تا بزرگسالی در مواجهه های مشابه و کمتر از HDD ادامه می یابد [به داده های حیوانات مراجعه کنید]. بر اساس داده های حیوانی، زنان باردار را در مورد خطرات احتمالی برای جنین توصیه کنید. خطر پس زمینه نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. همه حاملگی ها دارای خطر پس زمینه نقص مادرزادی، از دست دادن یا سایر پیامدهای نامطلوب هستند. در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. ملاحظات بالینی عوارض جانبی جنین/نوزادی استفاده از مسکن های مخدر برای مدت طولانی در دوران بارداری برای مقاصد پزشکی یا غیرپزشکی می تواند منجر به وابستگی فیزیکی در نوزادان و سندرم محرومیت از مواد افیونی نوزاد در مدت کوتاهی پس از تولد شود. سندرم محرومیت از مواد افیونی نوزادان به صورت تحریک پذیری، بیش فعالی و الگوی خواب غیرطبیعی، گریه بلند، لرزش، استفراغ، اسهال و عدم افزایش وزن ظاهر می شود. شروع، مدت و شدت سندرم ترک مواد افیونی نوزادان بر اساس مواد افیونی خاص مورد استفاده، مدت زمان مصرف، زمان و میزان آخرین مصرف مادر، و میزان دفع دارو توسط نوزاد متفاوت است. نوزادان را از نظر علائم سندرم محرومیت از مواد افیونی نوزادان مشاهده کنید و بر اساس آن درمان کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) مراجعه کنید]. اپیوئیدهای زایمان یا زایمان از جفت عبور می کنند و ممکن است باعث افسردگی تنفسی و اثرات روانی فیزیولوژیک در نوزادان شوند. یک عامل معکوس کننده مصرف بیش از حد مواد افیونی، مانند نالوکسان یا نالمفن، باید برای معکوس کردن افسردگی تنفسی ناشی از مواد افیونی در نوزاد در دسترس باشد. تزریق سولفات مورفین بدون مواد نگهدارنده برای استفاده در زنان در حین و بلافاصله قبل از زایمان توصیه نمی شود، زیرا استفاده از مسکن های کوتاه اثرتر یا سایر تکنیک های ضد درد مناسب تر است. مسکن های مخدر، از جمله تزریق سولفات مورفین بدون مواد نگهدارنده، می توانند زایمان را از طریق اقداماتی که به طور موقت قدرت، مدت و دفعات انقباضات رحمی را کاهش می دهند، طولانی کنند. با این حال، این اثر سازگار نیست و ممکن است با افزایش میزان اتساع دهانه رحم، که تمایل به کوتاه کردن زایمان را دارد، جبران شود. نوزادانی را که در هنگام زایمان در معرض داروهای ضددرد اپیوئیدی قرار گرفته اند از نظر علائم آرامبخشی بیش از حد و افسردگی تنفسی تحت نظر بگیرید. داده های انسانی نتایج حاصل از یک گروه آینده نگر مبتنی بر جمعیت، شامل 70 زن در معرض مورفین در طول سه ماهه اول بارداری و 448 زن در معرض مورفین در هر زمانی در طول بارداری، نشان دهنده عدم افزایش خطر ناهنجاری های مادرزادی است. با این حال، این مطالعات به‌دلیل محدودیت‌های روش‌شناختی، از جمله حجم نمونه کوچک و طراحی مطالعه غیرتصادفی، نمی‌توانند به طور قطع عدم وجود خطر را ثابت کنند. داده های حیوانی مطالعات رسمی سم شناسی تولید مثل و رشد برای مورفین انجام نشده است. حاشیه های مواجهه برای گزارش های مطالعه منتشر شده زیر براساس دوز روزانه 60 میلی گرم مورفین با استفاده از مقایسه سطح بدن (HDD) است. نقایص لوله عصبی (اگزانسفالی و کرانیوشیزیس) به دنبال تجویز زیر جلدی مورفین سولفات (35-322 میلی گرم بر کیلوگرم) در روز هشتم بارداری در همسترهای باردار (7/4 تا 5/43 برابر HDD) مشاهده شد. سطح بدون عوارض جانبی در این مطالعه تعریف نشده است و یافته ها را نمی توان به وضوح به سمیت مادر نسبت داد. نقایص لوله عصبی (اگزانسفالی)، اتصالات اسکلتی محوری و کریپتورکیدیسم به دنبال یک تزریق زیر جلدی (SC) سولفات مورفین به موش‌های باردار (100-500 میلی‌گرم بر کیلوگرم) در روز 8 یا 9 بارداری با دوز 200 میلی‌گرم بر کیلوگرم یا بیشتر (16 برابر HDD یا بیشتر از 4 برابر HDD) گزارش شد. بالاتر (32 برابر HDD). هیچ عارضه ای به دنبال 100 میلی گرم بر کیلوگرم مورفین در این مدل (8 برابر HDD) مشاهده نشد. در یک مطالعه، پس از انفوزیون مداوم زیر جلدی دوزهای بزرگتر یا مساوی 2.72 میلی گرم بر کیلوگرم به موش (0.2 برابر HDD)، اگزانسفالی، هیدرونفروز، خونریزی روده، تقسیم فوق اکسیپیتال، استخوان جناغی ناقص و زیفوئید بد شکل مشاهده شد. اثرات با افزایش دوز روزانه کاهش یافت. احتمالاً به دلیل القای سریع تحمل تحت این شرایط انفوزیون است. اهمیت بالینی این گزارش مشخص نیست. کاهش وزن جنین در موش های باردار تحت درمان با 20 میلی گرم/کیلوگرم سولفات مورفین (2/3 برابر HDD) از روز 7 تا 9 بارداری مشاهده شد. هیچ شواهدی از ناهنجاری ها علیرغم سمیت مادری (10 درصد مرگ و میر) وجود نداشت. در مطالعه دوم موش، کاهش وزن جنین و افزایش بروز تاخیر رشد در mg/kg 35 (5.7 برابر HDD) و کاهش تعداد جنین‌ها در mg/kg/day 70 (11.4 برابر HDD) مشاهده شد که موش‌های باردار با 10، 35 mg/kg یا 70 mg/kg/day suphasion مداوم تحت درمان قرار گرفتند. روز 5 تا 20 بارداری شواهدی از ناهنجاری های جنینی یا سمیت مادری وجود نداشت. افزایش بروز سقط جنین در مطالعه‌ای مشاهده شد که در آن خرگوش‌های باردار با 2.5 (0.8 برابر HDD) تا 10 میلی‌گرم بر کیلوگرم مورفین سولفات از طریق تزریق زیر جلدی از روز 6 تا 10 بارداری تحت درمان قرار گرفتند. در مطالعه دوم، کاهش وزن بدن جنین به دنبال درمان خرگوش های باردار با افزایش دوزهای مورفین (10-50 میلی گرم بر کیلوگرم در روز) در طول دوره قبل از جفت گیری و 50 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (16 برابر HDD) در طول دوره بارداری گزارش شد. هیچ ناهنجاری آشکار در هر دو نشریه گزارش نشد. اگر چه تنها نقاط پایانی محدودی مورد ارزیابی قرار گرفت. در مطالعات منتشر شده بر روی موش‌ها، قرار گرفتن در معرض مورفین در طول دوره‌های بارداری و/یا شیردهی با موارد زیر همراه است: کاهش زنده‌مانی توله‌سگ در mg/kg/day 12.5 یا بیشتر (2 برابر HDD). کاهش وزن بدن توله سگ در mg/kg/day 15 یا بیشتر (2.4 برابر HDD). کاهش اندازه بستر، کاهش وزن مطلق مغز و مخچه، سیانوز و هیپوترمی در mg/kg/day 20 (3.2 برابر HDD). تغییر در پاسخ های رفتاری (بازی، تعامل اجتماعی) در mg/kg/day 1 یا بیشتر (0.2 برابر HDD)؛ تغییر رفتارهای مادر (به عنوان مثال، کاهش بازیابی شیردهی و نوزاد) در موش با mg/kg 1 یا بالاتر (0.08 برابر HDD) و موش‌ها با mg/kg/day 1.5 یا بالاتر (0.2 برابر HDD). و مجموعه ای از ناهنجاری های رفتاری در فرزندان موش، از جمله تغییر پاسخ به مواد افیونی با دوز 4 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (0.7 برابر HDD) یا بیشتر. نشان داده شده است که قرار گرفتن جنینی و/یا پس از تولد با مورفین در موش‌ها و موش‌ها منجر به تغییرات مورفولوژیکی در از دست دادن سلول‌های عصبی و مغز جنین و نوزاد، تغییر تعدادی از سیستم‌های انتقال‌دهنده عصبی و تعدیل‌کننده‌های عصبی، از جمله سیستم‌های افیونی و غیرافیونی، و اختلال در آزمون‌های مختلف یادگیری و حافظه در بزرگسالی می‌شود. این مطالعات با درمان مورفین معمولاً در محدوده 4 تا 20 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (7/0 تا 2/3 برابر HDD) انجام شد. علاوه بر این، تاخیر در بلوغ جنسی و کاهش رفتارهای جنسی در فرزندان ماده با دوز 20 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (3.2 برابر HDD)، و کاهش سطح پلاسما و هورمون لوتئینیزه کننده و تستوسترون، کاهش وزن بیضه ها، انقباض لوله های اسپرم ساز، کاهش آپلازی سلول های ژرمینال در آپلازی مولد و کاهش آپلازی سلول های ژرمینال20 و کاهش آپلازی سلول های ژرمینال و کاهش سطح هورمون لوتئینیزه کننده و تستوسترون در بیضه بود. mg/kg/day (3.2 برابر HDD). کاهش اندازه بستر و زنده ماندن در فرزندان موش‌های صحرایی نر مشاهده شد که به‌مدت 1 روز قبل از جفت‌گیری با دوز 25 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز (4.1 برابر HDD) سولفات مورفین داخل صفاقی تجویز شده و با ماده‌های درمان‌نشده جفت‌شده بودند. هنگامی که موش‌های نر به مدت 5 روز با دوزهای افزایشی 120 تا 240 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز سولفات مورفین (9.7 تا 19.5 برابر HDD) یا زمانی که موش‌های ماده با 6.4 میلی‌گرم در هر 29 گرم در روز با افزایش 600 تا 29 گرم در روز به مدت 5 روز تحت درمان قرار گرفتند، کاهش زنده‌مانی و وزن بدن و/یا نقص‌های حرکتی در نسل اول و دوم گزارش شد. به 19.5 برابر HDD) و به دنبال آن یک بهبودی بدون درمان 5 روزه دوره قبل از جفت گیری یافته‌های چند نسلی مشابهی نیز در موش‌های ماده که قبل از بارداری با دوزهای فزاینده 10 تا 22 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز مورفین (1.6 تا 3.6 برابر HDD) تحت درمان قرار گرفتند، مشاهده شد.

8.2 خلاصه خطر شیردهی مورفین در شیر مادر وجود دارد. مطالعات شیردهی منتشر شده غلظت های متغیر مورفین در شیر مادر را با تجویز مورفین رهش فوری به مادران شیرده در اوایل دوره پس از زایمان با نسبت AUC شیر به مورفین پلاسما 2.5:1 گزارش می کند که در یک مطالعه شیردهی اندازه گیری شد. با این حال، اطلاعات کافی برای تعیین اثرات مورفین بر روی شیرخوار شیرخوار و اثرات مورفین بر تولید شیر وجود ندارد. مطالعات شیردهی با تزریق سولفات مورفین بدون مواد نگهدارنده انجام نشده است و اطلاعاتی در مورد اثرات دارو بر روی شیرخوار شیرده یا اثرات دارو بر تولید شیر در دسترس نیست. فواید رشدی و سلامتی تغذیه با شیر مادر باید همراه با نیاز بالینی مادر به تزریق سولفات مورفین بدون مواد نگهدارنده و هرگونه عوارض جانبی احتمالی بر روی نوزاد شیرخوار ناشی از تزریق سولفات مورفین بدون مواد نگهدارنده یا بیماری زمینه ای مادر در نظر گرفته شود. ملاحظات بالینی نوزادانی را که در معرض تزریق سولفات مورفین بدون مواد نگهدارنده از طریق شیر مادر قرار می‌گیرند از نظر آرام‌بخشی بیش از حد و دپرسیون تنفسی تحت نظر بگیرید. علائم ترک می تواند در نوزادانی که با شیر مادر تغذیه می شوند، زمانی که تجویز مورفین توسط مادر متوقف می شود، یا زمانی که شیردهی متوقف می شود، رخ می دهد.

8.3 زنان و مردان ناباروری بالقوه باروری استفاده از مواد افیونی برای مدت طولانی ممکن است باعث کاهش باروری در زنان و مردان بالقوه باروری شود. مشخص نیست که آیا این اثرات بر باروری برگشت پذیر هستند [به واکنش های نامطلوب (6)، فارماکولوژی بالینی (12.2) مراجعه کنید]. در مطالعات حیوانی منتشر شده، تجویز مورفین بر باروری و نقاط پایانی باروری در موش‌های صحرایی نر و چرخه فحلی طولانی‌مدت در موش‌های ماده تأثیر نامطلوب داشت [به سم‌شناسی غیر بالینی (13) مراجعه کنید].

8.4 استفاده در کودکان مطالعات کافی برای اثبات ایمنی و اثربخشی مرفین نخاعی در بیماران اطفال انجام نشده است و استفاده در این جمعیت توصیه نمی شود.

8.5 استفاده در سالمندان بیماران مسن (65 سال یا بالاتر) ممکن است حساسیت به تزریق سولفات مورفین بدون مواد نگهدارنده داشته باشند. به طور کلی، هنگام انتخاب دوز برای یک بیمار مسن احتیاط کنید، که معمولاً از انتهای محدوده دوز شروع می شود، که منعکس کننده دفعات بیشتر کاهش عملکرد کبد، کلیه، یا قلب و بیماری های همزمان یا سایر درمان های دارویی است. افسردگی تنفسی خطر اصلی برای بیماران مسن تحت درمان با مواد افیونی است و پس از تجویز دوزهای اولیه بالا در بیمارانی که تحمل مواد افیونی را نداشتند یا هنگامی که مواد افیونی با سایر عواملی که تنفس را کاهش می دهند تجویز شد، رخ داده است. دوز تزریق سولفات مورفین بدون مواد نگهدارنده را به آرامی در بیماران سالمند تیتر کنید و از نظر علائم سیستم عصبی مرکزی و افسردگی تنفسی به دقت کنترل کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.9) مراجعه کنید]. اثرات فارماکودینامیکی مورفین عصبی در افراد مسن نسبت به جمعیت جوان‌تر متغیر است. با افزایش دوز، بیماران از نظر دوز اولیه موثر، سرعت ایجاد تحمل و فراوانی و میزان عوارض جانبی مرتبط با آن تفاوت زیادی خواهند داشت. دوزهای اولیه باید براساس مشاهدات بالینی دقیق پس از "دوزهای آزمایشی"، پس از در نظر گرفتن تأثیرات سن و ناتوانی بیمار بر توانایی وی در پاکسازی دارو، به ویژه در بیمارانی که مورفین اپیدورال دریافت می کنند، باشد. شناخته شده است که مورفین به طور قابل توجهی از طریق کلیه دفع می شود و خطر عوارض جانبی به این دارو ممکن است در بیماران مبتلا به اختلال عملکرد کلیوی بیشتر باشد. از آنجایی که در بیماران مسن احتمال کاهش عملکرد کلیوی بیشتر است، در انتخاب دوز باید دقت شود و ممکن است نظارت بر عملکرد کلیه مفید باشد.

8.6 نارسایی کبدی یا کلیوی نیمه عمر حذف مورفین ممکن است در بیماران با کاهش سرعت متابولیک و با اختلال عملکرد کبدی و/یا کلیوی طولانی شود. از این رو، باید در تزریق مورفین سولفات بدون نگهدارنده به صورت اپیدورال به بیماران مبتلا به این شرایط دقت شود. سطوح بالای مورفین خون، به دلیل کاهش کلیرانس، ممکن است چندین روز طول بکشد تا ایجاد شود.

خلاصه خطر استفاده از مسکن های مخدر برای مدت طولانی در دوران بارداری ممکن است باعث سندرم محرومیت از مواد افیونی نوزادان شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) مراجعه کنید]. داده های موجود در مورد تزریق سولفات مورفین بدون مواد نگهدارنده در زنان باردار برای اطلاع از خطر مرتبط با دارو برای نقایص مادرزادی و سقط جنین کافی نیست. پیامدهای نامطلوبی با قرار گرفتن جنین در معرض داروهای ضد درد اپیوئیدی گزارش شده است (به ملاحظات بالینی مراجعه کنید). مطالعات منتشر شده در مورد استفاده از مورفین در دوران بارداری ارتباط واضحی با مورفین و نقایص مادرزادی عمده گزارش نکرده است [به داده های انسانی مراجعه کنید]. در مطالعات منتشر شده تولید مثل حیوانات، مورفین تجویز شده به صورت زیر جلدی در اوایل دوره حاملگی باعث ایجاد نقایص لوله عصبی (مانند اگزانسفالی و کرانیوسکیزیس) در 5 و 16 برابر دوز روزانه 60 میلی‌گرم انسان بر اساس سطح بدن (HDD) در همستر و موش شد، و در موش‌ها وزن جنین در HDD0 کاهش یافت. خرگوش، تأخیر رشد در 6 برابر HDD در موش، و همجوشی اسکلتی محوری و کریپتورکیدیسم در 16 برابر HDD در موش. تجویز سولفات مورفین به موش‌های باردار در طول اندام‌زایی و شیردهی منجر به سیانوز، هیپوترمی، کاهش وزن مغز، مرگ و میر نوزادان، کاهش وزن بدن توله‌ها و اثرات نامطلوب بر بافت‌های تولید مثلی در 3-4 برابر HDD شد. و تغییرات عصبی شیمیایی طولانی مدت در مغز فرزندان که با واکنش های رفتاری تغییر یافته مرتبط است که تا بزرگسالی در مواجهه های مشابه و کمتر از HDD ادامه می یابد [به داده های حیوانات مراجعه کنید]. بر اساس داده های حیوانی، زنان باردار را در مورد خطرات احتمالی برای جنین توصیه کنید. خطر پس زمینه نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. همه حاملگی ها دارای خطر پس زمینه نقص مادرزادی، از دست دادن یا سایر پیامدهای نامطلوب هستند. در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. ملاحظات بالینی عوارض جانبی جنین/نوزادی استفاده از مسکن های مخدر برای مدت طولانی در دوران بارداری برای مقاصد پزشکی یا غیرپزشکی می تواند منجر به وابستگی فیزیکی در نوزادان و سندرم محرومیت از مواد افیونی نوزاد در مدت کوتاهی پس از تولد شود. سندرم محرومیت از مواد افیونی نوزادان به صورت تحریک پذیری، بیش فعالی و الگوی خواب غیرطبیعی، گریه بلند، لرزش، استفراغ، اسهال و عدم افزایش وزن ظاهر می شود. شروع، مدت و شدت سندرم ترک مواد افیونی نوزادان بر اساس مواد افیونی خاص مورد استفاده، مدت زمان مصرف، زمان و میزان آخرین مصرف مادر، و میزان دفع دارو توسط نوزاد متفاوت است. نوزادان را از نظر علائم سندرم محرومیت از مواد افیونی نوزادان مشاهده کنید و بر اساس آن درمان کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) مراجعه کنید]. اپیوئیدهای زایمان یا زایمان از جفت عبور می کنند و ممکن است باعث افسردگی تنفسی و اثرات روانی فیزیولوژیک در نوزادان شوند. یک عامل معکوس کننده مصرف بیش از حد مواد افیونی، مانند نالوکسان یا نالمفن، باید برای معکوس کردن افسردگی تنفسی ناشی از مواد افیونی در نوزاد در دسترس باشد. تزریق سولفات مورفین بدون مواد نگهدارنده برای استفاده در زنان در حین و بلافاصله قبل از زایمان توصیه نمی شود، زیرا استفاده از مسکن های کوتاه اثرتر یا سایر تکنیک های ضد درد مناسب تر است. مسکن های مخدر، از جمله تزریق سولفات مورفین بدون مواد نگهدارنده، می توانند زایمان را از طریق اقداماتی که به طور موقت قدرت، مدت و دفعات انقباضات رحمی را کاهش می دهند، طولانی کنند. با این حال، این اثر سازگار نیست و ممکن است با افزایش میزان اتساع دهانه رحم، که تمایل به کوتاه کردن زایمان را دارد، جبران شود. نوزادانی را که در هنگام زایمان در معرض داروهای ضددرد اپیوئیدی قرار گرفته اند از نظر علائم آرامبخشی بیش از حد و افسردگی تنفسی تحت نظر بگیرید. داده های انسانی نتایج حاصل از یک گروه آینده نگر مبتنی بر جمعیت، شامل 70 زن در معرض مورفین در طول سه ماهه اول بارداری و 448 زن در معرض مورفین در هر زمانی در طول بارداری، نشان دهنده عدم افزایش خطر ناهنجاری های مادرزادی است. با این حال، این مطالعات به‌دلیل محدودیت‌های روش‌شناختی، از جمله حجم نمونه کوچک و طراحی مطالعه غیرتصادفی، نمی‌توانند به طور قطع عدم وجود خطر را ثابت کنند. داده های حیوانی مطالعات رسمی سم شناسی تولید مثل و رشد برای مورفین انجام نشده است. حاشیه های مواجهه برای گزارش های مطالعه منتشر شده زیر براساس دوز روزانه 60 میلی گرم مورفین با استفاده از مقایسه سطح بدن (HDD) است. نقایص لوله عصبی (اگزانسفالی و کرانیوشیزیس) به دنبال تجویز زیر جلدی مورفین سولفات (35-322 میلی گرم بر کیلوگرم) در روز هشتم بارداری در همسترهای باردار (7/4 تا 5/43 برابر HDD) مشاهده شد. سطح بدون عوارض جانبی در این مطالعه تعریف نشده است و یافته ها را نمی توان به وضوح به سمیت مادر نسبت داد. نقایص لوله عصبی (اگزانسفالی)، اتصالات اسکلتی محوری و کریپتورکیدیسم به دنبال یک تزریق زیر جلدی (SC) سولفات مورفین به موش‌های باردار (100-500 میلی‌گرم بر کیلوگرم) در روز 8 یا 9 بارداری با دوز 200 میلی‌گرم بر کیلوگرم یا بیشتر (16 برابر HDD یا بیشتر از 4 برابر HDD) گزارش شد. بالاتر (32 برابر HDD). هیچ عارضه ای به دنبال 100 میلی گرم بر کیلوگرم مورفین در این مدل (8 برابر HDD) مشاهده نشد. در یک مطالعه، پس از انفوزیون مداوم زیر جلدی دوزهای بزرگتر یا مساوی 2.72 میلی گرم بر کیلوگرم به موش (0.2 برابر HDD)، اگزانسفالی، هیدرونفروز، خونریزی روده، تقسیم فوق اکسیپیتال، استخوان جناغی ناقص و زیفوئید بد شکل مشاهده شد. اثرات با افزایش دوز روزانه کاهش یافت. احتمالاً به دلیل القای سریع تحمل تحت این شرایط انفوزیون است. اهمیت بالینی این گزارش مشخص نیست. کاهش وزن جنین در موش های باردار تحت درمان با 20 میلی گرم/کیلوگرم سولفات مورفین (2/3 برابر HDD) از روز 7 تا 9 بارداری مشاهده شد. هیچ شواهدی از ناهنجاری ها علیرغم سمیت مادری (10 درصد مرگ و میر) وجود نداشت. در مطالعه دوم موش، کاهش وزن جنین و افزایش بروز تاخیر رشد در mg/kg 35 (5.7 برابر HDD) و کاهش تعداد جنین‌ها در mg/kg/day 70 (11.4 برابر HDD) مشاهده شد که موش‌های باردار با 10، 35 mg/kg یا 70 mg/kg/day suphasion مداوم تحت درمان قرار گرفتند. روز 5 تا 20 بارداری شواهدی از ناهنجاری های جنینی یا سمیت مادری وجود نداشت. افزایش بروز سقط جنین در مطالعه‌ای مشاهده شد که در آن خرگوش‌های باردار با 2.5 (0.8 برابر HDD) تا 10 میلی‌گرم بر کیلوگرم مورفین سولفات از طریق تزریق زیر جلدی از روز 6 تا 10 بارداری تحت درمان قرار گرفتند. در مطالعه دوم، کاهش وزن بدن جنین به دنبال درمان خرگوش های باردار با افزایش دوزهای مورفین (10-50 میلی گرم بر کیلوگرم در روز) در طول دوره قبل از جفت گیری و 50 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (16 برابر HDD) در طول دوره بارداری گزارش شد. هیچ ناهنجاری آشکار در هر دو نشریه گزارش نشد. اگر چه تنها نقاط پایانی محدودی مورد ارزیابی قرار گرفت. در مطالعات منتشر شده بر روی موش‌ها، قرار گرفتن در معرض مورفین در طول دوره‌های بارداری و/یا شیردهی با موارد زیر همراه است: کاهش زنده‌مانی توله‌سگ در mg/kg/day 12.5 یا بیشتر (2 برابر HDD). کاهش وزن بدن توله سگ در mg/kg/day 15 یا بیشتر (2.4 برابر HDD). کاهش اندازه بستر، کاهش وزن مطلق مغز و مخچه، سیانوز و هیپوترمی در mg/kg/day 20 (3.2 برابر HDD). تغییر در پاسخ های رفتاری (بازی، تعامل اجتماعی) در mg/kg/day 1 یا بیشتر (0.2 برابر HDD)؛ تغییر رفتارهای مادر (به عنوان مثال، کاهش بازیابی شیردهی و نوزاد) در موش با mg/kg 1 یا بالاتر (0.08 برابر HDD) و موش‌ها با mg/kg/day 1.5 یا بالاتر (0.2 برابر HDD). و مجموعه ای از ناهنجاری های رفتاری در فرزندان موش، از جمله تغییر پاسخ به مواد افیونی با دوز 4 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (0.7 برابر HDD) یا بیشتر. نشان داده شده است که قرار گرفتن جنینی و/یا پس از تولد با مورفین در موش‌ها و موش‌ها منجر به تغییرات مورفولوژیکی در از دست دادن سلول‌های عصبی و مغز جنین و نوزاد، تغییر تعدادی از سیستم‌های انتقال‌دهنده عصبی و تعدیل‌کننده‌های عصبی، از جمله سیستم‌های افیونی و غیرافیونی، و اختلال در آزمون‌های مختلف یادگیری و حافظه در بزرگسالی می‌شود. این مطالعات با درمان مورفین معمولاً در محدوده 4 تا 20 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (7/0 تا 2/3 برابر HDD) انجام شد. علاوه بر این، تاخیر در بلوغ جنسی و کاهش رفتارهای جنسی در فرزندان ماده با دوز 20 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (3.2 برابر HDD)، و کاهش سطح پلاسما و هورمون لوتئینیزه کننده و تستوسترون، کاهش وزن بیضه ها، انقباض لوله های اسپرم ساز، کاهش آپلازی سلول های ژرمینال در آپلازی مولد و کاهش آپلازی سلول های ژرمینال20 و کاهش آپلازی سلول های ژرمینال و کاهش سطح هورمون لوتئینیزه کننده و تستوسترون در بیضه بود. mg/kg/day (3.2 برابر HDD). کاهش اندازه بستر و زنده ماندن در فرزندان موش‌های صحرایی نر مشاهده شد که به‌مدت 1 روز قبل از جفت‌گیری با دوز 25 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز (4.1 برابر HDD) سولفات مورفین داخل صفاقی تجویز شده و با ماده‌های درمان‌نشده جفت‌شده بودند. هنگامی که موش‌های نر به مدت 5 روز با دوزهای افزایشی 120 تا 240 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز سولفات مورفین (9.7 تا 19.5 برابر HDD) یا زمانی که موش‌های ماده با 6.4 میلی‌گرم در هر 29 گرم در روز با افزایش 600 تا 29 گرم در روز به مدت 5 روز تحت درمان قرار گرفتند، کاهش زنده‌مانی و وزن بدن و/یا نقص‌های حرکتی در نسل اول و دوم گزارش شد. به 19.5 برابر HDD) و به دنبال آن یک بهبودی بدون درمان 5 روزه دوره قبل از جفت گیری یافته‌های چند نسلی مشابهی نیز در موش‌های ماده که قبل از بارداری با دوزهای فزاینده 10 تا 22 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز مورفین (1.6 تا 3.6 برابر HDD) تحت درمان قرار گرفتند، مشاهده شد.

12.1 مکانیسم اثر مرفین یک آگونیست کامل اپیوئیدی است و برای گیرنده مو-اپیوئیدی نسبتاً انتخابی است، اگرچه می تواند در دوزهای بالاتر به گیرنده های مخدر دیگر متصل شود. اثر درمانی اصلی مورفین بی دردی است. مانند تمام آگونیست های افیونی کامل، هیچ اثر سقفی برای بی دردی با مورفین وجود ندارد. از نظر بالینی، دوز برای ایجاد بی‌دردی کافی تعیین می‌شود و ممکن است با واکنش‌های جانبی، از جمله افسردگی تنفسی و CNS، محدود شود. مکانیسم دقیق اثر ضد درد ناشناخته است. با این حال، گیرنده‌های خاص اوپیوئیدی CNS برای ترکیبات درون‌زا با فعالیت شبه افیونی در سراسر مغز و نخاع شناسایی شده‌اند و تصور می‌شود که در اثرات ضددردی این دارو نقش دارند.

12.2 Pharmacodynamics Effects on the Central Nervous System Morphine produces respiratory depression by direct action on brain stem respiratory centers. The respiratory depression involves a reduction in the responsiveness of the brain stem respiratory centers to both increases in carbon dioxide tension and electrical stimulation. Morphine causes miosis, even in total darkness. Pinpoint pupils are a sign of opioid overdose but are not pathognomic (e.g., pontine lesions of hemorrhagic or ischemic origins may produce similar findings). Marked mydriasis rather than miosis may be seen due to hypoxia in overdose situations. Both early and late respiratory depression (up to 24 hours post dosing) have been reported following neuraxial administration. Circulation of the spinal fluid may also result in high concentrations of morphine reaching the brain stem directly. Effects on the Gastrointestinal Tract and Other Smooth Muscle Morphine causes a reduction in motility associated with an increase in smooth muscle tone in the antrum of the stomach and duodenum. Digestion of food in the small intestine is delayed and propulsive contractions are decreased. Propulsive peristaltic waves in the colon are decreased, while tone may be increased to the point of spasm, resulting in constipation. Other opioid induced effects may include a reduction in biliary and pancreatic secretions, spasm of sphincter of Oddi, transient elevations in serum amylase, and opioid-induced esophageal dysfunction (OIED). Effects on the Cardiovascular System Morphine produces peripheral vasodilation, which may result in orthostatic hypotension or syncope. Manifestations of histamine release and/or peripheral vasodilation may include pruritus, flushing, red eyes, sweating, and/or orthostatic hypotension. Effects on the Endocrine System Opioids inhibit the secretion of adrenocorticotropic hormone (ACTH), cortisol, and luteinizing hormone (LH) in humans [see Adverse Reactions (6) ] . They also stimulate prolactin, growth hormone (GH) secretion, and pancreatic secretion of insulin and glucagon. Use of opioids for an extended period of time may influence the hypothalamic-pituitary-gonadal-axis, leading to androgen deficiency that may manifest as low libido, impotence, erectile dysfunction, amenorrhea, or infertility. The causal role of opioids in the clinical syndrome of hypogonadism is unknown because the various medical, physical, lifestyle, and psychological stressors that may influence gonadal hormone levels have not been adequately controlled for in studies conducted to date [see Adverse Reactions (6) ] . Effects on the Immune System Opioids have been shown to have a variety of effects on components of the immune system in in vitro and animal models. The clinical significance of these findings is unknown. Overall, the effects of opioids appear to be modestly immunosuppressive. Concentration – Efficacy Relationships The minimum effective analgesic concentration will vary widely among patients, especially among patients who have been previously treated with opioid agonists. The minimum effective analgesic concentration of morphine for any individual patient may increase over time due to an increase in pain, the development of a new pain syndrome, and/or the development of analgesic tolerance [see Dosage and Administration (2.1 , 2.5) ] . Concentration – Adverse Reaction Relationships There is a relationship between increasing morphine plasma concentration and increasing frequency of dose-related opioid adverse reactions such as nausea, vomiting, CNS effects, and respiratory depression. In opioid-tolerant patients, the situation may be altered by the development of tolerance to opioid-related adverse reactions [see Dosage and Administration (2.1 , 2.2 , 2.6) ] .

12.3 Pharmacokinetics Intravenous Administration Morphine has an apparent volume of distribution ranging from 1.0 to 4.7 L/kg after intravenous dosage. Protein binding is low, about 36%, and muscle tissue binding is reported as 54%. A blood-brain barrier exists, and when morphine is introduced outside of the CNS (e.g., intravenously ), plasma concentrations of morphine remain higher than the corresponding CSF morphine levels. Conversely, when morphine is injected into the intrathecal space , it diffuses out into the systemic circulation slowly, accounting for the long duration of action of morphine administered by this route. Morphine has a total plasma clearance which ranges from 0.9 to 1.2 L/kg/h (liters/kilogram/hour) in postoperative patients, but shows considerable interindividual variation. The major pathway of clearance is hepatic glucuronidation to morphine-3-glucuronide, which is pharmacologically inactive. The major excretion path of the conjugate is through the kidneys, with about 10% in the feces. Morphine is also eliminated by the kidneys, 2 to 12% being excreted unchanged in the urine. Terminal half-life is commonly reported to vary from 1.5 to 4.5 hours, although the longer half-lives were obtained when morphine levels were monitored over protracted periods with very sensitive radioimmunoassay methods. The accepted elimination half-life in normal subjects is 1.5 to 2 hours. Epidural Administration Morphine, injected into the epidural space , is rapidly absorbed into the general circulation. Absorption is so rapid that the plasma concentration-time profiles closely resemble those obtained after intravenous or intramuscular administration. Peak plasma concentrations averaging 33 to 40 ng/mL (range 5 to 62 ng/mL) are achieved within 10 to 15 minutes after administration of 3 mg of morphine. Plasma concentrations decline in a multiexponential fashion. The terminal half-life is reported to range from 39 to 249 minutes (mean of 90 ± 34.3 min) and, though somewhat shorter, is similar in magnitude as values reported after intravenous and intramuscular administration (1.5 to 4.5 h). CSF concentrations of morphine, after epidural doses of 2 to 6 mg in postoperative patients, have been reported to be 50 to 250 times higher than corresponding plasma concentrations. The CSF levels of morphine exceed those in plasma after only 15 minutes and are detectable for as long as 20 hours after the injection of 2 mg of epidural morphine. Approximately 4% of the dose injected epidurally reaches the CSF. This corresponds to the relative minimum effective epidural and intrathecal doses of 5 mg and 0.25 mg, respectively. The disposition of morphine in the CSF follows a biphasic pattern, with an early half-life of 1.5 h and a late phase half-life of about 6 h. Morphine crosses the dura slowly, with an absorption half-life across the dura averaging 22 minutes. Maximum CSF concentrations are seen 60 to 90 minutes after injection. Minimum effective CSF concentrations for postoperative analgesia average 150 ng/mL (range < 1 to 380 ng/mL). Intrathecal Administration The intrathecal route of administration circumvents meningeal diffusion barriers and, therefore, lower doses of morphine produce comparable analgesia to that induced by the epidural route. After intrathecal bolus injection of morphine, there is a rapid initial distribution phase lasting 15 to 30 minutes and a half-life in the CSF of 42 to 136 min (mean 90 ± 16 min). Derived from limited data, it appears that the disposition of morphine in the CSF, from 15 minutes postintrathecal administration to the end of a six-hour observation period, represents a combination of the distribution and elimination phases. Morphine concentrations in the CSF averaged 332 ± 137 ng/mL at 6 hours, following a bolus dose of 0.3 mg of morphine. The apparent volume of distribution of morphine in the intrathecal space is about 22 ± 8 mL. Time-to-peak plasma concentrations, however, are similar (5 to 10 min) after either epidural or intrathecal bolus administration of morphine. Maximum plasma morphine concentrations after 0.3 mg intrathecal morphine have been reported from < 1 to 7.8 ng/mL. The minimum analgesic morphine plasma concentration during Patient-Controlled Analgesia (PCA) has been reported as 20 to 40 ng/mL, suggesting that any analgesic contribution from systemic redistribution would be minimal after the first 30 to 60 minutes with epidural administration and virtually absent with intrathecal administration of morphine.