مورفین سولفات

کپسول های مورفین سولفات طولانی رهش باید فقط توسط متخصصان مراقبت های بهداشتی تجویز شود که در مورد استفاده از مواد افیونی طولانی رهش / طولانی اثر و نحوه کاهش خطرات مرتبط با آن آگاهی دارند. (2.1) کپسول های 100 میلی گرمی با رهش طولانی سولفات مورفین، یک دوز منفرد بیشتر از 60 میلی گرم، یا دوز کل روزانه بیش از 120 میلی گرم، فقط برای استفاده در بیمارانی است که در آنها تحمل به یک اپیوئید با قدرت مشابه ثابت شده است. (2.1) بیمارانی که به مدت یک هفته یا بیشتر، حداقل 60 میلی گرم مرفین در روز، 25 میکروگرم فنتانیل ترانس درمال در ساعت، 30 میلی گرم اکسی کدون خوراکی در روز، 8 میلی گرم هیدرومورفون خوراکی در روز، 25 میلی گرم هیدرومورفون خوراکی در روز، 25 میلی گرم هیدروکومورفون خوراکی در روز یا 60 میلی گرم در روز، هیدروکومورفون خوراکی یا 60 میلی گرم در روز مصرف می کنند، بیمارانی هستند که به مواد مخدر متحمل می شوند. دوز ضد درد یک مخدر دیگر. (2.1) از کمترین دوز مؤثر برای کوتاه ترین مدت زمان مطابق با اهداف درمانی فردی بیمار استفاده کنید. برای بیمارانی که دوزهای پایین‌تر در آنها مؤثر نیست و مزایای مورد انتظار استفاده از دوز بالاتر مواد افیونی در آنها به وضوح بر خطرات قابل توجه آن بیشتر است، تیتراسیون را به دوزهای بالاتر کپسول‌های رهش طولانی‌مدت سولفات مرفین رزرو کنید. (2.1، 5.1) رژیم دوز را برای هر بیمار به صورت جداگانه با در نظر گرفتن علت زمینه‌ای و شدت درد بیمار، درمان و پاسخ ضددرد قبلی و عوامل خطر برای اعتیاد، سوء استفاده و سوء استفاده شروع کنید. (5.1) تضعیف تنفسی می تواند در هر زمانی در طول درمان با مواد افیونی رخ دهد، به ویژه هنگامی که شروع و پس از آن دوز با کپسول های طولانی رهش مورفین سولفات افزایش می یابد. این خطر را هنگام انتخاب دوز اولیه و هنگام تنظیم دوز در نظر بگیرید. (2.1، 5.2) به بیماران آموزش دهید که کپسول های مورفین سولفات طولانی رهش را دست نخورده ببلعند، یا محتویات کپسول را روی سس سیب بپاشند و بلافاصله بدون جویدن ببلعند. (2.1، 2.6) به بیماران دستور دهید که گلوله ها را برش ندهند، نشکنند، نجوند، له نکنند، یا در کپسول های رهش طولانی مورفین سولفات حل نکنند تا از خطر انتشار و جذب دوز کشنده مورفین جلوگیری شود. (2.1، 2.6، 5.1) عوامل معکوس کننده مصرف بیش از حد مواد افیونی و گزینه های به دست آوردن آنها را با بیمار و/یا مراقب، هم هنگام شروع و هم در تجدید درمان با کپسول های مورفین سولفات طولانی رهش، به خصوص اگر بیمار دارای عوامل خطر اضافی برای مصرف بیش از حد یا تماس های نزدیک در معرض خطر مصرف بیش از حد باشد، بحث کنید. (2.2، 5.1، 5.2، 5.3) کپسول های رهش طولانی مورفین سولفات به صورت خوراکی با فرکانس یک بار در روز (هر 24 ساعت) یا دو بار در روز (هر 12 ساعت) تجویز می شوند. (2.3) برای بیمارانی که به مواد افیونی تحمل نمی کنند، با یک کپسول 30 میلی گرمی خوراکی هر 24 ساعت شروع شود. تنظیم دوز ممکن است هر یک تا دو روز یکبار انجام شود. (2.3، 2.4) به طور دوره‌ای بیمارانی را که کپسول‌های رهش طولانی‌مدت سولفات مورفین دریافت می‌کنند، ارزیابی مجدد کنید تا نیاز مستمر به مسکن‌های اپیوئیدی برای حفظ کنترل درد، علائم یا نشانه‌های واکنش‌های جانبی، و ایجاد اعتیاد، سوء استفاده یا سوء استفاده را ارزیابی کنید. (2.4) کپسول های طولانی رهش سولفات مورفین را در یک بیمار وابسته جسمی به سرعت کاهش یا قطع نکنید زیرا کاهش سریع یا قطع ناگهانی مسکن های مخدر منجر به علائم جدی ترک، درد کنترل نشده و خودکشی شده است. (2.3، 5.14)

2.1 دستورالعمل های مهم دوز و تجویز کپسول های مورفین سولفات طولانی رهش باید فقط توسط متخصصان مراقبت های بهداشتی که در مورد استفاده از مواد افیونی طولانی رهش/طولان اثر و نحوه کاهش خطرات مرتبط با آن آگاه هستند تجویز شود. کپسول‌های رهش طولانی‌مدت سولفات مورفین 100 میلی‌گرم، یک دوز منفرد بیش از 60 میلی‌گرم، یا دوز کل روزانه بیش از 120 میلی‌گرم، فقط برای استفاده در بیمارانی است که در آنها تحمل به مواد افیونی با قدرت مشابه ثابت شده است. بیمارانی که به مواد افیونی متحمل می شوند، کسانی هستند که به مدت یک هفته یا بیشتر، حداقل 60 میلی گرم مورفین خوراکی در روز، 25 میکروگرم فنتانیل ترانس درمال در ساعت، 30 میلی گرم اکسی کدون خوراکی در روز، 8 میلی گرم هیدرومورفون خوراکی در روز، 25 میلی گرم اکسی مورفون خوراکی در روز، 60 میلی گرم اکسی مورفون خوراکی در روز، 60 میلی گرم دوز خوراکی دیگر، 60 میلی گرم دوز خوراکی دریافت می کنند. مواد افیونی از کمترین دوز موثر برای کوتاه ترین مدت زمان مطابق با اهداف درمانی فردی بیمار استفاده کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5) مراجعه کنید]. از آنجایی که با افزایش دوز مواد افیونی، خطر مصرف بیش از حد افزایش می‌یابد، تیتراسیون به دوزهای بالاتر کپسول‌های رهش طولانی‌مدت سولفات مرفین برای بیمارانی که دوزهای پایین‌تر در آنها به اندازه کافی مؤثر نیستند و مزایای مورد انتظار استفاده از دوز بالاتر مواد افیونی در آنها به وضوح بیشتر از خطرات قابل توجه است، ذخیره می‌شود. رژیم دوز را برای هر بیمار جداگانه شروع کنید، با در نظر گرفتن علت زمینه‌ای بیمار و شدت درد، درمان و پاسخ مسکن قبلی، و عوامل خطر برای اعتیاد، سوء استفاده و استفاده نادرست [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. دپرسیون تنفسی می تواند در هر زمانی در طول درمان با مواد افیونی رخ دهد، به ویژه هنگامی که شروع و پس از آن دوز با کپسول های طولانی رهش مورفین سولفات افزایش می یابد. این خطر را هنگام انتخاب دوز اولیه و هنگام تنظیم دوز در نظر بگیرید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]. کپسول های مورفین سولفات طولانی رهش به صورت خوراکی با فرکانس یک بار در روز (هر 24 ساعت) یا دو بار در روز (هر 12 ساعت) تجویز می شود. به بیماران آموزش دهید که کپسول های مورفین سولفات طولانی رهش را به طور کامل ببلعند. خرد کردن، جویدن یا حل کردن گلوله ها در کپسول های طولانی رهش سولفات مورفین منجر به تحویل کنترل نشده مورفین می شود و می تواند منجر به مصرف بیش از حد یا مرگ شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. به بیمارانی که قادر به قورت دادن کپسول های طولانی رهش سولفات مورفین نیستند، آموزش دهید که محتویات کپسول را روی سس سیب بپاشند و بلافاصله بدون جویدن آن را قورت دهند [دوز و نحوه تجویز (2.6) را ببینید].

2.2 دسترسی بیمار به یک داروی معکوس کننده مصرف بیش از حد مواد افیونی برای درمان اضطراری مصرف بیش از حد مواد افیونی، بیماران و مراقبان را در مورد عوامل معکوس کننده مصرف بیش از حد مواد افیونی (مانند نالوکسان، نالمفن) آگاه کنید. در مورد اهمیت دسترسی به یک عامل معکوس کننده مصرف بیش از حد مواد افیونی بحث کنید، به خصوص اگر بیمار دارای عوامل خطر برای مصرف بیش از حد اوردوز باشد (مانند مصرف همزمان داروهای مضعف CNS، سابقه اختلال مصرف مواد افیونی یا مصرف بیش از حد مواد مخدر) یا اگر اعضای خانواده (از جمله کودکان) یا سایر تماس های نزدیک در معرض خطر مصرف بیش از حد یا مصرف تصادفی مواد افیونی باشند. وجود عوامل خطر برای مصرف بیش از حد نباید از مدیریت درد در هیچ بیمار جلوگیری کند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1، 5.2، 5.3) مراجعه کنید]. در مورد گزینه‌های دریافت داروی معکوس‌کننده مصرف بیش از حد مواد افیونی (مانند نسخه، بدون نسخه، یا به عنوان بخشی از یک برنامه مبتنی بر جامعه) بحث کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]. تفاوت های مهمی بین عوامل معکوس کننده مصرف بیش از حد مواد افیونی وجود دارد، مانند مسیر تجویز، قدرت محصول، محدوده سنی تایید شده بیمار و فارماکوکینتیک. قبل از توصیه یا تجویز چنین عاملی، همانطور که در برچسب تایید شده برای آن محصولات ذکر شده است، با این تفاوت ها آشنا باشید.

2.3 دوز اولیه کمتر برآورد کردن دوز 24 ساعته مورفین خوراکی بیمار و ارائه داروی نجات (مثلاً مورفین با رهش فوری) ایمن تر از تخمین بیش از حد دوز 24 ساعته مورفین خوراکی و مدیریت واکنش نامطلوب ناشی از مصرف بیش از حد است. در حالی که جداول مفید معادل های اپیوئیدی به آسانی در دسترس است، تنوع بین بیماران در قدرت داروهای مخدر و فرمولاسیون ها وجود دارد. پس از تبدیل بیماران به کپسول های طولانی رهش سولفات مورفین، به طور مکرر بیماران را از نظر علائم و نشانه های ترک مواد افیونی و از نظر نشانه های بی خوابی/سمیت بیش از حد ارزیابی کنید. استفاده از کپسول های طولانی رهش سولفات مورفین در بیمارانی که تحمل مواد مخدر ندارند دوز شروع برای بیمارانی که تحمل مواد افیونی ندارند، کپسول های مورفین سولفات طولانی رهش 30 میلی گرم خوراکی هر 24 ساعت است. استفاده از دوزهای اولیه بالاتر در بیمارانی که تحمل مواد افیونی ندارند ممکن است باعث افسردگی کشنده تنفسی شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]. تبدیل سایر فرمول‌های مورفین خوراکی به کپسول‌های با رهش طولانی‌مدت سولفات مرفین بیمارانی که سایر فرمول‌های مورفین خوراکی دریافت می‌کنند، می‌توانند با تجویز نیمی از کل دوز روزانه مرفین خوراکی بیمار به‌عنوان مورفین سولفات روزانه دو بار در روز یا کپسول‌های طولانی‌مدت شده روزانه به کپسول‌های مورفین سولفات تبدیل شوند. دوز مورفین به عنوان کپسول مورفین سولفات طولانی رهش یک بار در روز. هیچ داده ای برای حمایت از اثربخشی یا ایمنی تجویز کپسول های طولانی رهش سولفات مورفین بیشتر از هر 12 ساعت وجود ندارد. کپسول های مورفین سولفات طولانی رهش معادل زیستی دیگر آماده سازی های مورفین طولانی رهش نیستند. تبدیل از همان دوز کل روزانه یک محصول مورفین طولانی رهش دیگر به کپسول های مورفین سولفات طولانی رهش ممکن است به آرامبخشی بیش از حد در اوج یا بی دردی ناکافی در پایین منجر شود. بنابراین، هنگام شروع درمان با کپسول‌های رهش طولانی‌مدت سولفات مورفین، بیماران را از نزدیک تحت نظر داشته باشید و در صورت نیاز دوز کپسول‌های مورفین سولفات را تنظیم کنید. تبدیل مورفین تزریقی یا سایر داروهای ضددرد اپیوئیدی تزریقی به کپسول‌های با رهش طولانی‌مدت سولفات مورفین هنگام تبدیل مورفین تزریقی یا سایر مواد افیونی غیرمورفینی (داخلی یا خوراکی) به کپسول‌های با رهش طولانی‌مدت سولفات مورفین، به نکات کلی زیر توجه کنید: نسبت مورفین تزریقی به خوراکی بین 2 تا 6 میلی گرم مورفین خوراکی ممکن است برای ایجاد بی دردی معادل 1 میلی گرم مورفین تزریقی لازم باشد. به طور معمول، دوز مورفین خوراکی که سه برابر نیاز روزانه به مورفین تزریقی باشد، کافی است. سایر داروهای ضددرد تزریقی به مورفین خوراکی توصیه های خاصی به دلیل عدم وجود شواهد سیستماتیک برای این نوع جایگزینی مسکن در دسترس نیست. داده‌های قدرت نسبی منتشر شده در دسترس است، اما چنین نسبت‌هایی تقریبی هستند. به طور کلی، با نیمی از نیاز روزانه تخمین زده شده به مورفین به عنوان دوز اولیه شروع کنید و بی دردی ناکافی را با مکمل سازی با مورفین رهش فوری مدیریت کنید. تبدیل متادون به کپسول‌های با رهش طولانی‌مدت سولفات مورفین نظارت دقیق هنگام تبدیل از متادون به سایر آگونیست‌های اپیوئیدی اهمیت ویژه‌ای دارد. نسبت بین متادون و سایر آگونیست های اپیوئیدی ممکن است به طور گسترده ای به عنوان تابعی از قرار گرفتن در معرض دوز قبلی متفاوت باشد. متادون نیمه عمر طولانی دارد و می تواند در پلاسما انباشته شود. تبدیل سایر مسکن‌های اپیوئیدی خوراکی به کپسول‌های با رهش طولانی‌مدت سولفات مورفین هنگامی که درمان با کپسول‌های رهش طولانی‌مدت سولفات مورفین شروع می‌شود، در صورت لزوم، تمام مسکن‌های مخدر غیر از آن‌هایی را که بر حسب نیاز استفاده می‌شوند، قطع کنید. هیچ نسبت تبدیل ثابتی از سایر مواد افیونی به کپسول های مورفین سولفات با رهش طولانی تعریف شده توسط کارآزمایی های بالینی وجود ندارد. دوز را با استفاده از کپسول های مورفین سولفات رهش طولانی 30 میلی گرم خوراکی هر 24 ساعت شروع کنید.

2.4 تیتراسیون و حفظ درمان، کپسول های مورفین سولفات طولانی رهش را به صورت جداگانه تیتر کنید تا دوزی که بی دردی کافی ایجاد کند و واکنش های نامطلوب را به حداقل برساند. بیمارانی که کپسول‌های رهش طولانی‌مدت سولفات مورفین دریافت می‌کنند، برای ارزیابی حفظ کنترل درد، علائم و نشانه‌های ترک مواد افیونی، و سایر واکنش‌های نامطلوب، و همچنین برای ارزیابی مجدد برای ایجاد اعتیاد، سوء استفاده، یا سوء استفاده مجدد، ارزیابی مجدد شوند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1، 5.14) مراجعه کنید. ارتباط مکرر بین تجویز کننده، سایر اعضای تیم مراقبت های بهداشتی، بیمار، و مراقب/خانواده در طول دوره های تغییر نیازهای مسکن، از جمله تیتراسیون اولیه، مهم است. در طول استفاده طولانی مدت از درمان با مواد افیونی، به طور دوره ای نیاز مداوم به استفاده از مسکن های مخدر را مورد ارزیابی مجدد قرار دهید. بیمارانی که درد ناگهانی را تجربه می‌کنند ممکن است به تنظیم دوز کپسول‌های طولانی‌رهش سولفات مورفین نیاز داشته باشند، یا ممکن است به داروی نجات با دوز مناسب از مسکن‌های فوری نیاز داشته باشند. اگر سطح درد پس از تثبیت دوز افزایش یافت، سعی کنید قبل از افزایش دوز کپسول‌های رهش طولانی‌مدت سولفات مورفین، منبع درد را شناسایی کنید. در بیمارانی که بی‌دردی ناکافی را با دوز یکبار در روز از کپسول‌های طولانی‌رهش سولفات مرفین تجربه می‌کنند، یک رژیم دو بار در روز را در نظر بگیرید. از آنجایی که غلظت پلاسمایی حالت پایدار در عرض 24 تا 36 ساعت تقریبی می شود، تنظیم دوز کپسول های طولانی رهش سولفات مورفین ممکن است هر 1 تا 2 روز انجام شود. اگر پس از افزایش دوز، عوارض جانبی غیرقابل قبول مرتبط با مواد افیونی مشاهده شد (از جمله افزایش درد پس از افزایش دوز)، دوز را کاهش دهید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5) مراجعه کنید]. دوز را برای به دست آوردن تعادل مناسب بین مدیریت درد و عوارض جانبی مرتبط با مواد افیونی تنظیم کنید.

2.5 کاهش ایمن یا قطع کپسول های طولانی رهش سولفات مورفین در بیمارانی که ممکن است از نظر فیزیکی به مواد افیونی وابسته باشند، کپسول های مورفین سولفات طولانی رهش را به سرعت کاهش ندهید یا به طور ناگهانی قطع نکنید. کاهش سریع یا قطع ناگهانی مسکن های مخدر در بیمارانی که از نظر جسمی به مواد افیونی وابسته هستند منجر به علائم جدی ترک، درد کنترل نشده و خودکشی شده است. کاهش سریع یا قطع ناگهانی مصرف نیز با تلاش‌هایی برای یافتن منابع دیگر مسکن‌های افیونی مرتبط است که ممکن است با جستجوی مواد مخدر برای سوء مصرف اشتباه گرفته شود. بیماران همچنین ممکن است سعی کنند درد یا علائم ترک خود را با مواد افیونی غیرقانونی مانند هروئین و سایر مواد درمان کنند. هنگامی که تصمیمی برای کاهش دوز یا قطع درمان در یک بیمار وابسته به مواد افیونی که کپسول‌های مورفین سولفات طولانی‌مدت مصرف می‌کند، گرفته می‌شود، عوامل مختلفی وجود دارد که باید در نظر گرفته شود، از جمله کل دوز روزانه تریاک (از جمله کپسول‌های مورفین سولفات طولانی) که بیمار مصرف کرده است، مدت زمان درمان، نوع درد، مدت درمان، و ویژگی های جسمی و روانی بیمار. حصول اطمینان از مراقبت مداوم از بیمار و توافق بر سر برنامه و برنامه پیگیری مناسب به طوری که اهداف و انتظارات بیمار و ارائه دهنده روشن و واقع بینانه باشد، مهم است. هنگامی که داروهای ضد درد اپیوئیدی به دلیل مشکوک به اختلال مصرف مواد قطع می شوند، بیمار را ارزیابی و درمان کنید یا برای ارزیابی و درمان اختلال مصرف مواد مراجعه کنید. درمان باید شامل رویکردهای مبتنی بر شواهد باشد، مانند درمان با کمک دارو برای اختلال مصرف مواد افیونی. بیماران پیچیده با درد همراه و اختلالات مصرف مواد ممکن است از ارجاع به متخصص سود ببرند. هیچ برنامه استانداردی برای کاهش مواد افیونی وجود ندارد که برای همه بیماران مناسب باشد. عملکرد بالینی خوب یک برنامه خاص بیمار را برای کاهش تدریجی دوز مواد افیونی دیکته می کند. برای بیمارانی که از کپسول‌های رهش طولانی‌مدت سولفات مورفین استفاده می‌کنند و از نظر فیزیکی وابسته به مواد افیونی هستند، برای جلوگیری از علائم ترک، کاهش دوز را با یک افزایش کوچک به اندازه کافی (مثلاً بیش از 10٪ تا 25٪ از کل دوز روزانه) شروع کنید و با فاصله هر 2 تا 4 هفته، دوز را کاهش دهید. بیمارانی که برای دوره های زمانی کوتاه تری از مواد افیونی استفاده کرده اند ممکن است کاهش سریع تری را تحمل کنند. ممکن است لازم باشد که دوزهای قوت کمتری به بیمار داده شود تا یک کاهش موفقیت آمیز انجام شود. برای مدیریت درد و علائم ترک، در صورت بروز، بیمار را مرتباً ارزیابی کنید. علائم رایج ترک شامل بی قراری، اشک ریزش، رینوره، خمیازه کشیدن، تعریق، لرز، میالژی و میدریازیس است. علائم و نشانه های دیگری نیز ممکن است ایجاد شود، از جمله تحریک پذیری، اضطراب، کمردرد، درد مفاصل، ضعف، گرفتگی شکم، بی خوابی، حالت تهوع، بی اشتهایی، استفراغ، اسهال، یا افزایش فشار خون، تعداد تنفس یا ضربان قلب. در صورت بروز علائم ترک، ممکن است لازم باشد که تاپر را برای مدتی مکث کنید یا دوز ضددرد اپیوئیدی را به دوز قبلی افزایش دهید و سپس با کاهش آهسته‌تری ادامه دهید. علاوه بر این، بیماران را از نظر هرگونه تغییر در خلق و خو، ظهور افکار خودکشی یا استفاده از مواد دیگر ارزیابی کنید. هنگام مدیریت بیمارانی که مسکن های مخدر مصرف می کنند، به ویژه آنهایی که برای مدت طولانی تحت درمان قرار گرفته اند، و/یا با دوزهای بالا برای درد مزمن، اطمینان حاصل کنید که یک رویکرد چندوجهی برای مدیریت درد، از جمله حمایت از سلامت روان (در صورت نیاز)، قبل از شروع یک کاهش درد ضددرد اپیوئیدی وجود دارد. یک رویکرد چندوجهی برای مدیریت درد ممکن است درمان درد مزمن را بهینه کند، و همچنین به کاهش موفقیت آمیز مسکن مخدر کمک کند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.14)، سوء مصرف و وابستگی به مواد (9.3) مراجعه کنید].

2.6 تجویز کپسول های طولانی رهش سولفات مورفین کپسول های طولانی رهش سولفات مورفین باید به طور کامل مصرف شوند. خرد کردن، جویدن یا حل کردن گلوله ها در کپسول های طولانی رهش سولفات مورفین منجر به تحویل کنترل نشده مورفین می شود و می تواند منجر به مصرف بیش از حد یا مرگ شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. از طرف دیگر، محتویات کپسول‌های رهش طولانی‌مدت سولفات مورفین (گلوله‌ها) را می‌توان روی سس سیب پاشید و سپس قورت داد. این روش فقط برای بیمارانی مناسب است که می توانند به طور مطمئن سس سیب را بدون جویدن ببلعند. غذاهای دیگر آزمایش نشده اند و نباید جایگزین سس سیب شوند. به بیمار دستور دهید: گلوله ها را روی مقدار کمی سس سیب بپاشید و بلافاصله بدون جویدن مصرف کنید. دهان را بشویید تا مطمئن شوید که همه گلوله ها بلعیده شده اند. پس از پاشیدن محتویات آن روی سس سیب، هر قسمت استفاده نشده از کپسول های مورفین سولفات را دور بریزید. محتویات کپسول های رهش طولانی سولفات مورفین (پلت) ممکن است از طریق لوله گاستروستومی فرانسوی تجویز شود. لوله گاستروستومی را با آب بشویید تا از مرطوب بودن آن اطمینان حاصل کنید. گلوله های کپسول رهش طولانی سولفات مورفین را در 10 میلی لیتر آب بپاشید. از یک حرکت چرخشی استفاده کنید تا گلوله ها و آب را از طریق یک قیف به داخل لوله گاستروستومی بریزید. لیوان را با 10 میلی لیتر آب دیگر بشویید و آن را در قیف بریزید. آبکشی را تا زمانی تکرار کنید که گلوله ای در لیوان باقی نماند. قرص‌های کپسول‌های طولانی‌رهش سولفات مورفین را از طریق لوله بینی معده استفاده نکنید.

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی پردردی و آلوداینیا ناشی از مواد افیونی: پردردی ناشی از مواد افیونی (OIH) زمانی رخ می دهد که یک ضد درد اپیوئیدی به طور متناقضی باعث افزایش درد یا افزایش حساسیت به درد شود. در صورت مشکوک بودن به OIH، کاهش مناسب دوز مسکن فعلی یا چرخش مواد افیونی را به دقت در نظر بگیرید. (5.6) افسردگي تنفسي تهديد كننده حيات در بيماران مبتلا به بيماري مزمن ريوي يا در بيماران مسن، كاككتيك يا ناتوان: به طور منظم به ويژه در زمان شروع و تيتراسيون از نزديك ارزيابي كنيد. (5.7) نارسایی آدرنال: در صورت تشخیص، با جایگزینی فیزیولوژیک کورتیکواستروئیدها درمان کنید و بیمار را از مواد افیونی جدا کنید. (5.9) هیپوتانسیون شدید: در طول شروع و تیتراژ دوز به طور منظم ارزیابی شود از مصرف کپسول های مورفین سولفات طولانی رهش در بیماران مبتلا به شوک گردش خون خودداری کنید. ( 5.10 ) خطرات استفاده در بیماران با افزایش فشار داخل جمجمه، تومورهای مغزی، آسیب سر، یا اختلال هوشیاری: از نظر آرام‌بخشی و افسردگی تنفسی نظارت کنید. از مصرف کپسول های مورفین سولفات طولانی رهش در بیمارانی که هوشیاری ضعیف دارند یا کما دارند خودداری کنید. (5.11)

5.1 اعتیاد، سوء استفاده و سوء استفاده کپسول های مورفین سولفات طولانی رهش حاوی مورفین، یک ماده کنترل شده در جدول II است. کپسول‌های مورفین سولفات به‌عنوان یک اپیوئید، مصرف‌کنندگان را در معرض خطرات اعتیاد، سوء استفاده و سوء استفاده قرار می‌دهند. اگرچه خطر اعتیاد در هر فردی ناشناخته است، اما می تواند در بیمارانی که به طور مناسب کپسول رهش مورفین سولفات را تجویز می کنند، رخ دهد. اعتیاد می تواند در دوزهای توصیه شده و در صورت سوء استفاده یا سوء استفاده از دارو رخ دهد. خطر مصرف بیش از حد مواد افیونی یا مرگ ناشی از مصرف بیش از حد با دوزهای بالاتر مواد افیونی افزایش می یابد و این خطر در طول دوره درمان ادامه می یابد. در مطالعات پس از بازاریابی، اعتیاد، سوء استفاده، استفاده نادرست و مصرف بیش از حد مواد مخدر کشنده و غیرکشنده در بیماران با مصرف طولانی مدت مواد افیونی مشاهده شد [به واکنش های نامطلوب (6.2) مراجعه کنید]. قبل از تجویز کپسول های طولانی رهش مورفین، خطر اعتیاد، سوء مصرف یا سوء مصرف هر بیمار را برای اعتیاد، سوء مصرف یا سوء استفاده از مواد افیونی ارزیابی کنید و همه بیمارانی که کپسول های طولانی رهش سولفات مورفین دریافت می کنند را برای ایجاد این رفتارها و شرایط مورد ارزیابی مجدد قرار دهید. خطرات در بیماران با سابقه شخصی یا خانوادگی سوء مصرف مواد (از جمله سوء مصرف مواد مخدر یا الکل یا اعتیاد) یا بیماری روانی (مانند افسردگی اساسی) افزایش می یابد. با این حال، پتانسیل این خطرات نباید از مدیریت صحیح درد در هر بیمار ممانعت کند. برای بیماران در معرض خطر ممکن است مواد افیونی مانند کپسول های طولانی رهش سولفات مورفین تجویز شود، اما استفاده در چنین بیمارانی مستلزم مشاوره شدید در مورد خطرات و استفاده مناسب از کپسول های طولانی رهش سولفات مورفین همراه با ارزیابی مجدد مکرر برای علائم اعتیاد، سوء استفاده و سوء استفاده است. توصیه یا تجویز یک داروی معکوس کننده مصرف بیش از حد مواد افیونی را در نظر بگیرید [به دوز و نحوه تجویز (2.2)، هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]. سوء استفاده یا استفاده نادرست از کپسول های طولانی رهش سولفات مورفین با خرد کردن، جویدن، خرخر کردن یا تزریق محصول محلول منجر به تحویل کنترل نشده مورفین می شود و می تواند منجر به مصرف بیش از حد و مرگ شود [به مصرف بیش از حد (10) مراجعه کنید مواد افیونی برای استفاده غیرپزشکی جستجو می شوند و در معرض انحراف از استفاده قانونی تجویز شده هستند. این خطرات را هنگام تجویز یا توزیع کپسول های مورفین سولفات طولانی رهش در نظر بگیرید. راهبردهای کاهش این خطرات شامل تجویز دارو در کمترین مقدار مناسب و توصیه به بیمار برای نگهداری دقیق دارو در طول دوره درمان و دفع صحیح داروی مصرف نشده است. برای اطلاع از نحوه جلوگیری و تشخیص سوء استفاده یا انحراف از این محصول، با هیئت صدور مجوز حرفه ای ایالتی یا مرجع مواد تحت کنترل دولتی تماس بگیرید.

5.2 افسردگي تنفسي تهديد كننده حيات، افسردگي تنفسي شديد، تهديد كننده يا كشنده حتي در صورت استفاده از مواد افيوني گزارش شده است. افسردگی تنفسی، اگر فورا تشخیص داده نشود و درمان نشود، ممکن است منجر به ایست تنفسی و مرگ شود. مدیریت افسردگی تنفسی بسته به وضعیت بالینی بیمار ممکن است شامل مشاهده دقیق، اقدامات حمایتی و استفاده از داروهای معکوس کننده مصرف بیش از حد تریاک باشد [به مصرف بیش از حد (10) مراجعه کنید] احتباس دی اکسید کربن (CO 2) ناشی از دپرسیون تنفسی ناشی از مواد افیونی می تواند اثرات آرام بخشی مواد افیونی را تشدید کند. در حالی که دپرسیون تنفسی جدی، تهدید کننده زندگی یا کشنده می تواند در هر زمانی در طول استفاده از کپسول های طولانی رهش سولفات مورفین رخ دهد، این خطر در طول شروع درمان یا پس از افزایش دوز بیشتر است. برای کاهش خطر افسردگی تنفسی، دوز مناسب و تیتراسیون کپسول های طولانی رهش سولفات مورفین ضروری است [دوز و نحوه تجویز (2) را ببینید]. برآورد بیش از حد دوز کپسول‌های رهش طولانی‌مدت سولفات مورفین در هنگام تبدیل بیماران از یک فرآورده مخدر دیگر می‌تواند منجر به مصرف بیش از حد دوز کشنده در اولین دوز شود. مصرف تصادفی حتی یک دوز از کپسول های طولانی رهش سولفات مرفین، به ویژه توسط کودکان، می تواند منجر به افسردگی تنفسی و مرگ ناشی از مصرف بیش از حد مورفین شود. به بیماران و مراقبان در مورد چگونگی تشخیص افسردگی تنفسی آموزش دهید و بر اهمیت تماس با 911 یا دریافت فوری کمک پزشکی در صورت مصرف بیش از حد شناخته شده یا مشکوک تأکید کنید [به اطلاعات مشاوره بیمار مراجعه کنید (17)]. مواد افیونی می توانند باعث اختلالات تنفسی مرتبط با خواب از جمله آپنه مرکزی خواب (CSA) و هیپوکسمی مرتبط با خواب شوند. مصرف مواد افیونی خطر ابتلا به CSA را به صورت وابسته به دوز افزایش می دهد. در بیمارانی که با CSA مراجعه می‌کنند، کاهش دوز مواد افیونی را با استفاده از بهترین روش‌ها برای کاهش اپیوئیدها در نظر بگیرید [به دوز و نحوه تجویز (2.5) مراجعه کنید. دسترسی بیمار به داروی معکوس کننده مصرف بیش از حد مواد افیونی برای درمان اضطراری مصرف بیش از حد مواد افیونی، بیماران و مراقبان را در مورد عوامل معکوس کننده مصرف بیش از حد مواد افیونی (مانند نالوکسان، نالمفن) آگاه کنید. در مورد اهمیت دسترسی به یک عامل معکوس کننده مصرف بیش از حد مواد افیونی بحث کنید، به خصوص اگر بیمار دارای عوامل خطر برای مصرف بیش از حد اوردوز باشد (مانند مصرف همزمان داروهای مضعف CNS، سابقه اختلال مصرف مواد افیونی یا مصرف بیش از حد مواد مخدر) یا اگر اعضای خانواده (از جمله کودکان) یا سایر تماس های نزدیک در معرض خطر مصرف بیش از حد یا مصرف تصادفی مواد افیونی باشند. وجود عوامل خطر برای مصرف بیش از حد نباید از مدیریت درد در هیچ بیمار جلوگیری کند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1، 5.3) مراجعه کنید]. در مورد گزینه های بدست آوردن یک داروی معکوس کننده مصرف بیش از حد مواد افیونی (به عنوان مثال، نسخه، بدون نسخه، یا به عنوان بخشی از یک برنامه مبتنی بر جامعه) بحث کنید. تفاوت های مهمی بین عوامل معکوس کننده مصرف بیش از حد مواد افیونی وجود دارد، مانند مسیر تجویز، قدرت محصول، محدوده سنی تایید شده بیمار و فارماکوکینتیک. قبل از توصیه یا تجویز چنین عاملی، همانطور که در برچسب تایید شده برای آن محصولات ذکر شده است، با این تفاوت ها آشنا باشید. به بیماران و مراقبان در مورد نحوه تشخیص افسردگی تنفسی و نحوه استفاده از یک عامل معکوس کننده مصرف بیش از حد مواد افیونی برای درمان اورژانسی مصرف بیش از حد مواد افیونی آموزش دهید. بر اهمیت تماس با 911 یا دریافت کمک های پزشکی اورژانسی تاکید کنید، حتی اگر یک داروی معکوس کننده مصرف بیش از حد مواد افیونی تجویز شود [به دوز و نحوه تجویز (2.2)، هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1، 5.3)، مصرف بیش از حد (10) مراجعه کنید.

5.3 خطرات ناشی از مصرف همزمان با بنزودیازپین ها یا سایر داروهای مضعف CNS آرامبخشی عمیق، افسردگی تنفسی، کما و مرگ ممکن است ناشی از مصرف همزمان کپسول های مورفین سولفات با رهش طولانی مدت با بنزودیازپین ها و/یا سایر داروهای مضعف CNS، از جمله داروهای الکلی، بنزودیازهی پین، غیرفعال کننده باشد. داروهای ضد اضطراب، آرام بخش، شل کننده های عضلانی، عمومی داروهای بیهوشی، ضد روان پریشی، گاباپنتینوئیدها [گاباپنتین یا پره گابالین]، سایر مواد افیونی). به دلیل این خطرات، تجویز همزمان این داروها را برای استفاده در بیمارانی که گزینه های درمانی جایگزین برای آنها ناکافی است، رزرو کنید. مطالعات مشاهده‌ای نشان داده‌اند که مصرف همزمان مسکن‌های اپیوئیدی و بنزودیازپین‌ها خطر مرگ و میر ناشی از مصرف دارو را در مقایسه با استفاده از مسکن‌های مخدر به تنهایی افزایش می‌دهد. به دلیل خواص دارویی مشابه، منطقی است که خطر مشابهی را با استفاده همزمان از سایر داروهای مضعف CNS با داروهای ضد درد اپیوئیدی انتظار داشته باشیم [به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید]. اگر تصمیم به تجویز بنزودیازپین یا سایر داروهای مضعف CNS به همراه مسکن مخدر گرفته شده است، کمترین دوز موثر و حداقل مدت زمان مصرف همزمان را تجویز کنید. در بیمارانی که قبلاً مسکن اپیوئیدی دریافت می‌کنند، دوز اولیه بنزودیازپین یا سایر داروهای مضعف CNS را کمتر از آنچه در غیاب یک اپیوئید نشان داده شده است تجویز کنید و بر اساس پاسخ بالینی آن را تیتر کنید. اگر در بيماري كه قبلاً بنزوديازپين يا ساير داروهاي مضعف CNS مصرف مي‌كند، داروي ضددرد شبه افيوني شروع شود، دوز اوليه كمتري از مسكن اپيوييدي را تجويز كنيد و بر اساس پاسخ باليني آن را تيتر كنيد. بیماران و مراقبان را از این تعامل بالقوه آگاه کنید، آنها را در مورد علائم و نشانه های افسردگی تنفسی (از جمله آرام بخش) آموزش دهید. در صورت لزوم استفاده همزمان، توصیه یا تجویز یک داروی معکوس کننده مصرف بیش از حد مواد افیونی را در نظر بگیرید [به دوز و نحوه تجویز (2.2)، هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید. به بیماران و مراقبان خود در مورد خطرات افسردگی تنفسی و آرامبخشی هنگام استفاده از کپسول های مورفین با رهش طولانی مدت همراه با بنزودیازپین ها یا سایر داروهای مضعف CNS (از جمله الکل و داروهای غیرقانونی) توصیه کنید. به بیماران توصیه کنید تا زمانی که اثرات مصرف همزمان بنزودیازپین یا سایر داروهای مضعف CNS مشخص نشده است، از رانندگی یا کار با ماشین آلات سنگین خودداری کنند. بیماران را از نظر خطر اختلالات مصرف مواد، از جمله سوء مصرف و سوء استفاده از مواد افیونی، غربال کنید و به آنها در مورد خطر مصرف بیش از حد و مرگ مرتبط با استفاده از داروهای مضعف CNS اضافی از جمله الکل و داروهای غیرقانونی هشدار دهید [به تداخلات دارویی (7)، اطلاعات مشاوره بیمار (17) مراجعه کنید. بیماران نباید در حین درمان با کپسول رهش طولانی مدت مورفین، مشروبات الکلی یا محصولات تجویزی یا بدون نسخه حاوی الکل مصرف کنند. مصرف همزمان الکل با کپسول های طولانی رهش سولفات مورفین ممکن است منجر به افزایش سطح پلاسما و مصرف بیش از حد مورفین کشنده شود.

5.4 سندرم محرومیت از مواد افیونی نوزادان استفاده از کپسول های مورفین سولفات طولانی رهش برای مدت طولانی در دوران بارداری می تواند منجر به ترک اعتیاد در نوزاد شود. سندرم ترک مواد افیونی نوزادان، بر خلاف سندرم ترک مواد افیونی در بزرگسالان، در صورت عدم شناسایی و درمان ممکن است تهدید کننده زندگی باشد و نیاز به مدیریت بر اساس پروتکل های توسعه یافته توسط متخصصان نوزادان دارد. نوزادان را از نظر علائم سندرم ترک مواد افیونی نوزادی مشاهده کنید و بر اساس آن مدیریت کنید. به زنان باردار که برای مدت طولانی از مواد افیونی استفاده می کنند در مورد خطر سندرم ترک مواد افیونی نوزادی توصیه کنید و اطمینان حاصل کنید که درمان مناسب در دسترس خواهد بود [به استفاده در جمعیت های خاص (8.1)، اطلاعات مشاوره بیمار (17) مراجعه کنید].

5.5 ارزیابی ریسک و استراتژی کاهش (REMS) برای اطمینان از اینکه مزایای مسکن های مخدر بر خطرات اعتیاد، سوء مصرف و سوء استفاده بیشتر است، سازمان غذا و دارو (FDA) یک استراتژی ارزیابی خطر و کاهش خطر (REMS) را برای این محصولات الزامی کرده است. بر اساس الزامات REMS، شرکت‌های دارویی دارای محصولات ضددرد اپیوئیدی تایید شده باید برنامه‌های آموزشی مطابق با REMS را در اختیار ارائه‌دهندگان مراقبت‌های بهداشتی قرار دهند. ارائه دهندگان مراقبت های بهداشتی به شدت تشویق می شوند تا همه موارد زیر را انجام دهند: یک برنامه آموزشی مطابق با REMS ارائه شده توسط یک ارائه دهنده معتبر آموزش مداوم (CE) یا برنامه آموزشی دیگری که شامل تمام عناصر طرح آموزشی FDA برای ارائه دهندگان مراقبت های بهداشتی درگیر در مدیریت یا حمایت از بیماران مبتلا به درد است را تکمیل کنید. در مورد استفاده ایمن، خطرات جدی، و نگهداری و دفع مناسب مسکن های مخدر با بیماران و/یا مراقبان آنها هر بار که این داروها تجویز می شوند، بحث کنید. راهنمای مشاوره بیمار (PCG) را می توان در این پیوند دریافت کرد: www.fda.gov/OpioidAnalgesicREMSPCG. به بیماران و مراقبان آنها بر اهمیت خواندن راهنمای دارویی که هر بار که یک مسکن مخدر برای آنها تجویز می شود از داروساز خود دریافت می کنند، تأکید کنید. استفاده از ابزارهای دیگر را برای بهبود ایمنی بیمار، خانواده و جامعه در نظر بگیرید، مانند توافق نامه های بیمار و تجویز کننده که مسئولیت های بیمار و تجویز کننده را تقویت می کند. برای به دست آوردن اطلاعات بیشتر در مورد ضددرد اپیوئیدی REMS و برای لیستی از REMS CME/CE معتبر، با شماره 1-800-503-0784 تماس بگیرید یا به www.opioidanalgesicrems.com وارد شوید. طرح FDA را می توان در www.fda.gov/OpioidAnalgesicREMSBlueprint یافت.

5.6 پردردی ناشی از مواد افیونی و آلودینیا پردردی ناشی از مواد افیونی (OIH) زمانی رخ می دهد که یک ضد درد اپیوئیدی به طور متناقضی باعث افزایش درد یا افزایش حساسیت به درد شود. این شرایط با تحمل متفاوت است، که نیاز به افزایش دوز مواد افیونی برای حفظ یک اثر تعریف شده است [به وابستگی (9.3) مراجعه کنید]. علائم OIH عبارتند از (اما ممکن است محدود به آن نباشد) افزایش سطح درد با افزایش دوز مواد افیونی، کاهش سطح درد پس از کاهش دوز مواد افیونی، یا درد ناشی از محرک های معمولی غیر دردناک (آلوداینیا). این علائم تنها در صورتی ممکن است OIH را نشان دهند که هیچ مدرکی دال بر پیشرفت بیماری زمینه ای، تحمل به مواد افیونی، ترک مواد افیونی یا رفتار اعتیادآور وجود نداشته باشد. موارد OIH گزارش شده است، هم با استفاده کوتاه مدت و هم طولانی مدت از مسکن های مخدر. اگرچه مکانیسم OIH به طور کامل شناخته نشده است، مسیرهای بیوشیمیایی متعددی دخیل هستند. ادبیات پزشکی یک احتمال بیولوژیکی قوی بین مسکن های مخدر و OIH و آلوداینیا را نشان می دهد. اگر بیمار مشکوک به تجربه OIH است، به دقت کاهش دوز ضددرد یا چرخش اپیوئیدی فعلی را به دقت در نظر بگیرید (به طور ایمن بیمار را به یک گروه دیگر مواد افیونی تغییر دهید) [دوز و نحوه تجویز (2.5) را ببینید. هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.14) ] .

5.7 افسردگي تنفسي تهديد كننده حيات در بيماران مبتلا به بيماري مزمن ريوي يا در بيماران سالخورده، كاهكتيك يا ناتوان استفاده از كپسول هاي رهش تمديد شده مورفين سولفات در بيماران مبتلا به آسم برونشيال حاد يا شديد در شرايط كنترل نشده يا در غياب تجهيزات تشديد كننده مجدد انجام مي شود. بیماران مبتلا به بیماری مزمن ریوی: بیماران تحت درمان با کپسول های مورفین سولفات با بیماری انسدادی مزمن ریوی یا کورپولمونال، و افرادی که دارای ذخیره تنفسی قابل ملاحظه ای کاهش یافته، هیپوکسی، هیپرکاپنیا، یا افسردگی تنفسی از قبل موجود هستند، در معرض افزایش خطر کاهش نیروی تنفسی از جمله آپنه، حتی در دوزهای توصیه شده سولفین آز هستند. [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]. بیماران مسن، کشکتیک یا ناتوان: افسردگی تنفسی تهدید کننده زندگی بیشتر در بیماران مسن، کشکتیک یا ناتوان رخ می دهد، زیرا ممکن است در مقایسه با بیماران جوانتر و سالم تر، فارماکوکینتیک یا کلیرانس آنها تغییر کرده باشد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]. به طور منظم بیماران را ارزیابی کنید، به ویژه هنگام شروع و تیتر کردن کپسول های طولانی رهش سولفات مورفین و زمانی که کپسول های مورفین سولفات طولانی رهش همزمان با سایر داروهایی که تنفس را کاهش می دهند تجویز می شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2)، تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید. روش دیگر، استفاده از مسکن های غیر مخدر در این بیماران را در نظر بگیرید.

5.8 تداخل با مهارکننده‌های مونوآمین اکسیداز مهارکننده‌های مونوآمین اکسیداز (MAOIs) ممکن است اثرات مورفین از جمله افسردگی تنفسی، کما و گیجی را تشدید کنند. کپسول های مورفین سولفات طولانی رهش نباید در بیمارانی که MAOI مصرف می کنند یا ظرف 14 روز پس از قطع چنین درمانی استفاده شوند.

5.9 نارسایی آدرنال مواردی از نارسایی غدد فوق کلیوی با مصرف مواد افیونی گزارش شده است که اغلب پس از مصرف بیش از یک ماه می باشد. تظاهر نارسایی آدرنال ممکن است شامل علائم و نشانه های غیر اختصاصی از جمله تهوع، استفراغ، بی اشتهایی، خستگی، ضعف، سرگیجه و فشار خون پایین باشد. در صورت مشکوک بودن به نارسایی آدرنال، در اسرع وقت با آزمایش های تشخیصی، تشخیص را تایید کنید. اگر نارسایی آدرنال تشخیص داده شد، با دوزهای جایگزین فیزیولوژیک کورتیکواستروئیدها درمان کنید. بیمار را از مواد افیونی جدا کنید تا عملکرد آدرنال بهبود یابد و درمان کورتیکواستروئید را تا بهبود عملکرد آدرنال ادامه دهید. سایر مواد افیونی ممکن است آزمایش شوند زیرا برخی موارد استفاده از یک تریاک متفاوت را بدون عود نارسایی آدرنال گزارش کرده اند. اطلاعات موجود هیچ گونه افیونی خاصی را که بیشتر با نارسایی آدرنال مرتبط است شناسایی نمی کند.

5.10 هیپوتانسیون شدید کپسول های مورفین سولفات طولانی رهش ممکن است باعث افت فشار خون شدید از جمله افت فشار خون ارتواستاتیک و سنکوپ در بیماران سرپایی شود. در بیمارانی که توانایی آنها در حفظ فشار خون قبلاً به دلیل کاهش حجم خون یا تجویز همزمان برخی از داروهای مضعف CNS (مانند فنوتیازین ها یا بیهوش کننده های عمومی) به خطر افتاده است، وجود دارد [به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید. پس از شروع یا تیتر کردن دوز کپسول‌های رهش طولانی‌مدت مورفین سولفات، این بیماران را به‌طور منظم از نظر علائم افت فشار خون ارزیابی کنید. در بیماران مبتلا به شوک گردش خون، کپسول های مورفین سولفات طولانی رهش ممکن است باعث اتساع عروق شود که می تواند برون ده قلبی و فشار خون را بیشتر کاهش دهد. در بیماران مبتلا به شوک گردش خون از استفاده از کپسول های مورفین سولفات طولانی رهش خودداری کنید.

5.11 خطرات مصرف در بیمارانی که فشار داخل جمجمه ای، تومورهای مغزی، آسیب به سر، یا اختلال هوشیاری دارند، در بیمارانی که ممکن است مستعد اثرات داخل جمجمه ای احتباس CO 2 باشند (مثلاً کسانی که شواهدی از افزایش فشار داخل جمجمه ای دارند یا تومورهای مورفین را افزایش می دهند، ممکن است تومورهای مورفین را افزایش دهند. و احتباس CO2 حاصل می تواند بیشتر شود افزایش فشار داخل جمجمه این بیماران را از نظر علائم آرامبخشی و افسردگی تنفسی، به ویژه در هنگام شروع درمان با کپسول‌های رهش طولانی‌مدت سولفات مورفین، تحت نظر بگیرید. مواد افیونی همچنین ممکن است سیر بالینی را در بیمار مبتلا به آسیب سر پنهان کند. از مصرف کپسول های مورفین سولفات طولانی رهش در بیماران با اختلال هوشیاری یا کما خودداری کنید.

5.12 خطرات عوارض گوارشی کپسول های مورفین سولفات طولانی رهش در بیماران مبتلا به انسداد شناخته شده یا مشکوک دستگاه گوارش، از جمله ایلئوس فلج، منع مصرف دارند. مورفین موجود در کپسول‌های مورفین سولفات می‌تواند باعث اسپاسم اسفنکتر اودی شود. مواد افیونی ممکن است باعث افزایش آمیلاز سرم شوند. بیماران مبتلا به بیماری مجاری صفراوی، از جمله پانکراتیت حاد، را برای تشدید علائم به طور منظم ارزیابی کنید. مواردی از اختلال عملکرد مری ناشی از مواد افیونی (OIED) در بیماران مصرف کننده مواد افیونی گزارش شده است. خطر OIED ممکن است با افزایش دوز و/یا مدت مواد افیونی افزایش یابد. به طور منظم بیماران را از نظر علائم و نشانه‌های OIED (مانند دیسفاژی، نارسایی، درد قفسه سینه غیرقلبی) ارزیابی کنید و در صورت لزوم، درمان با مواد افیونی را مطابق بالینی مناسب تنظیم کنید [به فارماکولوژی بالینی (12.2) مراجعه کنید.

5.13 افزایش خطر تشنج در بیماران مبتلا به اختلالات تشنجی مورفین موجود در کپسول های مورفین سولفات طولانی رهش ممکن است دفعات تشنج را در بیماران مبتلا به اختلالات تشنج افزایش دهد و ممکن است خطر بروز تشنج در سایر محیط های بالینی مرتبط با تشنج را افزایش دهد. در طول درمان با کپسول رهش طولانی مورفین سولفات، بیماران با سابقه اختلالات تشنج را به طور منظم برای کنترل تشنج ارزیابی کنید.

5.14 قطع مصرف کپسول های مورفین سولفات طولانی رهش را در بیمارانی که از نظر فیزیکی به مواد افیونی وابسته هستند، به سرعت کاهش ندهید یا به طور ناگهانی قطع نکنید. هنگام قطع مصرف کپسول های مورفین سولفات طولانی رهش در یک بیمار وابسته به جسم، به تدریج دوز را کاهش دهید. کاهش سریع مورفین در بیمار وابسته به مواد افیونی ممکن است منجر به سندرم ترک و بازگشت درد شود [به دوز و نحوه تجویز (2.5)، سوء مصرف و وابستگی به دارو (9.3) مراجعه کنید. علاوه بر این، در بیمارانی که یک ضددرد آگونیست کامل اپیوئیدی، از جمله سولفات سولفات مورفین اکستند شده، آگونیست آگونیست/آنتاگونیست ترکیبی (مانند پنتازوسین، نالبوفین و بوتورفانول) یا آگونیست های جزئی (مانند بوپرنورفین) را مصرف می کنند، خودداری کنید. در این بیماران، آگونیست ها/آنتاگونیست های مختلط و مسکن های آگونیست جزئی ممکن است اثر ضد درد را کاهش دهند و/یا ممکن است علائم ترک را تسریع کنند [به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید.

5.15 خطرات ناشی از رانندگی و کار با ماشین آلات کپسول های مورفین سولفات طولانی رهش ممکن است توانایی های ذهنی یا فیزیکی مورد نیاز برای انجام فعالیت های بالقوه خطرناک مانند رانندگی ماشین یا کار با ماشین آلات را مختل کند. به بیماران هشدار دهید که از رانندگی یا کار با ماشین‌های خطرناک خودداری کنند، مگر اینکه نسبت به اثرات کپسول‌های مورفین سولفات تحمل کنند و بدانند که چگونه به دارو واکنش نشان می‌دهند [به اطلاعات مشاوره بیمار مراجعه کنید (17) ].

جدول 1 شامل تداخلات دارویی قابل توجه بالینی با کپسول های رهش طولانی مورفین سولفات است. جدول 1: تداخلات دارویی مهم بالینی با کپسول های مورفین سولفات با رهش طولانی الکل تاثیر بالینی: مصرف همزمان الکل با کپسول های طولانی رهش مورفین سولفات می تواند منجر به افزایش سطح مورفین در پلاسما و مصرف بیش از حد مورفین کشنده شود. مداخله: به بیماران آموزش دهید که از مصرف نوشیدنی های الکلی یا استفاده از محصولات تجویزی یا بدون نسخه حاوی الکل در حین درمان با کپسول های طولانی مدت مورفین سولفات استفاده نکنند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]. تأثیر بالینی بنزودیازپین ها و سایر داروهای مضعف سیستم عصبی مرکزی (CNS): به دلیل اثر افزودنی فارماکولوژیک، مصرف همزمان بنزودیازپین ها یا سایر داروهای مضعف CNS، از جمله الکل، می تواند خطر افت فشار خون، افسردگی تنفسی، آرامبخشی عمیق، کما و مرگ را افزایش دهد. مداخله: تجویز همزمان این داروها را برای استفاده در بیمارانی که گزینه های درمانی جایگزین برای آنها ناکافی است، رزرو کنید. دوزها و مدت زمان را به حداقل مورد نیاز محدود کنید. بیماران و مراقبان را از این تعامل بالقوه آگاه کنید، آنها را در مورد علائم و نشانه های افسردگی تنفسی (از جمله آرام بخش) آموزش دهید. در صورت لزوم استفاده همزمان، توصیه یا تجویز یک داروی معکوس کننده مصرف بیش از حد مواد افیونی را در نظر بگیرید [به دوز و نحوه تجویز (2.1، 2.2)، هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1، 5.2، 5.3) مراجعه کنید]. به عنوان مثال: بنزودیازپین ها و سایر آرام بخش ها/ خواب آورها، ضد اضطراب ها، آرام بخش ها، شل کننده های عضلانی، داروهای بیهوشی عمومی، داروهای ضد روان پریشی، گاباپنتینوئیدها (گاباپنتین یا پره گابالین)، سایر مواد افیونی، الکل. اثرات بالینی داروهای سروتونرژیک: مصرف همزمان مواد افیونی با سایر داروهایی که بر سیستم انتقال دهنده عصبی سروتونرژیک تأثیر می گذارند، منجر به سندرم سروتونین شده است. مداخله: در صورت لزوم استفاده همزمان، بیمار را به طور مکرر بررسی کنید، به ویژه در زمان شروع درمان و تنظیم دوز. در صورت مشکوک بودن به سندرم سروتونین، مصرف کپسول های مورفین سولفات طولانی رهش را قطع کنید. مثال ها: مهارکننده‌های انتخابی بازجذب سروتونین (SSRIs)، مهارکننده‌های بازجذب سروتونین و نوراپی‌نفرین (SNRIs)، داروهای ضد افسردگی سه حلقه‌ای (TCAs)، تریپتان‌ها، آنتاگونیست‌های گیرنده 5-HT3، داروهایی که بر سیستم انتقال‌دهنده عصبی سروتونین اثر می‌گذارند (به عنوان مثال، ترامادولادین عضلانی خاص، ترامادولادازپین، عضلانی خاص، میرتازاپین، میرتازاپین). سیکلوبنزاپرین، متاکسالون)، مهارکننده های مونوآمین اکسیداز (MAO) (آنهایی که برای درمان در نظر گرفته شده اند) اختلالات روانپزشکی و همچنین سایر موارد، مانند لینزولید و متیلن بلو وریدی). مهارکننده های مونوآمین اکسیداز (MAOIs) تأثیر بالینی: تداخلات MAOI با مواد افیونی ممکن است به صورت سندرم سروتونین یا سمیت مواد افیونی (مانند افسردگی تنفسی، کما) ظاهر شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.8) مراجعه کنید]. مداخله: در بیمارانی که MAOI مصرف می کنند یا تا 14 روز پس از قطع این درمان، از کپسول های مورفین سولفات طولانی رهش استفاده نکنید. مثالها: فنلزین، ترانیل سیپرومین، آگونیست/آنتاگونیست مختلط لینزولید و آگونیست جزئی ضددردهای اپیوئیدی تأثیر بالینی: ممکن است اثر ضددردی کپسول های طولانی رهش مورفین سولفات را کاهش دهد و/یا علائم ترک را تسریع کند. مداخله: از مصرف همزمان خودداری کنید. مثال‌ها: بوتورفانول، نالبوفین، پنتازوسین، بوپرنورفین شل‌کننده‌های عضلانی تأثیر بالینی: مورفین ممکن است باعث افزایش عملکرد انسداد عصبی-عضلانی شل‌کننده‌های عضلانی اسکلتی شود و درجه‌ای از افسردگی تنفسی ایجاد کند. مداخله: از آنجایی که افسردگی تنفسی ممکن است بیشتر از حد انتظار باشد، در صورت لزوم دوز کپسول های مورفین سولفات و/یا شل کننده عضلانی را کاهش دهید. با توجه به خطر ابتلا به افسردگی تنفسی با استفاده همزمان از شل‌کننده‌های عضلانی و مواد افیونی، توصیه یا تجویز یک داروی معکوس کننده مصرف بیش از حد مواد افیونی را در نظر بگیرید [به دوز و نحوه تجویز (2.2)، هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2، 5.3) مراجعه کنید. مثال‌ها: اثر بالینی سیکلوبنزاپرین، متاکسالون سایمتیدین: مصرف همزمان سایمتیدین می تواند اثرات مورفین را تشدید کند و خطر افت فشار خون، افسردگی تنفسی، آرامبخشی عمیق، کما و مرگ را افزایش دهد. مداخله: بیماران را از نظر علائم افسردگی تنفسی که ممکن است بیشتر از حد انتظار باشد ارزیابی کنید و در صورت لزوم دوز کپسول‌های مورفین سولفات و/یا سایمتیدین را کاهش دهید. اثر بالینی دیورتیک ها: مواد افیونی می توانند اثربخشی دیورتیک ها را با تحریک ترشح هورمون ضد ادرار کاهش دهند. مداخله: بیماران را از نظر علائم کاهش ادرار و/یا اثرات بر فشار خون ارزیابی کنید و در صورت نیاز دوز دیورتیک را افزایش دهید. اثرات بالینی داروهای آنتی کولینرژیک: مصرف همزمان داروهای آنتی کولینرژیک ممکن است خطر احتباس ادرار و/یا یبوست شدید را افزایش دهد که ممکن است منجر به ایلئوس فلج شود. مداخله: بیماران را از نظر علائم احتباس ادرار یا کاهش تحرک معده در هنگام استفاده همزمان از کپسول‌های مورفین سولفات رهش طولانی با داروهای آنتی کولینرژیک ارزیابی کنید. تأثیر بالینی P-Glycoprotein (PGP-Inhibitors): استفاده همزمان از مهارکننده‌های PGP می‌تواند قرار گرفتن در معرض مورفین را حدود دو برابر افزایش دهد و خطر افت فشار خون، افسردگی تنفسی، آرام‌بخشی عمیق، کما و مرگ را افزایش دهد. مداخله: بیماران را از نظر علائم افسردگی تنفسی که ممکن است بیشتر از حد انتظار باشد ارزیابی کنید و در صورت لزوم دوز کپسول‌های مورفین سولفات و/یا مهارکننده PGP را کاهش دهید. داروهای سروتونرژیک: مصرف همزمان ممکن است منجر به سندرم سروتونین شود. در صورت مشکوک بودن به سندرم سروتونین، مصرف کپسول های طولانی رهش سولفات مورفین را قطع کنید. ( 7 ) مهارکننده های مونوآمین اکسیداز (MAOIs): می توانند اثرات مورفین را تشدید کنند. از مصرف همزمان در بیمارانی که MAOI مصرف می کنند یا در عرض 14 روز پس از قطع درمان با MAOI خودداری کنید. ( 7 ) ضد دردهای افیونی آگونیست / آنتاگونیست و آگونیست جزئی: از مصرف با کپسول های طولانی رهش سولفات مورفین خودداری کنید زیرا ممکن است اثر ضد درد کپسول های طولانی رهش سولفات مرفین را کاهش دهند یا علائم ترک را تسریع کنند. ( 5.13 , 7 )

عوارض جانبی جدی زیر در بخش‌های دیگر شرح داده شده یا با جزئیات بیشتر توضیح داده شده است: اعتیاد، سوء استفاده و استفاده نادرست [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید] افسردگی تنفسی تهدید کننده زندگی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید] خطرات ناشی از مصرف همزمان با بنزودیازپین یا سایر داروهای مضعف CNS [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی با Synedraonaendrooids (5.3) اقدامات احتیاطی (5.4) ] هایپرآلژزی و آلودینیا ناشی از مواد مخدر [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6)] نارسایی آدرنال [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.9)] افت فشار خون شدید [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.10)] خطرات استفاده در بیماران مبتلا به بیماری های گوارشی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی در موارد مورد نیاز در موارد 1 مراجعه کنید. اختلالات تشنج [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.13) ] ترک [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.14) مراجعه کنید] شایع ترین عوارض جانبی (> 10%): یبوست، حالت تهوع، و خواب آلودگی. (6.1) برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با Amneal Pharmaceuticals به شماره 1-877-835-5472 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 تجربه کارآزمایی بالینی از آنجا که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. در مطالعه تصادفی، شایع‌ترین عوارض جانبی با کپسول‌های طولانی‌رهش سولفات مورفین، خواب‌آلودگی، یبوست، حالت تهوع، سرگیجه و اضطراب بود. شایع‌ترین واکنش‌های جانبی که منجر به قطع مطالعه شد، تهوع، یبوست (ممکن است شدید)، استفراغ، خستگی، سرگیجه، خارش و خواب‌آلودگی بود. بیماران کارآزمایی بالینی با درد مزمن سرطانی (227=n) (AE توسط Body System در 2% یا بیشتر از بیماران دیده می شود) درصد درصد سیستم عصبی مرکزی 28 خواب آلودگی 9 سرگیجه 6 اضطراب 5 گیجی 4 خشکی دهان 3 لرزش 2 ناهنجاری 26 احتقان دستگاه گوارش 7 بی اشتهایی 3 درد شکم 3 استفراغ 2 بدن به طور کلی 16 درد 3 پیشرفت بیماری 3 درد قفسه سینه 2 دیافورز 2 تب 2 آستنی 2 آسیب تصادفی 2 تنفسی 3 تنگی نفس 3 پوست و ضمائم 3 راش 3 متابولیک و تغذیه ای 3 ادم محیطی 3 HEMIC و لنفاوی 4 کم خونی 2 لکوپنی 2 در کارآزمایی های بالینی در اکثر بیماران مبتلا به سرطان مزمن درمان با حداقل عوارض جانبی گزارش شده است. (9%)، یبوست (9%)، حالت تهوع (7%)، سرگیجه (6%) و اضطراب (6%). سایر عوارض جانبی کمتر شایع مورد انتظار از کپسول های مورفین سولفات طولانی مدت یا مشاهده شده در کمتر از 2 درصد از بیماران در کارآزمایی های بالینی عبارت بودند از: بدن به طور کلی: سردرد، لرز، سندرم آنفولانزا، کمردرد، کسالت، سندرم محرومیت قلبی عروقی: تاکی کاردی، فیبریلاسیون دهلیزی، افت فشار خون، فشار خون بالا، رنگ پریدگی، برافروختگی صورت، تپش قلب، برادی کاردی، سنکوپ سیستم عصبی مرکزی: گیجی، اضطراب، تفکر غیرطبیعی، رویاهای غیرطبیعی، بی حالی، افسردگی، از دست دادن تمرکز، بی خوابی، فراموشی، پارستزی، بی قراری، سرگیجه، افتادگی پا، آتاکسی، هیپستزی، گفتار نامفهوم، توهم، اتساع عروق، سرخوشی، بی‌خوابی ناشی از هیپولونوسی، تشنج ترشح نامناسب ADH، ژنیکوماستی دستگاه گوارش: دیسفاژی، سوء هاضمه، اختلال آتونی معده، ریفلاکس معده به مری، تاخیر در تخلیه معده، قولنج صفراوی همیک و لنفاوی: ترومبوسیتوپنی متابولیک و تغذیه: هیپوناترمی، ادم عضلانی اسکلتی: کمردرد، درد استخوان، آرترالژی تنفسی: سکسکه، رینیت، آتلکتازی، آسم، هیپوکسی، نارسایی تنفسی، تغییر صدا، رفلکس سرفه افسرده، ادم ریوی غیر قلبی. دوبینی ادراری تناسلی: ناهنجاری ادراری، آمنوره، احتباس ادرار، تزلزل ادرار، کاهش میل جنسی، کاهش قدرت، زایمان طولانی مدت چهار هفته مطالعه ایمنی برچسب باز در مطالعه ایمنی 4 هفته ای برچسب باز، 1418 بیمار 18 تا 85 ساله با استئوپات، درد مزمن، دردهای عصبی غیر بدخیم، درد مزمن، دردهای عصبی غیر بدخیم ثبت نام کرد. شایع ترین عوارض جانبی گزارش شده حداقل یک بار در طول درمان یبوست (12%)، تهوع (9%) و خواب آلودگی (3%) بود. سایر عوارض جانبی کمتر شایع که در کمتر از 3 درصد از بیماران رخ داد، استفراغ، خارش، سرگیجه، آرام بخش، خشکی دهان، سردرد، خستگی و بثورات پوستی بود.

6.2 تجربه پس از بازاریابی واکنش های نامطلوب زیر در طول استفاده پس از تایید مورفین شناسایی شده است. از آنجایی که این واکنش ها به طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می شوند، همیشه نمی توان به طور قابل اعتماد فراوانی آنها را تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد. سندرم سروتونین: مواردی از سندرم سروتونین، یک وضعیت بالقوه تهدید کننده زندگی، در طول مصرف همزمان مواد افیونی با داروهای سروتونرژیک گزارش شده است. نارسایی آدرنال: مواردی از نارسایی غدد فوق کلیوی با مصرف مواد افیونی گزارش شده است که اغلب پس از مصرف بیش از یک ماه می باشد. آنافیلاکسی: آنافیلاکسی با ترکیبات موجود در کپسول های مورفین سولفات با رهش طولانی گزارش شده است. کمبود آندروژن: موارد کمبود آندروژن با استفاده از مواد افیونی برای مدت طولانی رخ داده است [به فارماکولوژی بالینی (12.2) مراجعه کنید]. هایپرآلژزی و آلوداینیا: مواردی از پردردی و آلوداینیا با درمان با مواد افیونی با هر مدت زمانی گزارش شده است [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6) مراجعه کنید]. هیپوگلیسمی: مواردی از هیپوگلیسمی در بیماران مصرف کننده مواد افیونی گزارش شده است. بیشتر گزارش ها در بیمارانی بود که حداقل یک عامل خطر مستعد کننده (مثلاً دیابت) داشتند. اختلال عملکرد مری ناشی از مواد افیونی (OIED): موارد OIED در بیماران مصرف کننده مواد افیونی گزارش شده است، و ممکن است در بیمارانی که دوزهای بالاتری از مواد افیونی مصرف می کنند و/یا در بیمارانی که مدت طولانی تر از مواد افیونی مصرف می کنند، بیشتر رخ دهد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.12) مراجعه کنید]. واکنش‌های نامطلوب ناشی از مطالعات مشاهده‌ای یک مطالعه کوهورت مشاهده‌ای آینده‌نگر خطرات اعتیاد، سوء استفاده و سوء استفاده را در بیمارانی که شروع به استفاده طولانی‌مدت از مسکن‌های افیونی Schedule II بین سال‌های 2017 تا 2021 کرده‌اند، برآورد کرد. شرکت‌کنندگان در مطالعه که در یک یا چند تجزیه‌وتحلیل گنجانده شده‌اند، حداقل برای یک سال در طرح‌های بیمه یا سیستم‌های بهداشتی منتخب ثبت‌نام کرده بودند، حداقل یک پیامد را در ابتدا نداشتند، حداقل تعداد ارزیابی‌های پیگیری را تکمیل کردند، و یا: 1) نسخه‌های ضددرد اپیوئیدی طولانی‌مدت انتشار/طولانی اثر را طی یک دوره 90 روزه پر کردند (978=n). یا 2) هر گونه نسخه ضددرد مواد افیونی جدول II را که حداقل 70 روز از 90 روز را پوشش می دهد (1244=n) پر کرده است. آنهایی که شامل می شوند نیز در 6 ماه گذشته هیچ گونه مواد افیونی واجد شرایط را توزیع نکرده بودند. بیش از 12 ماه: تقریباً 1٪ تا 6٪ از شرکت کنندگان در دو گروه به تازگی معیارهای اعتیاد را برآورده کردند، همانطور که با دو معیار مبتنی بر مصاحبه معتبر اختلال مصرف مواد افیونی متوسط ​​تا شدید بر اساس معیارهای راهنمای تشخیصی و آماری اختلالات روانی، نسخه پنجم (DSM-5) معیارها، و تقریباً 9٪ و 22٪ از شرکت کنندگان در معیارهای همگام با معیارهای جدید ارزیابی شد. سوء مصرف و سوء استفاده از مواد افیونی [تعریف شده در سوء مصرف و وابستگی به مواد مخدر (9.2)]، به ترتیب، همانطور که با یک ابزار معتبر گزارش شده توسط خود اندازه گیری شد. یک مطالعه همگروهی مشاهده ای گذشته نگر، خطر مصرف بیش از حد مواد افیونی یا مرگ ناشی از مصرف بیش از حد مواد افیونی را در بیماران با استفاده طولانی مدت جدید از مسکن های اپیوئیدی Schedule II از سال 2006 تا 2016 تخمین زد (n=220,249). بیماران شامل حداقل 9 ماه در یکی از دو برنامه بیمه تجاری، یک برنامه مراقبت مدیریت شده، یا یک برنامه مدیکید ثبت نام کرده بودند. استفاده طولانی‌مدت جدید به‌عنوان داشتن نسخه‌های ضددرد مواد افیونی برنامه دوم که حداقل 70 روز را در 3 ماه قبل از ورود به مطالعه پوشش می‌دهد و هیچ‌یک در طول 6 ماه قبل تعریف نشده است. بیماران در صورت مصرف بیش از حد مواد افیونی در 9 ماه قبل از ورود به مطالعه از مطالعه حذف شدند. اوردوز با استفاده از یک الگوریتم مبتنی بر کد پزشکی معتبر با پیوند به پایگاه داده شاخص ملی مرگ اندازه‌گیری شد. برآوردهای وقوع تجمعی 5 ساله برای مصرف بیش از حد مواد افیونی یا مرگ ناشی از مصرف بیش از حد مواد افیونی از حدود 1.5٪ تا 4٪ در سراسر سایت های مورد مطالعه متغیر بود، که تنها اولین رویداد در طول پیگیری است. تقریباً 17٪ از اولین مصرف بیش از حد مواد افیونی مشاهده شده در کل دوره مطالعه (5 تا 11 سال، بسته به محل مطالعه) کشنده بود. دوز پایه بالاتر مواد افیونی قوی‌ترین و ثابت‌ترین پیش‌بینی‌کننده مصرف بیش از حد ناشی از مواد افیونی یا مرگ ناشی از مصرف بیش از حد مواد مخدر بود. معیارهای خروج از مطالعه ممکن است بیمارانی را انتخاب کرده باشد که در معرض خطر کمتر اوردوز قرار دارند و از دست دادن قابل توجه پیگیری (تقریباً 80٪) نیز ممکن است تخمین های جانبدارانه داشته باشد. تخمین خطر از مطالعاتی که در بالا توضیح داده شد ممکن است برای همه بیمارانی که داروهای ضددرد اپیوئیدی دریافت می کنند، قابل تعمیم نباشد، مانند بیمارانی که قرار گرفتن در معرض آنها کمتر یا بیشتر از مدت زمان ارزیابی شده در مطالعات است.

9.1 ماده کنترل شده کپسول های مورفین سولفات طولانی رهش حاوی مورفین هستند، یک ماده کنترل شده در جدول II.

9.2 سوء استفاده کپسول های مورفین سولفات طولانی رهش حاوی مورفین است، ماده ای با پتانسیل بالا برای سوء استفاده و سوء استفاده، که می تواند منجر به ایجاد اختلال مصرف مواد، از جمله اعتیاد شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. استفاده نادرست عبارت است از استفاده عمدی، برای اهداف درمانی، از یک دارو توسط یک فرد به روشی غیر از تجویز یک ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی یا افرادی که برای آنها تجویز نشده است. سوء استفاده عبارت است از استفاده عمدی و غیر درمانی از یک دارو، حتی یک بار، برای اثرات روانی یا فیزیولوژیکی مطلوب آن. اعتیاد به مواد مخدر مجموعه ای از پدیده های رفتاری، شناختی و فیزیولوژیکی است که ممکن است شامل میل شدید به مصرف دارو، مشکلات در کنترل مصرف مواد مخدر (مثلاً ادامه مصرف مواد مخدر با وجود پیامدهای مضر، اولویت دادن به مصرف مواد مخدر نسبت به سایر فعالیت ها و تعهدات) و تحمل یا وابستگی فیزیکی احتمالی باشد. استفاده نادرست و سوء استفاده از کپسول های طولانی رهش سولفات مورفین خطر مصرف بیش از حد را افزایش می دهد که ممکن است منجر به افسردگی سیستم عصبی مرکزی و تنفسی، افت فشار خون، تشنج و مرگ شود. این خطر با سوء مصرف همزمان کپسول های مورفین سولفات طولانی رهش با الکل و سایر داروهای مضعف CNS افزایش می یابد. سوء مصرف و اعتیاد به مواد افیونی در برخی افراد ممکن است با تحمل همزمان و علائم وابستگی فیزیکی همراه نباشد. علاوه بر این، سوء مصرف مواد افیونی می تواند در غیاب اعتیاد رخ دهد. همه بیماران تحت درمان با مواد افیونی نیاز به ارزیابی مجدد دقیق و مکرر از نظر علائم سوء استفاده، سوء مصرف و اعتیاد دارند، زیرا استفاده از محصولات ضددرد اپیوئیدی حتی در صورت استفاده پزشکی مناسب خطر اعتیاد را به همراه دارد. بیمارانی که در معرض خطر بالای سوءمصرف کپسول‌های رهش طولانی‌مدت سولفات مورفین هستند، شامل کسانی می‌شوند که سابقه مصرف طولانی‌مدت از هر گونه مواد افیونی، از جمله محصولات حاوی مورفین، کسانی که سابقه سوءمصرف مواد مخدر یا الکل دارند، یا کسانی که از کپسول‌های طولانی‌رهش سولفات مورفین در ترکیب با سایر داروهای مورد سوء مصرف استفاده می‌کنند. رفتار «مصرف مواد» در افراد مبتلا به اختلالات مصرف مواد بسیار رایج است. تاکتیک‌های جستجوی مواد مخدر شامل تماس‌های اضطراری یا ملاقات‌ها در نزدیکی پایان ساعات اداری، امتناع از انجام معاینه، آزمایش یا ارجاع مناسب، «از دست دادن» مکرر نسخه‌ها، دستکاری در نسخه‌ها، و عدم تمایل به ارائه سوابق پزشکی قبلی یا اطلاعات تماس برای سایر ارائه‌دهندگان مراقبت‌های بهداشتی درمانی است. "خرید دکتر" (بازدید از چندین نسخه برای دریافت نسخه های اضافی) در بین افرادی که مواد مخدر مصرف می کنند و افراد مبتلا به اختلال مصرف مواد رایج است. اشتغال ذهنی برای دستیابی به تسکین درد کافی می تواند رفتار مناسبی در بیمار با کنترل ناکافی درد باشد. کپسول های مورفین سولفات طولانی رهش، مانند سایر مواد افیونی، می توانند برای استفاده غیرپزشکی به کانال های توزیع غیرقانونی هدایت شوند. اکیداً توصیه می‌شود که ثبت دقیق اطلاعات تجویز، از جمله مقدار، دفعات، و درخواست‌های تمدید، همانطور که در قوانین ایالتی و فدرال الزامی است. ارزیابی مناسب بیمار، شیوه های مناسب تجویز، ارزیابی مجدد دوره ای درمان، و توزیع و نگهداری مناسب اقدامات مناسبی هستند که به محدود کردن سوء مصرف داروهای مخدر کمک می کنند. خطرات خاص سوء استفاده از کپسول های طولانی رهش سولفات مورفین سوء استفاده از کپسول های طولانی رهش سولفات مورفین خطر مصرف بیش از حد و مرگ را به همراه دارد. این خطر با استفاده همزمان از کپسول های مورفین سولفات طولانی رهش با الکل و/یا سایر داروهای مضعف CNS افزایش می یابد. مصرف کپسول های بریده شده، شکسته جویده، له شده یا محلول سولفات مورفین طولانی رهش آزادسازی دارو را افزایش می دهد و خطر مصرف بیش از حد و مرگ را افزایش می دهد. کپسول های مورفین سولفات با رهش طولانی مدت فقط برای استفاده خوراکی تایید شده اند. استفاده نامناسب داخل وریدی، عضلانی یا زیر جلدی کپسول‌های مورفین سولفات می‌تواند منجر به مرگ، نکروز بافت موضعی، عفونت، گرانولوم‌های ریوی، افزایش خطر اندوکاردیت و آسیب دریچه‌ای قلب و آمبولی شود. سوء مصرف تزریقی مواد مخدر معمولاً با انتقال بیماری های عفونی مانند هپاتیت و HIV مرتبط است.

9.3 وابستگی هم تحمل و هم وابستگی فیزیکی می توانند در طول استفاده از درمان با مواد افیونی ایجاد شوند. تحمل یک حالت فیزیولوژیکی است که با کاهش پاسخ به یک دارو پس از تجویز مکرر مشخص می شود (یعنی دوز بالاتری از یک دارو برای ایجاد همان اثری که زمانی با دوز پایین تر به دست می آمد مورد نیاز است). وابستگی فیزیکی حالتی است که در نتیجه سازگاری فیزیولوژیکی در پاسخ به مصرف مکرر دارو ایجاد می شود و با علائم و نشانه های ترک پس از قطع ناگهانی یا کاهش قابل توجه دوز دارو نمایان می شود. ترک ممکن است از طریق تجویز داروهایی با فعالیت آنتاگونیست مواد افیونی (مانند نالوکسان، نالمفن)، ضددردهای آگونیست/آنتاگونیست مختلط (مانند پنتازوسین، بوتورفانول، نالبوفین) یا آگونیست های جزئی (مانند بوپرنورفین) تسریع شود. وابستگی فیزیکی ممکن است تا پس از چند روز تا چند هفته ادامه مصرف به میزان قابل توجهی از نظر بالینی رخ ندهد. در بیمارانی که از نظر فیزیکی به مواد افیونی وابسته هستند، مصرف کپسول های مورفین سولفات طولانی مدت را به سرعت کاهش ندهید یا به طور ناگهانی قطع نکنید. کاهش سریع یا قطع ناگهانی کپسول‌های رهش طولانی‌مدت سولفات مورفین در بیمار وابسته به مواد افیونی ممکن است منجر به علائم جدی ترک، درد کنترل‌نشده و خودکشی شود. کاهش سریع یا قطع ناگهانی مصرف نیز با تلاش‌هایی برای یافتن منابع دیگر مسکن‌های افیونی مرتبط است که ممکن است با جستجوی مواد مخدر برای سوء مصرف اشتباه گرفته شود. هنگام قطع مصرف کپسول های مورفین سولفات طولانی مدت، به تدریج دوز را با استفاده از یک برنامه خاص بیمار که موارد زیر را در نظر می گیرد کاهش دهید: دوز کپسول های مورفین سولفات طولانی رهش که بیمار مصرف کرده است، مدت زمان درمان و ویژگی های فیزیکی و روانی بیمار. برای بهبود احتمال کاهش موفقیت آمیز و به حداقل رساندن علائم ترک، مهم است که برنامه کاهش مواد افیونی توسط بیمار توافق شود. در بیمارانی که مواد افیونی را برای مدت طولانی در دوزهای بالا مصرف می‌کنند، اطمینان حاصل کنید که یک رویکرد چندوجهی برای مدیریت درد، از جمله حمایت از سلامت روان (در صورت نیاز)، قبل از شروع یک داروی ضددرد اپیوئیدی وجود دارد [به دوز و نحوه تجویز (2.5) و هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.14) مراجعه کنید. نوزادانی که از مادرانی که از نظر جسمی به مواد افیونی وابسته هستند به دنیا می آیند همچنین از نظر جسمی وابسته خواهند بود و ممکن است مشکلات تنفسی و علائم ترک را نشان دهند [به استفاده در جمعیت های خاص (8.1) مراجعه کنید].

بارداری: ممکن است به جنین آسیب برساند. (8.1) شیردهی: توصیه نمی شود. (8.2)

8.1 خلاصه خطر بارداری استفاده از مسکن های مخدر برای مدت طولانی در دوران بارداری ممکن است باعث سندرم محرومیت از مواد افیونی نوزادان شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید]. هیچ داده‌ای در مورد کپسول‌های رهش طولانی‌مدت سولفات مورفین در زنان باردار وجود ندارد تا از خطرات مرتبط با دارو برای نقایص مادرزادی و سقط جنین مطلع شود. مطالعات منتشر شده در مورد استفاده از مورفین در دوران بارداری، ارتباط واضحی با مورفین و نقایص مادرزادی عمده گزارش نکرده است [به داده های انسانی مراجعه کنید]. در مطالعات منتشر شده تولید مثل حیوانات، مورفین تجویز شده به صورت زیر جلدی در اوایل دوره حاملگی باعث ایجاد نقایص لوله عصبی (مانند اگزانسفالی و کرانیوسکیزیس) در 5 و 16 برابر دوز روزانه 60 میلی‌گرم انسان بر اساس سطح بدن (HDD) در همستر و موش شد، و در موش‌ها وزن جنین در HDD0 کاهش یافت. خرگوش، تأخیر رشد در 6 برابر HDD در موش، و همجوشی اسکلتی محوری و کریپتورکیدیسم در 16 برابر HDD در موش. تجویز سولفات مورفین به موش‌های باردار در طول اندام‌زایی و شیردهی منجر به سیانوز، هیپوترمی، کاهش وزن مغز، مرگ و میر نوزادان، کاهش وزن بدن توله‌ها و اثرات نامطلوب بر بافت‌های تولید مثلی در 3 تا 4 برابر HDD شد. و تغییرات عصبی شیمیایی طولانی مدت در مغز فرزندان که با واکنش های رفتاری تغییر یافته مرتبط است که تا بزرگسالی در مواجهه های مشابه و کمتر از HDD ادامه می یابد [به داده های حیوانات مراجعه کنید]. بر اساس داده های حیوانی، زنان باردار را در مورد خطرات احتمالی برای جنین توصیه کنید. خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. همه حاملگی ها دارای خطر پس زمینه نقص مادرزادی، از دست دادن یا سایر پیامدهای نامطلوب هستند. در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. ملاحظات بالینی عوارض جانبی جنین/نوزادی استفاده از مسکن های مخدر برای مدت طولانی در دوران بارداری برای مقاصد پزشکی یا غیرپزشکی می تواند منجر به وابستگی فیزیکی در نوزادان و سندرم محرومیت از مواد افیونی نوزاد در مدت کوتاهی پس از تولد شود. سندرم محرومیت از مواد افیونی نوزادان به صورت تحریک پذیری، بیش فعالی و الگوی خواب غیرطبیعی، گریه بلند، لرزش، استفراغ، اسهال و عدم افزایش وزن ظاهر می شود. شروع، مدت و شدت سندرم ترک مواد افیونی نوزادان بر اساس مواد افیونی خاص مورد استفاده، مدت زمان مصرف، زمان و میزان آخرین مصرف مادر، و میزان دفع دارو توسط نوزاد متفاوت است. نوزادان را از نظر علائم سندرم محرومیت از مواد افیونی نوزادان مشاهده کنید و بر اساس آن مدیریت کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید]. اپیوئیدهای زایمان یا زایمان از جفت عبور می کنند و ممکن است باعث ایجاد افسردگی تنفسی و اثرات روانی - فیزیولوژیکی در نوزادان شوند. یک عامل معکوس کننده مصرف بیش از حد مواد افیونی، مانند نالوکسان یا نالمفن، باید برای معکوس کردن افسردگی تنفسی ناشی از مواد افیونی در نوزاد در دسترس باشد. استفاده از کپسول های طولانی رهش سولفات مورفین برای زنان باردار در حین یا بلافاصله قبل از زایمان توصیه نمی شود، زیرا استفاده از مسکن های کوتاه اثرتر یا سایر تکنیک های ضد درد مناسب تر است. مسکن‌های اپیوئیدی، از جمله کپسول‌های مورفین سولفات با رهش طولانی، می‌توانند زایمان را از طریق اقداماتی که به طور موقت قدرت، مدت و دفعات انقباضات رحمی را کاهش می‌دهند، طولانی‌تر کنند. با این حال، این اثر سازگار نیست و ممکن است با افزایش نرخ اتساع دهانه رحم، که تمایل به کوتاه کردن زایمان را دارد، جبران شود. نوزادانی را که در هنگام زایمان در معرض داروهای ضددرد اپیوئیدی قرار گرفته اند از نظر علائم آرامبخشی بیش از حد و افسردگی تنفسی تحت نظر بگیرید. داده های انسانی نتایج حاصل از یک گروه آینده نگر مبتنی بر جمعیت، شامل 70 زن در معرض مورفین در طول سه ماهه اول بارداری و 448 زن در معرض مورفین در هر زمانی در طول بارداری، نشان دهنده عدم افزایش خطر ناهنجاری های مادرزادی است. با این حال، این مطالعات به‌دلیل محدودیت‌های روش‌شناختی، از جمله حجم نمونه کوچک و طراحی مطالعه غیرتصادفی‌سازی، نمی‌توانند به طور قطع عدم وجود خطر را ثابت کنند. داده های حیوانی مطالعات رسمی سم شناسی تولید مثل و رشد برای مورفین انجام نشده است. حاشیه های مواجهه برای گزارش های مطالعه منتشر شده زیر براساس دوز روزانه 60 میلی گرم مورفین با استفاده از مقایسه سطح بدن (HDD) است. نقایص لوله عصبی (اگزانسفالی و کرانیوسکیزیس) به دنبال تجویز زیر جلدی مورفین سولفات (35 تا 322 میلی گرم بر کیلوگرم) در روز هشتم بارداری در همسترهای باردار (7/4 تا 5/43 برابر HDD) مشاهده شد. سطح بدون عوارض جانبی در این مطالعه تعریف نشده است و یافته ها را نمی توان به وضوح به سمیت مادر نسبت داد. نقایص لوله عصبی (اگزانسفالی)، اتصالات اسکلتی محوری و کریپتورکیدیسم به دنبال یک تزریق زیر جلدی (SC) مورفین سولفات به موش‌های باردار (100 تا 500 میلی‌گرم بر کیلوگرم) در روز 8 یا 9 بارداری با دوز 200 میلی‌گرم بر کیلوگرم وزن بدن در هر کیلوگرم وزن بدن (16 برابر بیشتر از 16 میلی‌گرم بر کیلوگرم وزن بدن) گزارش شد. یا بالاتر (32 برابر HDD). هیچ عارضه ای به دنبال 100 میلی گرم بر کیلوگرم مورفین در این مدل (8 برابر HDD) مشاهده نشد. در یک مطالعه، پس از انفوزیون مداوم زیر جلدی دوزهای بزرگتر یا مساوی 2.72 میلی گرم بر کیلوگرم به موش (0.2 برابر HDD)، اگزانسفالی، هیدرونفروز، خونریزی روده، تقسیم فوق اکسیپیتال، استخوان جناغی ناقص و زیفوئید بد شکل مشاهده شد. اثرات با افزایش دوز روزانه کاهش یافت. احتمالاً به دلیل القای سریع تحمل تحت این شرایط انفوزیون است. اهمیت بالینی این گزارش مشخص نیست. کاهش وزن جنین در موش های باردار تحت درمان با 20 میلی گرم/کیلوگرم سولفات مورفین (2/3 برابر HDD) از روز 7 تا 9 بارداری مشاهده شد. هیچ شواهدی از ناهنجاری ها علیرغم سمیت مادری (10 درصد مرگ و میر) وجود نداشت. در مطالعه دوم موش، کاهش وزن جنین و افزایش بروز تاخیر رشد در mg/kg 35 (5.7 برابر HDD) و کاهش تعداد جنین‌ها در mg/kg/day 70 (11.4 برابر HDD) مشاهده شد که موش‌های باردار با 10، 35 mg/kg یا 70 mg/kg/day suphasion مداوم تحت درمان قرار گرفتند. روز 5 تا 20 بارداری شواهدی از ناهنجاری های جنینی یا سمیت مادری وجود نداشت. افزایش بروز سقط جنین در مطالعه‌ای مشاهده شد که در آن خرگوش‌های باردار با 2.5 (0.8 برابر HDD) تا 10 میلی‌گرم بر کیلوگرم مورفین سولفات از طریق تزریق زیر جلدی از روز 6 تا 10 بارداری تحت درمان قرار گرفتند. در مطالعه دوم، کاهش وزن بدن جنین به دنبال درمان خرگوش های باردار با افزایش دوزهای مورفین (10 تا 50 میلی گرم بر کیلوگرم در روز) در طول دوره قبل از جفت گیری و 50 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (16 برابر HDD) در طول دوره بارداری گزارش شد. هیچ ناهنجاری آشکار در هر دو نشریه گزارش نشد. اگر چه تنها نقاط پایانی محدودی مورد ارزیابی قرار گرفت. در مطالعات منتشر شده بر روی موش‌ها، قرار گرفتن در معرض مورفین در طول دوره‌های بارداری و/یا شیردهی با موارد زیر همراه است: کاهش زنده‌مانی توله‌سگ در mg/kg/day 12.5 یا بیشتر (2 برابر HDD). کاهش وزن بدن توله سگ در mg/kg/day 15 یا بیشتر (2.4 برابر HDD). کاهش اندازه بستر، کاهش وزن مطلق مغز و مخچه، سیانوز و هیپوترمی در mg/kg/day 20 (3.2 برابر HDD). تغییر در پاسخ های رفتاری (بازی، تعامل اجتماعی) در mg/kg/day 1 یا بیشتر (0.2 برابر HDD)؛ تغییر رفتارهای مادر (به عنوان مثال، کاهش بازیابی شیردهی و نوزاد) در موش با mg/kg 1 یا بالاتر (0.08 برابر HDD) و موش‌ها با mg/kg/day 1.5 یا بالاتر (0.2 برابر HDD). و مجموعه ای از ناهنجاری های رفتاری در فرزندان موش، از جمله تغییر پاسخ به مواد افیونی با دوز 4 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (0.7 برابر HDD) یا بیشتر. نشان داده شده است که قرار گرفتن جنینی و/یا پس از تولد با مورفین در موش‌ها و موش‌ها منجر به تغییرات مورفولوژیکی در از دست دادن سلول‌های عصبی و مغز جنین و نوزاد، تغییر تعدادی از سیستم‌های انتقال‌دهنده عصبی و تعدیل‌کننده‌های عصبی، از جمله سیستم‌های افیونی و غیرافیونی، و اختلال در آزمون‌های مختلف یادگیری و حافظه در بزرگسالی می‌شود. این مطالعات با درمان مورفین معمولاً در محدوده 4 تا 20 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (7/0 تا 2/3 برابر HDD) انجام شد. علاوه بر این، تاخیر در بلوغ جنسی و کاهش رفتارهای جنسی در فرزندان ماده با دوز 20 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (3.2 برابر HDD)، و کاهش سطح پلاسما و هورمون لوتئینیزه کننده و تستوسترون، کاهش وزن بیضه ها، انقباض لوله های اسپرم ساز، کاهش آپلازی سلول های ژرمینال در آپلازی مولد و کاهش آپلازی سلول های ژرمینال20 و کاهش آپلازی سلول های ژرمینال و کاهش سطح هورمون لوتئینیزه کننده و تستوسترون در بیضه بود. mg/kg/day (3.2 برابر HDD). کاهش اندازه بستر و زنده ماندن در فرزندان موش‌های صحرایی نر مشاهده شد که به‌مدت 1 روز قبل از جفت‌گیری با دوز 25 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز (4.1 برابر HDD) سولفات مورفین داخل صفاقی تجویز شده و با ماده‌های درمان‌نشده جفت‌شده بودند. هنگامی که موش‌های نر به مدت 5 روز با دوزهای افزایشی 120 تا 240 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز سولفات مورفین (9.7 تا 19.5 برابر HDD) یا زمانی که موش‌های ماده با 6.4 میلی‌گرم در هر 29 گرم در روز با افزایش 600 تا 29 گرم در روز به مدت 5 روز تحت درمان قرار گرفتند، کاهش زنده‌مانی و وزن بدن و/یا نقص‌های حرکتی در نسل اول و دوم گزارش شد. به 19.5 برابر HDD) و به دنبال آن یک بهبودی بدون درمان 5 روزه دوره قبل از جفت گیری یافته‌های چند نسلی مشابهی نیز در موش‌های ماده که قبل از بارداری با دوزهای فزاینده 10 تا 22 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز مورفین (1.6 تا 3.6 برابر HDD) تحت درمان قرار گرفتند، مشاهده شد.

8.2 خلاصه خطر شیردهی مورفین در شیر مادر وجود دارد. مطالعات شیردهی منتشر شده غلظت های متغیر مورفین در شیر مادر را با تجویز مورفین رهش فوری به مادران شیرده در اوایل دوره پس از زایمان با نسبت AUC شیر به مورفین پلاسما 2.5:1 گزارش می کند که در یک مطالعه شیردهی اندازه گیری شد. با این حال، اطلاعات کافی برای تعیین اثرات مورفین بر روی شیرخوار شیرخوار و اثرات مورفین بر تولید شیر وجود ندارد. مطالعات شیردهی با مورفین طولانی رهش، از جمله کپسول های مورفین سولفات طولانی رهش انجام نشده است. به دلیل احتمال بروز عوارض جانبی جدی، از جمله آرام‌بخشی بیش از حد و تضعیف تنفسی در نوزادی که با شیر مادر تغذیه می‌شود، به بیماران توصیه می‌شود که در طول درمان با کپسول‌های طولانی‌رهش سولفات مورفین، شیردهی توصیه نمی‌شود. ملاحظات بالینی نوزادانی را که از طریق شیر مادر در معرض کپسول های طولانی رهش سولفات مورفین قرار می گیرند از نظر آرامبخشی بیش از حد و دپرسیون تنفسی کنترل کنید. علائم ترک می تواند در نوزادانی که با شیر مادر تغذیه می شوند، زمانی که تجویز مورفین توسط مادر متوقف می شود، یا زمانی که شیردهی متوقف می شود، رخ می دهد.

8.3 زنان و مردان ناباروری بالقوه باروری استفاده از مواد افیونی برای مدت طولانی ممکن است باعث کاهش باروری در زنان و مردان بالقوه باروری شود. مشخص نیست که آیا این اثرات بر باروری برگشت پذیر هستند [به واکنش های نامطلوب (6.2)، فارماکولوژی بالینی (12.2) مراجعه کنید. در مطالعات حیوانی منتشر شده، تجویز مورفین بر باروری و نقاط پایانی باروری در موش‌های صحرایی نر و چرخه فحلی طولانی‌مدت در موش‌های ماده تأثیر نامطلوب داشت [به سم‌شناسی غیر بالینی (13) مراجعه کنید].

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی کپسول های مورفین سولفات طولانی رهش در بیماران کمتر از 18 سال ثابت نشده است.

8.5 استفاده در سالمندان مطالعات بالینی کپسول‌های رهش طولانی‌مدت سولفات مورفین، تعداد کافی از افراد 65 سال و بالاتر را برای تعیین اینکه آیا آنها متفاوت از افراد جوان‌تر پاسخ می‌دهند، شامل نمی‌شود. بیماران مسن (65 سال یا بیشتر) ممکن است حساسیت به مرفین افزایش یافته باشند. به طور کلی، هنگام انتخاب دوز برای یک بیمار مسن احتیاط کنید، که معمولاً از انتهای محدوده دوز شروع می شود، که منعکس کننده دفعات بیشتر کاهش عملکرد کبد، کلیه، یا قلب و بیماری های همزمان یا سایر درمان های دارویی است. افسردگی تنفسی خطر اصلی برای بیماران مسن تحت درمان با مواد افیونی است و پس از تجویز دوزهای اولیه بالا در بیمارانی که به مواد افیونی متحمل نبودند یا زمانی که مواد افیونی با سایر داروهایی که تنفس را کاهش می دهند تجویز شد، رخ داده است. دوز کپسول های طولانی رهش مورفین سولفات را به آرامی در بیماران سالمند تیتر کنید و مرتباً بیمار را از نظر علائم سیستم عصبی مرکزی و افسردگی تنفسی مورد ارزیابی مجدد قرار دهید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.7) مراجعه کنید]. شناخته شده است که این دارو به طور قابل توجهی از طریق کلیه دفع می شود و خطر عوارض جانبی به این دارو ممکن است در بیماران مبتلا به اختلال عملکرد کلیوی بیشتر باشد. از آنجایی که در بیماران مسن احتمال کاهش عملکرد کلیوی بیشتر است، در انتخاب دوز باید دقت شود و ممکن است ارزیابی منظم عملکرد کلیه مفید باشد.

8.6 نارسایی کبدی گزارش شده است که فارماکوکینتیک مورفین به طور قابل توجهی در بیماران مبتلا به سیروز تغییر می کند. این بیماران را با دوز کمتر از حد معمول از کپسول های طولانی رهش سولفات مورفین شروع کنید و به آهستگی تیتر کنید در حالی که به طور منظم علائم افسردگی تنفسی، آرامبخشی و افت فشار خون را ارزیابی کنید [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید.

8.7 نارسایی کلیوی فارماکوکینتیک مورفین در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی تغییر می کند. این بیماران را با دوز کمتر از حد معمول از کپسول های طولانی رهش سولفات مورفین شروع کنید و به آهستگی تیتر کنید در حالی که به طور منظم علائم افسردگی تنفسی، آرامبخشی و افت فشار خون را ارزیابی کنید [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید.

Risk Summary Use of opioid analgesics for an extended period of time during pregnancy may cause neonatal opioid withdrawal syndrome [see Warnings and Precautions (5.4) ]. There are no available data with morphine sulfate extended-release capsules in pregnant women to inform a drug-associated risk for major birth defects and miscarriage. Published studies with morphine use during pregnancy have not reported a clear association with morphine and major birth defects [see Human Data] . In published animal reproduction studies, morphine administered subcutaneously during the early gestational period produced neural tube defects (i.e., exencephaly and cranioschisis) at 5 and 16 times the human daily dose of 60 mg based on body surface area (HDD) in hamsters and mice, respectively, lower fetal body weight and increased incidence of abortion at 0.4 times the HDD in the rabbit, growth retardation at 6 times the HDD in the rat, and axial skeletal fusion and cryptorchidism at 16 times the HDD in the mouse. Administration of morphine sulfate to pregnant rats during organogenesis and through lactation resulted in cyanosis, hypothermia, decreased brain weights, pup mortality, decreased pup body weights, and adverse effects on reproductive tissues at 3 to 4 times the HDD; and long-term neurochemical changes in the brain of offspring which correlate with altered behavioral responses that persist through adulthood at exposures comparable to and less than the HDD [see Animal Data] . Based on animal data, advise pregnant women of the potential risk to a fetus. The estimated background risk of major birth defects and miscarriage for the indicated population is unknown. All pregnancies have a background risk of birth defect, loss, or other adverse outcomes. In the U.S. general population, the estimated background risk of major birth defects and miscarriage in clinically recognized pregnancies is 2% to 4% and 15% to 20%, respectively. Clinical Considerations Fetal/Neonatal Adverse Reactions Use of opioid analgesics for an extended period of time during pregnancy for medical or nonmedical purposes can result in physical dependence in the neonate and neonatal opioid withdrawal syndrome shortly after birth. Neonatal opioid withdrawal syndrome presents as irritability, hyperactivity and abnormal sleep pattern, high pitched cry, tremor, vomiting, diarrhea, and failure to gain weight. The onset, duration, and severity of neonatal opioid withdrawal syndrome vary based on the specific opioid used, duration of use, timing and amount of last maternal use, and rate of elimination of the drug by the newborn. Observe newborns for symptoms of neonatal opioid withdrawal syndrome and manage accordingly [see Warnings and Precautions (5.4) ]. Labor or Delivery Opioids cross the placenta and may produce respiratory depression and psycho-physiologic effects in neonates. An opioid overdose reversal agent, such as naloxone or nalmefene, must be available for reversal of opioid-induced respiratory depression in the neonate. Morphine sulfate extended-release capsules are not recommended for use in pregnant women during or immediately prior to labor, when use of shorter-acting analgesics or other analgesic techniques are more appropriate. Opioid analgesics, including morphine sulfate extended-release capsules, can prolong labor through actions which temporarily reduce the strength, duration, and frequency of uterine contractions. However, this effect is not consistent and may be offset by an increased rate of cervical dilation, which tends to shorten labor. Monitor neonates exposed to opioid analgesics during labor for signs of excess sedation and respiratory depression. Data Human Data The results from a population-based prospective cohort, including 70 women exposed to morphine during the first trimester of pregnancy and 448 women exposed to morphine at any time during pregnancy, indicate no increased risk for congenital malformations. However, these studies cannot definitely establish the absence of any risk because of methodological limitations, including small sample size and non-randomized study design. Animal Data Formal reproductive and developmental toxicology studies for morphine have not been conducted. Exposure margins for the following published study reports are based on human daily dose of 60 mg morphine using a body surface area comparison (HDD). Neural tube defects (exencephaly and cranioschisis) were noted following subcutaneous administration of morphine sulfate (35 to 322 mg/kg) on Gestation Day 8 to pregnant hamsters (4.7 to 43.5 times the HDD). A no adverse effect level was not defined in this study and the findings cannot be clearly attributed to maternal toxicity. Neural tube defects (exencephaly), axial skeletal fusions, and cryptorchidism were reported following a single subcutaneous (SC) injection of morphine sulfate to pregnant mice (100 to 500 mg/kg) on Gestation Day 8 or 9 at 200 mg/kg or greater (16 times the HDD) and fetal resorption at 400 mg/kg or higher (32 times the HDD). No adverse effects were noted following 100 mg/kg morphine in this model (8 times the HDD). In one study, following continuous subcutaneous infusion of doses greater than or equal to 2.72 mg/kg to mice (0.2 times the HDD), exencephaly, hydronephrosis, intestinal hemorrhage, split supraoccipital, malformed sternebrae, and malformed xiphoid were noted. The effects were reduced with increasing daily dose; possibly due to rapid induction of tolerance under these infusion conditions. The clinical significance of this report is not clear. Decreased fetal weights were observed in pregnant rats treated with 20 mg/kg/day morphine sulfate (3.2 times the HDD) from Gestation Day 7 to 9. There was no evidence of malformations despite maternal toxicity (10% mortality). In a second rat study, decreased fetal weight and increased incidences of growth retardation were noted at 35 mg/kg/day (5.7 times the HDD) and there was a reduced number of fetuses at 70 mg/kg/day (11.4 times the HDD) when pregnant rats were treated with 10, 35, or 70 mg/kg/day morphine sulfate via continuous infusion from Gestation Day 5 to 20. There was no evidence of fetal malformations or maternal toxicity. An increased incidence of abortion was noted in a study in which pregnant rabbits were treated with 2.5 (0.8 times the HDD) to 10 mg/kg morphine sulfate via subcutaneous injection from Gestation Day 6 to 10. In a second study, decreased fetal body weights were reported following treatment of pregnant rabbits with increasing doses of morphine (10 to 50 mg/kg/day) during the pre-mating period and 50 mg/kg/day (16 times the HDD) throughout the gestation period. No overt malformations were reported in either publication; although only limited endpoints were evaluated. In published studies in rats, exposure to morphine during gestation and/or lactation periods is associated with: decreased pup viability at 12.5 mg/kg/day or greater (2 times the HDD); decreased pup body weights at 15 mg/kg/day or greater (2.4 times the HDD); decreased litter size, decreased absolute brain and cerebellar weights, cyanosis, and hypothermia at 20 mg/kg/day (3.2 times the HDD); alteration of behavioral responses (play, social-interaction) at 1 mg/kg/day or greater (0.2 times the HDD); alteration of maternal behaviors (e.g., decreased nursing and pup retrievals) in mice at 1 mg/kg or higher (0.08 times the HDD) and rats at 1.5 mg/kg/day or higher (0.2 times the HDD); and a host of behavioral abnormalities in the offspring of rats, including altered responsiveness to opioids at 4 mg/kg/day (0.7 times the HDD) or greater. Fetal and/or postnatal exposure to morphine in mice and rats has been shown to result in morphological changes in fetal and neonatal brain and neuronal cell loss, alteration of a number of neurotransmitter and neuromodulator systems, including opioid and non-opioid systems, and impairment in various learning and memory tests that appear to persist into adulthood. These studies were conducted with morphine treatment usually in the range of 4 to 20 mg/kg/day (0.7 to 3.2 times the HDD). Additionally, delayed sexual maturation and decreased sexual behaviors in female offspring at 20 mg/kg/day (3.2 times the HDD), and decreased plasma and testicular levels of luteinizing hormone and testosterone, decreased testes weights, seminiferous tubule shrinkage, germinal cell aplasia, and decreased spermatogenesis in male offspring were also observed at 20 mg/kg/day (3.2 times the HDD). Decreased litter size and viability were observed in the offspring of male rats that were intraperitoneally administered morphine sulfate for 1 day prior to mating at 25 mg/kg/day (4.1 times the HDD) and mated to untreated females. Decreased viability and body weight and/or movement deficits in both first and second generation offspring were reported when male mice were treated for 5 days with escalating doses of 120 to 240 mg/kg/day morphine sulfate (9.7 to 19.5 times the HDD) or when female mice treated with escalating doses of 60 to 240 mg/kg/day (4.9 to 19.5 times the HDD) followed by a 5-day treatment-free recovery period prior to mating. Similar multigenerational findings were also seen in female rats pre-gestationally treated with escalating doses of 10 to 22 mg/kg/day morphine (1.6 to 3.6 times the HDD).

12.1 Mechanism of Action Morphine is a full opioid agonist and is relatively selective for the mu-opioid receptor, although it can bind to other opioid receptors at higher doses. The principal therapeutic action of morphine is analgesia. Like all full opioid agonists, there is no ceiling effect for analgesia with morphine. Clinically, dosage is titrated to provide adequate analgesia and may be limited by adverse reactions, including respiratory and CNS depression. The precise mechanism of the analgesic action is unknown. However, specific CNS opioid receptors for endogenous compounds with opioid-like activity have been identified throughout the brain and spinal cord and are thought to play a role in the analgesic effects of this drug.

12.2 Pharmacodynamics CNS Depressant/Alcohol Interaction Additive pharmacodynamic effects may be expected when morphine sulfate extended-release capsules are used in conjunction with alcohol, other opioids, or illicit drugs that cause central nervous system depression. Effects on the Central Nervous System Morphine produces respiratory depression by direct action on brainstem respiratory centers. The respiratory depression involves a reduction in the responsiveness of the brainstem respiratory centers to both increases in carbon dioxide tension and to electrical stimulation. Morphine causes miosis, even in total darkness. Pinpoint pupils are a sign of opioid overdose but are not pathognomonic (e.g., pontine lesions of hemorrhagic or ischemic origins may produce similar findings). Marked mydriasis rather than miosis may be seen with hypoxia in overdose situations. Effects on the Gastrointestinal Tract and Other Smooth Muscle Morphine causes a reduction in motility associated with an increase in smooth muscle tone in the antrum of the stomach and duodenum. Digestion of food in the small intestine is delayed and propulsive contractions are decreased. Propulsive peristaltic waves in the colon are decreased, while tone may be increased to the point of spasm, resulting in constipation. Other opioid-induced effects may include a reduction in biliary and pancreatic secretions, spasm of sphincter of Oddi, and transient elevations in serum amylase, and opioid-induced esophageal dysfunction (OIED). Effects on the Cardiovascular System Morphine produces peripheral vasodilation, which may result in orthostatic hypotension or syncope. Manifestations of histamine release or peripheral vasodilation may include pruritus, flushing, red eyes, sweating, and/or orthostatic hypotension. Effects on the Endocrine System Opioids inhibit the secretion of adrenocorticotropic hormone (ACTH), cortisol, and luteinizing hormone (LH) in humans [see Adverse Reactions (6.2) ] . They also stimulate prolactin, growth hormone (GH) secretion, and pancreatic secretion of insulin and glucagon. Use of opioids for an extended period of time may influence the hypothalamic-pituitary-gonadal axis, leading to androgen deficiency that may manifest as low libido, impotence, erectile dysfunction, amenorrhea, or infertility. The causal role of opioids in the clinical syndrome of hypogonadism is unknown because the various medical, physical, lifestyle, and psychological stressors that may influence gonadal hormone levels have not been adequately controlled for in studies conducted to date [see Adverse Reactions (6.2) ] . Effects on the Immune System Opioids have been shown to have a variety of effects on components of the immune system in in vitro and animal models. The clinical significance of these findings is unknown. Overall, the effects of opioids appear to be modestly immunosuppressive. Concentration-Efficacy Relationships The minimum effective analgesic concentration will vary widely among patients, especially among patients who have been previously treated with opioid agonists. The minimum effective analgesic concentration of morphine for any individual patient may increase over time due to an increase in pain, the development of a new pain syndrome, and/or the development of analgesic tolerance [see Dosage and Administration (2.1, 2.3) ] . Concentration–Adverse Reaction Relationships There is a relationship between increasing morphine plasma concentration and increasing frequency of dose-related opioid adverse reactions such as nausea, vomiting, CNS effects, and respiratory depression. In opioid-tolerant patients, the situation may be altered by the development of tolerance to opioid-related adverse reactions [see Dosage and Administration (2.1, 2.3, 2.4) ].

12.3 Pharmacokinetics Absorption Morphine sulfate extended-release capsules contain polymer coated extended-release pellets of morphine sulfate that release morphine significantly more slowly than oral morphine solution. Following the administration of oral morphine solution, approximately 50% of the morphine absorbed reaches the systemic circulation within 30 minutes compared to 8 hours with an equal amount of morphine sulfate extended-release capsules. Because of pre-systemic elimination, only about 20% to 40% of the administered dose reaches the systemic circulation. Both dose-normalized C max and dose-normalized AUC 0-48hr values of morphine after a single dose administration of morphine sulfate extended-release capsules in healthy volunteers are less than those for morphine oral solution or an extended-release tablet formulation (Table 2). When morphine sulfate extended-release capsules were given twice daily to 24 patients with chronic pain due to malignancy, steady-state was achieved in about two days. At steady-state, morphine sulfate extended-release capsules have a significantly lower C max and a higher C min than equivalent doses of oral morphine solution given every 4 hours and an extended-release tablet given twice daily. When given once daily to 24 patients with malignancy, morphine sulfate extended-release capsules had a similar C max and higher C min at steady-state when compared to extended-release morphine tablets, given twice daily at an equivalent total daily dosage (see Table 2). The single-dose pharmacokinetics of morphine sulfate extended-release capsules is linear over the dosage range of 30 to 100 mg. Table 2: Mean pharmacokinetic parameters (% coefficient variation) resulting from a fasting single dose study in normal volunteers and a multiple-dose study in patients with cancer pain Regimen/Dosage Form AUC #, + (ng∙h/mL) C max + (ng/mL) T max (h) C min + (ng/mL) Fluctuation * Single Dose (n=24) Morphine Sulfate Extended-Release Capsule 271.0 (19.4) 15.6 (24.4) 8.6 (41.1) N/A N/A Extended-Release Tablet 304.3 (19.1) 30.5 (32.1) 2.5 (52.6) N/A N/A Morphine Solution 362.4 (42.6) 64.4 (38.2) 0.9 (55.8) N/A N/A Multiple Dose (n=24) Morphine Sulfate Extended-Release Capsule Once Daily 500.9 (38.6) 37.3 (37.7) 10.3 (32.2) 9.9 (52.3) 3.0 (45.5) Extended-Release Tablet Twice Daily 457.3 (40.2) 36.9 (42.0) 4.4 (53.0) 7.6 (60.3) 4.1 (51.5) # For single dose AUC = AUC 0-48h , for multiple dose AUC = AUC 0-24h at steady-state + For single dose parameter normalized to 100 mg, for multiple dose parameter normalized to 100 mg per 24 hours * Steady-state fluctuation in plasma concentrations = C max -C min /C min Food Effect: While concurrent administration of food slows the rate of absorption of morphine sulfate extended-release capsules, the extent of absorption is not affected and morphine sulfate extended-release capsules can be administered without regard to meals. Distribution Once absorbed, morphine is distributed to skeletal muscle, kidneys, liver, intestinal tract, lungs, spleen and brain. The volume of distribution of morphine is approximately 3 to 4 L/kg. Morphine is 30% to 35% reversibly bound to plasma proteins. Although the primary site of action of morphine is in the CNS, only small quantities pass the blood-brain barrier. Morphine also crosses the placental membranes [see Use in Specific Populations (8.1) ] and has been found in breast milk [see Use in Specific Populations (8.2) ] . Elimination Metabolism Major pathways of morphine metabolism include glucuronidation in the liver to produce metabolites including morphine-3-glucuronide, M3G (about 50%) and morphine-6-glucuronide, M6G (about 5% to 15%) and sulfation in the liver to produce morphine-3-etheral sulfate. A small fraction (less than 5%) of morphine is demethylated. M3G has no significant contribution to the analgesic activity. Although M6G does not readily cross the blood-brain barrier, it has been shown to have opioid agonist and analgesic activity in humans. Studies in healthy subjects and cancer patients have shown that the glucuronide metabolite to morphine mean molar ratios (based on AUC) are similar after both single doses and at steady-state for morphine sulfate extended-release capsules, 12-hour extended-release morphine sulfate tablets and morphine sulfate solution. Excretion Approximately 10% of a morphine dose is excreted unchanged in the urine. Most of the dose is excreted in the urine as M3G and M6G which are then renally excreted. A small amount of the glucuronide metabolites is excreted in the bile and there is some minor enterohepatic cycling. Seven to 10% of administered morphine is excreted in the feces. The mean adult plasma clearance of morphine is about 20 to 30 mL/minute/kg. The effective terminal half-life of morphine after IV administration is reported to be approximately 2 hours. The terminal elimination half-life of morphine following a single dose of morphine sulfate extended-release capsules administration is approximately 11 to 13 hours. Specific Populations Sex No meaningful differences between male and female patients were demonstrated in the analysis of the pharmacokinetic data from clinical studies. Race/Ethnicity Chinese subjects given intravenous morphine in one study had a higher clearance when compared to Caucasian subjects (1852 ± 116 mL/min versus 1495 ± 80 mL/min). Hepatic Impairment Morphine pharmacokinetics are altered in patients with alcoholic cirrhosis. Clearance was found to decrease with a corresponding increase in half-life. The M3G and M6G to morphine AUC ratios also decreased in these patients, indicating a decrease in metabolic activity. Adequate studies of the pharmacokinetics of morphine in patients with severe hepatic impairment have not been conducted. Renal Impairment Morphine pharmacokinetics are altered in patients with renal failure. The AUC is increased and clearance is decreased and the metabolites, M3G and M6G, may accumulate to much higher plasma levels in patients with renal failure as compared to patients with normal renal function. Adequate studies of the pharmacokinetics of morphine in patients with severe renal impairment have not been conducted.

Absorption Morphine sulfate extended-release capsules contain polymer coated extended-release pellets of morphine sulfate that release morphine significantly more slowly than oral morphine solution. Following the administration of oral morphine solution, approximately 50% of the morphine absorbed reaches the systemic circulation within 30 minutes compared to 8 hours with an equal amount of morphine sulfate extended-release capsules. Because of pre-systemic elimination, only about 20% to 40% of the administered dose reaches the systemic circulation. Both dose-normalized C max and dose-normalized AUC 0-48hr values of morphine after a single dose administration of morphine sulfate extended-release capsules in healthy volunteers are less than those for morphine oral solution or an extended-release tablet formulation (Table 2). When morphine sulfate extended-release capsules were given twice daily to 24 patients with chronic pain due to malignancy, steady-state was achieved in about two days. At steady-state, morphine sulfate extended-release capsules have a significantly lower C max and a higher C min than equivalent doses of oral morphine solution given every 4 hours and an extended-release tablet given twice daily. When given once daily to 24 patients with malignancy, morphine sulfate extended-release capsules had a similar C max and higher C min at steady-state when compared to extended-release morphine tablets, given twice daily at an equivalent total daily dosage (see Table 2). The single-dose pharmacokinetics of morphine sulfate extended-release capsules is linear over the dosage range of 30 to 100 mg. Table 2: Mean pharmacokinetic parameters (% coefficient variation) resulting from a fasting single dose study in normal volunteers and a multiple-dose study in patients with cancer pain Regimen/Dosage Form AUC #, + (ng∙h/mL) C max + (ng/mL) T max (h) C min + (ng/mL) Fluctuation * Single Dose (n=24) Morphine Sulfate Extended-Release Capsule 271.0 (19.4) 15.6 (24.4) 8.6 (41.1) N/A N/A Extended-Release Tablet 304.3 (19.1) 30.5 (32.1) 2.5 (52.6) N/A N/A Morphine Solution 362.4 (42.6) 64.4 (38.2) 0.9 (55.8) N/A N/A Multiple Dose (n=24) Morphine Sulfate Extended-Release Capsule Once Daily 500.9 (38.6) 37.3 (37.7) 10.3 (32.2) 9.9 (52.3) 3.0 (45.5) Extended-Release Tablet Twice Daily 457.3 (40.2) 36.9 (42.0) 4.4 (53.0) 7.6 (60.3) 4.1 (51.5) # For single dose AUC = AUC 0-48h , for multiple dose AUC = AUC 0-24h at steady-state + For single dose parameter normalized to 100 mg, for multiple dose parameter normalized to 100 mg per 24 hours * Steady-state fluctuation in plasma concentrations = C max -C min /C min Food Effect: While concurrent administration of food slows the rate of absorption of morphine sulfate extended-release capsules, the extent of absorption is not affected and morphine sulfate extended-release capsules can be administered without regard to meals. Distribution Once absorbed, morphine is distributed to skeletal muscle, kidneys, liver, intestinal tract, lungs, spleen and brain. The volume of distribution of morphine is approximately 3 to 4 L/kg. Morphine is 30% to 35% reversibly bound to plasma proteins. Although the primary site of action of morphine is in the CNS, only small quantities pass the blood-brain barrier. Morphine also crosses the placental membranes [see Use in Specific Populations (8.1) ] and has been found in breast milk [see Use in Specific Populations (8.2) ] . Elimination Metabolism Major pathways of morphine metabolism include glucuronidation in the liver to produce metabolites including morphine-3-glucuronide, M3G (about 50%) and morphine-6-glucuronide, M6G (about 5% to 15%) and sulfation in the liver to produce morphine-3-etheral sulfate. A small fraction (less than 5%) of morphine is demethylated. M3G has no significant contribution to the analgesic activity. Although M6G does not readily cross the blood-brain barrier, it has been shown to have opioid agonist and analgesic activity in humans. Studies in healthy subjects and cancer patients have shown that the glucuronide metabolite to morphine mean molar ratios (based on AUC) are similar after both single doses and at steady-state for morphine sulfate extended-release capsules, 12-hour extended-release morphine sulfate tablets and morphine sulfate solution. Excretion Approximately 10% of a morphine dose is excreted unchanged in the urine. Most of the dose is excreted in the urine as M3G and M6G which are then renally excreted. A small amount of the glucuronide metabolites is excreted in the bile and there is some minor enterohepatic cycling. Seven to 10% of administered morphine is excreted in the feces. The mean adult plasma clearance of morphine is about 20 to 30 mL/minute/kg. The effective terminal half-life of morphine after IV administration is reported to be approximately 2 hours. The terminal elimination half-life of morphine following a single dose of morphine sulfate extended-release capsules administration is approximately 11 to 13 hours. Specific Populations Sex No meaningful differences between male and female patients were demonstrated in the analysis of the pharmacokinetic data from clinical studies. Race/Ethnicity Chinese subjects given intravenous morphine in one study had a higher clearance when compared to Caucasian subjects (1852 ± 116 mL/min versus 1495 ± 80 mL/min). Hepatic Impairment Morphine pharmacokinetics are altered in patients with alcoholic cirrhosis. Clearance was found to decrease with a corresponding increase in half-life. The M3G and M6G to morphine AUC ratios also decreased in these patients, indicating a decrease in metabolic activity. Adequate studies of the pharmacokinetics of morphine in patients with severe hepatic impairment have not been conducted. Renal Impairment Morphine pharmacokinetics are altered in patients with renal failure. The AUC is increased and clearance is decreased and the metabolites, M3G and M6G, may accumulate to much higher plasma levels in patients with renal failure as compared to patients with normal renal function. Adequate studies of the pharmacokinetics of morphine in patients with severe renal impairment have not been conducted.

17 PATIENT COUNSELING INFORMATION Advise the patient to read the FDA-approved patient labeling (Medication Guide and Instructions for Use). Storage and Disposal Because of the risks associated with accidental ingestion, misuse, and abuse, advise patients to store morphine sulfate extended-release capsules securely, out of sight and reach of children, and in a location not accessible by others, including visitors to the home . Inform patients that leaving morphine sulfate extended-release capsules unsecured can pose a deadly risk to others in the home [see Warnings and Precautions ( 5.1 , 5.2 , 5.5 ) , Drug Abuse and Dependence (9.2) ]. Advise patients and caregivers that when medicines are no longer needed, they should be disposed of promptly. Expired, unwanted, or unused morphine sulfate extended-release capsules should be disposed of by flushing the unused medication down the toilet if a drug take-back option is not readily available. Inform patients that they can visit www.fda.gov/drugdisposal for a complete list of medicines recommended for disposal by flushing, as well as additional information on disposal of unused medicines. Addiction, Abuse, and Misuse Inform patients that the use of morphine sulfate extended-release capsules, even when taken as recommended, can result in addiction, abuse, and misuse, which can lead to overdose and death [see Warnings and Precautions (5.1) ] . Instruct patients not to share morphine sulfate extended-release capsules with others and to take steps to protect morphine sulfate extended-release capsules from theft or misuse. Life-Threatening Respiratory Depression Inform patients of the risk of life-threatening respiratory depression, including information that the risk is greatest when starting morphine sulfate extended-release capsules or when the dosage is increased, and that it can occur even at recommended dosages. Educate patients and caregivers on how to recognize respiratory depression and emphasize the importance of calling 911 or getting emergency medical help right away in the event of a known or suspected overdose [see Warnings and Precautions ( 5.2 ) ] . Accidental Ingestion Inform patients that accidental ingestion, especially by children, may result in respiratory depression or death [see Warnings and Precautions (5.2) ] . Interactions with Alcohol Instruct patients not to consume alcoholic beverages, or prescription and over-the-counter products that contain alcohol, during treatment with morphine sulfate extended-release capsules. The co-ingestion of alcohol with morphine sulfate extended-release capsules may result in increased plasma levels and a potentially fatal overdose of morphine [see Warnings and Precautions (5.3) and Drug Interactions (7) ] . Interactions with Benzodiazepines and Other CNS Depressants Inform patients and caregivers that potentially fatal additive effects may occur if morphine sulfate extended-release capsules are used with benzodiazepines or other CNS depressants, including alcohol (e.g., non-benzodiazepine sedative/hypnotics, anxiolytics, tranquilizers, muscle relaxants, general anesthetics, antipsychotics, gabapentinoids [gabapentin or pregabalin], and other opioids), and not to use these concomitantly unless supervised by a healthcare provider [see Warnings and Precautions (5.3) and Drug Interactions (7) ] . Patient Access to an Opioid Overdose Reversal Agent for the Emergency Treatment of Opioid Overdose Inform patients and caregivers about opioid overdose reversal agents (e.g., naloxone, nalmefene). Discuss the importance of having access to an opioid overdose reversal agent, especially if the patient has risk factors for overdose (e.g., concomitant use of CNS depressants, a history of opioid use disorder, or prior opioid overdose) or if there are household members (including children) or other close contacts at risk for accidental ingestion or opioid overdose. Discuss with the patient the options for obtaining an opioid overdose reversal agent (e.g., prescription, over-the-counter, or as part of a community-based program) [see Dosage and Administration (2.2) , Warnings and Precautions (5.3) ] . Educate patients and caregivers on how to recognize the signs and symptoms of an overdose. Explain to patients and caregivers that effects of opioid overdose reversal agent like naloxone and nalmefene are temporary, and that they must call 911 or get emergency medical help right away in all cases of known or suspected opioid overdose, even if an opioid overdose reversal agent is administered [see Overdosage (10) ] . Advise patients and caregivers: how to treat with the overdose reversal agent in the event of an opioid overdose. to tell family and friends about their opioid overdose reversal agent, and to keep it in a place where family and friends can access it in an emergency. to read the Patient Information (or other educational material) that will come with their opioid overdose reversal agent. Emphasize the importance of doing this before an opioid emergency happens, so the patient and caregiver will know what to do. Hyperalgesia and Allodynia Inform patients and caregivers not to increase opioid dosage without first consulting a clinician. Advise patients to seek medical attention if they experience symptoms of hyperalgesia, including worsening pain, increased sensitivity to pain, or new pain [see Warnings and Precautions (5.6) ; Adverse Reactions (6.2) ] . Serotonin Syndrome Inform patients that opioids could cause a rare but potentially life-threatening condition resulting from concomitant administration of serotonergic drugs. Warn patients of the symptoms of serotonin syndrome and to seek medical attention right away if symptoms develop. Instruct patients to inform their physicians if they are taking, or plan to take serotonergic medications [see Drug Interactions (7) ] . MAOI Interaction Inform patients not to take morphine sulfate extended-release capsules while using any drugs that inhibit monoamine oxidase. Patients should not start MAOIs while taking morphine sulfate extended-release capsules [see Warnings and Precautions (5.8) , Drug Interactions (7) ]. Important Administration Instructions Instruct patients how to properly take morphine sulfate extended-release capsules, including the following: Swallow morphine sulfate extended-release capsules whole or sprinkling the capsule contents on applesauce and then swallow immediately without chewing [see Dosage and Administration (2.1 , 2.6) ]. Do not crush, chew, or dissolve the pellets contained in the capsules due to a risk of fatal morphine overdose [see Dosage and Administration (2.1) ]. Use morphine sulfate extended-release capsules exactly as prescribed to reduce the risk of life-threatening adverse reactions (e.g., respiratory depression) [see Warnings and Precautions (5.2) ]. Important Discontinuation Instructions In order to avoid developing withdrawal symptoms, instruct patients not to discontinue morphine sulfate extended-release capsules without first discussing a tapering plan with the prescriber [see Dosage and Administration (2.5) ] . Driving or Operating Heavy Machinery Inform patients that morphine sulfate extended-release capsules may impair the ability to perform potentially hazardous activities such as driving a car or operating heavy machinery. Advise patients not to perform such tasks until they know how they will react to the medication [see Warnings and Precautions (5.15) ]. Constipation Advise patients of the potential for severe constipation, including management instructions and when to seek medical attention [see Adverse Reactions (6) , Clinical Pharmacology (12.2) ]. Adrenal Insufficiency Inform patients that opioids could cause adrenal insufficiency, a potentially life-threatening condition. Adrenal insufficiency may present with non-specific symptoms and signs such as nausea, vomiting, anorexia, fatigue, weakness, dizziness, and low blood pressure. Advise patients to seek medical attention if they experience a constellation of these symptoms [see Warnings and Precautions (5.9) ] . Hypotension Inform patients that morphine sulfate extended-release capsules may cause orthostatic hypotension and syncope. Instruct patients how to recognize symptoms of low blood pressure and how to reduce the risk of serious consequences should hypotension occur (e.g., sit or lie down, carefully rise from a sitting or lying position) [see Warnings and Precautions (5.10) ] . Anaphylaxis Inform patients that anaphylaxis has been reported with morphine sulfate extended-release capsules. Advise patients how to recognize such a reaction and when to seek medical attention [see Contraindications (4) , Adverse Reactions (6) ] . Pregnancy Neonatal Opioid Withdrawal Syndrome Inform female patients of reproductive potential that use of morphine sulfate extended-release capsules for an extended period of time during pregnancy can result in neonatal opioid withdrawal syndrome, which may be life-threatening if not recognized and treated [see Warnings and Precautions (5.4) , Use in Specific Populations (8.1) ] . Embryo-Fetal Toxicity Inform female patients of reproductive potential that morphine sulfate extended-release capsules can cause fetal harm and to inform their healthcare provider of a known or suspected pregnancy [see Use in Specific Populations (8.1) ] . Lactation Advise patients that breastfeeding is not recommended during treatment with morphine sulfate extended-release capsules [see Use in Specific Populations (8.2) ] . Infertility Inform patients that use of opioids for an extended period of time may cause reduced fertility. It is not known whether these effects on fertility are reversible [see Adverse Reactions (6.2) ] . Manufactured by: Amneal Pharmaceuticals of NY, LLC Brookhaven, NY 11719 Distributed by: Amneal Pharmaceuticals LLC Bridgewater, NJ 08807 Rev. 11-2025-07