مورفین سولفات

• تزریق سولفات مورفین باید فقط توسط متخصصان مراقبت های بهداشتی که در مورد استفاده از مواد افیونی و نحوه کاهش خطرات مرتبط با آن آگاهی دارند، تجویز شود. (2.1).
• از کمترین دوز موثر برای کوتاه ترین مدت زمان مطابق با اهداف درمانی فردی بیمار استفاده کنید. برای بیمارانی که دوزهای پایین‌تر در آنها مؤثر نیست و مزایای مورد انتظار استفاده از دوز بالای مواد افیونی در آنها به وضوح از خطرات قابل توجه آن بیشتر است، تیتراسیون را به دوزهای بالاتر تزریقی سولفات مرفین رزرو کنید. (2.1، 5).
• بسیاری از شرایط درد حاد (به عنوان مثال، دردی که با تعدادی از روش های جراحی یا آسیب های اسکلتی عضلانی حاد رخ می دهد) بیش از چند روز به مصرف یک مسکن اپیوئیدی نیاز ندارد. دستورالعمل های بالینی در مورد تجویز مواد افیونی برای برخی از شرایط درد حاد موجود است. (2.1).
• رژیم دوز را برای هر بیمار به صورت جداگانه با در نظر گرفتن علت زمینه‌ای و شدت درد بیمار، درمان و پاسخ ضددرد قبلی و عوامل خطر برای اعتیاد، سوء استفاده و استفاده نادرست شروع کنید. (2.1، 5.1).
• دپرسیون تنفسی می تواند در هر زمانی در طول درمان با مواد افیونی رخ دهد، به ویژه زمانی که شروع و پس از آن دوز با تزریق مورفین سولفات افزایش می یابد. این خطر را هنگام انتخاب دوز اولیه و هنگام تنظیم دوز در نظر بگیرید. (2.1، 5.2).
• مستقیم تزریق نکنید. تزریق سولفات مورفین فقط برای انفوزیون مداوم داخل وریدی، پس از رقیق شدن در محلول های تزریقی حجم زیاد در نظر گرفته شده است. ( 2.1 , 2.5 )
• دوز اولیه و نگهدارنده در بزرگسالان: اطلاعات کامل تجویز را برای دوزهای توصیه شده در بیماران بزرگسال مشاهده کنید. (2.2، 2.3)
• دوز اولیه و نگهدارنده در بیماران اطفال: اطلاعات کامل نسخه را برای دوز توصیه شده در بیماران اطفال مشاهده کنید. (2.2، 2.3)
• به‌طور دوره‌ای بیماران دریافت‌کننده سولفات مورفین را مجدداً ارزیابی کنید تا نیاز مستمر به مسکن‌های مخدر برای حفظ کنترل درد، علائم یا نشانه‌های واکنش‌های نامطلوب، و ایجاد اعتیاد، سوء استفاده یا سوء استفاده را ارزیابی کنید. (2.3)
• تزریق سولفات مورفین را در بیماران وابسته به جسم به سرعت کاهش ندهید یا به طور ناگهانی آن را قطع نکنید. ( 2.4 , 5.14 )
• اطلاعات کامل نسخه را برای دستورالعمل های آماده سازی و ذخیره سازی مشاهده کنید. (2.5)

2.1 دستورالعمل های مهم دوز و تجویز

• تزریق سولفات مورفین فقط برای استفاده داخل وریدی است. برای استفاده داخل نخاعی یا اپیدورال نیست.
• مستقیم تزریق نکنید. تزریق سولفات مورفین فقط برای انفوزیون مداوم داخل وریدی، پس از رقیق شدن در محلول های تزریقی حجم زیادی در نظر گرفته شده است [دوز و نحوه تجویز (2.5) را ببینید].
• اشتباهات دوز می تواند منجر به مصرف بیش از حد تصادفی و مرگ شود. از اشتباهات دوزی که ممکن است ناشی از سردرگمی بین میلی‌گرم و میلی‌لیتر و سردرگمی با تزریق‌های مورفین با غلظت‌های مختلف باشد، در هنگام تجویز، توزیع و تجویز تزریق سولفات مورفین خودداری کنید. اطمینان حاصل کنید که دوز به طور دقیق ابلاغ و توزیع شده است.
• تزریق سولفات مورفین باید فقط توسط متخصصان مراقبت های بهداشتی که در مورد استفاده از مواد افیونی و نحوه کاهش خطرات مرتبط با آن آگاهی دارند، تجویز شود.
• از کمترین دوز موثر برای کوتاه ترین مدت زمان مطابق با اهداف درمانی فردی بیمار استفاده کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5) مراجعه کنید]. از آنجایی که با افزایش دوز مواد افیونی، خطر مصرف بیش از حد افزایش می‌یابد، برای بیمارانی که دوزهای پایین‌تر در آنها مؤثر نیست و مزایای مورد انتظار استفاده از دوزهای بالاتر مواد افیونی به وضوح بیشتر از خطرات آن است، تیتراسیون به دوزهای بالاتر تزریق سولفات مورفین ذخیره می‌شود.
• بسیاری از شرایط درد حاد (مثلاً دردی که با تعدادی از روش‌های جراحی یا آسیب‌های اسکلتی عضلانی حاد رخ می‌دهد) به بیش از چند روز مسکن نیاز ندارند. دستورالعمل‌های بالینی در مورد تجویز مواد افیونی برای برخی از شرایط درد حاد موجود است
• در دوز و مدت زمان مورد نیاز برای مدیریت درد به اندازه کافی درد، هم به دلیل درد و هم به دلیل عوامل فردی بیمار، تنوع وجود دارد. رژیم دوز را برای هر بیمار به صورت جداگانه با در نظر گرفتن علت زمینه‌ای بیمار و شدت درد، درمان و پاسخ مسکن قبلی و عوامل خطر برای اعتیاد، سوء استفاده و سوء استفاده شروع کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید].
• دپرسیون تنفسی می تواند در هر زمانی در طول درمان با مواد افیونی رخ دهد، به ویژه هنگامی که شروع و پس از آن دوز با تزریق سولفات مرفین افزایش می یابد. این خطر را هنگام انتخاب دوز اولیه و هنگام تنظیم دوز در نظر بگیرید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید].
• مورفین باید به آرامی تزریق شود. تزریق داخل وریدی سریع ممکن است منجر به سفتی دیواره قفسه سینه شود.
• قبل از تزریق، مورفین سولفات تزریقی را از نظر وجود ذرات معلق و تغییر رنگ بررسی کنید. اگر رنگ تیره‌تر از زرد کم‌رنگ است، اگر به هر طریق دیگری تغییر رنگ داده است یا حاوی رسوب است، از آن استفاده نکنید.

2.2 دوز اولیه انفوزیون داخل وریدی مداوم از کمترین دوز لازم برای دستیابی به بی‌دردی کافی استفاده کنید. دوز باید با توجه به پاسخ بیمار تیتر شود [به دوز و نحوه تجویز (2.3) مراجعه کنید]. برای بیمارانی که فاقد مواد مخدر هستند، حداکثر میزان دوز نباید از 10 میلی گرم در ساعت تجاوز کند. برای بیماران متحمل به مواد افیونی، از جمله بیمارانی که به دلیل شرایطشان نیاز به مسکن بالایی دارند (مثلاً درد سرطانی نهایی)، ممکن است برای مدیریت درد، میزان دوز بالای 30 میلی گرم در ساعت یا بالاتر مورد نیاز باشد. بیماران اطفال بیماران 1 تا کمتر از 17 سال: انفوزیون وریدی را در بیماران 1 تا کمتر از 17 سال به شرح زیر شروع کنید:

• وزن بدن کمتر از 50 کیلوگرم: 20 میکروگرم بر کیلوگرم در ساعت تا 30 میکروگرم بر کیلوگرم در ساعت (0.02 میلی گرم بر کیلوگرم در ساعت تا 0.03 میلی گرم بر کیلوگرم در ساعت)
• بیش از یا مساوی 50 کیلوگرم وزن بدن: 1500 میکروگرم در ساعت (1.5 میلی گرم در ساعت) بیماران کمتر از 1 سال، از جمله نوزادان:
• درمان را در محدوده دوز 0.005 میلی گرم بر کیلوگرم در ساعت تا 0.01 میلی گرم بر کیلوگرم در ساعت شروع کنید.
• عملکرد قلبی تنفسی در بیماران کمتر از 3 ماه باید کنترل شود. میزان انفوزیون باید بر اساس علائم بالینی تسکین ناکافی درد و/یا افزایش خواب آلودگی تنظیم شود.
• برای نوزادان نارس و نوزادان نارس سابق مبتلا به بیماری مزمن ریوی و تا سن 5 تا 6 ماهگی، پس از تجویز مواد افیونی، نظارت دقیق از نظر میل هیپوکسیک افسرده لازم است. دوز باید با توجه به پاسخ بیمار تیتر شود [به دوز و نحوه تجویز (2.3) مراجعه کنید]. برای بیماران متحمل به مواد افیونی، از جمله بیمارانی که نیاز به مسکن بالایی دارند (به عنوان مثال، درد سرطان پایانی، بحران بیماری سلول داسی شکل)، ممکن است به دوزهای اولیه بالاتری نیاز باشد.

2.3 تیتراسیون و حفظ درمان دوز را بر اساس پاسخ هر بیمار به دوز اولیه تزریق سولفات مرفین تیتر کنید. تزریق سولفات مورفین را به صورت جداگانه به دوزی که بی‌دردی کافی را ارائه می‌کند و عوارض جانبی را به حداقل می‌رساند، تیتر کنید. بیمارانی را که تزریق سولفات مورفین دریافت می‌کنند، برای ارزیابی حفظ کنترل درد، علائم و نشانه‌های ترک مواد افیونی، و سایر واکنش‌های نامطلوب، و همچنین برای ارزیابی مجدد برای ایجاد اعتیاد، سوء استفاده یا سوء استفاده مجدد، ارزیابی مجدد کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1، 5.14) مراجعه کنید]. اگر پس از افزایش دوز، عوارض جانبی غیرقابل قبول مرتبط با مواد افیونی مشاهده شد، ‏(از جمله افزایش درد پس از افزایش دوز)، دوز را کاهش دهید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5) مراجعه کنید] ‏. دوز را برای به دست آوردن تعادل مناسب بین مدیریت درد و عوارض جانبی مرتبط با مواد افیونی تنظیم کنید. بیماران اطفال بیماران 1 تا کمتر از 17 سال: دوز نگهدارنده توصیه شده برای بیماران 1 تا کمتر از 17 سال به شرح زیر است:

• وزن بدن کمتر از 60 کیلوگرم: 10 میکروگرم بر کیلوگرم در ساعت تا 60 میکروگرم بر کیلوگرم در ساعت (0.01 میلی گرم بر کیلوگرم در ساعت تا 0.06 میلی گرم بر کیلوگرم در ساعت)
• بیشتر از یا مساوی 60 کیلوگرم وزن بدن: 0.8 میلی گرم در ساعت تا 3 میلی گرم در ساعت دوز نگهدارنده در بیماران اطفال باید بر اساس نیازهای هر بیمار تنظیم شود تا تعادل مناسب بین مدیریت موثر درد و عوارض جانبی مرتبط با مواد افیونی به دست آید.

2.4 کاهش ایمن و قطع تزریق سولفات مورفین هنگامی که بیماری که به طور منظم از تزریق سولفات مورفین استفاده می کند و ممکن است از نظر جسمی وابسته باشد، دیگر نیازی به درمان با تزریق سولفات مرفین ندارد، دوز را به تدریج کاهش دهید، 25% تا 50% هر 2 تا 4 روز، در حالی که علائم و علائم را با دقت کنار می گذارید. اگر بیمار این علائم یا علائم را داشت، دوز را به سطح قبلی افزایش دهید و به آرامی کاهش دهید، یا با افزایش فاصله بین کاهش، کاهش مقدار تغییر در دوز، یا هر دو. در بیمارانی که ممکن است از نظر جسمی به مواد افیونی وابسته باشند، تزریق سولفات مورفین را به سرعت کاهش ندهید یا ناگهان قطع نکنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.14)، سوء مصرف و وابستگی به مواد مخدر (9.3) مراجعه کنید.

2.5 آماده سازی محلول برای انفوزیون تزریق سولفات مورفین با مخلوط باربیتورات های محلول، کلروتیازید، آمینوفیلین، هپارین، مپریدین، متی سیلین، فنی توئین، بی کربنات سدیم، یدید، سولفیدیا اکسین و سولفیدازول ناسازگار است. ویال های تک دوز Flip Top Vial Morphine Sulfate Injection USP، 1000 میلی گرم در 20 میلی لیتر (50 میلی گرم در میلی لیتر) و 2500 میلی گرم در 50 میلی لیتر (50 میلی گرم در میلی لیتر) ویال های تک دوز برای تهیه محلول های تزریقی با حجم زیاد هستند و برای تزریق مستقیم نیستند. تزریق سولفات مرفین را در تزریق دکستروز 5% یا کلرید سدیم 0.9% به غلظت نهایی 0.1 میلی گرم در میلی لیتر تا 5 میلی گرم در میلی لیتر، که بر اساس نیاز بیمار تعیین می شود، قبل از تجویز رقیق کنید (برای دستورالعمل های مربوط به رقت به جدول 1 مراجعه کنید). آماده سازی در تزریق کلرید سدیم 9/0 درصد به مدت 14 روز در دمای اتاق [20 تا 25 درجه سانتیگراد (68 درجه فارنهایت تا 77 درجه فارنهایت)] یا در شرایط یخچال [2 تا 8 درجه سانتیگراد (36 درجه فارنهایت تا 46 درجه فارنهایت)] پایدار هستند. آماده سازی در تزریق دکستروز 5% تا 72 ساعت در دمای اتاق [20 تا 25 درجه سانتی گراد (68 درجه فارنهایت تا 77 درجه فارنهایت)] یا به مدت 14 روز در شرایط یخچال [2 تا 8 درجه سانتی گراد (36 درجه فارنهایت تا 46 درجه فارنهایت)] پایدار است. جدول 1: نمونه هایی از آماده سازی انفوزیون غلظت رقیق کننده غلظت نهایی مورفین سولفات مرفین 50 میلی گرم در میلی لیتر دکستروز 5 درصد یا 0.9 درصد NaCl 20 میلی لیتر ویال 980 میلی لیتر 1 میلی گرم در میلی لیتر 50 میلی لیتر ویال 950 میلی لیتر 2.5 میلی لیتر در میلی لیتر

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی

• بی ثباتی قلبی عروقی: دوزهای بالا تحریک کننده هستند. تجهیزات تزریق و احیا نالوکسان را فوراً در دسترس داشته باشید. (5.5)
• پردردی و آلوداینیا ناشی از مواد افیونی: پردردی ناشی از مواد افیونی (OIH) زمانی رخ می‌دهد که یک ضددرد مخدر به طور متناقضی باعث افزایش درد یا افزایش حساسیت به درد شود. در صورت مشکوک بودن به OIH، کاهش مناسب دوز ضددرد یا چرخش اوپیوئیدی فعلی را به دقت در نظر بگیرید. ( 5.6 )
• افسردگي تنفسي تهديد كننده حيات در بيماران مبتلا به بيماري مزمن ريوي يا در بيماران مسن، كاككتيك يا ناتوان: به ويژه در زمان شروع و تيتراسيون به دقت تحت نظر قرار دهيد. (5.7)
• نارسایی آدرنال: در صورت تشخیص، با جایگزینی فیزیولوژیک کورتیکواستروئیدها درمان کنید و بیمار را از اوپیوئید جدا کنید. (5.9)
• هیپوتانسیون شدید: در طول شروع و تیتراژ دوز کنترل شود. از مصرف مورفین سولفات تزریقی در بیماران مبتلا به شوک گردش خون خودداری کنید. (5.10)
• خطرات استفاده در بیماران با افزایش فشار داخل جمجمه، تومورهای مغزی، آسیب سر، یا اختلال هوشیاری: از نظر آرام‌بخشی و افسردگی تنفسی نظارت کنید. از مصرف مورفین سولفات تزریقی در بیماران با اختلال هوشیاری یا کما خودداری کنید. (5.11)

5.1 اعتیاد، سوء استفاده و سوء استفاده تزریق سولفات مورفین حاوی مورفین است، یک ماده کنترل شده در جدول II. به عنوان یک ماده افیونی، تزریق سولفات مورفین، کاربران را در معرض خطرات اعتیاد، سوء استفاده و سوء استفاده قرار می دهد [به سوء مصرف و وابستگی به مواد مخدر مراجعه کنید (9)]. اگرچه خطر اعتیاد در هر فردی ناشناخته است، اما می تواند در بیمارانی که به طور مناسب تزریق سولفات مورفین تجویز می شود، رخ دهد. اعتیاد می تواند در دوزهای توصیه شده و در صورت سوء استفاده یا سوء استفاده از دارو رخ دهد. خطر مصرف بیش از حد مواد افیونی یا مرگ ناشی از مصرف بیش از حد با دوزهای بالاتر مواد افیونی افزایش می یابد و این خطر در طول دوره درمان ادامه می یابد. در مطالعات پس از بازاریابی، اعتیاد، سوء استفاده، استفاده نادرست و مصرف بیش از حد مواد مخدر کشنده و غیرکشنده در بیماران با مصرف طولانی مدت مواد افیونی مشاهده شد [به واکنش های نامطلوب (6) مراجعه کنید]. قبل از تجویز تزریق سولفات مرفین، خطر اعتیاد، سوء مصرف یا سوء مصرف هر بیمار را ارزیابی کنید و همه بیماران دریافت کننده سولفات مورفین را برای ایجاد این رفتارها و شرایط زیر نظر بگیرید. خطرات در بیماران با سابقه شخصی یا خانوادگی سوء مصرف مواد (از جمله سوء مصرف مواد مخدر یا الکل یا اعتیاد) یا بیماری روانی (مانند افسردگی اساسی) افزایش می یابد. با این حال، پتانسیل این خطرات نباید از مدیریت صحیح درد در هر بیمار ممانعت کند. برای بیماران در معرض خطر ممکن است مواد افیونی مانند تزریق سولفات مرفین تجویز شود، اما استفاده در چنین بیمارانی مستلزم مشاوره شدید در مورد خطرات و استفاده صحیح از تزریق سولفات مرفین همراه با نظارت شدید برای علائم اعتیاد، سوء استفاده و سوء استفاده است. مواد افیونی برای استفاده غیرپزشکی جستجو می شوند و در معرض انحراف از استفاده قانونی تجویز شده هستند. این خطرات را هنگام تجویز یا تجویز تزریق سولفات مرفین در نظر بگیرید. راهبردهای کاهش این خطرات شامل تجویز دارو در کمترین مقدار مناسب است. برای اطلاع از نحوه جلوگیری و تشخیص سوء استفاده یا انحراف از این محصول، با هیئت صدور مجوز حرفه ای ایالتی یا مرجع مواد تحت کنترل دولتی تماس بگیرید.

5.2 افسردگي تنفسي تهديد كننده حيات، افسردگي تنفسي شديد، تهديد كننده يا كشنده حتي در صورت استفاده از مواد افيوني گزارش شده است. افسردگی تنفسی، اگر فورا تشخیص داده نشود و درمان نشود، ممکن است منجر به ایست تنفسی و مرگ شود. مدیریت افسردگی تنفسی ممکن است شامل مشاهده دقیق، اقدامات حمایتی، و استفاده از داروهای معکوس کننده مصرف بیش از حد مواد افیونی (مانند نالوکسان، نالمفن) باشد، بسته به وضعیت بالینی بیمار [به مصرف بیش از حد (10) مراجعه کنید]. احتباس دی اکسید کربن (CO 2) ناشی از دپرسیون تنفسی ناشی از مواد افیونی می تواند اثرات آرام بخش مواد افیونی را تشدید کند. در حالی که دپرسیون تنفسی جدی، تهدید کننده زندگی یا کشنده می تواند در هر زمانی در طول استفاده از تزریق سولفات مرفین رخ دهد، این خطر در طول شروع درمان یا پس از افزایش دوز بیشتر است. به دلیل تأخیر در حداکثر اثر CNS با تزریق داخل وریدی سولفات مورفین (30 دقیقه)، تجویز سریع ممکن است منجر به مصرف بیش از حد شود. افسردگی تنفسی ممکن است شدید باشد و نیاز به مداخله داشته باشد [به مصرف بیش از حد (10) مراجعه کنید]. برای کاهش خطر افسردگی تنفسی، دوز مناسب و تیتراسیون تزریق سولفات مورفین ضروری است [دوز و نحوه تجویز (2.3) را ببینید]. تخمین بیش از حد دوز تزریقی سولفات مرفین در هنگام تبدیل بیماران از یک فرآورده مخدر دیگر می تواند منجر به مصرف بیش از حد دارو در اولین دوز شود. مواد افیونی می توانند باعث اختلالات تنفسی مرتبط با خواب از جمله آپنه مرکزی خواب (CSA) و هیپوکسمی مرتبط با خواب شوند. مصرف مواد افیونی خطر ابتلا به CSA را به صورت وابسته به دوز افزایش می دهد. در بیمارانی که با CSA مراجعه می‌کنند، کاهش دوز مواد افیونی را با استفاده از بهترین روش‌ها برای کاهش اپیوئیدها در نظر بگیرید [به دوز و نحوه تجویز (2.3) مراجعه کنید].

5.3 خطرات ناشی از مصرف همزمان با بنزودیازپین‌ها یا سایر داروهای مضعف سیستم عصبی مرکزی، آرام‌بخشی عمیق، افسردگی تنفسی، کما و مرگ ممکن است ناشی از مصرف همزمان تزریق سولفات مورفین با بنزودیازپین‌ها و/یا سایر داروهای مضعف CNS، از جمله داروهای ضدالکلی/غیر بنزودیاتیک و غیرمبتلا به پین باشد. داروهای ضد اضطراب، آرام بخش، شل کننده های عضلانی، عمومی داروهای بیهوشی، ضد روان پریشی، گاباپنتینوئیدها [گاباپنتین یا پره گابالین] و سایر مواد افیونی). به دلیل این خطرات، تجویز همزمان این داروها را برای استفاده در بیمارانی که گزینه های درمانی جایگزین برای آنها ناکافی است، رزرو کنید. مطالعات مشاهده‌ای نشان داده‌اند که مصرف همزمان مسکن‌های اپیوئیدی و بنزودیازپین‌ها خطر مرگ و میر ناشی از مصرف دارو را در مقایسه با استفاده از مسکن‌های مخدر به تنهایی افزایش می‌دهد. به دلیل خواص دارویی مشابه، منطقی است که خطر مشابهی را با استفاده همزمان از سایر داروهای مضعف CNS با داروهای ضد درد اپیوئیدی انتظار داشته باشیم [به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید]. اگر تصمیم به تجویز بنزودیازپین یا سایر داروهای مضعف CNS به همراه مسکن مخدر گرفته شده است، کمترین دوز موثر و حداقل مدت زمان مصرف همزمان را تجویز کنید. در بیمارانی که قبلاً مسکن اپیوئیدی دریافت می‌کنند، دوز اولیه بنزودیازپین یا سایر داروهای مضعف CNS را کمتر از آنچه در غیاب یک اپیوئید نشان داده شده است تجویز کنید و بر اساس پاسخ بالینی آن را تیتر کنید. اگر در بيماري كه قبلاً بنزوديازپين يا ساير داروهاي مضعف CNS مصرف مي‌كند، داروي ضددرد شبه افيوني شروع شود، دوز اوليه كمتري از مسكن اپيوييدي را تجويز كنيد و بر اساس پاسخ باليني آن را تيتر كنيد. بیماران را از نظر علائم و نشانه‌های افسردگی تنفسی و آرام‌بخشی از نزدیک تحت نظر بگیرید. به بیماران و مراقبان در مورد خطرات افسردگی تنفسی و آرامبخشی هنگام استفاده از تزریق سولفات مورفین همراه با بنزودیازپین ها یا سایر داروهای مضعف CNS (از جمله الکل و داروهای غیرقانونی) توصیه کنید. به بیماران توصیه کنید تا زمانی که اثرات مصرف همزمان بنزودیازپین یا سایر داروهای مضعف CNS مشخص نشده است، از رانندگی یا کار با ماشین آلات سنگین خودداری کنند. بیماران را از نظر خطر اختلالات مصرف مواد، از جمله سوء مصرف و سوء مصرف مواد افیونی، غربالگری کنید و به آنها در مورد خطر مصرف بیش از حد و مرگ مرتبط با استفاده از داروهای مضعف CNS اضافی از جمله الکل و داروهای غیرقانونی هشدار دهید [به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید.

5.4 سندرم محرومیت از مواد افیونی نوزادان استفاده از تزریق سولفات مورفین برای مدت طولانی در دوران بارداری می تواند منجر به ترک اعتیاد در نوزاد شود. سندرم ترک مواد افیونی نوزادان، بر خلاف سندرم ترک مواد افیونی در بزرگسالان، در صورت عدم شناسایی و درمان ممکن است تهدید کننده زندگی باشد و نیاز به مدیریت بر اساس پروتکل های توسعه یافته توسط متخصصان نوزادان دارد. نوزادان را از نظر علائم سندرم ترک مواد افیونی نوزادی مشاهده کنید و بر اساس آن مدیریت کنید. به زنان باردار که برای مدت طولانی از مواد افیونی استفاده می کنند در مورد خطر سندرم ترک مواد افیونی نوزادی توصیه کنید و اطمینان حاصل کنید که درمان توسط متخصصان نوزادان هنگام زایمان در دسترس است [به استفاده در جمعیت های خاص (8.1) مراجعه کنید].

5.5 بی ثباتی قلبی عروقی در حالی که دوزهای پایین مورفین تزریقی به صورت داخل وریدی تأثیر کمی بر ثبات قلبی عروقی دارد، دوزهای بالا تحریک کننده هستند که ناشی از بیش فعالی سمپاتیک و افزایش کاتکول آمین های گردش خون است. در صورت بروز عوارض جانبی تهدید کننده زندگی یا غیرقابل تحمل و هر زمان که مرفین درمانی شروع می شود فوراً تجهیزات تزریق و احیا نالوکسان را برای استفاده در دسترس داشته باشید.

5.6 پردردی ناشی از مواد افیونی و آلودینیا پردردی ناشی از مواد افیونی (OIH) زمانی رخ می دهد که یک ضددرد تریاک به طور متناقضی باعث افزایش درد یا افزایش حساسیت به درد شود. این شرایط با تحمل متفاوت است، یعنی نیاز به افزایش دوزهای ‏افیونی برای حفظ اثر تعریف شده [به سوء مصرف و وابستگی به مواد مخدر (9.3) مراجعه کنید]. علائم OIH عبارتند از (اما ممکن است محدود به آن نباشد) افزایش سطح درد با افزایش دوز مواد افیونی، کاهش سطح درد با کاهش دوز مواد افیونی، یا درد ناشی از محرک‌های معمولی غیردردناک (آلوداینیا). این علائم تنها در صورتی ممکن است OIH را پیشنهاد کنند که شواهدی مبنی بر پیشرفت بیماری زمینه‌ای، تحمل به مواد افیونی، ترک مواد افیونی یا رفتار اعتیادآور وجود نداشته باشد. اگرچه مکانیسم OIH به طور کامل شناخته نشده است، مسیرهای بیوشیمیایی متعددی دخیل هستند. ادبیات پزشکی وجود معقول بیولوژیکی قوی بین مسکن‌های اپیوئیدی و OIH و آلوداینیا را پیشنهاد می‌کند. اگر بیمار مشکوک به تجربه OIH است، به دقت کاهش دوز ضددرد یا چرخش اپیوئیدی فعلی را به دقت در نظر بگیرید (به طور ایمن بیمار را به یک گروه دیگر از مواد افیونی تغییر دهید) [دوز و تجویز (2.4 و 1 پیش احتیاط) را ببینید. 5.7 افسردگی تنفسی تهدید کننده زندگی در بیماران مبتلا به بیماری مزمن ریوی یا در سالمندان، بیماران کاکتیک یا ضعیف استفاده از تزریق سولفات مورفین در بیماران مبتلا به آسم حاد یا شدید برونش در شرایط کنترل نشده یا در غیاب تجهیزات احیا منع مصرف دارد. بیماران مبتلا به بیماری مزمن ریوی: بیماران تحت درمان با تزریق سولفات مرفین با بیماری مزمن انسدادی ریه یا کورپولمونال، و افرادی که دارای ذخیره تنفسی قابل ملاحظه ای کاهش یافته، هیپوکسی، هیپرکاپنیا، یا افسردگی تنفسی از قبل موجود هستند، در معرض افزایش خطر کاهش نیروی تنفسی از جمله آپنه، حتی در دوزهای توصیه شده از مورفین سولفات هستند. (5.2) ] . بیماران مسن، کشکتیک یا ناتوان: افسردگی تنفسی تهدید کننده زندگی بیشتر در بیماران مسن، کشکتیک یا ناتوان رخ می دهد، زیرا ممکن است در مقایسه با بیماران جوانتر و سالم تر، فارماکوکینتیک یا کلیرانس آنها تغییر کرده باشد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]. چنین بیمارانی را به‌ویژه هنگام شروع و تیتراژ تزریق سولفات مورفین و هنگامی که تزریق سولفات مورفین همزمان با سایر داروهایی که تنفس را کاهش می‌دهند تجویز می‌شود، به دقت تحت نظر قرار دهید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]. روش دیگر، استفاده از مسکن های غیر مخدر در این بیماران را در نظر بگیرید.

5.8 تداخل با مهارکننده‌های مونوآمین اکسیداز مهارکننده‌های مونوآمین اکسیداز (MAOIs) ممکن است اثرات مورفین از جمله افسردگی تنفسی، کما و گیجی را تشدید کنند. تزریق سولفات مورفین نباید در بیمارانی که MAOI مصرف می کنند یا ظرف 14 روز پس از قطع چنین درمانی استفاده شود.

5.9 نارسایی آدرنال مواردی از نارسایی غدد فوق کلیوی با مصرف مواد افیونی گزارش شده است که اغلب پس از مصرف بیش از یک ماه می باشد. تظاهر نارسایی آدرنال ممکن است شامل علائم و نشانه های غیر اختصاصی از جمله تهوع، استفراغ، بی اشتهایی، خستگی، ضعف، سرگیجه و فشار خون پایین باشد. در صورت مشکوک بودن به نارسایی آدرنال، تشخیص را در اسرع وقت با آزمایش های تشخیصی تایید کنید. اگر نارسایی آدرنال تشخیص داده شد، با دوزهای جایگزین فیزیولوژیک کورتیکواستروئیدها درمان کنید. بیمار را از مواد افیونی جدا کنید تا عملکرد آدرنال بهبود یابد و درمان کورتیکواستروئید را تا بهبود عملکرد آدرنال ادامه دهید. سایر مواد افیونی ممکن است آزمایش شوند زیرا برخی موارد استفاده از یک تریاک متفاوت را بدون عود نارسایی آدرنال گزارش کرده اند. اطلاعات موجود هیچ گونه افیونی خاصی را که بیشتر با نارسایی آدرنال مرتبط است شناسایی نمی کند.

5.10 هیپوتانسیون شدید تزریق سولفات مورفین ممکن است باعث افت فشار خون شدید از جمله افت فشار خون ارتواستاتیک و سنکوپ در بیماران سرپایی شود. در بیمارانی که توانایی آنها برای حفظ فشار خون قبلاً به دلیل کاهش حجم خون یا تجویز همزمان برخی داروهای مضعف CNS (مانند فنوتیازین ها یا بیهوشی های عمومی) به خطر افتاده است، افزایش می یابد [به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید. پس از شروع یا تیتر کردن دوز تزریق سولفات مورفین، این بیماران را از نظر علائم افت فشار خون زیر نظر بگیرید. در بیماران مبتلا به شوک گردش خون، تزریق سولفات مورفین ممکن است باعث اتساع عروق شود که می تواند برون ده قلبی و فشار خون را بیشتر کاهش دهد. از مصرف مورفین سولفات تزریقی در بیماران مبتلا به شوک گردش خون خودداری کنید.

5.11 خطرات استفاده در بیماران با افزایش فشار داخل جمجمه، تومورهای مغزی، آسیب به سر، یا اختلال هوشیاری در بیمارانی که ممکن است مستعد اثرات داخل جمجمه ای احتباس CO 2 باشند (مثلا کسانی که شواهدی از افزایش فشار داخل جمجمه ای دارند، ممکن است باعث کاهش مجدد تومورهای مغزی در نتیجه مورفین شود) 2 حفظ می تواند بیشتر افزایش یابد فشار داخل جمجمه این بیماران را از نظر بدتر شدن علائم افزایش فشار داخل جمجمه تحت نظر بگیرید. مواد افیونی همچنین ممکن است سیر بالینی را در بیمار مبتلا به آسیب سر پنهان کند. از مصرف مورفین سولفات تزریقی در بیماران با اختلال هوشیاری یا کما خودداری کنید.

5.12 خطرات عوارض گوارشی تزریق مورفین سولفات در بیماران مبتلا به انسداد شناخته شده یا مشکوک دستگاه گوارش، از جمله ایلئوس فلج، منع مصرف دارد. مورفین موجود در مورفین سولفات تزریقی ممکن است باعث اسپاسم اسفنکتر اودی شود. مواد افیونی ممکن است باعث افزایش آمیلاز سرم شوند. بیماران مبتلا به بیماری مجاری صفراوی، از جمله پانکراتیت حاد، را برای تشدید علائم زیر نظر بگیرید. مواردی از اختلال عملکرد مری ناشی از مواد افیونی (OIED) در بیماران مصرف کننده مواد افیونی گزارش شده است. خطر OIED ممکن است با افزایش دوز و/یا مدت مواد افیونی افزایش یابد. به طور منظم بیماران را از نظر علائم و نشانه‌های OIED (مانند دیسفاژی، نارسایی، درد قفسه سینه غیرقلبی) ارزیابی کنید و در صورت لزوم، درمان با مواد افیونی را مطابق بالینی مناسب تنظیم کنید [به فارماکولوژی بالینی (12.2) مراجعه کنید.

5.13 افزایش خطر تشنج در بیماران مبتلا به اختلالات تشنجی مورفین در تزریق سولفات مورفین ممکن است دفعات تشنج را در بیماران مبتلا به اختلالات تشنج افزایش دهد و ممکن است خطر بروز تشنج در سایر محیط های بالینی مرتبط با تشنج را افزایش دهد. بیماران با سابقه اختلالات تشنج را برای تشدید کنترل تشنج در طول درمان با تزریق سولفات مورفین تحت نظر بگیرید. تحریک سیستم عصبی مرکزی، که منجر به تشنج می شود، ممکن است همراه با دوزهای بالای مورفین باشد که به صورت داخل وریدی تجویز می شود.

5.14 قطع مصرف از استفاده از آگونیست/آنتاگونیست مختلط (مانند پنتازوسین، نالبوفین و بوتورفانول) یا آگونیست های جزئی (مانند بوپرنورفین) در بیمارانی که یک مسکن آگونیست کامل اپیوئیدی، از جمله تزریق سولفات مورفین دریافت می کنند، خودداری کنید. در این بیماران، داروهای ضد درد آگونیست/آنتاگونیست و آگونیست جزئی ممکن است اثر ضد درد را کاهش داده و/یا علائم ترک را تسریع کنند [به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید. هنگام قطع تزریق سولفات مورفین در یک بیمار وابسته به جسم، به تدریج دوز را کاهش دهید [دوز و نحوه تجویز (2.4) را ببینید]. تزریق سولفات مورفین را در این بیماران به سرعت کاهش ندهید یا به طور ناگهانی آن را قطع نکنید [به سوء مصرف و وابستگی به مواد مخدر (9.3) مراجعه کنید.

5.15 خطرات ناشی از رانندگی و کار با ماشین‌آلات تزریق سولفات مورفین ممکن است توانایی‌های ذهنی یا فیزیکی مورد نیاز برای انجام فعالیت‌های بالقوه خطرناک مانند رانندگی ماشین یا کار با ماشین‌آلات را مختل کند. به بیماران هشدار دهید که از رانندگی یا کار با ماشین آلات خطرناک خودداری کنند، مگر اینکه نسبت به اثرات تزریق سولفات مرفین تحمل کنند و بدانند که چگونه به دارو واکنش نشان خواهند داد.

جدول 2 شامل تداخلات دارویی مهم بالینی با تزریق سولفات مورفین است. جدول 2: تداخلات دارویی قابل توجه بالینی با بنزودیازپین های تزریقی سولفات مرفین و سایر داروهای مضعف سیستم عصبی مرکزی (CNS) تأثیر بالینی: به دلیل اثر افزودنی فارماکولوژیک، مصرف همزمان بنزودیازپین ها یا سایر داروهای مضعف CNS، از جمله الکل، می تواند خطر افت فشار خون، افسردگی تنفسی، آرامبخشی عمیق، کما و مرگ را افزایش دهد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]. مداخله: تجویز همزمان این داروها را برای استفاده در بیمارانی که گزینه های درمانی جایگزین برای آنها ناکافی است، رزرو کنید. دوزها و مدت زمان را به حداقل مورد نیاز محدود کنید. بیماران را از نظر علائم افسردگی تنفسی و آرامبخشی به دقت تحت نظر بگیرید. به عنوان مثال: بنزودیازپین ها و سایر آرام بخش ها/ خواب آورها، ضد اضطراب ها، آرام بخش ها، شل کننده های عضلانی، داروهای بیهوشی عمومی، داروهای ضد روان پریشی، گاباپنتینوئیدها (گاباپنتین یا پره گابالین)، سایر مواد افیونی، الکل. اثرات بالینی داروهای سروتونرژیک: مصرف همزمان مواد افیونی با سایر داروهایی که بر سیستم انتقال دهنده عصبی سروتونرژیک اثر می گذارند منجر به سندرم سروتونین شده است. مداخله: در صورت لزوم استفاده همزمان، بیمار را به دقت تحت نظر قرار دهید، به ویژه در زمان شروع درمان و تنظیم دوز. در صورت مشکوک بودن به سندرم سروتونین، تزریق مورفین سولفات را قطع کنید. مثال ها: مهارکننده‌های انتخابی بازجذب سروتونین (SSRIs)، مهارکننده‌های بازجذب سروتونین و نوراپی‌نفرین (SNRIs)، داروهای ضد افسردگی سه حلقه‌ای (TCAs)، تریپتان‌ها، آنتاگونیست‌های گیرنده 5-HT3، داروهایی که بر سیستم انتقال‌دهنده عصبی سروتونین تأثیر می‌گذارند (مانند، ترامادولادون عضلانی خاص، ترامادولادازپین، عضلانی خاص، میرتازاپین). سیکلوبنزاپرین، متاکسالون)، مهارکننده های مونوآمین اکسیداز (MAO) (آنهایی که برای درمان در نظر گرفته شده اند) اختلالات روانپزشکی و همچنین سایر موارد، مانند لینزولید و متیلن بلو وریدی). مهارکننده های مونوآمین اکسیداز (MAOIs) تأثیر بالینی: تداخلات MAOI با مواد افیونی ممکن است به صورت سندرم سروتونین یا سمیت مواد افیونی (مانند افسردگی تنفسی، کما) ظاهر شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2، 5.8) مراجعه کنید]. مداخله: از تزریق سولفات مورفین در بیمارانی که از MAOI استفاده می کنند یا تا 14 روز پس از قطع چنین درمانی استفاده نکنید. اگر استفاده فوری از مواد افیونی ضروری است، از دوزهای آزمایشی و تیتراژ مکرر دوزهای کوچک دیگر مواد افیونی (مانند اکسی کدون، اکسی مورفون، هیدروکودون یا بوپرنورفین) برای درمان درد استفاده کنید و در عین حال فشار خون و علائم و نشانه های CNS و افسردگی تنفسی را به دقت بررسی کنید. مثالها: فنلزین، ترانیل سیپرومین، آگونیست/آنتاگونیست مختلط لینزولید و آگونیست جزئی ضددردهای اپیوئیدی تأثیر بالینی: ممکن است اثر ضددردی تزریق سولفات مورفین را کاهش دهد و/یا علائم ترک را تسریع کند. مداخله: از مصرف همزمان خودداری شود. مثال‌ها: بوتورفانول، نالبوفین، پنتازوسین، بوپرنورفین شل‌کننده‌های عضلانی تأثیر بالینی: مورفین ممکن است عملکرد مسدود کننده عصبی عضلانی شل کننده های عضلانی اسکلتی را افزایش دهد و باعث افزایش درجه ای از افسردگی تنفسی شود. مداخله: بیماران را از نظر علائم افسردگی تنفسی که ممکن است بیشتر از حد انتظار باشد تحت نظر داشته باشید و در صورت لزوم دوز تزریق سولفات مورفین و/یا شل کننده عضلانی را کاهش دهید. مثال: سیکلوبنزاپرین، متاکسالون. تأثیر بالینی سایمتیدین: تجویز همزمان تزریق سولفات مورفین و سایمتیدین در یک گزارش مجزا گزارش شده است که باعث تسریع آپنه، گیجی و پرش عضلانی می شود. مداخله: هنگام دریافت سایمتیدین همزمان با تزریق مورفین سولفات، بیماران را از نظر افزایش افسردگی تنفسی و CNS تحت نظر قرار دهید. اثر بالینی دیورتیک ها: مواد افیونی می توانند اثربخشی دیورتیک ها را با تحریک ترشح هورمون ضد ادرار کاهش دهند. مداخله: بیماران را از نظر علائم کاهش ادرار و/یا اثرات بر فشار خون تحت نظر بگیرید و در صورت نیاز دوز دیورتیک را افزایش دهید. اثرات بالینی داروهای آنتی کولینرژیک: مصرف همزمان داروهای آنتی کولینرژیک ممکن است خطر احتباس ادرار و/یا یبوست شدید را افزایش دهد که ممکن است منجر به ایلئوس فلج شود. مداخله: هنگام استفاده همزمان از تزریق سولفات مرفین با داروهای آنتی کولینرژیک، بیماران را از نظر علائم احتباس ادرار یا کاهش تحرک معده تحت نظر بگیرید. تاثیر بالینی مهارکننده های خوراکی P2Y 12: مصرف همزمان مهارکننده های خوراکی P2Y 12 و مورفین سولفات داخل وریدی می تواند جذب و حداکثر غلظت مهارکننده های خوراکی P2Y 12 را کاهش داده و شروع اثر ضد پلاکتی را به تاخیر بیاندازد. مداخله: استفاده از یک عامل ضد پلاکت تزریقی را در زمینه سندرم کرونری حاد که نیاز به تجویز همزمان مورفین سولفات داخل وریدی دارد، در نظر بگیرید. مثال ها: کلوپیدوگرل، پراسوگرل، تیکاگرلور

• داروهای سروتونرژیک: مصرف همزمان ممکن است منجر به سندرم سروتونین شود. در صورت مشکوک بودن به سندرم سروتونین، تزریق مورفین سولفات را قطع کنید. (7)
• ضددردهای افیونی آگونیست مختلط/آنتاگونیست و آگونیست جزئی: از مصرف همراه با تزریق سولفات مورفین خودداری کنید زیرا ممکن است اثر ضددردی تزریق سولفات مرفین را کاهش دهند یا علائم ترک را تسریع کنند. (7)

عوارض جانبی جدی زیر در بخش‌های دیگر شرح داده شده یا با جزئیات بیشتر توضیح داده شده است:

• اعتیاد، سوء استفاده و سوء استفاده [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]
• افسردگی تنفسی تهدید کننده زندگی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]
• تداخلات با بنزودیازپین ها یا سایر داروهای مضعف CNS [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]
• سندرم ترک مواد افیونی نوزادان [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید]
• بی ثباتی قلبی عروقی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) مراجعه کنید]
• پردردی و آلودینیا ناشی از مواد افیونی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6) مراجعه کنید]
• نارسایی آدرنال [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.9) مراجعه کنید]
• فشار خون شدید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.10) مراجعه کنید]
• عوارض جانبی دستگاه گوارش [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.12) مراجعه کنید]
• تشنج [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.13) مراجعه کنید]
• ترک [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.14) مراجعه کنید] عوارض جانبی زیر مرتبط با استفاده از مورفین در مطالعات بالینی یا گزارش‌های پس از بازاریابی شناسایی شد. از آنجایی که برخی از این واکنش‌ها داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش شده‌اند، همیشه نمی‌توان فراوانی آن‌ها را به‌طور قابل اعتماد تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد. عوارض جانبی جدی مرتبط با تزریق سولفات مرفین شامل دپرسیون تنفسی، آپنه و تا حدی کاهش گردش خون، ایست تنفسی، شوک و ایست قلبی بود. هنگامی که مرفین یا سایر آلکالوئیدهای فنانترن تریاک به صورت داخل وریدی تجویز می شود، به ندرت، واکنش های آنافیلاکتوئیدی گزارش شده است. بیشترین عوارض جانبی مشاهده شده شامل آرامبخشی، سبکی سر، سرگیجه، حالت تهوع، استفراغ، یبوست و اسهال بود. سایر عوارض جانبی احتمالی عبارتند از: سیستم عصبی مرکزی - سرخوشی، نارسایی، ضعف، سردرد، بی قراری، لرزش، حرکات ناهماهنگ عضلانی، اختلالات بینایی، توهمات گذرا و بی نظمی. دستگاه گوارش - یبوست، اسپاسم مجاری صفراوی. قلبی عروقی - تاکی کاردی، برادی کاردی، تپش قلب، غش، سنکوپ و افت فشار خون ارتواستاتیک. ادراری تناسلی - الیگوری و احتباس ادراری؛ اثر ضد ادراری گزارش شده است. آلرژیک – خارش، کهیر و بثورات پوستی. واکنش های آنافیلاکتوئیدی پس از تزریق داخل وریدی گزارش شده است. سایر موارد - ترشح هیستامین ناشی از مواد افیونی ممکن است مسئول برافروختگی صورت، دیافورز و خارش باشد که اغلب با این داروها دیده می شود. چرخه ها و کهیر در محل تزریق احتمالاً مربوط به ترشح هیستامین است. به دنبال تزریق مکرر زیر جلدی، سوزش، درد و سفتی بافت موضعی گزارش شده است. مورفین ممکن است تنظیم دما را در افراد مستعد تغییر دهد و رفلکس سرفه را کاهش دهد. سندرم سروتونین: مواردی از سندرم سروتونین، یک وضعیت بالقوه تهدید کننده زندگی، در طول مصرف همزمان مواد افیونی با داروهای سروتونرژیک گزارش شده است. نارسایی آدرنال: مواردی از نارسایی آدرنال با مصرف مواد افیونی گزارش شده است که اغلب پس از مصرف بیش از یک ماه می باشد. آنافیلاکسی: آنافیلاکسی با ترکیبات موجود در تزریق سولفات مرفین گزارش شده است. کمبود آندروژن: موارد کمبود آندروژن با استفاده از مواد افیونی برای مدت زمان طولانی رخ داده است [به فارماکولوژی بالینی (12.2) مراجعه کنید]. پردردی و آلوداینیا: مواردی از پردردی و آلوداینیا با درمان با مواد افیونی با هر مدت زمانی گزارش شده است [به هشدارها و اقدامات احتیاطی ‏(5.6) مراجعه کنید] هیپوگلیسمی: مواردی از هیپوگلیسمی در بیماران مصرف کننده مواد افیونی گزارش شده است. بیشتر گزارش ها در بیمارانی بود که حداقل یک عامل خطر مستعد کننده (به عنوان مثال دیابت) داشتند. اختلال عملکرد مری ناشی از مواد افیونی (OIED): مواردی از OIED در بیمارانی که مواد افیونی مصرف می کنند گزارش شده است و ممکن است در بیمارانی که دوزهای بالاتری از مواد افیونی مصرف می کنند، و/یا در بیمارانی که مدت طولانی تر از مواد افیونی مصرف می کنند، بیشتر رخ دهد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.12) مراجعه کنید]. واکنش‌های نامطلوب ناشی از مطالعات مشاهده‌ای یک مطالعه کوهورت مشاهده‌ای آینده‌نگر خطرات اعتیاد، سوء استفاده و سوء استفاده را در بیمارانی که شروع به استفاده طولانی‌مدت از مسکن‌های افیونی Schedule II بین سال‌های 2017 تا 2021 کرده‌اند، برآورد کرد. شرکت کنندگان در مطالعه که در یک یا چند تجزیه و تحلیل گنجانده شده بودند حداقل به مدت یک سال در برنامه های بیمه یا سیستم های بهداشتی انتخاب شده ثبت نام کرده بودند، حداقل یک پیامد را در ابتدا نداشتند، حداقل تعداد ارزیابی های بعدی را تکمیل کردند، و یا: 1) نسخه های ضددرد اپیوئیدی طولانی مدت/طولانی اثر را طی یک دوره 90 روزه پر کردند (978=n). یا 2) هر گونه نسخه ضددرد مواد افیونی جدول II را که حداقل 70 روز از 90 روز را پوشش می دهد (1244=n) پر کرده است. آنهایی که شامل می شوند نیز در 6 ماه گذشته هیچ گونه مواد افیونی واجد شرایط را توزیع نکرده بودند. بیش از 12 ماه:
• تقریباً 1٪ تا 6٪ از شرکت کنندگان در دو گروه به تازگی معیارهای اعتیاد را برآورده کردند، همانطور که با دو معیار مبتنی بر مصاحبه معتبر اختلال مصرف مواد افیونی متوسط ​​تا شدید بر اساس معیارهای راهنمای تشخیصی و آماری اختلالات روانی، نسخه پنجم (DSM-5) و معیارهای ارزیابی شد.
• تقریباً 9٪ و 22٪ از شرکت کنندگان در دو گروه به تازگی معیارهای سوء مصرف و سوء استفاده از مواد افیونی را داشتند [تعریف شده در سوء مصرف و وابستگی به مواد مخدر (9.2)]، همانطور که با یک ابزار معتبر گزارش شده توسط خود اندازه گیری شد. یک مطالعه همگروهی مشاهده ای گذشته نگر، خطر مصرف بیش از حد مواد افیونی یا مرگ ناشی از مصرف بیش از حد مواد افیونی را در بیماران با استفاده طولانی مدت جدید از مسکن های اپیوئیدی Schedule II از سال 2006 تا 2016 تخمین زد (n=220,249). بیماران شامل حداقل 9 ماه در یکی از دو برنامه بیمه تجاری، یک برنامه مراقبت مدیریت شده، یا یک برنامه مدیکید ثبت نام کرده بودند. استفاده طولانی‌مدت جدید به‌عنوان داشتن نسخه‌های ضددرد مواد افیونی برنامه دوم که حداقل 70 روز را در 3 ماه قبل از ورود به مطالعه پوشش می‌دهد و هیچ‌یک در طول 6 ماه قبل تعریف نشده است. بیماران در صورت مصرف بیش از حد مواد افیونی در 9 ماه قبل از ورود به مطالعه از مطالعه حذف شدند. اوردوز با استفاده از یک الگوریتم مبتنی بر کد پزشکی معتبر با پیوند به پایگاه داده شاخص ملی مرگ اندازه‌گیری شد. برآوردهای وقوع تجمعی 5 ساله برای مصرف بیش از حد مواد افیونی یا مرگ ناشی از مصرف بیش از حد مواد افیونی از حدود 1.5٪ تا 4٪ در سراسر سایت های مورد مطالعه متغیر بود، که تنها اولین رویداد در طول پیگیری است. تقریباً 17 درصد از اولین مصرف بیش از حد مواد افیونی مشاهده شده در کل دوره مطالعه (11-5 سال، بسته به محل مطالعه) کشنده بود. دوز پایه بالاتر مواد افیونی قوی‌ترین و ثابت‌ترین پیش‌بینی‌کننده مصرف بیش از حد ناشی از مواد افیونی یا مرگ ناشی از مصرف بیش از حد مواد مخدر بود. معیارهای خروج از مطالعه ممکن است بیمارانی را انتخاب کرده باشد که در معرض خطر کمتر اوردوز قرار دارند و از دست دادن قابل توجه پیگیری (تقریباً 80٪) نیز ممکن است تخمین های جانبدارانه داشته باشد. تخمین خطر از مطالعاتی که در بالا توضیح داده شد ممکن است برای همه بیمارانی که داروهای ضددرد اپیوئیدی دریافت می کنند، قابل تعمیم نباشد، مانند بیمارانی که قرار گرفتن در معرض آنها کمتر یا بیشتر از مدت زمان ارزیابی شده در مطالعات است. جدی ترین عوارض جانبی که با آن مواجه می شوند عبارتند از: افسردگی تنفسی، آپنه، افسردگی گردش خون، ایست تنفسی، شوک و ایست قلبی. سایر عوارض جانبی که اغلب مشاهده می شوند عبارتند از: آرامبخشی، سبکی سر، سرگیجه، حالت تهوع، استفراغ، یبوست و اسهال. ( 6 ) برای گزارش واکنش های نامطلوب مشکوک، با شرکت Pfizer تماس بگیرید. در 1-800-438-1985، یا FDA در 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch.

9.1 ماده کنترل شده تزریق سولفات مورفین حاوی مورفین است، یک ماده کنترل شده در جدول II.

9.2 Abuse Morphine Sulfate Injection contains morphine, a substance with high potential for misuse and abuse, which can lead to the development of ‎substance use disorder, including addiction [see Warnings and Precautions (5.1) ]. Misuse is the intentional use, for therapeutic purposes, of a drug by an ‎individual in a way other than ‎prescribed by a healthcare provider or for ‎whom it was not prescribed.‎ Abuse is the intentional, non-therapeutic use of a drug, even once, for its ‎desirable psychological or physiological effects. Drug addiction is a cluster of behavioral, cognitive, and physiological phenomena that may include a strong desire to take the drug, difficulties in controlling drug use (e.g, continuing drug use despite harmful consequences, giving a higher priority to drug use than to other activities and obligations), and possible tolerance or physical dependence. Misuse and abuse of Morphine Sulfate Injection increases risk of overdose, which may lead to central nervous system and respiratory depression, hypotension, seizures, and death. The risk is increased with concurrent abuse of Morphine Sulfate Injection with alcohol and/or other CNS depressants. Abuse of and addiction to opioids in some individuals may not be accompanied by concurrent tolerance and symptoms of physical dependence. In addition, abuse of opioids can occur in the absence of addiction. All patients treated with opioids require careful and frequent reevaluation for signs of misuse, abuse and addiction, because use of opioid analgesic products carries the risk of addiction even under appropriate medical use. Patients at high risk of Morphine Sulfate Injection abuse include those with ‎a history of prolonged use ‎of any opioid, including products containing morphine, those with a ‎history of drug or alcohol abuse, or those who use ‎Morphine Sulfate ‎Injection in combination with other abused drugs.‎ “Drug-seeking” behavior is very common in persons with substance use disorders. Drug-seeking tactics include emergency calls or visits near the end of office hours, refusal to undergo appropriate examination, testing or referral, repeated “loss” of prescriptions, tampering with prescriptions, and reluctance to provide prior medical records or contact information for other treating healthcare provider(s). “Doctor shopping” (visiting multiple prescribers to obtain additional prescriptions) is common among people who abuse drugs and people with substance use disorder. Preoccupation with achieving adequate pain relief can be appropriate behavior in a patient with inadequate pain control. Morphine Sulfate Injection, like other opioids, can be diverted for nonmedical use into illicit channels of distribution. Careful record-keeping of prescribing information, including quantity, frequency, and renewal requests, as required by state and federal law, is strongly advised. Proper assessment of the patient, proper prescribing practices, periodic reevaluation of therapy, and proper dispensing and storage are appropriate measures that help to limit abuse of opioid drugs. Risks Specific to Abuse of Morphine Sulfate Injection Abuse of Morphine Sulfate Injection poses a risk of overdose and death. The risk is increased with concurrent use of Morphine Sulfate Injection with alcohol and/or other CNS depressants. Parenteral drug abuse is commonly associated with transmission of ‎infectious diseases such as hepatitis ‎and HIV.‎ 9.3 Dependence Both tolerance and physical dependence can develop during use of opioid therapy. Tolerance is a physiological state characterized by a reduced response to ‎a drug after repeated administration (i.e., a ‎higher dose of a drug is ‎required to produce the same effect that was once obtained at a lower ‎dose).‎ Physical dependence is a state that develops as a result of a physiological ‎adaptation in response to repeated drug use, ‎manifested by withdrawal ‎signs and symptoms after abrupt discontinuation or a significant dose ‎‎reduction of a drug.‎ Withdrawal may be precipitated through the administration of drugs with opioid antagonist activity (e.g., naloxone, nalmefene), mixed agonist/antagonist analgesics (e.g., pentazocine, butorphanol, nalbuphine), or partial agonists (e.g., buprenorphine). Physical dependence may not occur to a clinically significant degree until after several days to weeks of continued use. Morphine Sulfate Injection should not be rapidly reduced or abruptly discontinued in a physically-dependent patient [see Dosage and Administration (2.4) ]. If Morphine Sulfate Injection is rapidly reduced or abruptly discontinued in a physically‑dependent patient, a withdrawal syndrome may occur‎, typically ‎characterized by restlessness, lacrimation, rhinorrhea, perspiration, chills, myalgia, and mydriasis. Other signs and symptoms also may develop, including irritability, anxiety, backache, joint pain, weakness, abdominal cramps, insomnia, nausea, anorexia, vomiting, diarrhea, or increased blood pressure, respiratory rate, or heart rate. Infants born to mothers physically-dependent on opioids will also be physically-dependent and may exhibit respiratory difficulties and withdrawal signs [see Use in Specific Populations (8.1) ].

• Pregnancy : May cause fetal harm. ( 8.1 )
• Geriatric Patients : Use caution during dose selection, starting at the low ‎end of the dosing range while carefully monitoring for side effects. ‎‎( 8.5 )

8.1 Pregnancy Risk Summary Use of opioid analgesics for an extended period of time during pregnancy can cause neonatal opioid withdrawal syndrome [see Warnings and Precautions (5.4) ] . There are no available data with Morphine Sulfate Injection in pregnant women to inform a drug-associated risk for major birth defects and miscarriage or adverse maternal outcomes‎.‎ There are adverse outcomes reported with fetal exposure to opioid analgesics [see Clinical ‎‎Considerations ]‎ . Published studies with morphine use during pregnancy have not reported a clear association with morphine and major birth defects [see Human Data ] . In published animal reproduction studies, morphine administered subcutaneously during the early gestational period produced neural tube defects (i.e., exencephaly and cranioschisis) at 5 and 16 times the human daily dose of 60 mg based on body surface area (HDD) in hamsters and mice, respectively, lower fetal body weight and increased incidence of abortion at 0.4 times the HDD in the rabbit, growth retardation at 6 times the HDD in the rat, and axial skeletal fusion and cryptorchidism at 16 times the HDD in the mouse. Administration of morphine sulfate to pregnant rats during organogenesis and through lactation resulted in cyanosis, hypothermia, decreased brain weights, pup mortality, decreased pup body weights, and adverse effects on reproductive tissues at 3–4 times the HDD; and long-term neurochemical changes in the brain of offspring which correlate with altered behavioral responses that persist through adulthood at exposures comparable to and less than the HDD [see Animal Data ] . Based on animal data, advise pregnant women of the potential risk to a fetus. The background risk of major birth defects and miscarriage for the indicated population is unknown. All pregnancies have a background risk of birth defect, loss, or other adverse outcomes. In the U.S. general population, the estimated background risk of major birth defects and miscarriage in clinically recognized pregnancies is 2 to 4% and 15 to 20%, respectively. Clinical Considerations Fetal/Neonatal Adverse Reactions Use of opioid analgesics for an extended period of time during pregnancy for medical or nonmedical purposes can result in physical dependence in the neonate and neonatal opioid withdrawal syndrome shortly after birth. Neonatal opioid withdrawal syndrome presents as irritability, hyperactivity and abnormal sleep pattern, high pitched cry, tremor, vomiting, diarrhea, and failure to gain weight. The onset, duration, and severity of neonatal withdrawal syndrome vary based on the specific opioid used, duration of use, timing and amount of last maternal use, and rate of elimination of the drug by the newborn. Observe newborns for signs of neonatal opioid withdrawal syndrome and manage accordingly [see Warnings and Precautions (5.4) ] . Labor or Delivery Opioids cross the placenta and may produce respiratory depression and psycho-physiologic effects in neonates. An opioid overdose reversal agent, such as naloxone or nalmefene, must be available for reversal of opioid induced respiratory depression in the neonate. Morphine Sulfate Injection is not recommended for use in women during and immediately prior to labor, when use of shorter-acting analgesics or other analgesic techniques are more appropriate. Opioid analgesics, including Morphine Sulfate Injection, can prolong labor through actions that temporarily reduce the strength, duration, and frequency of uterine contractions. However, this effect is not consistent and may be offset by an increased rate of cervical dilatation, which tends to shorten labor. Monitor neonates exposed to opioid analgesics during labor for signs of excess sedation and respiratory depression. Data Human Data The results from a population-based prospective cohort, including 70 women exposed to morphine during the first trimester of pregnancy and 448 women exposed to morphine at any time during pregnancy, indicate no increased risk for congenital malformations. However, these studies cannot definitely establish the absence of any risk because of methodological limitations, including small sample size and non-randomized study design. Animal Data Formal reproductive and developmental toxicology studies for morphine have not been conducted. Exposure margins for the following published study reports are based on human daily dose of 60 mg morphine using a body surface area comparison (HDD). Neural tube defects (exencephaly and cranioschisis) were noted following subcutaneous administration of morphine sulfate (35–322 mg/kg) on Gestation Day 8 to pregnant hamsters (4.7 to 43.5 times the HDD). A no adverse effect level was not defined in this study and the findings cannot be clearly attributed to maternal toxicity. Neural tube defects (exencephaly), axial skeletal fusions, and cryptorchidism were reported following a single subcutaneous injection of morphine sulfate to pregnant mice (100–500 mg/kg) on Gestation Day 8 or 9 at 200 mg/kg or greater (16 times the HDD) and fetal resorption at 400 mg/kg or higher (32 times the HDD). No adverse effects were noted following 100 mg/kg morphine in this model (8 times the HDD). In one study, following continuous subcutaneous infusion of doses greater than or equal to 2.72 mg/kg to mice (0.2 times the HDD), exencephaly, hydronephrosis, intestinal hemorrhage, split supraoccipital, malformed sternebrae, and malformed xiphoid were noted. The effects were reduced with increasing daily dose; possibly due to rapid induction of tolerance under these infusion conditions. The clinical significance of this report is not clear. Decreased fetal weights were observed in pregnant rats treated with 20 mg/kg/day morphine sulfate (3.2 times the HDD) from Gestation Day 7 to 9. There was no evidence of malformations despite maternal toxicity (10% mortality). In a second rat study, decreased fetal weight and increased incidences of growth retardation were noted at 35 mg/kg/day (5.7 times the HDD) and there was a reduced number of fetuses at 70 mg/kg/day (11.4 times the HDD) when pregnant rats were treated with 10, 35, or 70 mg/kg/day morphine sulfate via continuous infusion from Gestation Day 5 to 20. There was no evidence of fetal malformations or maternal toxicity. An increased incidence of abortion was noted in a study in which pregnant rabbits were treated with 2.5 (0.8 times the HDD) to 10 mg/kg morphine sulfate via subcutaneous injection from Gestation Day 6 to 10. In a second study, decreased fetal body weights were reported following treatment of pregnant rabbits with increasing doses of morphine (10–50 mg/kg/day) during the pre-mating period and 50 mg/kg/day (16 times the HDD) throughout the gestation period. No overt malformations were reported in either publication; although only limited endpoints were evaluated. In published studies in rats, exposure to morphine during gestation and/or lactation periods is associated with: decreased pup viability at 12.5 mg/kg/day or greater (2 times the HDD); decreased pup body weights at 15 mg/kg/day or greater (2.4 times the HDD); decreased litter size, decreased absolute brain and cerebellar weights, cyanosis, and hypothermia at 20 mg/kg/day (3.2 times the HDD); alteration of behavioral responses (play, social-interaction) at 1 mg/kg/day or greater (0.2 times the HDD); alteration of maternal behaviors (e.g., decreased nursing and pup retrievals) in mice at 1 mg/kg or higher (0.08 times the HDD) and rats at 1.5 mg/kg/day or higher (0.2 times the HDD); and a host of behavioral abnormalities in the offspring of rats, including altered responsiveness to opioids at 4 mg/kg/day (0.7 times the HDD) or greater. Fetal and/or postnatal exposure to morphine in mice and rats has been shown to result in morphological changes in fetal and neonatal brain and neuronal cell loss, alteration of a number of neurotransmitter and neuromodulator systems, including opioid and non-opioid systems, and impairment in various learning and memory tests that appear to persist into adulthood. These studies were conducted with morphine treatment usually in the range of 4 to 20 mg/kg/day (0.7 to 3.2 times the HDD). Additionally, delayed sexual maturation and decreased sexual behaviors in female offspring at 20 mg/kg/day (3.2 times the HDD), and decreased plasma and testicular levels of luteinizing hormone and testosterone, decreased testes weights, seminiferous tubule shrinkage, germinal cell aplasia, and decreased spermatogenesis in male offspring were also observed at 20 mg/kg/day (3.2 times the HDD). Decreased litter size and viability were observed in the offspring of male rats that were intraperitoneally administered morphine sulfate for 1 day prior to mating at 25 mg/kg/day (4.1 times the HDD) and mated to untreated females. Decreased viability and body weight and/or movement deficits in both first and second generation offspring were reported when male mice were treated for 5 days with escalating doses of 120 to 240 mg/kg/day morphine sulfate (9.7 to 19.5 times the HDD) or when female mice treated with escalating doses of 60 to 240 mg/kg/day (4.9 to 19.5 times the HDD) followed by a 5-day treatment-free recovery period prior to mating. Similar multigenerational findings were also seen in female rats pre-gestationally treated with escalating doses of 10 to 22 mg/kg/day morphine (1.6 to 3.6 times the HDD).

8.2 Lactation Risk Summary Morphine is present in breast milk. Published lactation studies report variable concentrations of morphine in breast milk with administration of immediate-release morphine to nursing mothers in the early postpartum period with a milk-to-plasma morphine AUC ratio of 2.5:1 measured in one lactation study. However, there is insufficient information to determine the effects of morphine on the breastfed infant and the effects of morphine on milk production. Lactation studies have not been conducted with Morphine Sulfate Injection, and no information is available on the effects of the drug on the breastfed infant or the effects of the drug on milk production. The developmental and health benefits of breastfeeding should be considered along with the mother's clinical need for Morphine Sulfate Injection, and any potential adverse effects on the breastfed infant from Morphine Sulfate Injection, or from the underlying maternal condition. Clinical Considerations Monitor infants exposed to Morphine Sulfate Injection through breast milk for excess sedation and respiratory depression. Withdrawal symptoms can occur in breastfed infants when maternal administration of morphine is stopped, or when breastfeeding is stopped.

8.3 Females and Males of Reproductive Potential Infertility Use of opioids for an extended period of time may cause reduced fertility in females and males of reproductive potential. It is not known whether these effects on fertility are reversible [see Clinical Pharmacology (12.2) ]. In published animal studies, morphine administration adversely effected fertility and reproductive endpoints in male rats and prolonged estrus cycle in female rats [see Nonclinical Toxicology (13) ].

8.4 Pediatric Use The safety and effectiveness of morphine continuous intravenous infusion in pain management have been established in pediatric patients for all age groups. Use of morphine continuous intravenous infusion for pain management in pediatric patients is supported by evidence from randomized controlled studies in pediatric patients. Monitor cardiorespiratory function in patients less than 3 months of age. Adjust the infusion rate based on clinical signs of inadequate pain relief and/or increased somnolence [see Dosage and Administration (2.2) ] . For premature infants and former premature infants with chronic lung disease and up to 5 to 6 months of age, careful monitoring for depressed hypoxic drive is required following opioid administration [see Dosage and Administration (2.2) ] .

8.5 Geriatric Use The pharmacodynamic effects of morphine in the elderly are more variable than in the younger population. Older patients will vary widely in the effective initial dose, rate of development of tolerance and the frequency and magnitude of associated adverse effects as the dose is increased. Initial elderly patients (aged 65 years or older) may have increased sensitivity to morphine. In general, use caution when selecting a dosage for an elderly patient, usually starting at the low end of the dosing range, reflecting the greater frequency of decreased hepatic, renal, or cardiac function and of concomitant disease or other drug therapy. Respiratory depression is the chief risk for elderly patients treated with opioids, and has occurred after large initial doses were administered to patients who were not opioid-tolerant or when opioids were co-administered with other agents that depress respiration. Titrate the dosage of Morphine Sulfate Injection slowly in geriatric patients and monitor closely for signs of central nervous system and respiratory depression [see Warnings and Precautions (5.7) ] . Morphine is known to be substantially excreted by the kidney, and the risk of adverse reactions to this drug may be greater in patients with impaired renal function. Because elderly patients are more likely to have decreased renal function, care should be taken in dose selection, and it may be useful to monitor renal function.

8.6 Hepatic Impairment Morphine pharmacokinetics have been reported to be significantly altered in patients with cirrhosis. Start these patients with a lower than normal dosage of Morphine Sulfate Injection and titrate slowly while monitoring for signs of respiratory depression, sedation, and hypotension [see Clinical Pharmacology (12.3) ].

8.7 Renal Impairment Morphine pharmacokinetics are altered in patients with renal failure. Start these patients with a lower than normal dosage of Morphine Sulfate Injection and titrate slowly while monitoring for signs of respiratory depression, sedation, and hypotension [see Clinical Pharmacology (12.3) ].

Risk Summary Use of opioid analgesics for an extended period of time during pregnancy can cause neonatal opioid withdrawal syndrome [see Warnings and Precautions (5.4) ] . There are no available data with Morphine Sulfate Injection in pregnant women to inform a drug-associated risk for major birth defects and miscarriage or adverse maternal outcomes‎.‎ There are adverse outcomes reported with fetal exposure to opioid analgesics [see Clinical ‎‎Considerations ]‎ . Published studies with morphine use during pregnancy have not reported a clear association with morphine and major birth defects [see Human Data ] . In published animal reproduction studies, morphine administered subcutaneously during the early gestational period produced neural tube defects (i.e., exencephaly and cranioschisis) at 5 and 16 times the human daily dose of 60 mg based on body surface area (HDD) in hamsters and mice, respectively, lower fetal body weight and increased incidence of abortion at 0.4 times the HDD in the rabbit, growth retardation at 6 times the HDD in the rat, and axial skeletal fusion and cryptorchidism at 16 times the HDD in the mouse. Administration of morphine sulfate to pregnant rats during organogenesis and through lactation resulted in cyanosis, hypothermia, decreased brain weights, pup mortality, decreased pup body weights, and adverse effects on reproductive tissues at 3–4 times the HDD; and long-term neurochemical changes in the brain of offspring which correlate with altered behavioral responses that persist through adulthood at exposures comparable to and less than the HDD [see Animal Data ] . Based on animal data, advise pregnant women of the potential risk to a fetus. The background risk of major birth defects and miscarriage for the indicated population is unknown. All pregnancies have a background risk of birth defect, loss, or other adverse outcomes. In the U.S. general population, the estimated background risk of major birth defects and miscarriage in clinically recognized pregnancies is 2 to 4% and 15 to 20%, respectively. Clinical Considerations Fetal/Neonatal Adverse Reactions Use of opioid analgesics for an extended period of time during pregnancy for medical or nonmedical purposes can result in physical dependence in the neonate and neonatal opioid withdrawal syndrome shortly after birth. Neonatal opioid withdrawal syndrome presents as irritability, hyperactivity and abnormal sleep pattern, high pitched cry, tremor, vomiting, diarrhea, and failure to gain weight. The onset, duration, and severity of neonatal withdrawal syndrome vary based on the specific opioid used, duration of use, timing and amount of last maternal use, and rate of elimination of the drug by the newborn. Observe newborns for signs of neonatal opioid withdrawal syndrome and manage accordingly [see Warnings and Precautions (5.4) ] . Labor or Delivery Opioids cross the placenta and may produce respiratory depression and psycho-physiologic effects in neonates. An opioid overdose reversal agent, such as naloxone or nalmefene, must be available for reversal of opioid induced respiratory depression in the neonate. Morphine Sulfate Injection is not recommended for use in women during and immediately prior to labor, when use of shorter-acting analgesics or other analgesic techniques are more appropriate. Opioid analgesics, including Morphine Sulfate Injection, can prolong labor through actions that temporarily reduce the strength, duration, and frequency of uterine contractions. However, this effect is not consistent and may be offset by an increased rate of cervical dilatation, which tends to shorten labor. Monitor neonates exposed to opioid analgesics during labor for signs of excess sedation and respiratory depression. Data Human Data The results from a population-based prospective cohort, including 70 women exposed to morphine during the first trimester of pregnancy and 448 women exposed to morphine at any time during pregnancy, indicate no increased risk for congenital malformations. However, these studies cannot definitely establish the absence of any risk because of methodological limitations, including small sample size and non-randomized study design. Animal Data Formal reproductive and developmental toxicology studies for morphine have not been conducted. Exposure margins for the following published study reports are based on human daily dose of 60 mg morphine using a body surface area comparison (HDD). Neural tube defects (exencephaly and cranioschisis) were noted following subcutaneous administration of morphine sulfate (35–322 mg/kg) on Gestation Day 8 to pregnant hamsters (4.7 to 43.5 times the HDD). A no adverse effect level was not defined in this study and the findings cannot be clearly attributed to maternal toxicity. Neural tube defects (exencephaly), axial skeletal fusions, and cryptorchidism were reported following a single subcutaneous injection of morphine sulfate to pregnant mice (100–500 mg/kg) on Gestation Day 8 or 9 at 200 mg/kg or greater (16 times the HDD) and fetal resorption at 400 mg/kg or higher (32 times the HDD). No adverse effects were noted following 100 mg/kg morphine in this model (8 times the HDD). In one study, following continuous subcutaneous infusion of doses greater than or equal to 2.72 mg/kg to mice (0.2 times the HDD), exencephaly, hydronephrosis, intestinal hemorrhage, split supraoccipital, malformed sternebrae, and malformed xiphoid were noted. The effects were reduced with increasing daily dose; possibly due to rapid induction of tolerance under these infusion conditions. The clinical significance of this report is not clear. Decreased fetal weights were observed in pregnant rats treated with 20 mg/kg/day morphine sulfate (3.2 times the HDD) from Gestation Day 7 to 9. There was no evidence of malformations despite maternal toxicity (10% mortality). In a second rat study, decreased fetal weight and increased incidences of growth retardation were noted at 35 mg/kg/day (5.7 times the HDD) and there was a reduced number of fetuses at 70 mg/kg/day (11.4 times the HDD) when pregnant rats were treated with 10, 35, or 70 mg/kg/day morphine sulfate via continuous infusion from Gestation Day 5 to 20. There was no evidence of fetal malformations or maternal toxicity. An increased incidence of abortion was noted in a study in which pregnant rabbits were treated with 2.5 (0.8 times the HDD) to 10 mg/kg morphine sulfate via subcutaneous injection from Gestation Day 6 to 10. In a second study, decreased fetal body weights were reported following treatment of pregnant rabbits with increasing doses of morphine (10–50 mg/kg/day) during the pre-mating period and 50 mg/kg/day (16 times the HDD) throughout the gestation period. No overt malformations were reported in either publication; although only limited endpoints were evaluated. In published studies in rats, exposure to morphine during gestation and/or lactation periods is associated with: decreased pup viability at 12.5 mg/kg/day or greater (2 times the HDD); decreased pup body weights at 15 mg/kg/day or greater (2.4 times the HDD); decreased litter size, decreased absolute brain and cerebellar weights, cyanosis, and hypothermia at 20 mg/kg/day (3.2 times the HDD); alteration of behavioral responses (play, social-interaction) at 1 mg/kg/day or greater (0.2 times the HDD); alteration of maternal behaviors (e.g., decreased nursing and pup retrievals) in mice at 1 mg/kg or higher (0.08 times the HDD) and rats at 1.5 mg/kg/day or higher (0.2 times the HDD); and a host of behavioral abnormalities in the offspring of rats, including altered responsiveness to opioids at 4 mg/kg/day (0.7 times the HDD) or greater. Fetal and/or postnatal exposure to morphine in mice and rats has been shown to result in morphological changes in fetal and neonatal brain and neuronal cell loss, alteration of a number of neurotransmitter and neuromodulator systems, including opioid and non-opioid systems, and impairment in various learning and memory tests that appear to persist into adulthood. These studies were conducted with morphine treatment usually in the range of 4 to 20 mg/kg/day (0.7 to 3.2 times the HDD). Additionally, delayed sexual maturation and decreased sexual behaviors in female offspring at 20 mg/kg/day (3.2 times the HDD), and decreased plasma and testicular levels of luteinizing hormone and testosterone, decreased testes weights, seminiferous tubule shrinkage, germinal cell aplasia, and decreased spermatogenesis in male offspring were also observed at 20 mg/kg/day (3.2 times the HDD). Decreased litter size and viability were observed in the offspring of male rats that were intraperitoneally administered morphine sulfate for 1 day prior to mating at 25 mg/kg/day (4.1 times the HDD) and mated to untreated females. Decreased viability and body weight and/or movement deficits in both first and second generation offspring were reported when male mice were treated for 5 days with escalating doses of 120 to 240 mg/kg/day morphine sulfate (9.7 to 19.5 times the HDD) or when female mice treated with escalating doses of 60 to 240 mg/kg/day (4.9 to 19.5 times the HDD) followed by a 5-day treatment-free recovery period prior to mating. Similar multigenerational findings were also seen in female rats pre-gestationally treated with escalating doses of 10 to 22 mg/kg/day morphine (1.6 to 3.6 times the HDD).

12.1 Mechanism of Action Morphine is a full opioid agonist and is relatively selective for the mu-opioid receptor, although it can bind to other opioid receptors at higher doses. The principal therapeutic action of morphine is analgesia. Like all full opioid agonists, there is no ceiling effect for analgesia with morphine. Clinically, dosage is titrated to provide adequate analgesia and may be limited by adverse reactions, including respiratory and CNS depression. The precise mechanism of the analgesic action is unknown. However, specific CNS opioid receptors for endogenous compounds with opioid-like activity have been identified throughout the brain and spinal cord and are thought to play a role in the analgesic effects of this drug.

12.2 Pharmacodynamics Effects on the Central Nervous System Morphine sulfate produces respiratory depression by direct action on brain stem respiratory centers. The respiratory depression involves a reduction in the responsiveness of the brain stem respiratory centers to both increases in carbon dioxide tension and electrical stimulation. Morphine causes miosis, even in total darkness. Pinpoint pupils are a sign of opioid overdose but are not pathognomonic (e.g., pontine lesions of hemorrhagic or ischemic origins may produce similar findings). Marked mydriasis rather than miosis may be seen due to hypoxia in overdose situations. Effects on the Gastrointestinal Tract and Other Smooth Muscle Morphine causes a reduction in motility associated with an increase in smooth muscle tone in the antrum of the stomach duodenum. Digestion of food in the small intestine is delayed and propulsive contractions are decreased. Propulsive peristaltic waves in the colon are decreased, while tone may be increased to the point of spasm, resulting in constipation. Other opioid-induced effects may include a reduction in biliary and pancreatic secretions, spasm of sphincter of Oddi, transient elevations in serum amylase, and opioid‑induced esophageal dysfunction (OIED). Effects of the Cardiovascular System Morphine produces peripheral vasodilation which may result in orthostatic hypotension or syncope. Manifestations of histamine release and/or peripheral vasodilation may include pruritus, flushing, red eyes, sweating, and/or orthostatic hypotension. Effects on the Endocrine System Opioids inhibit the secretion of adrenocorticotropic hormone (ACTH), cortisol, and luteinizing hormones (LH) in humans. They also stimulate prolactin, growth hormone (GH) secretion, and pancreatic secretion of insulin and glucagon . Use of opioids for an extended period of time may influence the hypothalamic-pituitary-gonadal axis, leading to androgen deficiency that may manifest as low libido, impotence, erectile dysfunction, amenorrhea, or infertility. The causal role of opioids in the clinical syndrome of hypogonadism is unknown because the various medical, physical, lifestyle, and psychological stressors that may influence gonadal hormone levels have not been adequately controlled for in studies conducted to date [see Adverse Reactions (6) ] . Effects on the Immune System Opioids have been shown to have a variety of effects on components of the immune system in in vitro and animal models. The clinical significance of these findings is unknown. Overall, the effects of opioids appear to be modestly immunosuppressive. Concentration–Efficacy Relationships The minimum effective analgesic concentration will vary widely among patients, especially among patients who have been previously treated with opioid agonists. The minimum effective analgesic concentration of morphine for any individual patient may increase over time due to an increase in pain, the development of a new pain syndrome, and/or the development of analgesic tolerance [see Dosage and Administration (2.1 , 2.2) ] . Concentration–Adverse Reaction Relationships There is a relationship between increasing morphine sulfate plasma concentration and increasing frequency of dose-related opioid adverse reactions such as nausea, vomiting, CNS effects, and respiratory depression. In opioid-tolerant patients, the situation may be altered by the development of tolerance to opioid-related adverse reactions [see Dosage and Administration (2.1 , 2.2 , 2.4) ].

12.3 Pharmacokinetics Distribution Morphine has an apparent volume of distribution ranging from 1.0 to 4.7 L/kg after parenteral administration. Protein binding is low, about 36%, and muscle tissue binding is reported as 54%. A blood-brain barrier exists, and when morphine is introduced outside of the CNS, plasma concentrations of morphine remain higher than the corresponding CSF morphine levels. Elimination Morphine has a total plasma clearance which ranges from 0.9 to 1.2 L/kg/h in postoperative patients, but shows considerable inter individual variation. Metabolism The major pathway of clearance is hepatic glucuronidation to morphine-3-glucuronide, which is pharmacologically inactive. Excretion The major excretion path of the conjugate is through the kidneys, with about 10% in the feces. Morphine is also eliminated by the kidneys, 2 to 12% being excreted unchanged in the urine. Terminal half-life is commonly reported to vary from 1.5 to 4.5 hours, although the longer half-lives were obtained when morphine levels were monitored over protracted periods with very sensitive radioimmunoassay methods. The accepted elimination half-life in normal subjects is 1.5 to 2 hours. Specific population Sex While evidence of greater postoperative Morphine Sulfate Injection consumption in men compared to women is present in the literature, clinically significant differences in analgesic outcomes and pharmacokinetic parameters have not been consistently demonstrated. Some studies have shown an increased sensitivity to the adverse effects of Morphine Sulfate Injection, including respiratory depression, in women compared to men. Hepatic Impairment Morphine pharmacokinetics are altered in patients with cirrhosis. Clearance was found to decrease with a corresponding increase in half-life. The M3G and M6G to morphine AUC ratios also decreased in these subjects, indicating diminished metabolic activity. Adequate studies of the pharmacokinetics of morphine in patients with severe hepatic impairment have not been conducted. Renal Impairment Morphine pharmacokinetics are altered in patients with renal failure. The AUC is increased and clearance is decreased and the metabolites, M3G and M6G, may accumulate to much higher plasma levels in patients with renal failure as compared to patients with normal renal function. Adequate studies of the pharmacokinetics of morphine in patients with severe renal impairment have not been conducted.