مورفین سولفات

• تزریق سولفات مورفین فقط باید توسط متخصصان مراقبت های بهداشتی تجویز شود که در مورد استفاده از مواد افیونی و نحوه کاهش خطرات مرتبط با آن آگاهی دارند. (2.1)
• از کمترین دوز موثر برای کوتاه ترین مدت زمان مطابق با اهداف درمانی فردی بیمار استفاده کنید. برای بیمارانی که دوزهای پایین‌تر در آنها مؤثر نیست و مزایای مورد انتظار استفاده از دوز بالاتر مواد افیونی در آنها به وضوح بیشتر از خطرات قابل توجه است، تیتراسیون را به دوزهای بالاتر تزریق سولفات مرفین رزرو کنید. ( 2.1 , 5 )
• بسیاری از شرایط درد حاد (به عنوان مثال، دردی که با تعدادی از روش‌های جراحی یا آسیب‌های اسکلتی عضلانی حاد رخ می‌دهد) بیش از چند روز به یک مسکن مخدر نیاز ندارند. دستورالعمل های بالینی در مورد تجویز مواد افیونی برای برخی از شرایط درد حاد در دسترس است. (2.1)
• رژیم دوز را برای هر بیمار به صورت جداگانه با در نظر گرفتن علت زمینه‌ای و شدت درد بیمار، درمان و پاسخ مسکن قبلی و عوامل خطر اعتیاد، سوء استفاده و سوء استفاده شروع کنید. (2.1، 5.1)
• دپرسیون تنفسی می تواند در هر زمانی در طول درمان با مواد افیونی رخ دهد، به خصوص زمانی که شروع دوز زیر با تزریق سولفات مرفین افزایش می یابد. این خطر را هنگام انتخاب دوز اولیه و هنگام تنظیم دوز در نظر بگیرید. (2.1، 5.2)
• تزریق مستقیم وریدی: درمان را با 0.1 میلی گرم تا 0.2 میلی گرم در کیلوگرم هر 4 ساعت در صورت نیاز برای کنترل درد آغاز کنید. (2.2)
• تزریق عضلانی: درمان را با 10 میلی گرم، هر 4 ساعت در صورت نیاز برای کنترل درد (بر اساس یک بزرگسال 70 کیلوگرمی) شروع کنید. (2.2)
• به‌طور دوره‌ای بیماران دریافت‌کننده سولفات مورفین را مجدداً ارزیابی کنید تا نیاز مستمر به مسکن‌های مخدر برای حفظ کنترل درد، علائم یا نشانه‌های واکنش‌های نامطلوب، و ایجاد اعتیاد، سوء استفاده یا سوء استفاده را ارزیابی کنید. (2.3)
• تزریق سولفات مورفین را در بیماران وابسته به جسم به سرعت کاهش ندهید یا به طور ناگهانی آن را قطع نکنید. ( 2.4 , 5.14 )

2.1 دستورالعمل های مهم دوز و تجویز

• تزریق سولفات مورفین برای تزریق داخل وریدی و عضلانی در نظر گرفته شده است.
• مورفین سولفات تزریقی در دو غلظت برای تزریق مستقیم موجود است. اشتباهات دوز می تواند منجر به مصرف بیش از حد تصادفی و مرگ شود. از اشتباهات دوزی که ممکن است ناشی از سردرگمی بین میلی‌گرم و میلی‌لیتر و سردرگمی با تزریق‌های مورفین با غلظت‌های مختلف باشد، در هنگام تجویز، توزیع و تجویز تزریق سولفات مورفین خودداری کنید. اطمینان حاصل کنید که دوز به طور دقیق ابلاغ و توزیع شده است.
• تجویز تزریق سولفات مورفین باید محدود به استفاده توسط کسانی باشد که با مدیریت افسردگی تنفسی آشنا هستند. مورفین باید به آرامی تزریق شود. تزریق داخل وریدی سریع ممکن است منجر به سفتی دیواره قفسه سینه شود.
• تزریق سولفات مورفین فقط باید توسط متخصصان مراقبت های بهداشتی تجویز شود که در مورد استفاده از مواد افیونی و نحوه کاهش خطرات مرتبط با آن آگاهی دارند.
• از کمترین دوز موثر برای کوتاه ترین مدت زمان مطابق با اهداف درمانی فردی بیمار استفاده کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5) مراجعه کنید]. از آنجایی که خطر مصرف بیش از حد با افزایش دوز مواد افیونی افزایش می‌یابد، تیتراسیون به دوزهای بالاتر تزریق سولفات مرفین برای بیمارانی که دوزهای پایین‌تر در آنها به اندازه کافی مؤثر نیستند و مزایای مورد انتظار استفاده از دوز بالاتر مواد افیونی در آنها به وضوح بیشتر از خطرات قابل توجه است، رزرو کنید.
• بسیاری از شرایط درد حاد (به عنوان مثال، دردی که با تعدادی از روش‌های جراحی یا آسیب‌های اسکلتی عضلانی حاد رخ می‌دهد) بیش از چند روز به یک مسکن مخدر نیاز ندارند. دستورالعمل های بالینی در مورد تجویز مواد افیونی برای برخی از شرایط درد حاد در دسترس است.
• در دوز و مدت زمان مورد نیاز برای مدیریت درد به اندازه کافی درد، به دلیل درد و عوامل فردی بیمار، تنوع وجود دارد. رژیم دوز را برای هر بیمار جداگانه شروع کنید، با در نظر گرفتن علت زمینه‌ای بیمار و شدت درد، درمان و پاسخ مسکن قبلی، و عوامل خطر برای اعتیاد، سوء استفاده و سوء استفاده [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید].
• دپرسیون تنفسی می تواند در هر زمانی در طول درمان با مواد افیونی رخ دهد، به خصوص زمانی که شروع دوز زیر با تزریق سولفات مرفین افزایش می یابد. این خطر را هنگام انتخاب دوز اولیه و هنگام تنظیم دوز در نظر بگیرید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5) مراجعه کنید].
• قبل از تزریق، مورفین سولفات تزریقی را از نظر وجود ذرات معلق و تغییر رنگ بررسی کنید.

2.2 دوز اولیه تزریق مستقیم داخل وریدی درمان را با تزریق سولفات مورفین در بزرگسالان با دامنه دوز 0.1 میلی گرم تا 0.2 میلی گرم در کیلوگرم هر 4 ساعت در صورت نیاز برای مدیریت درد و با کمترین دوز لازم برای دستیابی به بی دردی کافی آغاز کنید. تزریق را به آرامی انجام دهید. تزریق عضلانی دوز اولیه عضلانی 10 میلی گرم هر 4 ساعت (بر اساس یک بزرگسال 70 کیلوگرمی) در صورت نیاز برای مدیریت درد و در کمترین دوز لازم برای دستیابی به بی دردی کافی است.

2.3 تیتراسیون و حفظ درمان دوز را بر اساس پاسخ هر بیمار به دوز اولیه تزریق سولفات مرفین تیتر کنید. تزریق سولفات مورفین را به صورت جداگانه به میزانی تیتر کنید که بی دردی کافی ایجاد کند و عوارض جانبی را به حداقل برساند. بیمارانی را که تزریق سولفات مورفین دریافت می‌کنند، مجدداً ارزیابی کنید تا حفظ کنترل درد، علائم و نشانه‌های ترک مواد افیونی و سایر واکنش‌های نامطلوب و همچنین نظارت بر ایجاد اعتیاد، سوء استفاده یا سوء استفاده را ارزیابی کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1، 5.14) مراجعه کنید]. اگر سطح درد پس از تثبیت دوز افزایش یافت، سعی کنید قبل از افزایش دوز تزریقی سولفات مرفین، منبع درد افزایش یافته را شناسایی کنید. اگر پس از افزایش دوز، عوارض جانبی غیرقابل قبول مرتبط با مواد افیونی مشاهده شد (از جمله افزایش درد پس از افزایش دوز)، دوز را کاهش دهید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5) مراجعه کنید]. دوز را برای به دست آوردن تعادل مناسب بین مدیریت درد و عوارض جانبی مرتبط با مواد افیونی تنظیم کنید.

2.4 کاهش ایمن یا قطع تزریق سولفات مرفین هنگامی که بیماری که به طور منظم از تزریق سولفات مرفین استفاده می کند و ممکن است از نظر جسمی وابسته باشد دیگر نیازی به درمان با تزریق سولفات مرفین ندارد، دوز را به تدریج کاهش دهید، 25٪ تا 50٪ هر 2 تا 4 روز، در حالی که علائم به طور منظم قطع می شود و علائم را کاهش می دهد. اگر بیمار این علائم یا علائم را داشت، دوز را به سطح قبلی افزایش دهید و به آرامی کاهش دهید، یا با افزایش فاصله بین کاهش، کاهش مقدار تغییر در دوز، یا هر دو. در بیمارانی که ممکن است از نظر فیزیکی به مواد افیونی وابسته باشند، تزریق مورفین سولفات را به سرعت کاهش ندهید یا ناگهان آن را قطع نکنید. [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.14)، سوء مصرف و وابستگی به مواد مخدر (9.3) مراجعه کنید].

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی

• بی ثباتی قلبی عروقی: دوزهای بالا تحریک کننده هستند. تجهیزات تزریق و احیا نالوکسان را فوراً در دسترس داشته باشید. (5.5)
• پردردی و آلودینیا ناشی از مواد افیونی: پردردی ناشی از مواد افیونی (OIH) زمانی رخ می دهد که یک مسکن مخدر به طور متناقضی باعث افزایش درد یا افزایش حساسیت به درد شود. در صورت مشکوک بودن به OIH، کاهش مناسب دوز ضددرد یا چرخش اوپیوئیدی فعلی را به دقت در نظر بگیرید. (5.6)
• افسردگي تنفسي تهديد كننده حيات در بيماران مبتلا به بيماري مزمن ريوي يا در بيماران مسن، كاككتيك يا ناتوان: به ويژه در زمان شروع و تيتراسيون به دقت تحت نظر قرار دهيد. (5.7)
• نارسایی آدرنال: در صورت تشخیص، با جایگزینی فیزیولوژیک کورتیکواستروئیدها درمان کنید و بیمار را از مواد افیونی جدا کنید. (5.9)
• هیپوتانسیون شدید: در طول شروع و تیتراژ دوز کنترل شود. از مصرف مورفین سولفات تزریقی در بیماران مبتلا به شوک گردش خون خودداری کنید. (5.10)
• خطرات استفاده در بیماران با افزایش فشار داخل جمجمه، تومورهای مغزی، آسیب سر، یا اختلالات هوشیاری: برای آرامبخشی و افسردگی تنفسی نظارت کنید. از مصرف مورفین سولفات تزریقی در بیماران با اختلال هوشیاری یا کما خودداری کنید. (5.11)

5.1 اعتیاد، سوء استفاده و سوء استفاده تزریق سولفات مورفین حاوی مورفین است، یک ماده کنترل شده در جدول II. به عنوان یک ماده افیونی، تزریق سولفات مورفین، کاربران را در معرض خطرات اعتیاد، سوء استفاده و سوء استفاده قرار می دهد [به سوء مصرف و وابستگی به مواد مخدر (9) مراجعه کنید]. اگرچه خطر اعتیاد در هر فردی ناشناخته است، اما می تواند در بیمارانی که به طور مناسب تزریق سولفات مورفین تجویز می شود، رخ دهد. اعتیاد می تواند در دوزهای توصیه شده و در صورت سوء استفاده یا سوء استفاده از دارو رخ دهد. خطر مصرف بیش از حد مواد افیونی یا مرگ ناشی از مصرف بیش از حد با دوزهای بالاتر مواد افیونی افزایش می یابد و این خطر در طول دوره درمان ادامه می یابد. در مطالعات پس از بازاریابی، اعتیاد، سوء استفاده، استفاده نادرست، و مصرف بیش از حد مواد مخدر کشنده و غیرکشنده در بیماران با مصرف طولانی مدت مواد افیونی مشاهده شد [به واکنش های نامطلوب (6.2) مراجعه کنید]. قبل از تجویز تزریق سولفات مرفین، خطر اعتیاد، سوء مصرف یا سوء مصرف هر بیمار را ارزیابی کنید و همه بیماران دریافت کننده سولفات مورفین را برای ایجاد این رفتارها و شرایط زیر نظر بگیرید. خطرات در بیماران با سابقه شخصی یا خانوادگی سوء مصرف مواد (از جمله سوء مصرف مواد مخدر یا الکل یا اعتیاد) یا بیماری روانی (مانند افسردگی اساسی) افزایش می یابد. با این حال، پتانسیل این خطرات نباید از مدیریت صحیح درد در هر بیمار ممانعت کند. برای بیماران در معرض خطر ممکن است مواد افیونی مانند تزریق سولفات مرفین تجویز شود، اما استفاده در چنین بیمارانی نیاز به مشاوره شدید در مورد خطرات و استفاده صحیح از تزریق سولفات مرفین، همراه با نظارت شدید برای علائم اعتیاد، سوء استفاده و سوء استفاده دارد. مواد افیونی برای استفاده غیرپزشکی جستجو می شوند و در معرض انحراف از استفاده قانونی تجویز شده هستند. این خطرات را هنگام تجویز یا تجویز تزریق سولفات مرفین در نظر بگیرید. راهبردهای کاهش این خطرات شامل تجویز دارو در کمترین مقدار مناسب است. برای اطلاع از نحوه جلوگیری و تشخیص سوء استفاده یا انحراف از این محصول، با هیئت صدور مجوز حرفه ای ایالتی یا مرجع مواد تحت کنترل دولتی تماس بگیرید.

5.2 افسردگي تنفسي تهديد كننده حيات، افسردگي تنفسي شديد، تهديد كننده يا كشنده حتي در صورت استفاده از مواد افيوني گزارش شده است. افسردگی تنفسی، اگر فورا تشخیص داده نشود و درمان نشود، ممکن است منجر به ایست تنفسی و مرگ شود. مدیریت افسردگی تنفسی ممکن است شامل مشاهده دقیق، اقدامات حمایتی و استفاده از داروهای معکوس کننده مصرف بیش از حد مواد افیونی (مانند نالوکسان، نالمفن)، بسته به وضعیت بالینی بیمار باشد [به مصرف بیش از حد (10) مراجعه کنید]. احتباس دی اکسید کربن (CO 2) ناشی از دپرسیون تنفسی ناشی از مواد افیونی می تواند اثرات آرام بخشی مواد افیونی را تشدید کند. در حالی که دپرسیون تنفسی جدی، تهدید کننده زندگی یا کشنده می تواند در هر زمانی در طول استفاده از تزریق سولفات مرفین رخ دهد، این خطر در طول شروع درمان یا پس از افزایش دوز بیشتر است. به دلیل تأخیر در حداکثر اثر CNS با تزریق داخل وریدی سولفات مورفین (30 دقیقه)، تجویز سریع ممکن است منجر به مصرف بیش از حد شود. افسردگی تنفسی ممکن است شدید باشد و نیاز به مداخله داشته باشد [به مصرف بیش از حد (10) مراجعه کنید]. برای کاهش خطر ابتلا به افسردگی تنفسی، دوز مناسب و تیتراسیون تزریق سولفات مورفین ضروری است [دوز و نحوه تجویز (2) را ببینید]. تخمین بیش از حد دوز تزریقی سولفات مرفین در هنگام تبدیل بیماران از یک فرآورده مخدر دیگر می تواند منجر به مصرف بیش از حد دارو در اولین دوز شود. مواد افیونی می توانند باعث اختلالات تنفسی مرتبط با خواب از جمله آپنه مرکزی خواب (CSA) و هیپوکسمی مرتبط با خواب شوند. مصرف مواد افیونی خطر ابتلا به CSA را به صورت وابسته به دوز افزایش می دهد. در بیمارانی که با CSA مراجعه می‌کنند، کاهش دوز مواد افیونی را با استفاده از بهترین روش‌ها برای کاهش اپیوئیدها در نظر بگیرید [به دوز و نحوه تجویز (2.4) مراجعه کنید].

5.3 خطرات ناشی از مصرف همزمان با بنزودیازپین ها یا سایر داروهای مضعف CNS آرامبخشی عمیق، افسردگی تنفسی، کما و مرگ ممکن است ناشی از استفاده همزمان از تزریق سولفات مورفین با بنزودیازپین ها و/یا سایر داروهای مضعف CNS، از جمله الکل (مانند داروهای غیر بنزودیازاتیو، داروهای ضداکسی و هیپینی) باشد. آرام بخش ها، شل کننده های عضلانی، بیهوش کننده های عمومی، داروهای ضد روان پریشی، گاباپنتینوئیدها [گاباپنتین یا پره گابالین] و سایر مواد افیونی). به دلیل این خطرات، تجویز همزمان این داروها را برای استفاده در بیمارانی که گزینه های درمانی جایگزین برای آنها ناکافی است، رزرو کنید. مطالعات مشاهده‌ای نشان داده‌اند که مصرف همزمان مسکن‌های اپیوئیدی و بنزودیازپین‌ها خطر مرگ و میر ناشی از مصرف دارو را در مقایسه با استفاده از مسکن‌های مخدر به تنهایی افزایش می‌دهد. به دلیل خواص دارویی مشابه، منطقی است که خطر مشابهی را با استفاده همزمان از سایر داروهای مضعف CNS با داروهای ضد درد اپیوئیدی انتظار داشته باشیم [به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید]. اگر تصمیم به تجویز بنزودیازپین یا سایر داروهای مضعف CNS به همراه مسکن مخدر گرفته شده است، کمترین دوز موثر و حداقل مدت زمان مصرف همزمان را تجویز کنید. در بیمارانی که قبلاً مسکن اپیوئیدی دریافت می‌کنند، دوز اولیه بنزودیازپین یا سایر داروهای مضعف CNS را کمتر از آنچه در غیاب یک اپیوئید نشان داده شده است تجویز کنید و بر اساس پاسخ بالینی آن را تیتر کنید. اگر در بيماري كه قبلاً بنزوديازپين يا ساير داروهاي مضعف CNS مصرف مي‌كند، داروي ضددرد شبه افيوني شروع شود، دوز اوليه كمتري از مسكن اپيوييدي را تجويز كنيد و بر اساس پاسخ باليني آن را تيتر كنيد. بیماران را از نظر علائم و نشانه های افسردگی و آرامبخشی تنفسی به دقت تحت نظر بگیرید.

5.4 سندرم محرومیت از مواد افیونی نوزادان استفاده از تزریق سولفات مورفین برای مدت طولانی در دوران بارداری می تواند منجر به ترک اعتیاد در نوزاد شود. سندرم ترک مواد افیونی نوزادان، بر خلاف سندرم ترک مواد افیونی در بزرگسالان، در صورت عدم شناسایی و درمان ممکن است تهدید کننده زندگی باشد و نیاز به مدیریت بر اساس پروتکل های توسعه یافته توسط متخصصان نوزادان دارد. نوزادان را از نظر علائم سندرم ترک مواد افیونی نوزادی مشاهده کنید و بر اساس آن مدیریت کنید. به زنان باردار که برای مدت طولانی از مواد افیونی استفاده می کنند در مورد خطر سندرم ترک مواد افیونی نوزادی توصیه کنید و اطمینان حاصل کنید که درمان توسط متخصصان نوزادان هنگام زایمان در دسترس خواهد بود [به استفاده در جمعیت های خاص (8.1) مراجعه کنید].

5.5 بی ثباتی قلبی عروقی در حالی که دوزهای پایین مورفین تزریقی به صورت داخل وریدی تأثیر کمی بر ثبات قلبی عروقی دارد، دوزهای بالا تحریک کننده هستند که ناشی از بیش فعالی سمپاتیک و افزایش کاتکول آمین های گردش خون است. در صورت بروز عوارض جانبی تهدید کننده زندگی یا غیرقابل تحمل و هر زمان که مرفین درمانی شروع می شود فوراً تجهیزات تزریق و احیا نالوکسان را برای استفاده در دسترس داشته باشید.

5.6 پردردی ناشی از مواد افیونی و آلودینیا پردردی ناشی از مواد افیونی (OIH) زمانی رخ می دهد که یک ضد درد اپیوئیدی به طور متناقضی باعث افزایش درد یا افزایش حساسیت به درد شود. این شرایط با تحمل متفاوت است، که نیاز به افزایش دوز مواد افیونی برای حفظ یک اثر تعریف شده است [به وابستگی (9.3) مراجعه کنید]. علائم OIH عبارتند از (اما ممکن است محدود به آن نباشد) افزایش سطح درد با افزایش دوز مواد افیونی، کاهش سطح درد پس از کاهش دوز مواد افیونی، یا درد ناشی از محرک های معمولی غیر دردناک (آلوداینیا). این علائم تنها در صورتی ممکن است OIH را نشان دهند که هیچ مدرکی دال بر پیشرفت بیماری زمینه ای، تحمل به مواد افیونی، ترک مواد افیونی یا رفتار اعتیادآور وجود نداشته باشد. موارد OIH گزارش شده است، هم با استفاده کوتاه مدت و هم طولانی مدت از مسکن های مخدر. اگرچه مکانیسم OIH به طور کامل شناخته نشده است، مسیرهای بیوشیمیایی متعددی دخیل هستند. ادبیات پزشکی وجود یک معقول بیولوژیکی قوی بین مسکن های مخدر و OIH و آلوداینیا را نشان می دهد. اگر بیمار مشکوک به تجربه OIH است، به دقت کاهش دوز ضددرد یا چرخش اپیوئیدی فعلی را به دقت در نظر بگیرید (به طور ایمن بیمار را به یک گروه دیگر مواد افیونی تغییر دهید) [به دوز و تجویز (2.4)، هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.14) مراجعه کنید.

5.7 افسردگي تنفسي تهديد كننده حيات در بيماران مبتلا به بيماري مزمن ريوي يا در بيماران مسن، كاككتيك يا ناتوان استفاده از تزريق مورفين سولفات در بيماران مبتلا به آسم برونشيال حاد يا شديد در شرايط كنترل نشده يا در غياب تجهيزات احيا كننده غيرقابل استفاده است. بیماران مبتلا به بیماری مزمن ریوی: بیماران تحت درمان با تزریق سولفات مرفین با بیماری مزمن انسدادی ریه یا کورپولمونال، و افرادی که دارای ذخیره تنفسی قابل ملاحظه ای کاهش یافته، هیپوکسی، هیپرکاپنیا، یا دپرسیون تنفسی از قبل موجود هستند، در معرض افزایش خطر کاهش نیروی تنفسی از جمله آپنه، حتی در دوزهای توصیه شده از مورفین و سولفات هستند. 5.2)]. بیماران مسن، کشکتیک یا ناتوان: افسردگی تنفسی تهدید کننده زندگی بیشتر در بیماران مسن، کشکتیک یا ناتوان رخ می دهد، زیرا ممکن است در مقایسه با بیماران جوانتر و سالم تر، فارماکوکینتیک یا کلیرانس آنها تغییر کرده باشد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]. چنین بیمارانی را به‌ویژه هنگام شروع و تیتراژ تزریق سولفات مورفین و هنگامی که تزریق سولفات مورفین همزمان با سایر داروهایی که تنفس را کاهش می‌دهند، تحت نظر قرار دهید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2، 5.3)، تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید. روش دیگر، استفاده از مسکن های غیر مخدر در این بیماران را در نظر بگیرید.

5.8 فعل و انفعالات با مهارکننده های مونوآمین اکسیداز مهارکننده های مونوآمین اکسیداز (MAOIs) ممکن است اثرات مورفین از جمله افسردگی تنفسی، کما و گیجی را تشدید کنند. تزریق سولفات مورفین نباید در بیمارانی که MAOI مصرف می کنند یا ظرف 14 روز پس از قطع چنین درمانی استفاده شود.

5.9 نارسایی آدرنال مواردی از نارسایی غدد فوق کلیوی با مصرف مواد افیونی گزارش شده است که اغلب پس از مصرف بیش از یک ماه می باشد. تظاهر نارسایی آدرنال ممکن است شامل علائم و نشانه های غیر اختصاصی از جمله تهوع، استفراغ، بی اشتهایی، خستگی، ضعف، سرگیجه و فشار خون پایین باشد. در صورت مشکوک بودن به نارسایی آدرنال، در اسرع وقت با آزمایش های تشخیصی، تشخیص را تایید کنید. اگر نارسایی آدرنال تشخیص داده شد، با دوزهای جایگزین فیزیولوژیک کورتیکواستروئیدها درمان کنید. بیمار را از مواد افیونی جدا کنید تا عملکرد آدرنال بهبود یابد و درمان کورتیکواستروئید را تا بهبود عملکرد آدرنال ادامه دهید. سایر مواد افیونی ممکن است آزمایش شوند زیرا برخی موارد استفاده از یک مخدر دیگر را بدون عود نارسایی آدرنال گزارش کرده اند. اطلاعات موجود هیچ گونه افیونی خاصی را که بیشتر با نارسایی آدرنال مرتبط است شناسایی نمی کند.

5.10 هیپوتانسیون شدید تزریق سولفات مورفین ممکن است باعث افت فشار خون شدید از جمله افت فشار خون ارتواستاتیک و سنکوپ در بیماران سرپایی شود. در بیمارانی که توانایی آنها برای حفظ فشار خون قبلاً به دلیل کاهش حجم خون یا تجویز همزمان برخی داروهای مضعف CNS (مانند فنوتیازین ها یا بیهوشی های عمومی) به خطر افتاده است، افزایش می یابد [به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید. پس از شروع یا افزایش دوز تزریق سولفات مرفین، این بیماران را از نظر علائم افت فشار خون تحت نظر بگیرید. در بیماران مبتلا به شوک گردش خون، تزریق سولفات مورفین ممکن است باعث اتساع عروق شود که می تواند برون ده قلبی و فشار خون را بیشتر کاهش دهد. از مصرف مورفین سولفات تزریقی در بیماران مبتلا به شوک گردش خون خودداری کنید.

5.11 خطرات استفاده در بیماران با افزایش فشار داخل جمجمه، تومورهای مغزی، آسیب به سر، یا اختلال هوشیاری در بیمارانی که ممکن است مستعد اثرات داخل جمجمه ای احتباس CO 2 باشند (مثلا کسانی که شواهدی از افزایش فشار داخل جمجمه ای دارند، ممکن است باعث کاهش مجدد تومورهای مغزی در نتیجه مورفین شود) 2 حفظ می تواند بیشتر افزایش یابد فشار داخل جمجمه این بیماران را از نظر علائم آرامبخشی و افسردگی تنفسی، به ویژه در هنگام شروع درمان با تزریق سولفات مورفین، تحت نظر بگیرید. مواد افیونی همچنین ممکن است سیر بالینی را در بیمار مبتلا به آسیب سر پنهان کند. از مصرف مورفین سولفات تزریقی در بیماران با اختلال هوشیاری یا کما خودداری کنید.

5.12 خطرات عوارض گوارشی تزریق مورفین سولفات در بیماران مبتلا به انسداد شناخته شده یا مشکوک دستگاه گوارش، از جمله ایلئوس فلج، منع مصرف دارد. مورفین موجود در مورفین سولفات تزریقی ممکن است باعث اسپاسم اسفنکتر اودی شود. مواد افیونی ممکن است باعث افزایش آمیلاز سرم شوند. بیماران مبتلا به بیماری مجاری صفراوی، از جمله پانکراتیت حاد، را برای تشدید علائم زیر نظر بگیرید. مواردی از اختلال عملکرد مری ناشی از مواد افیونی (OIED) در بیماران مصرف کننده مواد افیونی گزارش شده است. خطر OIED ممکن است با افزایش دوز و/یا مدت مواد افیونی افزایش یابد. بیماران را به طور منظم از نظر علائم و نشانه های OIED (مانند دیسفاژی، نارسایی، درد قفسه سینه غیر قلبی) ارزیابی کنید و در صورت لزوم، درمان با مواد افیونی را مطابق بالینی مناسب تنظیم کنید [به فارماکولوژی بالینی (12.2) مراجعه کنید].

5.13 خطر تشنج مورفین موجود در مورفین سولفات تزریقی ممکن است دفعات تشنج را در بیماران مبتلا به اختلالات تشنج افزایش دهد و ممکن است خطر بروز تشنج را در سایر محیط های بالینی مرتبط با تشنج افزایش دهد. بیماران با سابقه اختلالات تشنج را برای تشدید کنترل تشنج در طول درمان با تزریق سولفات مورفین تحت نظر بگیرید. تحریک سیستم عصبی مرکزی، که منجر به تشنج می شود، ممکن است همراه با دوزهای بالای مورفین باشد که به صورت داخل وریدی تجویز می شود.

5.14 قطع مصرف از مصرف آگونیست/آنتاگونیست مختلط (مانند پنتازوسین، نالبوفین و بوتورفانول) یا آگونیست های جزئی (مانند بوپرنورفین) در بیمارانی که یک ضددرد آگونیست کامل اوپیوئیدی، از جمله سولفات مورفین دریافت می کنند، خودداری کنید. در این بیماران، داروهای ضد درد آگونیست/آنتاگونیست و آگونیست جزئی ممکن است اثر ضد درد را کاهش داده و/یا علائم ترک را تسریع کنند [به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید]. هنگام قطع تزریق سولفات مورفین در یک بیمار وابسته به جسم، به تدریج دوز را کاهش دهید [دوز و نحوه تجویز (2.4) را ببینید]. تزریق سولفات مورفین را در این بیماران به سرعت کاهش ندهید یا به طور ناگهانی قطع نکنید [به سوء مصرف و وابستگی به مواد مخدر (9.3) مراجعه کنید].

5.15 مسمومیت سیستم عصبی مرکزی واکنش های نارسا ممکن است پس از هر اندازه دوز و روان پریشی سمی گزارش شود.

5.16 قرار گرفتن در معرض، هیپوترمی، غوطه وری و شوک هنگام تزریق عضلانی مواد افیونی در مناطق سرد یا در بیماران مبتلا به افت فشار خون یا شوک باید احتیاط کرد، زیرا پرفیوژن مختل ممکن است از جذب کامل جلوگیری کند. اگر تزریق های مکرر انجام شود، اگر گردش خون طبیعی دوباره برقرار شود، ممکن است مقدار بیش از حد به طور ناگهانی جذب شود.

5.17 خطرات ناشی از رانندگی و کار با ماشین‌آلات تزریق سولفات مورفین ممکن است توانایی‌های ذهنی یا فیزیکی مورد نیاز برای انجام فعالیت‌های بالقوه خطرناک مانند رانندگی ماشین یا کار با ماشین‌آلات را مختل کند. به بیماران هشدار دهید که از رانندگی یا کار با ماشین آلات خطرناک خودداری کنند، مگر اینکه نسبت به اثرات تزریق سولفات مرفین تحمل کنند و بدانند که چگونه به دارو واکنش نشان خواهند داد.

جدول 1 شامل تداخلات دارویی مهم بالینی با تزریق سولفات مورفین است. جدول 1: تداخلات دارویی قابل توجه بالینی با بنزودیازپین های تزریقی سولفات مورفین و سایر داروهای مضعف سیستم عصبی مرکزی (CNS) تأثیر بالینی: به دلیل اثر افزودنی فارماکولوژیک، مصرف همزمان بنزودیازپین ها یا سایر داروهای مضعف CNS، از جمله الکل، می تواند خطر افت فشار خون، افسردگی تنفسی، آرامبخشی عمیق، کما و مرگ را افزایش دهد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]. مداخله: تجویز همزمان این داروها را برای استفاده در بیمارانی که گزینه های درمانی جایگزین برای آنها ناکافی است، رزرو کنید. دوزها و مدت زمان را به حداقل مورد نیاز محدود کنید. علائم دپرسیون تنفسی و آرام بخش را به دقت تحت نظر بگیرید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]. به عنوان مثال: بنزودیازپین ها و سایر آرام بخش ها/ خواب آورها، ضد اضطراب ها، آرام بخش ها، شل کننده های عضلانی، داروهای بیهوشی عمومی، داروهای ضد روان پریشی، گاباپنتینوئیدها (گاباپنتین یا پره گابالین)، سایر مواد افیونی، الکل. اثرات بالینی داروهای سروتونرژیک: مصرف همزمان مواد افیونی با سایر داروهایی که بر سیستم انتقال دهنده عصبی سروتونرژیک تأثیر می گذارند، منجر به سندرم سروتونین شده است. مداخله: در صورت لزوم استفاده همزمان، بیمار را به دقت تحت نظر قرار دهید، به ویژه در زمان شروع درمان و تنظیم دوز. در صورت مشکوک بودن به سندرم سروتونین، تزریق مورفین سولفات را قطع کنید. مثال ها: مهارکننده‌های انتخابی بازجذب سروتونین (SSRIs)، مهارکننده‌های بازجذب سروتونین و نوراپی‌نفرین (SNRIs)، داروهای ضد افسردگی سه حلقه‌ای (TCAs)، تریپتان‌ها، آنتاگونیست‌های گیرنده 5-HT3، داروهایی که بر سیستم انتقال‌دهنده عصبی سروتونین تأثیر می‌گذارند (مانند، ترامادولادون عضلانی خاص، ترامادولادازپین، عضلانی خاص، میرتازاپین). سیکلوبنزاپرین، متاکسالون)، مهارکننده های مونوآمین اکسیداز (MAO) (آنهایی که برای درمان در نظر گرفته شده اند) اختلالات روانپزشکی و همچنین سایر موارد، مانند لینزولید و متیلن بلو داخل وریدی). تأثیر بالینی مهارکننده های مونوآمین اکسیداز (MAOI): تداخلات MAOI با مواد افیونی ممکن است به صورت سندرم سروتونین یا سمیت مواد افیونی (مانند افسردگی تنفسی، کما) ظاهر شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.8) مراجعه کنید]. مداخله: از تزریق سولفات مورفین در بیمارانی که از MAOI استفاده می کنند یا تا 14 روز پس از قطع چنین درمانی استفاده نکنید. اگر استفاده فوری از مواد افیونی ضروری است، از دوزهای آزمایشی و تیتراژ مکرر دوزهای کوچک دیگر مواد افیونی (مانند اکسی کدون، اکسی مورفون، هیدروکودون یا بوپرنورفین) برای درمان درد استفاده کنید و در عین حال فشار خون و علائم و نشانه های CNS و افسردگی تنفسی را به دقت بررسی کنید. مثالها: فنلزین، ترانیل سیپرومین، آگونیست/آنتاگونیست مختلط لینزولید و آگونیست جزئی ضددردهای اپیوئیدی تأثیر بالینی: ممکن است اثر ضددردی تزریق سولفات مورفین را کاهش دهد و/یا علائم ترک را تسریع کند. مداخله: از مصرف همزمان خودداری شود. مثال‌ها: بوتورفانول، نالبوفین، پنتازوسین، بوپرنورفین شل‌کننده‌های عضلانی تأثیر بالینی: مورفین ممکن است عملکرد مسدودکننده عصبی-عضلانی شل کننده های عضله اسکلتی را افزایش دهد و باعث افزایش درجه ای از افسردگی تنفسی شود. مداخله: بیماران را از نظر علائم افسردگی تنفسی که ممکن است بیشتر از حد انتظار باشد تحت نظر داشته باشید و در صورت لزوم دوز تزریق سولفات مورفین و/یا شل کننده عضلانی را کاهش دهید. مثال ها: تأثیر بالینی سیکلوبنزاپرین، متاکسالون سایمتیدین: تجویز همزمان مورفین سولفات و سایمتیدین در گزارشی مجزا گزارش شده است که باعث ایجاد آپنه، گیجی و انقباض عضلانی می شود. مداخله: هنگام دریافت سایمتیدین همزمان با تزریق مورفین سولفات، بیماران را از نظر افزایش افسردگی تنفسی و CNS تحت نظر قرار دهید. اثر بالینی دیورتیک ها: مواد افیونی می توانند اثربخشی دیورتیک ها را با تحریک ترشح هورمون ضد ادرار کاهش دهند. مداخله: بیماران را از نظر علائم کاهش ادرار و/یا اثرات بر فشار خون تحت نظر بگیرید و در صورت نیاز دوز دیورتیک را افزایش دهید. اثرات بالینی داروهای آنتی کولینرژیک: مصرف همزمان داروهای آنتی کولینرژیک ممکن است خطر احتباس ادرار و/یا یبوست شدید را افزایش دهد که ممکن است منجر به ایلئوس فلج شود. مداخله: هنگام استفاده همزمان از تزریق سولفات مرفین با داروهای آنتی کولینرژیک، بیماران را از نظر علائم احتباس ادرار یا کاهش تحرک معده تحت نظر بگیرید. تاثیر بالینی مهارکننده های خوراکی P2Y 12: مصرف همزمان مهارکننده های خوراکی P2Y 12 و مورفین سولفات داخل وریدی می تواند جذب و حداکثر غلظت مهارکننده های خوراکی P2Y 12 را کاهش داده و شروع اثر ضد پلاکتی را به تاخیر بیاندازد. مداخله: استفاده از یک عامل ضد پلاکت تزریقی را در زمینه سندرم کرونری حاد که نیاز به تجویز همزمان مورفین سولفات داخل وریدی دارد، در نظر بگیرید. مثال ها: کلوپیدوگرل، پراسوگرل، تیکاگرلور

• داروهای سروتونرژیک: مصرف همزمان ممکن است منجر به سندرم سروتونین شود. در صورت مشکوک بودن به سندرم سروتونین، تزریق مورفین سولفات را قطع کنید. (7)
• ضددردهای افیونی آگونیست مختلط/آنتاگونیست و آگونیست جزئی: از مصرف همراه با تزریق سولفات مورفین خودداری کنید زیرا ممکن است اثر ضددردی تزریق سولفات مرفین را کاهش دهند یا علائم ترک را تسریع کنند. (7)

عوارض جانبی جدی زیر در بخش‌های دیگر شرح داده شده یا با جزئیات بیشتر توضیح داده شده است:

• اعتیاد، سوء استفاده و سوء استفاده [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]
• افسردگی تنفسی تهدید کننده زندگی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]
• تداخلات با بنزودیازپین ها یا سایر داروهای مضعف CNS [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]
• سندرم ترک مواد افیونی نوزادان [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید]
• بی ثباتی قلبی عروقی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) مراجعه کنید]
• پردردی و آلودینیا ناشی از مواد مخدر [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6) مراجعه کنید]
• نارسایی آدرنال [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.9) مراجعه کنید]
• فشار خون شدید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.10) مراجعه کنید]
• عوارض جانبی دستگاه گوارش [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.12) مراجعه کنید]
• تشنج [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.13) مراجعه کنید]
• ترک [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.14) مراجعه کنید] عوارض جانبی زیر مرتبط با استفاده از مورفین در مطالعات بالینی یا گزارش‌های پس از بازاریابی شناسایی شد. از آنجایی که برخی از این واکنش‌ها داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش شده‌اند، همیشه نمی‌توان فراوانی آن‌ها را به‌طور قابل اعتماد تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد. عوارض جانبی جدی مرتبط با تزریق سولفات مرفین شامل دپرسیون تنفسی، آپنه و تا حدی کاهش گردش خون، ایست تنفسی، شوک و ایست قلبی بود. به ندرت، واکنش های آنافیلاکتوئیدی هنگام تجویز داخل وریدی مرفین یا سایر آلکالوئیدهای فنانترن تریاک گزارش شده است. بیشترین عوارض جانبی مشاهده شده شامل آرامبخشی، سبکی سر، سرگیجه، حالت تهوع، استفراغ، یبوست و اسهال بود. سایر عوارض جانبی احتمالی عبارتند از: سیستم عصبی مرکزی: سرخوشی، نارسایی، ضعف، سردرد، بی قراری، لرزش، حرکات ناهماهنگ عضلانی، اختلالات بینایی، توهمات گذرا و بی‌حسی. دستگاه گوارش: یبوست، اسپاسم مجاری صفراوی. قلبی عروقی: تاکی کاردی، برادی کاردی، تپش قلب، غش، سنکوپ و افت فشار خون ارتواستاتیک. ادراری تناسلی: الیگوری و احتباس ادرار. اثر ضد ادراری گزارش شده است. آلرژیک: خارش، کهیر و بثورات پوستی. واکنش های آنافیلاکتوئیدی پس از تزریق داخل وریدی گزارش شده است. دیگر: انتشار هیستامین ناشی از مواد افیونی ممکن است مسئول برافروختگی صورت، دیافورز و خارش باشد که اغلب با این داروها دیده می شود. چرخه ها و کهیر در محل تزریق احتمالاً مربوط به ترشح هیستامین است. به دنبال تزریق مکرر زیر جلدی، سوزش، درد و سفتی بافت موضعی گزارش شده است. مورفین ممکن است تنظیم دما را در افراد مستعد تغییر دهد و رفلکس سرفه را کاهش دهد. کمبود آندروژن: موارد کمبود آندروژن با استفاده از مواد افیونی برای مدت زمان طولانی رخ داده است [به فارماکولوژی بالینی (12.2) مراجعه کنید]. پردردی و آلوداینیا: مواردی از پردردی و آلوداینیا با درمان با مواد افیونی با هر مدت زمانی گزارش شده است [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6) مراجعه کنید] آنافیلاکسی: آنافیلاکسی با ترکیبات موجود در تزریق سولفات مورفین گزارش شده است. سندرم سروتونین: مواردی از سندرم سروتونین، یک وضعیت بالقوه تهدید کننده زندگی، در طول مصرف همزمان مواد افیونی با داروهای سروتونرژیک گزارش شده است. نارسایی آدرنال: مواردی از نارسایی غدد فوق کلیوی با مصرف مواد افیونی گزارش شده است که اغلب پس از مصرف بیش از یک ماه می باشد. هیپوگلیسمی: مواردی از هیپوگلیسمی در بیماران مصرف کننده مواد افیونی گزارش شده است. بیشتر گزارش ها در بیمارانی بود که حداقل یک عامل خطر مستعد کننده (مثلاً دیابت) داشتند. اختلال عملکرد مری ناشی از مواد افیونی (OIED): مواردی از OIED در بیماران مصرف کننده مواد افیونی گزارش شده است و ممکن است در بیمارانی که دوزهای بالاتری از مواد افیونی مصرف می کنند و/یا در بیمارانی که مدت طولانی تر از مواد افیونی مصرف می کنند، بیشتر رخ دهد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.12) مراجعه کنید]. واکنش‌های نامطلوب ناشی از مطالعات مشاهده‌ای یک مطالعه کوهورت مشاهده‌ای آینده‌نگر خطرات اعتیاد، سوء استفاده و سوء استفاده را در بیمارانی که شروع به استفاده طولانی‌مدت از مسکن‌های افیونی Schedule II بین سال‌های 2017 تا 2021 کرده‌اند، برآورد کرد. شرکت کنندگان در مطالعه که در یک یا چند تجزیه و تحلیل گنجانده شده بودند حداقل به مدت یک سال در برنامه های بیمه یا سیستم های بهداشتی انتخاب شده ثبت نام کرده بودند، حداقل یک پیامد را در ابتدا نداشتند، حداقل تعداد ارزیابی های بعدی را تکمیل کردند، و یا: 1) نسخه های ضددرد اپیوئیدی طولانی مدت/طولانی اثر را طی یک دوره 90 روزه پر کردند (978=n). یا 2) هر گونه نسخه ضددرد مواد افیونی جدول II را که حداقل 70 روز از 90 روز را پوشش می دهد (1244=n) پر کرده است. آنهایی که شامل می شوند نیز در 6 ماه گذشته هیچ گونه مواد افیونی واجد شرایط را توزیع نکرده بودند. بیش از 12 ماه:
• تقریباً 1٪ تا 6٪ از شرکت کنندگان در دو گروه به تازگی معیارهای اعتیاد را برآورده کردند، همانطور که با دو معیار مبتنی بر مصاحبه معتبر اختلال مصرف مواد افیونی متوسط ​​تا شدید بر اساس معیارهای راهنمای تشخیصی و آماری اختلالات روانی، نسخه پنجم (DSM-5) و معیارهای ارزیابی شد.
• تقریباً 9٪ و 22٪ از شرکت کنندگان در دو گروه به تازگی معیارهایی را برای سوء مصرف و سوء استفاده از مواد مخدر [تعریف شده در سوء مصرف مواد مخدر و وابستگی (9.2)] مطابق با یک ابزار معتبر گزارش شده توسط خود ارزیابی کردند. یک مطالعه همگروهی مشاهده ای گذشته نگر، خطر مصرف بیش از حد مواد افیونی یا مرگ ناشی از مصرف بیش از حد مواد افیونی را در بیماران با استفاده طولانی مدت جدید از مسکن های اپیوئیدی Schedule II از سال 2006 تا 2016 تخمین زد (n=220,249). بیماران شامل حداقل 9 ماه در یکی از دو برنامه بیمه تجاری، یک برنامه مراقبت مدیریت شده، یا یک برنامه مدیکید ثبت نام کرده بودند. استفاده طولانی‌مدت جدید به‌عنوان داشتن نسخه‌های ضددرد مواد افیونی برنامه دوم که حداقل 70 روز را در 3 ماه قبل از ورود به مطالعه پوشش می‌دهد و هیچ‌یک در طول 6 ماه قبل تعریف نشده است. بیماران در صورت مصرف بیش از حد مواد افیونی در 9 ماه قبل از ورود به مطالعه از مطالعه حذف شدند. اوردوز با استفاده از یک الگوریتم مبتنی بر کد پزشکی معتبر با پیوند به پایگاه داده شاخص ملی مرگ اندازه‌گیری شد. برآوردهای وقوع تجمعی 5 ساله برای مصرف بیش از حد مواد افیونی یا مرگ ناشی از مصرف بیش از حد مواد افیونی از حدود 1.5٪ تا 4٪ در سراسر سایت های مورد مطالعه متغیر بود، که تنها اولین رویداد در طول پیگیری است. تقریباً 17 درصد از اولین مصرف بیش از حد مواد افیونی مشاهده شده در کل دوره مطالعه (11-5 سال، بسته به محل مطالعه) کشنده بود. دوز پایه بالاتر مواد افیونی قوی‌ترین و ثابت‌ترین پیش‌بینی‌کننده مصرف بیش از حد ناشی از مواد افیونی یا مرگ ناشی از مصرف بیش از حد مواد مخدر بود. معیارهای خروج از مطالعه ممکن است بیمارانی را انتخاب کرده باشد که در معرض خطر کمتر اوردوز قرار دارند و از دست دادن قابل توجه پیگیری (تقریباً 80٪) نیز ممکن است تخمین های جانبدارانه داشته باشد. تخمین خطر از مطالعاتی که در بالا توضیح داده شد ممکن است برای همه بیمارانی که داروهای ضددرد اپیوئیدی دریافت می کنند، قابل تعمیم نباشد، مانند بیمارانی که قرار گرفتن در معرض آنها کمتر یا بیشتر از مدت زمان ارزیابی شده در مطالعات است. جدی ترین عوارض جانبی که با آن مواجه می شوند عبارتند از: افسردگی تنفسی، آپنه، افسردگی گردش خون، ایست تنفسی، شوک و ایست قلبی. سایر عوارض جانبی که اغلب مشاهده می شوند عبارتند از: آرامبخشی، سبکی سر، سرگیجه، حالت تهوع، استفراغ، یبوست و اسهال. ( 6 ) برای گزارش واکنش های نامطلوب مشکوک، با Fresenius Kabi USA، LLC به شماره 1-800-551-7176 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

9.1 ماده کنترل شده تزریق سولفات مورفین حاوی مورفین است، یک ماده کنترل شده در جدول II.

9.2 سوء مصرف تزریق سولفات مرفین حاوی مورفین است، ماده ای با پتانسیل بالایی برای سوء استفاده و سوء استفاده، که می تواند منجر به ایجاد اختلال مصرف مواد، از جمله اعتیاد شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. استفاده نادرست عبارت است از استفاده عمدی، برای اهداف درمانی، از یک دارو توسط یک فرد به روشی غیر از تجویز یک ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی یا افرادی که برای آنها تجویز نشده است. سوء استفاده عبارت است از استفاده عمدی و غیر درمانی از یک دارو، حتی یک بار، برای اثرات روانی یا فیزیولوژیکی مطلوب آن. اعتیاد به مواد مخدر مجموعه ای از پدیده های رفتاری، شناختی و فیزیولوژیکی است که ممکن است شامل میل شدید به مصرف دارو، مشکلات در کنترل مصرف مواد مخدر (مثلاً ادامه مصرف مواد مخدر با وجود پیامدهای مضر، اولویت دادن به مصرف مواد مخدر نسبت به سایر فعالیت ها و تعهدات) و تحمل یا وابستگی فیزیکی احتمالی باشد. استفاده نادرست و سوء استفاده از تزریق سولفات مرفین خطر مصرف بیش از حد را افزایش می دهد که ممکن است منجر به افسردگی سیستم عصبی مرکزی و تنفسی، افت فشار خون، تشنج و مرگ شود. این خطر با سوء استفاده همزمان از تزریق سولفات مورفین با الکل و/یا سایر داروهای مضعف CNS افزایش می یابد. سوء مصرف و اعتیاد به مواد افیونی در برخی افراد ممکن است با تحمل همزمان و علائم وابستگی فیزیکی همراه نباشد. علاوه بر این، سوء مصرف مواد افیونی می تواند در غیاب اعتیاد رخ دهد. همه بیماران تحت درمان با مواد افیونی نیاز به ارزیابی مجدد دقیق و مکرر از نظر علائم سوء استفاده، سوء مصرف و اعتیاد دارند، زیرا استفاده از محصولات ضددرد اپیوئیدی حتی در صورت استفاده پزشکی مناسب خطر اعتیاد را به همراه دارد. بیمارانی که در معرض خطر بالای سوء مصرف تزریقی سولفات مرفین قرار دارند، شامل افرادی با سابقه استفاده طولانی مدت از هر گونه مواد افیونی، از جمله محصولات حاوی مورفین، کسانی که سابقه سوء مصرف مواد مخدر یا الکل دارند، یا کسانی که از تزریق سولفات مورفین در ترکیب با سایر داروهای مورد سوء مصرف استفاده می کنند، می باشند. رفتار «مصرف مواد» در افراد مبتلا به اختلالات مصرف مواد بسیار رایج است. تاکتیک‌های جستجوی مواد مخدر شامل تماس‌های اضطراری یا ملاقات‌ها در نزدیکی پایان ساعات اداری، امتناع از انجام معاینه، آزمایش یا ارجاع مناسب، «از دست دادن» مکرر نسخه‌ها، دستکاری در نسخه‌ها، و عدم تمایل به ارائه سوابق پزشکی قبلی یا اطلاعات تماس برای سایر ارائه‌دهندگان مراقبت‌های بهداشتی درمانی است. "خرید دکتر" (بازدید از چندین نسخه برای دریافت نسخه های اضافی) در بین افرادی که مواد مخدر مصرف می کنند و افراد مبتلا به اختلال مصرف مواد رایج است. اشتغال ذهنی برای دستیابی به تسکین درد کافی می تواند رفتار مناسبی در بیمار با کنترل ناکافی درد باشد. تزریق سولفات مورفین، مانند سایر مواد افیونی، می تواند برای استفاده غیرپزشکی به کانال های توزیع غیرقانونی هدایت شود. اکیداً توصیه می‌شود که ثبت دقیق اطلاعات تجویز، از جمله مقدار، دفعات، و درخواست‌های تمدید، همانطور که در قوانین ایالتی و فدرال الزامی است. ارزیابی مناسب بیمار، شیوه های مناسب تجویز، ارزیابی مجدد دوره ای درمان، و توزیع و نگهداری مناسب اقدامات مناسبی هستند که به محدود کردن سوء مصرف داروهای مخدر کمک می کنند. خطر خاص برای سوء استفاده از تزریق سولفات مرفین سوء استفاده از تزریق سولفات مرفین خطر مصرف بیش از حد و مرگ را به همراه دارد. این خطر با استفاده همزمان از تزریق سولفات مرفین با الکل و/یا سایر داروهای مضعف CNS افزایش می یابد. سوء مصرف تزریقی مواد مخدر معمولاً با انتقال بیماری های عفونی مانند هپاتیت و HIV مرتبط است.

9.3 وابستگی هم تحمل و هم وابستگی فیزیکی می توانند در طول استفاده از درمان با مواد افیونی ایجاد شوند. تحمل یک حالت فیزیولوژیکی است که با کاهش پاسخ به یک دارو پس از تجویز مکرر مشخص می شود (یعنی دوز بالاتری از یک دارو برای ایجاد همان اثری که زمانی با دوز پایین تر به دست می آمد مورد نیاز است). وابستگی فیزیکی حالتی است که در نتیجه سازگاری فیزیولوژیکی در پاسخ به مصرف مکرر دارو ایجاد می شود و با علائم و نشانه های ترک پس از قطع ناگهانی یا کاهش قابل توجه دوز دارو نمایان می شود. ترک ممکن است از طریق تجویز داروهایی با فعالیت آنتاگونیست مواد افیونی (مانند نالوکسان، نالمفن)، ضددردهای آگونیست/آنتاگونیست مختلط (مانند پنتازوسین، بوتورفانول، نالبوفین) یا آگونیست های جزئی (مانند بوپرنورفین) تسریع شود. وابستگی فیزیکی ممکن است تا پس از چند روز تا چند هفته ادامه مصرف به میزان قابل توجهی از نظر بالینی رخ ندهد. تزریق سولفات مورفین نباید به سرعت در بیماران وابسته به فیزیکی قطع شود یا به طور ناگهانی قطع شود [دوز و نحوه تجویز (2.4) را ببینید]. اگر تزریق سولفات مورفین به طور ناگهانی در یک بیمار وابسته به جسم قطع شود، ممکن است یک سندرم ترک رخ دهد که معمولاً با بیقراری، اشک ریزش، رینوره، تعریق، لرز، میالژی و میدریاز مشخص می شود. علائم و نشانه های دیگری نیز ممکن است ایجاد شود، از جمله تحریک پذیری، اضطراب، کمردرد، درد مفاصل، ضعف، گرفتگی شکم، بی خوابی، حالت تهوع، بی اشتهایی، استفراغ، اسهال، یا افزایش فشار خون، تعداد تنفس یا ضربان قلب. نوزادانی که از مادرانی که از نظر جسمی به مواد افیونی وابسته هستند به دنیا می آیند همچنین از نظر جسمی وابسته خواهند بود و ممکن است مشکلات تنفسی و علائم ترک را نشان دهند [به استفاده در جمعیت های خاص (8.1) مراجعه کنید].

بارداری: ممکن است به جنین آسیب برساند. (8.1)

8.1 خلاصه خطر بارداری استفاده از مسکن های مخدر برای مدت طولانی در دوران بارداری می تواند باعث سندرم محرومیت از مواد افیونی نوزاد شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید]. هیچ داده‌ای در مورد تزریق سولفات مورفین در زنان باردار وجود ندارد تا خطر ناهنجاری‌های مادرزادی و سقط جنین مرتبط با دارو را نشان دهد. مطالعات منتشر شده در مورد استفاده از مورفین در دوران بارداری ارتباط واضحی با مورفین و نقایص مادرزادی عمده گزارش نکرده است [به داده های انسانی مراجعه کنید]. در مطالعات منتشر شده تولید مثل حیوانات، مورفین تجویز شده به صورت زیر جلدی در اوایل دوره حاملگی باعث ایجاد نقایص لوله عصبی (مانند اگزانسفالی و کرانیوسکیزیس) در 5 و 16 برابر دوز روزانه 60 میلی‌گرم انسان بر اساس سطح بدن (HDD) در همستر و موش شد، و در موش‌ها وزن جنین در HDD0 کاهش یافت. خرگوش، تأخیر رشد در 6 برابر HDD در موش، و همجوشی اسکلتی محوری و کریپتورکیدیسم در 16 برابر HDD در موش. تجویز سولفات مورفین به موش‌های باردار در طول اندام‌زایی و شیردهی منجر به سیانوز، هیپوترمی، کاهش وزن مغز، مرگ و میر نوزادان، کاهش وزن بدن توله‌ها و اثرات نامطلوب بر بافت‌های تولید مثلی در 3-4 برابر HDD شد. و تغییرات عصبی شیمیایی طولانی مدت در مغز فرزندان که با واکنش های رفتاری تغییر یافته مرتبط است که تا بزرگسالی در مواجهه های مشابه و کمتر از HDD ادامه می یابد [به داده های حیوانات مراجعه کنید]. بر اساس داده های حیوانی، زنان باردار را در مورد خطرات احتمالی برای جنین توصیه کنید. همه حاملگی ها دارای خطر پس زمینه نقص مادرزادی، از دست دادن یا سایر پیامدهای نامطلوب هستند. در ایالات متحده جمعیت عمومی، خطر پیش‌زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی‌های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. ملاحظات بالینی عوارض جانبی جنین/نوزادی استفاده از مسکن های مخدر برای مدت طولانی در دوران بارداری برای مقاصد پزشکی یا غیرپزشکی می تواند منجر به وابستگی فیزیکی در نوزادان و سندرم محرومیت از مواد افیونی نوزاد در مدت کوتاهی پس از تولد شود. سندرم محرومیت از مواد افیونی نوزادان به صورت تحریک پذیری، بیش فعالی و الگوی خواب غیرطبیعی، گریه بلند، لرزش، استفراغ، اسهال و عدم افزایش وزن ظاهر می شود. شروع، مدت و شدت سندرم ترک مواد افیونی نوزادان بر اساس مواد افیونی خاص مورد استفاده، مدت زمان مصرف، زمان و میزان آخرین مصرف مادر، و میزان دفع دارو توسط نوزاد متفاوت است. نوزادان را از نظر علائم سندرم محرومیت از مواد افیونی نوزادان مشاهده کنید و بر اساس آن درمان کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید]. اپیوئیدهای زایمان یا زایمان از جفت عبور می کنند و ممکن است باعث ایجاد افسردگی تنفسی و اثرات روانی - فیزیولوژیکی در نوزادان شوند. یک عامل معکوس کننده مصرف بیش از حد مواد افیونی، مانند نالوکسان یا نالمفن، باید برای معکوس کردن افسردگی تنفسی ناشی از مواد افیونی در نوزاد در دسترس باشد. تزریق سولفات مورفین برای استفاده در زنان باردار در حین یا بلافاصله قبل از زایمان توصیه نمی شود، زمانی که سایر تکنیک های ضد درد مناسب تر هستند. مسکن‌های اپیوئیدی، از جمله تزریق سولفات مورفین، می‌توانند زایمان را از طریق اقداماتی که به طور موقت قدرت، مدت و دفعات انقباضات رحمی را کاهش می‌دهند، طولانی‌تر کنند. با این حال، این اثر سازگار نیست و ممکن است با افزایش نرخ اتساع دهانه رحم، که تمایل به کوتاه کردن زایمان را دارد، جبران شود. نوزادانی را که در هنگام زایمان در معرض داروهای ضددرد اپیوئیدی قرار گرفته اند از نظر علائم آرامبخشی بیش از حد و افسردگی تنفسی تحت نظر بگیرید. داده های انسانی نتایج حاصل از یک گروه آینده نگر مبتنی بر جمعیت، شامل 70 زن در معرض مورفین در طول سه ماهه اول بارداری و 448 زن در معرض مورفین در هر زمانی در طول بارداری، نشان دهنده عدم افزایش خطر ناهنجاری های مادرزادی است. با این حال، این مطالعات به‌دلیل محدودیت‌های روش‌شناختی، از جمله حجم نمونه کوچک و طراحی مطالعه غیرتصادفی‌سازی، نمی‌توانند به طور قطع عدم وجود خطر را ثابت کنند. داده های حیوانی مطالعات رسمی سم شناسی تولید مثل و رشد برای مورفین انجام نشده است. حاشیه های مواجهه برای گزارش های مطالعه منتشر شده زیر براساس دوز روزانه 60 میلی گرم مورفین با استفاده از مقایسه سطح بدن (HDD) است. نقایص لوله عصبی (اگزانسفالی و کرانیوشیزیس) به دنبال تجویز زیر جلدی مورفین سولفات (35-322 میلی گرم بر کیلوگرم) در روز هشتم بارداری در همسترهای باردار (7/4 تا 5/43 برابر HDD) مشاهده شد. سطح بدون عوارض جانبی در این مطالعه تعریف نشده است و یافته ها را نمی توان به وضوح به سمیت مادر نسبت داد. نقایص لوله عصبی (اگزانسفالی)، اتصالات اسکلتی محوری و کریپتورکیدیسم به دنبال یک تزریق زیر جلدی (SC) سولفات مورفین به موش‌های باردار (100-500 میلی‌گرم بر کیلوگرم) در روز 8 یا 9 بارداری با دوز 200 میلی‌گرم بر کیلوگرم یا بیشتر (16 برابر HDD یا بیشتر از 4 برابر HDD) گزارش شد. بالاتر (32 برابر HDD). هیچ عارضه ای به دنبال 100 میلی گرم بر کیلوگرم مورفین در این مدل (8 برابر HDD) مشاهده نشد. در یک مطالعه، پس از انفوزیون مداوم زیر جلدی دوزهای بزرگتر یا مساوی 2.72 میلی گرم بر کیلوگرم به موش (0.2 برابر HDD)، اگزانسفالی، هیدرونفروز، خونریزی روده، تقسیم فوق اکسیپیتال، استخوان جناغی ناقص و زیفوئید بد شکل مشاهده شد. اثرات با افزایش دوز روزانه کاهش یافت. احتمالاً به دلیل القای سریع تحمل تحت این شرایط انفوزیون است. اهمیت بالینی این گزارش مشخص نیست. کاهش وزن جنین در موش های باردار تحت درمان با 20 میلی گرم/کیلوگرم سولفات مورفین (2/3 برابر HDD) از روز 7 تا 9 بارداری مشاهده شد. هیچ شواهدی از ناهنجاری ها علیرغم سمیت مادری (10 درصد مرگ و میر) وجود نداشت. در مطالعه دوم موش، کاهش وزن جنین و افزایش بروز تاخیر رشد در mg/kg 35 (5.7 برابر HDD) و کاهش تعداد جنین‌ها در mg/kg/day 70 (11.4 برابر HDD) مشاهده شد که موش‌های باردار با 10، 35 mg/kg یا 70 mg/kg/day suphasion مداوم تحت درمان قرار گرفتند. روز 5 تا 20 بارداری شواهدی از ناهنجاری های جنینی یا سمیت مادری وجود نداشت. افزایش بروز سقط جنین در مطالعه‌ای مشاهده شد که در آن خرگوش‌های باردار با 2.5 (0.8 برابر HDD) تا 10 میلی‌گرم بر کیلوگرم مورفین سولفات از طریق تزریق زیر جلدی از روز 6 تا 10 بارداری تحت درمان قرار گرفتند. در مطالعه دوم، کاهش وزن بدن جنین به دنبال درمان خرگوش های باردار با افزایش دوزهای مورفین (10-50 میلی گرم بر کیلوگرم در روز) در طول دوره قبل از جفت گیری و 50 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (16 برابر HDD) در طول دوره بارداری گزارش شد. هیچ ناهنجاری آشکار در هر دو نشریه گزارش نشد. اگر چه تنها نقاط پایانی محدودی مورد ارزیابی قرار گرفت. در مطالعات منتشر شده بر روی موش‌ها، قرار گرفتن در معرض مورفین در طول دوره‌های بارداری و/یا شیردهی با موارد زیر همراه است: کاهش زنده‌مانی توله‌سگ در mg/kg/day 12.5 یا بیشتر (2 برابر HDD). کاهش وزن بدن توله سگ در mg/kg/day 15 یا بیشتر (2.4 برابر HDD). کاهش اندازه بستر، کاهش وزن مطلق مغز و مخچه، سیانوز و هیپوترمی در mg/kg/day 20 (3.2 برابر HDD). تغییر در پاسخ های رفتاری (بازی، تعامل اجتماعی) در mg/kg/day 1 یا بیشتر (0.2 برابر HDD)؛ تغییر رفتارهای مادر (به عنوان مثال، کاهش بازیابی شیردهی و نوزاد) در موش با mg/kg 1 یا بالاتر (0.08 برابر HDD) و موش‌ها با mg/kg/day 1.5 یا بالاتر (0.2 برابر HDD). و مجموعه ای از ناهنجاری های رفتاری در فرزندان موش، از جمله تغییر پاسخ به مواد افیونی با دوز 4 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (0.7 برابر HDD) یا بیشتر. نشان داده شده است که قرار گرفتن جنینی و/یا پس از تولد با مورفین در موش‌ها و موش‌ها منجر به تغییرات مورفولوژیکی در از دست دادن سلول‌های عصبی و مغز جنین و نوزاد، تغییر تعدادی از سیستم‌های انتقال‌دهنده عصبی و تعدیل‌کننده‌های عصبی، از جمله سیستم‌های افیونی و غیرافیونی، و اختلال در آزمون‌های مختلف یادگیری و حافظه در بزرگسالی می‌شود. این مطالعات با درمان مورفین معمولاً در محدوده 4 تا 20 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (7/0 تا 2/3 برابر HDD) انجام شد. علاوه بر این، تاخیر در بلوغ جنسی و کاهش رفتارهای جنسی در فرزندان ماده با دوز 20 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (3.2 برابر HDD)، و کاهش سطح پلاسما و هورمون لوتئینیزه کننده و تستوسترون، کاهش وزن بیضه ها، انقباض لوله های اسپرم ساز، کاهش آپلازی سلول های ژرمینال در آپلازی مولد و کاهش آپلازی سلول های ژرمینال20 و کاهش آپلازی سلول های ژرمینال و کاهش سطح هورمون لوتئینیزه کننده و تستوسترون در بیضه بود. mg/kg/day (3.2 برابر HDD). کاهش اندازه بستر و زنده ماندن در فرزندان موش‌های صحرایی نر مشاهده شد که به‌مدت 1 روز قبل از جفت‌گیری با دوز 25 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز (4.1 برابر HDD) سولفات مورفین داخل صفاقی تجویز شده و با ماده‌های درمان‌نشده جفت‌شده بودند. هنگامی که موش‌های نر به مدت 5 روز با دوزهای افزایشی 120 تا 240 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز سولفات مورفین (9.7 تا 19.5 برابر HDD) یا زمانی که موش‌های ماده با 6.4 میلی‌گرم در هر 29 گرم در روز با افزایش 600 تا 29 گرم در روز به مدت 5 روز تحت درمان قرار گرفتند، کاهش زنده‌مانی و وزن بدن و/یا نقص‌های حرکتی در نسل اول و دوم گزارش شد. به 19.5 برابر HDD) و به دنبال آن یک بهبودی بدون درمان 5 روزه دوره قبل از جفت گیری یافته‌های چند نسلی مشابهی نیز در موش‌های ماده که قبل از بارداری با دوزهای فزاینده 10 تا 22 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز مورفین (1.6 تا 3.6 برابر HDD) تحت درمان قرار گرفتند، مشاهده شد.

8.2 خلاصه خطر شیردهی مورفین در شیر مادر وجود دارد. مطالعات شیردهی منتشر شده غلظت های متغیر مورفین در شیر مادر را با تجویز مورفین رهش فوری به مادران شیرده در اوایل دوره پس از زایمان با نسبت AUC شیر به مورفین پلاسما 2.5:1 گزارش می کند که در یک مطالعه شیردهی اندازه گیری شد. با این حال، اطلاعات کافی برای تعیین اثرات مورفین بر روی شیرخوار شیرخوار و اثرات مورفین بر تولید شیر وجود ندارد. مطالعات شیردهی با تزریق سولفات مرفین انجام نشده است و هیچ اطلاعاتی در مورد اثرات دارو بر روی شیرخوار شیرده یا اثرات دارو بر تولید شیر در دسترس نیست. فواید رشدی و سلامتی تغذیه با شیر مادر باید همراه با نیاز بالینی مادر به تزریق سولفات مورفین و هر گونه اثرات نامطلوب بالقوه بر روی نوزاد شیرخوار ناشی از تزریق سولفات مورفین یا بیماری زمینه ای مادر در نظر گرفته شود. ملاحظات بالینی نوزادانی را که در معرض تزریق سولفات مورفین از طریق شیر مادر قرار می‌گیرند از نظر آرام‌بخشی بیش از حد و افسردگی تنفسی تحت نظر بگیرید. علائم قطع مصرف در نوزادانی که با شیر مادر تغذیه می‌شوند، زمانی که تجویز یک ضددرد اپیوئیدی توسط مادر متوقف می‌شود، یا زمانی که شیردهی متوقف می‌شود، رخ می‌دهد.

8.3 زنان و مردان ناباروری بالقوه باروری استفاده از مواد افیونی برای مدت طولانی ممکن است باعث کاهش باروری در زنان و مردان بالقوه باروری شود. مشخص نیست که آیا این اثرات بر باروری قابل برگشت هستند [به فارماکولوژی بالینی (12.2)، سم شناسی غیر بالینی (13.1) مراجعه کنید. در مطالعات حیوانی منتشر شده، تجویز مورفین بر باروری و نقاط پایانی باروری در موش‌های صحرایی نر و چرخه فحلی طولانی‌مدت در موش‌های ماده تأثیر نامطلوب داشت [به سم‌شناسی غیر بالینی (13) مراجعه کنید].

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی تزریق سولفات مورفین در کودکان زیر 18 سال ثابت نشده است.

8.5 استفاده در سالمندان اثرات فارماکودینامیکی مورفین در سالمندان نسبت به جمعیت جوانتر متغیرتر است. بیماران مسن‌تر از نظر دوز اولیه مؤثر، سرعت ایجاد تحمل و فراوانی و میزان عوارض جانبی مرتبط با افزایش دوز بسیار متفاوت خواهند بود. بیماران مسن (65 سال یا بیشتر) ممکن است حساسیت به مرفین افزایش یافته باشند. به طور کلی، هنگام انتخاب دوز برای یک بیمار مسن احتیاط کنید، که معمولاً از انتهای محدوده دوز شروع می شود، که منعکس کننده دفعات بیشتر کاهش عملکرد کبد، کلیه، یا قلب و بیماری های همزمان یا سایر درمان های دارویی است. افسردگی تنفسی خطر اصلی برای بیماران مسن تحت درمان با مواد افیونی است و پس از تجویز دوزهای اولیه بالا در بیمارانی که به مواد افیونی متحمل نبودند یا زمانی که مواد افیونی با سایر داروهایی که تنفس را کاهش می دهند تجویز شد، رخ داده است. دوز تزریق سولفات مرفین را به آرامی در بیماران سالمند تیتر کنید و علائم سیستم عصبی مرکزی و افسردگی تنفسی را کنترل کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.7) مراجعه کنید]. شناخته شده است که مورفین به طور قابل توجهی از طریق کلیه دفع می شود و خطر عوارض جانبی به این دارو ممکن است در بیماران مبتلا به اختلال عملکرد کلیوی بیشتر باشد. از آنجایی که در بیماران مسن احتمال کاهش عملکرد کلیوی بیشتر است، در انتخاب دوز باید دقت شود و ممکن است نظارت بر عملکرد کلیه مفید باشد.

8.6 نارسایی کبدی گزارش شده است که فارماکوکینتیک سولفات مورفین به طور قابل توجهی در بیماران مبتلا به سیروز تغییر می کند. این بیماران را با دوز کمتر از حد معمول از تزریق سولفات مرفین شروع کنید و به آرامی تیتر کنید در حالی که علائم افسردگی تنفسی، آرام‌بخشی و افت فشار خون را تحت نظر دارید [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید.

8.7 نارسایی کلیوی فارماکوکینتیک سولفات مورفین در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی تغییر می کند. این بیماران را با دوز کمتر از حد معمول از تزریق سولفات مرفین شروع کنید و به آرامی تیتر کنید در حالی که علائم افسردگی تنفسی، آرام‌بخشی و افت فشار خون را تحت نظر دارید [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید.

خلاصه خطر استفاده از مسکن های مخدر برای مدت طولانی در دوران بارداری می تواند باعث سندرم محرومیت از مواد افیونی نوزادان شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید]. هیچ داده‌ای در مورد تزریق سولفات مورفین در زنان باردار وجود ندارد تا خطر ناهنجاری‌های مادرزادی و سقط جنین مرتبط با دارو را نشان دهد. مطالعات منتشر شده در مورد استفاده از مورفین در دوران بارداری ارتباط واضحی با مورفین و نقایص مادرزادی عمده گزارش نکرده است [به داده های انسانی مراجعه کنید]. در مطالعات منتشر شده تولید مثل حیوانات، مورفین تجویز شده به صورت زیر جلدی در اوایل دوره حاملگی باعث ایجاد نقایص لوله عصبی (مانند اگزانسفالی و کرانیوسکیزیس) در 5 و 16 برابر دوز روزانه 60 میلی‌گرم انسان بر اساس سطح بدن (HDD) در همستر و موش شد، و در موش‌ها وزن جنین در HDD0 کاهش یافت. خرگوش، تأخیر رشد در 6 برابر HDD در موش، و همجوشی اسکلتی محوری و کریپتورکیدیسم در 16 برابر HDD در موش. تجویز سولفات مورفین به موش‌های باردار در طول اندام‌زایی و شیردهی منجر به سیانوز، هیپوترمی، کاهش وزن مغز، مرگ و میر نوزادان، کاهش وزن بدن توله‌ها و اثرات نامطلوب بر بافت‌های تولید مثلی در 3-4 برابر HDD شد. و تغییرات عصبی شیمیایی طولانی مدت در مغز فرزندان که با واکنش های رفتاری تغییر یافته مرتبط است که تا بزرگسالی در مواجهه های مشابه و کمتر از HDD ادامه می یابد [به داده های حیوانات مراجعه کنید]. بر اساس داده های حیوانی، زنان باردار را در مورد خطرات احتمالی برای جنین توصیه کنید. همه حاملگی ها دارای خطر پس زمینه نقص مادرزادی، از دست دادن یا سایر پیامدهای نامطلوب هستند. در ایالات متحده جمعیت عمومی، خطر پیش‌زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی‌های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. ملاحظات بالینی عوارض جانبی جنین/نوزادی استفاده از مسکن های مخدر برای مدت طولانی در دوران بارداری برای مقاصد پزشکی یا غیرپزشکی می تواند منجر به وابستگی فیزیکی در نوزادان و سندرم محرومیت از مواد افیونی نوزاد در مدت کوتاهی پس از تولد شود. سندرم محرومیت از مواد افیونی نوزادان به صورت تحریک پذیری، بیش فعالی و الگوی خواب غیرطبیعی، گریه بلند، لرزش، استفراغ، اسهال و عدم افزایش وزن ظاهر می شود. شروع، مدت و شدت سندرم ترک مواد افیونی نوزادان بر اساس مواد افیونی خاص مورد استفاده، مدت زمان مصرف، زمان و میزان آخرین مصرف مادر، و میزان دفع دارو توسط نوزاد متفاوت است. نوزادان را از نظر علائم سندرم محرومیت از مواد افیونی نوزادان مشاهده کنید و بر اساس آن درمان کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید]. اپیوئیدهای زایمان یا زایمان از جفت عبور می کنند و ممکن است باعث ایجاد افسردگی تنفسی و اثرات روانی - فیزیولوژیکی در نوزادان شوند. یک عامل معکوس کننده مصرف بیش از حد مواد افیونی، مانند نالوکسان یا نالمفن، باید برای معکوس کردن افسردگی تنفسی ناشی از مواد افیونی در نوزاد در دسترس باشد. تزریق سولفات مورفین برای استفاده در زنان باردار در حین یا بلافاصله قبل از زایمان توصیه نمی شود، زمانی که سایر تکنیک های ضد درد مناسب تر هستند. مسکن‌های اپیوئیدی، از جمله تزریق سولفات مورفین، می‌توانند زایمان را از طریق اقداماتی که به طور موقت قدرت، مدت و دفعات انقباضات رحمی را کاهش می‌دهند، طولانی‌تر کنند. با این حال، این اثر سازگار نیست و ممکن است با افزایش نرخ اتساع دهانه رحم، که تمایل به کوتاه کردن زایمان را دارد، جبران شود. نوزادانی را که در هنگام زایمان در معرض داروهای ضددرد اپیوئیدی قرار گرفته اند از نظر علائم آرامبخشی بیش از حد و افسردگی تنفسی تحت نظر بگیرید. داده های انسانی نتایج حاصل از یک گروه آینده نگر مبتنی بر جمعیت، شامل 70 زن در معرض مورفین در طول سه ماهه اول بارداری و 448 زن در معرض مورفین در هر زمانی در طول بارداری، نشان دهنده عدم افزایش خطر ناهنجاری های مادرزادی است. با این حال، این مطالعات به‌دلیل محدودیت‌های روش‌شناختی، از جمله حجم نمونه کوچک و طراحی مطالعه غیرتصادفی‌سازی، نمی‌توانند به طور قطع عدم وجود خطر را ثابت کنند. داده های حیوانی مطالعات رسمی سم شناسی تولید مثل و رشد برای مورفین انجام نشده است. حاشیه های مواجهه برای گزارش های مطالعه منتشر شده زیر براساس دوز روزانه 60 میلی گرم مورفین با استفاده از مقایسه سطح بدن (HDD) است. نقایص لوله عصبی (اگزانسفالی و کرانیوشیزیس) به دنبال تجویز زیر جلدی مورفین سولفات (35-322 میلی گرم بر کیلوگرم) در روز هشتم بارداری در همسترهای باردار (7/4 تا 5/43 برابر HDD) مشاهده شد. سطح بدون عوارض جانبی در این مطالعه تعریف نشده است و یافته ها را نمی توان به وضوح به سمیت مادر نسبت داد. نقایص لوله عصبی (اگزانسفالی)، اتصالات اسکلتی محوری و کریپتورکیدیسم به دنبال یک تزریق زیر جلدی (SC) سولفات مورفین به موش‌های باردار (100-500 میلی‌گرم بر کیلوگرم) در روز 8 یا 9 بارداری با دوز 200 میلی‌گرم بر کیلوگرم یا بیشتر (16 برابر HDD یا بیشتر از 4 برابر HDD) گزارش شد. بالاتر (32 برابر HDD). هیچ عارضه ای به دنبال 100 میلی گرم بر کیلوگرم مورفین در این مدل (8 برابر HDD) مشاهده نشد. در یک مطالعه، پس از انفوزیون مداوم زیر جلدی دوزهای بزرگتر یا مساوی 2.72 میلی گرم بر کیلوگرم به موش (0.2 برابر HDD)، اگزانسفالی، هیدرونفروز، خونریزی روده، تقسیم فوق اکسیپیتال، استخوان جناغی ناقص و زیفوئید بد شکل مشاهده شد. اثرات با افزایش دوز روزانه کاهش یافت. احتمالاً به دلیل القای سریع تحمل تحت این شرایط انفوزیون است. اهمیت بالینی این گزارش مشخص نیست. کاهش وزن جنین در موش های باردار تحت درمان با 20 میلی گرم/کیلوگرم سولفات مورفین (2/3 برابر HDD) از روز 7 تا 9 بارداری مشاهده شد. هیچ شواهدی از ناهنجاری ها علیرغم سمیت مادری (10 درصد مرگ و میر) وجود نداشت. در مطالعه دوم موش، کاهش وزن جنین و افزایش بروز تاخیر رشد در mg/kg 35 (5.7 برابر HDD) و کاهش تعداد جنین‌ها در mg/kg/day 70 (11.4 برابر HDD) مشاهده شد که موش‌های باردار با 10، 35 mg/kg یا 70 mg/kg/day suphasion مداوم تحت درمان قرار گرفتند. روز 5 تا 20 بارداری شواهدی از ناهنجاری های جنینی یا سمیت مادری وجود نداشت. افزایش بروز سقط جنین در مطالعه‌ای مشاهده شد که در آن خرگوش‌های باردار با 2.5 (0.8 برابر HDD) تا 10 میلی‌گرم بر کیلوگرم مورفین سولفات از طریق تزریق زیر جلدی از روز 6 تا 10 بارداری تحت درمان قرار گرفتند. در مطالعه دوم، کاهش وزن بدن جنین به دنبال درمان خرگوش های باردار با افزایش دوزهای مورفین (10-50 میلی گرم بر کیلوگرم در روز) در طول دوره قبل از جفت گیری و 50 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (16 برابر HDD) در طول دوره بارداری گزارش شد. هیچ ناهنجاری آشکار در هر دو نشریه گزارش نشد. اگر چه تنها نقاط پایانی محدودی مورد ارزیابی قرار گرفت. در مطالعات منتشر شده بر روی موش‌ها، قرار گرفتن در معرض مورفین در طول دوره‌های بارداری و/یا شیردهی با موارد زیر همراه است: کاهش زنده‌مانی توله‌سگ در mg/kg/day 12.5 یا بیشتر (2 برابر HDD). کاهش وزن بدن توله سگ در mg/kg/day 15 یا بیشتر (2.4 برابر HDD). کاهش اندازه بستر، کاهش وزن مطلق مغز و مخچه، سیانوز و هیپوترمی در mg/kg/day 20 (3.2 برابر HDD). تغییر در پاسخ های رفتاری (بازی، تعامل اجتماعی) در mg/kg/day 1 یا بیشتر (0.2 برابر HDD)؛ تغییر رفتارهای مادر (به عنوان مثال، کاهش بازیابی شیردهی و نوزاد) در موش با mg/kg 1 یا بالاتر (0.08 برابر HDD) و موش‌ها با mg/kg/day 1.5 یا بالاتر (0.2 برابر HDD). و مجموعه ای از ناهنجاری های رفتاری در فرزندان موش، از جمله تغییر پاسخ به مواد افیونی با دوز 4 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (0.7 برابر HDD) یا بیشتر. نشان داده شده است که قرار گرفتن جنینی و/یا پس از تولد با مورفین در موش‌ها و موش‌ها منجر به تغییرات مورفولوژیکی در از دست دادن سلول‌های عصبی و مغز جنین و نوزاد، تغییر تعدادی از سیستم‌های انتقال‌دهنده عصبی و تعدیل‌کننده‌های عصبی، از جمله سیستم‌های افیونی و غیرافیونی، و اختلال در آزمون‌های مختلف یادگیری و حافظه در بزرگسالی می‌شود. این مطالعات با درمان مورفین معمولاً در محدوده 4 تا 20 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (7/0 تا 2/3 برابر HDD) انجام شد. علاوه بر این، تاخیر در بلوغ جنسی و کاهش رفتارهای جنسی در فرزندان ماده با دوز 20 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (3.2 برابر HDD)، و کاهش سطح پلاسما و هورمون لوتئینیزه کننده و تستوسترون، کاهش وزن بیضه ها، انقباض لوله های اسپرم ساز، کاهش آپلازی سلول های ژرمینال در آپلازی مولد و کاهش آپلازی سلول های ژرمینال20 و کاهش آپلازی سلول های ژرمینال و کاهش سطح هورمون لوتئینیزه کننده و تستوسترون در بیضه بود. mg/kg/day (3.2 برابر HDD). کاهش اندازه بستر و زنده ماندن در فرزندان موش‌های صحرایی نر مشاهده شد که به‌مدت 1 روز قبل از جفت‌گیری با دوز 25 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز (4.1 برابر HDD) سولفات مورفین داخل صفاقی تجویز شده و با ماده‌های درمان‌نشده جفت‌شده بودند. هنگامی که موش‌های نر به مدت 5 روز با دوزهای افزایشی 120 تا 240 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز سولفات مورفین (9.7 تا 19.5 برابر HDD) یا زمانی که موش‌های ماده با 6.4 میلی‌گرم در هر 29 گرم در روز با افزایش 600 تا 29 گرم در روز به مدت 5 روز تحت درمان قرار گرفتند، کاهش زنده‌مانی و وزن بدن و/یا نقص‌های حرکتی در نسل اول و دوم گزارش شد. به 19.5 برابر HDD) و به دنبال آن یک بهبودی بدون درمان 5 روزه دوره قبل از جفت گیری یافته‌های چند نسلی مشابهی نیز در موش‌های ماده که قبل از بارداری با دوزهای فزاینده 10 تا 22 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز مورفین (1.6 تا 3.6 برابر HDD) تحت درمان قرار گرفتند، مشاهده شد.

12.1 مکانیسم اثر مرفین یک آگونیست کامل اپیوئیدی است و برای گیرنده مو-اپیوئیدی نسبتاً انتخابی است، اگرچه می تواند در دوزهای بالاتر به گیرنده های مخدر دیگر متصل شود. اثر درمانی اصلی مورفین بی دردی است. مانند تمام آگونیست های افیونی کامل، هیچ اثر سقفی برای بی دردی با مورفین وجود ندارد. از نظر بالینی، دوز برای ایجاد بی‌دردی کافی تعیین می‌شود و ممکن است با واکنش‌های جانبی، از جمله افسردگی تنفسی و CNS، محدود شود. مکانیسم دقیق اثر ضد درد ناشناخته است. با این حال، گیرنده‌های خاص اوپیوئیدی CNS برای ترکیبات درون‌زا با فعالیت شبه افیونی در سراسر مغز و نخاع شناسایی شده‌اند و تصور می‌شود که در اثرات ضددردی این دارو نقش دارند.

12.2 Pharmacodynamics Effects on the Central Nervous System Morphine produces respiratory depression by direct action on brain stem respiratory centers. The respiratory depression involves a reduction in the responsiveness of the brain stem respiratory centers to both increases in carbon dioxide tension and electrical stimulation. Morphine causes miosis, even in total darkness. Pinpoint pupils are a sign of opioid overdose but are not pathognomonic (e.g., pontine lesions of hemorrhagic or ischemic origins may produce similar findings). Marked mydriasis rather than miosis may be seen due to hypoxia in overdose situations. Effects on the Gastrointestinal Tract and Other Smooth Muscle Morphine causes a reduction in motility associated with an increase in smooth muscle tone in the antrum of the stomach and duodenum. Digestion of food in the small intestine is delayed and propulsive contractions are decreased. Propulsive peristaltic waves in the colon are decreased, while tone may be increased to the point of spasm, resulting in constipation. Other opioid-induced effects may include a reduction in biliary and pancreatic secretions, spasm of sphincter of Oddi, transient elevations in serum amylase, and opioid-induced esophageal dysfunction (OIED). Morphine may also cause spasm of the sphincter of the urinary bladder. Effects on the Cardiovascular System Morphine produces peripheral vasodilation which may result in orthostatic hypotension or syncope. Manifestations of histamine release and/or peripheral vasodilation may include pruritus, flushing, red eyes, sweating, and/or orthostatic hypotension. Effects on the Endocrine System Opioids inhibit the secretion of adrenocorticotropic hormone (ACTH), cortisol, and luteinizing hormones (LH) in humans [see Adverse Reactions ( 6 )] . They also stimulate prolactin, growth hormone (GH) secretion, and pancreatic secretion of insulin and glucagon. Use of opioids for an extended period of time may influence the hypothalamic-pituitary-gonadal axis, leading to androgen deficiency that may manifest as low libido, impotence, erectile dysfunction, amenorrhea, or infertility. The causal role of opioids in the clinical syndrome of hypogonadism is unknown because the various medical, physical, lifestyle, and psychological stressors that may influence gonadal hormone levels have not been adequately controlled for in studies conducted to date [see Adverse Reactions ( 6 )] . Effects on the Immune System Opioids have been shown to have a variety of effects on components of the immune system in in vitro and animal models. The clinical significance of these findings is unknown. Overall, the effects of opioids appear to be modestly immunosuppressive. Concentration–Efficacy Relationships The minimum effective analgesic concentration will vary widely among patients, especially among patients who have been previously treated with opioid agonists. The minimum effective analgesic concentration of morphine for any individual patient may increase over time due to an increase in pain, the development of a new pain syndrome, and/or the development of analgesic tolerance [see Dosage and Administration ( 2.1 , 2.3 )]. Onset of analgesia occurs with 5-20 minutes following intramuscular administration of morphine, rising to peak analgesia sixty minutes after a single intramuscular injection. The duration of analgesia after a single injection is usually three to four hours. Concentration–Adverse Reaction Relationships There is a relationship between increasing morphine plasma concentration and increasing frequency of dose-related opioid adverse reactions such as nausea, vomiting, CNS effects, and respiratory depression. In opioid-tolerant patients, the situation may be altered by the development of tolerance to opioid-related adverse reactions [see Dosage and Administration ( 2.1 , 2.3 )] .

12.3 Pharmacokinetics Absorption : Average peak morphine plasma levels of 67.4 ± 22.5 ng/mL were noted around 5 to 30 minutes following intramuscular injection of 10 mg morphine sulfate from a prefilled syringe. Distribution : Morphine has an apparent volume of distribution ranging from 1.0 to 4.7 L/kg after intravenous dosage . Protein binding is low, about 36%, and muscle tissue binding is reported as 54%. A blood-brain barrier exists, and when morphine is introduced outside of the CNS (e.g., intravenously ), plasma concentrations of morphine remain higher than the corresponding CSF morphine sulfate levels. Elimination : Morphine has a total plasma clearance which ranges from 0.9 to 1.2 L/kg/h (liters/kilogram/hour) in postoperative patients, but shows considerable interindividual variation. Terminal half-life is commonly reported to vary from 1.5 to 4.5 hours, although the longer half-lives were obtained when morphine levels were monitored over protracted periods with very sensitive radioimmunoassay methods. The accepted elimination half-life in normal subjects is 1.5 to 2 hours. Metabolism The major pathway of clearance is hepatic glucuronidation to morphine-3-glucuronide, which is pharmacologically inactive. Excretion The major excretion path of the conjugate is through the kidneys, with about 10% in the feces. Morphine is also eliminated by the kidneys, 2 to 12% being excreted unchanged in the urine. Specific Populations Sex While evidence of greater post-operative Morphine Sulfate Injection consumption in men compared to women is present in the literature, clinically significant differences in analgesic outcomes and pharmacokinetic parameters have not been consistently demonstrated. Some studies have shown an increased sensitivity to the adverse effects of Morphine Sulfate Injection, including respiratory depression, in women compared to men. Hepatic Impairment Morphine pharmacokinetics are altered in patients with cirrhosis. Clearance was found to decrease with a corresponding increase in half-life. The M3G and M6G to morphine sulfate AUC ratio is also decreased in these subjects, indicating diminished metabolic activity. Adequate studies of the pharmacokinetics of morphine in patients with severe hepatic impairment have not been conducted. Renal Impairment Morphine pharmacokinetics are altered in patients with renal failure. AUC is increased and clearance is decreased and the metabolites, M3G and M6G, may accumulate to much higher plasma levels in patients with renal failure as compared to patients with normal renal function. Adequate studies of the pharmacokinetics of morphine in patients with severe renal impairment have not been conducted.