مورفین سولفات

• از کمترین دوز موثر برای کوتاه ترین مدت مطابق با اهداف درمان فردی بیمار استفاده کنید. (2.1)
• دوز را بر اساس شدت درد، پاسخ بیمار، تجربه قبلی از مسکن، و عوامل خطر اعتیاد، سوء استفاده و استفاده نادرست، فردی کنید. (2.1)
• در مورد در دسترس بودن نالوکسان با بیمار و مراقب صحبت کنید و نیاز هر بیمار به دسترسی به نالوکسان را، چه هنگام شروع و چه در تجدید درمان با شیاف های مورفین سولفات، ارزیابی کنید. تجویز نالوکسان را بر اساس عوامل خطر بیمار برای مصرف بیش از حد در نظر بگیرید. (2.2، 5.1، 5.2، 5.4)
• دوز معمول شیاف مرفین سولفات برای بزرگسالان 10 تا 20 میلی گرم هر 4 ساعت در صورت نیاز است. (2.3)
• شیاف های مورفین سولفات را به طور ناگهانی در بیماران وابسته به جسم قطع نکنید زیرا قطع سریع مسکن های مخدر منجر به علائم جدی ترک، درد کنترل نشده و خودکشی شده است. (2.5)

2.1 دستورالعمل مهم دوز و تجویز شیاف های مورفین سولفات در چهار قوت موجود هستند: 5 میلی گرم در هر شیاف، 10 میلی گرم در هر شیاف، 20 میلی گرم در هر شیاف، و 30 میلی گرم در هر شیاف. از کمترین دوز مؤثر برای کوتاه ترین مدت مطابق با اهداف درمانی فردی بیمار استفاده کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5) مراجعه کنید]. با در نظر گرفتن شدت درد بیمار، پاسخ بیمار، تجربه قبلی درمان مسکن و عوامل خطر اعتیاد، سوء استفاده و سوء استفاده، رژیم دوز را برای هر بیمار به طور جداگانه آغاز کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. بیماران را از نظر دپرسیون تنفسی به‌ویژه در 24 تا 72 ساعت اول شروع درمان تحت نظر قرار دهید و دوز بعدی با شیاف‌های مورفین سولفات افزایش می‌یابد و بر اساس آن دوز را تنظیم کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید].

2.2 دسترسی بیمار به نالوکسان برای درمان اضطراری مصرف بیش از حد مواد افیونی در مورد در دسترس بودن نالوکسان برای درمان اورژانسی مصرف بیش از حد مواد افیونی با بیمار و مراقب خود بحث کنید و نیاز بالقوه برای دسترسی به نالوکسان را در هنگام شروع و تجدید درمان با سولفات مورفین ارزیابی کنید. اطلاعات (17)]. بیماران و مراقبان را در مورد راه‌های مختلف دریافت نالوکسان که طبق الزامات یا دستورالعمل‌های دولتی تجویز و توزیع نالوکسان مجاز است (مثلاً با نسخه، مستقیماً از داروساز، یا به عنوان بخشی از یک برنامه مبتنی بر جامعه) آگاه کنید. تجویز نالوکسان را بر اساس عوامل خطر بیمار برای مصرف بیش از حد، مانند مصرف همزمان داروهای مضعف CNS، سابقه اختلال مصرف مواد افیونی یا مصرف بیش از حد مواد افیونی در نظر بگیرید. وجود عوامل خطر برای مصرف بیش از حد نباید از مدیریت صحیح درد در هر بیمار ممانعت کند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2، 5.4، 5.6) مراجعه کنید]. اگر بیمار اعضای خانواده (از جمله کودکان) یا سایر تماس های نزدیک در معرض خطر بلع تصادفی یا مصرف بیش از حد است، تجویز نالوکسان را در نظر بگیرید.

2.3 دوز اولیه شروع درمان با شیاف های مورفین سولفات درمان با شیاف های مورفین سولفات را در محدوده دوز 10 تا 20 میلی گرم، از طریق مقعدی، هر 4 ساعت شروع کنید. تبدیل از سایر مواد افیونی به شیاف های سولفات مورفین تنوع بین بیماران در قدرت داروهای مخدر و فرمولاسیون های اوپیوئیدی وجود دارد. بنابراین، یک رویکرد محافظه کارانه با تعیین دوز کل روزانه شیاف های مورفین سولفات توصیه می شود. دست کم گرفتن دوز 24 ساعته مرفین سولفات بیمار نسبت به بیش از حد تخمین زدن دوز 24 ساعته و مدیریت واکنش نامطلوب ناشی از مصرف بیش از حد، ایمن تر است. تبدیل شیاف مرفین سولفات به مورفین طولانی رهش فراهمی زیستی نسبی شیاف سولفات مورفین در مقایسه با مورفین طولانی رهش ناشناخته است، بنابراین تبدیل به فرآورده دارویی طولانی رهش باید با مشاهده دقیق علائم افسردگی بیش از حد و باز رهش همراه باشد.

2.4 تیتراسیون و حفظ درمان شیاف های سولفات مورفین را به صورت جداگانه تیتر کنید تا دوزی که بی دردی کافی ایجاد کند و عوارض جانبی را به حداقل برساند. بیماران دریافت کننده شیاف مورفین سولفات را به طور مداوم مورد ارزیابی مجدد قرار دهید تا حفظ کنترل درد و بروز نسبی عوارض جانبی و همچنین نظارت بر ایجاد اعتیاد، سوء استفاده یا سوء استفاده را ارزیابی کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. ارتباط مکرر بین تجویز کننده، سایر اعضای تیم مراقبت های بهداشتی، بیمار، و مراقب/خانواده در طول دوره های تغییر نیازهای مسکن، از جمله تیتراسیون اولیه، مهم است. اگر سطح درد پس از تثبیت دوز افزایش یافت، قبل از افزایش دوز شیاف سولفات مرفین، سعی کنید منشا افزایش درد را شناسایی کنید. اگر عوارض جانبی غیرقابل قبول مرتبط با مواد افیونی مشاهده شد، دوز را کاهش دهید. دوز را برای به دست آوردن تعادل مناسب بین مدیریت درد و عوارض جانبی مرتبط با مواد افیونی تنظیم کنید.

2.5 کاهش بی خطر یا قطع شیاف های مورفین سولفات در بیمارانی که ممکن است از نظر فیزیکی به مواد افیونی وابسته باشند، شیاف های مرفین سولفات را به طور ناگهانی قطع نکنید. قطع سریع مسکن‌های افیونی در بیمارانی که از نظر فیزیکی به مواد افیونی وابسته هستند منجر به علائم جدی ترک، درد کنترل‌نشده و خودکشی شده است. قطع سریع دارو همچنین با تلاش برای یافتن منابع دیگر مسکن های مخدر همراه است که ممکن است با جستجوی مواد مخدر برای سوء مصرف اشتباه گرفته شود. بیماران همچنین ممکن است سعی کنند درد یا علائم ترک خود را با مواد افیونی غیرقانونی مانند هروئین و سایر مواد درمان کنند. هنگامی که تصمیم به کاهش دوز یا قطع درمان در یک بیمار وابسته به مواد افیونی که شیاف مورفین سولفات مصرف می‌کند، گرفته می‌شود، عوامل مختلفی باید در نظر گرفته شود، از جمله دوز شیاف سولفات مورفین که بیمار مصرف کرده است، مدت زمان درمان، نوع درد تحت درمان، و ویژگی‌های فیزیکی و روانی. بیمار حصول اطمینان از مراقبت مداوم از بیمار و توافق بر سر برنامه و برنامه پیگیری مناسب به طوری که اهداف و انتظارات بیمار و ارائه دهنده روشن و واقع بینانه باشد، مهم است. هنگامی که داروهای ضد درد اپیوئیدی به دلیل مشکوک به اختلال مصرف مواد قطع می شوند، بیمار را ارزیابی و درمان کنید یا برای ارزیابی و درمان اختلال مصرف مواد مراجعه کنید. درمان باید شامل رویکردهای مبتنی بر شواهد باشد، مانند درمان با کمک دارو برای اختلال مصرف مواد افیونی. بیماران پیچیده با درد همراه و اختلالات مصرف مواد ممکن است از ارجاع به متخصص سود ببرند. هیچ برنامه استانداردی برای کاهش مواد افیونی وجود ندارد که برای همه بیماران مناسب باشد. عملکرد بالینی خوب یک برنامه خاص بیمار را برای کاهش تدریجی دوز مواد افیونی دیکته می کند. برای بیمارانی که از شیاف های مورفین سولفات استفاده می کنند و از نظر فیزیکی وابسته به مواد افیونی هستند، کاهش را با یک افزایش به اندازه کافی کوچک (به عنوان مثال، بیش از 10٪ تا 25٪ از کل دوز روزانه) برای جلوگیری از علائم ترک شروع کنید، و کاهش دوز را با فاصله هر 2 تا 4 هفته ادامه دهید. بیمارانی که برای دوره های زمانی کوتاه تری از مواد افیونی استفاده کرده اند ممکن است کاهش سریع تری را تحمل کنند. ممکن است لازم باشد که دوزهای قوت کمتری به بیمار داده شود تا یک کاهش موفقیت آمیز انجام شود. برای مدیریت درد و علائم ترک، در صورت بروز، بیمار را مرتباً ارزیابی کنید. علائم رایج ترک شامل بی قراری، اشک ریزش، رینوره، خمیازه کشیدن، تعریق، لرز، میالژی و میدریازیس است. علائم و نشانه های دیگری نیز ممکن است ایجاد شود، از جمله تحریک پذیری، اضطراب، کمردرد، درد مفاصل، ضعف، گرفتگی شکم، بی خوابی، حالت تهوع، بی اشتهایی، استفراغ، اسهال، یا افزایش فشار خون، تعداد تنفس یا ضربان قلب. در صورت بروز علائم ترک، ممکن است لازم باشد که تاپر را برای مدتی مکث کنید یا دوز ضددرد اپیوئیدی را به دوز قبلی افزایش دهید و سپس با کاهش آهسته‌تری ادامه دهید. علاوه بر این، بیماران را برای هرگونه تغییر در خلق و خو، ظهور افکار خودکشی یا استفاده از مواد دیگر تحت نظر بگیرید. هنگام مدیریت بیمارانی که مسکن های مخدر مصرف می کنند، به ویژه آنهایی که برای مدت طولانی و/یا با دوزهای بالا برای درد مزمن تحت درمان قرار گرفته اند، اطمینان حاصل کنید که یک رویکرد چندوجهی برای مدیریت درد، از جمله حمایت از سلامت روان (در صورت نیاز)، قبل از شروع یک کاهش درد ضددرد اپیوئیدی وجود دارد. یک رویکرد چندوجهی برای مدیریت درد ممکن است درمان درد مزمن را بهینه کند، و همچنین به کاهش موفقیت آمیز ضددرد اپیوئیدی کمک کند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.12)، سوء مصرف و وابستگی به مواد (9.3) مراجعه کنید].

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی

• افسردگي تنفسي تهديد كننده حيات در بيماران مبتلا به بيماري مزمن ريوي يا در بيماران مسن، كاككتيك يا ناتوان: به ويژه در زمان شروع و تيتراسيون به دقت تحت نظر قرار دهيد. (5.5)
• نارسایی آدرنال: در صورت تشخیص، با جایگزینی فیزیولوژیک کورتیکواستروئیدها درمان کنید و بیمار را از مواد افیونی جدا کنید. (5.7)
• هیپوتانسیون شدید: در طول شروع و تیتراژ دوز کنترل شود. از مصرف شیاف مرفین سولفات در بیماران مبتلا به شوک گردش خون خودداری کنید. (5.8)
• خطرات استفاده در بیماران با افزایش فشار داخل جمجمه، تومورهای مغزی، آسیب سر، یا اختلال هوشیاری: از نظر آرام‌بخشی و افسردگی تنفسی نظارت کنید. از مصرف شیاف مرفین سولفات در بیماران با اختلال هوشیاری یا کما خودداری کنید. (5.9)

5.1 اعتیاد، سوء استفاده و استفاده نادرست شیاف های مورفین سولفات حاوی مورفین هستند، یک ماده کنترل شده در جدول II. شیاف های مرفین سولفات به عنوان یک ماده افیونی، کاربران را در معرض خطرات اعتیاد، سوء استفاده و سوء استفاده قرار می دهد [به سوء مصرف و وابستگی به مواد مخدر (9) مراجعه کنید]. اگرچه خطر اعتیاد در هر فردی ناشناخته است، اما می تواند در بیمارانی که به طور مناسب سولفات مورفین تجویز می شوند، رخ دهد. اعتیاد می تواند در دوزهای توصیه شده و در صورت سوء استفاده یا سوء استفاده از دارو رخ دهد. خطر اعتیاد، سوء مصرف یا سوء مصرف هر بیمار را قبل از تجویز شیاف سولفات مورفین ارزیابی می کند و همه بیمارانی که شیاف سولفات مورفین دریافت می کنند را برای ایجاد این رفتارها و شرایط تحت نظر دارند. خطرات در بیماران با سابقه شخصی یا خانوادگی سوء مصرف مواد (از جمله سوء مصرف مواد مخدر یا الکل یا اعتیاد) یا بیماری روانی (مانند افسردگی اساسی) افزایش می یابد. با این حال، پتانسیل این خطرات نباید از مدیریت صحیح درد در هر بیمار ممانعت کند. برای بیماران در معرض خطر ممکن است مواد افیونی مانند شیاف های سولفات مورفین تجویز شود، اما استفاده در چنین بیمارانی نیاز به مشاوره شدید در مورد خطرات و استفاده صحیح از شیاف های سولفات مورفین همراه با نظارت شدید برای علائم اعتیاد، سوء مصرف و استفاده نادرست دارد. تجویز نالوکسان را برای درمان اورژانسی مصرف بیش از حد مواد افیونی در نظر بگیرید [به دوز و نحوه تجویز (2.2)، هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]. مواد افیونی توسط مصرف کنندگان مواد مخدر و افراد مبتلا به اختلالات اعتیاد به دنبال مواد مخدر هستند و در معرض انحراف جنایی قرار می گیرند. این خطرات را هنگام تجویز یا توزیع شیاف های سولفات مورفین در نظر بگیرید. راهبردهای کاهش این خطرات شامل تجویز دارو در کمترین مقدار مناسب و توصیه به بیمار در مورد دفع صحیح داروی استفاده نشده است [به اطلاعات مشاوره بیمار مراجعه کنید (17)]. برای اطلاع از نحوه جلوگیری و تشخیص سوء استفاده یا انحراف از این محصول، با هیئت صدور مجوز حرفه ای ایالتی یا مرجع مواد کنترل شده دولتی تماس بگیرید.

5.2 افسردگي تنفسي تهديد كننده حيات، افسردگي تنفسي شديد، تهديد كننده يا كشنده حتي در صورت استفاده از مواد افيوني گزارش شده است. افسردگی تنفسی، اگر فورا تشخیص داده نشود و درمان نشود، ممکن است منجر به ایست تنفسی و مرگ شود. مدیریت افسردگی تنفسی بسته به وضعیت بالینی بیمار ممکن است شامل مشاهده دقیق، اقدامات حمایتی و استفاده از آنتاگونیست های اپیوئیدی باشد [به مصرف بیش از حد (10) مراجعه کنید]. احتباس دی اکسید کربن (CO 2) ناشی از دپرسیون تنفسی ناشی از مواد افیونی می تواند اثرات آرام بخش مواد افیونی را تشدید کند. در حالی که افسردگی جدی، تهدید کننده زندگی یا کشنده تنفسی می تواند در هر زمانی در طول استفاده از شیاف های مورفین سولفات رخ دهد، این خطر در طول شروع درمان یا پس از افزایش دوز بیشتر است. بیماران را از نظر دپرسیون تنفسی، به ویژه در 24 تا 72 ساعت اول پس از شروع درمان با افزایش دوز شیاف مرفین سولفات و پس از آن، از نزدیک تحت نظر بگیرید. برای کاهش خطر افسردگی تنفسی، دوز مناسب و تیتراسیون شیاف های سولفات مورفین ضروری است [دوز و نحوه تجویز (2) را ببینید]. تخمین بیش از حد دوز شیاف سولفات مورفین در هنگام تبدیل بیماران از یک فرآورده مخدر دیگر می تواند منجر به مصرف بیش از حد دارو در اولین دوز شود. قرار گرفتن تصادفی در معرض حتی یک دوز شیاف مرفین سولفات، به ویژه توسط کودکان، می تواند منجر به افسردگی تنفسی و مرگ ناشی از مصرف بیش از حد مورفین شود. به بیماران و مراقبان در مورد نحوه تشخیص افسردگی تنفسی آموزش دهید و بر اهمیت تماس با 911 یا دریافت فوری کمک پزشکی فوری در صورت مصرف بیش از حد شناخته شده یا مشکوک تاکید کنید [به اطلاعات مشاوره بیمار مراجعه کنید (17)]. مواد افیونی می توانند باعث اختلالات تنفسی مرتبط با خواب از جمله آپنه مرکزی خواب (CSA) و هیپوکسمی مرتبط با خواب شوند. مصرف مواد افیونی خطر ابتلا به CSA را به صورت وابسته به دوز افزایش می دهد. در بیمارانی که با CSA مراجعه می‌کنند، کاهش دوز مواد افیونی را با استفاده از بهترین روش‌ها برای کاهش اپیوئیدها در نظر بگیرید [دوز و نحوه تجویز (2.5) را ببینید]. دسترسی بیمار به نالوکسان برای درمان اورژانسی مصرف بیش از حد مواد افیونی در مورد در دسترس بودن نالوکسان برای درمان اورژانسی مصرف بیش از حد مواد افیونی با بیمار و مراقب خود صحبت کنید و نیاز بالقوه برای دسترسی به نالوکسان را چه هنگام شروع و چه در تجدید درمان با شیاف های مورفین سولفات ارزیابی کنید. بیماران و مراقبان را در مورد راه‌های مختلف دریافت نالوکسان که طبق الزامات یا دستورالعمل‌های دولتی تجویز و توزیع نالوکسان مجاز است (مثلاً با نسخه، مستقیماً از داروساز، یا به عنوان بخشی از یک برنامه مبتنی بر جامعه) آگاه کنید. به بیماران و مراقبان در مورد نحوه تشخیص افسردگی تنفسی آموزش دهید و بر اهمیت تماس با 911 یا دریافت کمک های پزشکی اورژانسی تاکید کنید، حتی اگر نالوکسان تجویز شود [به اطلاعات مشاوره بیمار مراجعه کنید (17)]. تجویز نالوکسان را بر اساس عوامل خطر بیمار برای مصرف بیش از حد، مانند مصرف همزمان داروهای مضعف CNS، سابقه اختلال مصرف مواد افیونی یا مصرف بیش از حد مواد افیونی در نظر بگیرید. وجود عوامل خطر برای مصرف بیش از حد نباید مانع از مدیریت صحیح درد در هر بیمار خاص شود. همچنین اگر بیمار اعضای خانواده (از جمله کودکان) یا سایر تماس های نزدیک در معرض خطر بلع تصادفی یا مصرف بیش از حد است، نالوکسان را تجویز کنید. اگر نالوکسان تجویز می شود، به بیماران و مراقبان در مورد نحوه درمان با نالوکسان آموزش دهید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1، 5.4)، اطلاعات مشاوره بیمار (17) مراجعه کنید].

5.3 سندرم محرومیت از مواد افیونی نوزادان استفاده طولانی مدت از شیاف سولفات مورفین در دوران بارداری می تواند منجر به ترک اعتیاد در نوزاد شود. سندرم ترک مواد افیونی نوزادان، بر خلاف سندرم ترک مواد افیونی در بزرگسالان، در صورت عدم شناسایی و درمان ممکن است تهدید کننده زندگی باشد و نیاز به مدیریت بر اساس پروتکل های توسعه یافته توسط متخصصان نوزادان دارد. نوزادان را از نظر علائم سندرم ترک مواد افیونی نوزادان مشاهده کنید و بر اساس آن مدیریت کنید. به زنان باردار توصیه کنید که از مواد افیونی برای مدت طولانی در معرض خطر سندرم محرومیت از مواد افیونی نوزادی استفاده کنند و اطمینان حاصل کنید که درمان مناسب در دسترس خواهد بود [به استفاده در جمعیت های خاص (8.1)، اطلاعات مشاوره بیمار (17) مراجعه کنید].

5.4 خطرات ناشی از مصرف همزمان با بنزودیازپین ها یا سایر داروهای مضعف CNS آرامبخشی عمیق، افسردگی تنفسی، کما و مرگ ممکن است ناشی از مصرف همزمان شیاف های سولفات مورفین با بنزودیازپین ها یا سایر داروهای مضعف CNS (به عنوان مثال، داروهای غیر بنزودیازپین، ضداکسیپینی) باشد. آرام بخش ها، شل کننده های عضلانی، داروهای بیهوشی عمومی، داروهای ضد روان پریشی، سایر مواد افیونی، الکل). به دلیل این خطرات، تجویز همزمان این داروها را برای استفاده در بیمارانی که گزینه های درمانی جایگزین برای آنها ناکافی است، رزرو کنید. مطالعات مشاهده‌ای نشان داده‌اند که مصرف همزمان مسکن‌های اپیوئیدی و بنزودیازپین‌ها خطر مرگ و میر ناشی از مصرف دارو را در مقایسه با استفاده از مسکن‌های مخدر به تنهایی افزایش می‌دهد. به دلیل خواص دارویی مشابه، منطقی است که خطر مشابهی را با استفاده همزمان از سایر داروهای مضعف CNS با داروهای ضد درد اپیوئیدی انتظار داشته باشیم [به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید]. اگر تصمیم به تجویز بنزودیازپین یا سایر داروهای مضعف CNS به همراه مسکن مخدر گرفته شده است، کمترین دوز موثر و حداقل مدت زمان مصرف همزمان را تجویز کنید. در بیمارانی که قبلاً مسکن اپیوئیدی دریافت می‌کنند، دوز اولیه بنزودیازپین یا سایر داروهای مضعف CNS را کمتر از آنچه در غیاب یک اپیوئید نشان داده شده است تجویز کنید و بر اساس پاسخ بالینی آن را تیتر کنید. اگر در بيماري كه قبلاً بنزوديازپين يا ساير داروهاي مضعف CNS مصرف مي‌كند، داروي ضددرد شبه افيوني شروع شود، دوز اوليه كمتري از مسكن اپيوييدي را تجويز كنيد و بر اساس پاسخ باليني آن را تيتر كنيد. از نظر علائم و نشانه‌های افسردگی تنفسی و آرام‌بخشی، بیماران را از نزدیک دنبال کنید. اگر مصرف همزمان ضروری است، تجویز نالوکسان را برای درمان اضطراری مصرف بیش از حد مواد افیونی در نظر بگیرید [به دوز و نحوه تجویز (2.2)، هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]. هنگام استفاده از شیاف های سولفات مرفین با بنزودیازپین ها یا سایر داروهای تضعیف کننده CNS (از جمله الکل و داروهای غیرقانونی) به بیماران و مراقبان خود در مورد خطرات افسردگی و آرامبخشی تنفسی توصیه کنید. به بیماران توصیه کنید تا زمانی که اثرات مصرف همزمان بنزودیازپین یا سایر داروهای مضعف CNS مشخص نشده است، از رانندگی یا کار با ماشین آلات سنگین خودداری کنند. بیماران را از نظر خطر ابتلا به اختلالات مصرف مواد، از جمله سوء مصرف و سوء مصرف مواد افیونی، غربال کنید و آنها را در مورد خطر مصرف بیش از حد و مرگ ناشی از استفاده از داروهای مضعف CNS اضافی از جمله الکل و داروهای غیرقانونی هشدار دهید [به تداخلات دارویی (7) و اطلاعات مشاوره بیمار (17) مراجعه کنید].

5.5 افسردگي تنفسي تهديد كننده حيات در بيماران مبتلا به بيماري مزمن ريوي يا در بيماران مسن، كاككتيك يا ناتوان استفاده از شياف هاي سولفات مرفين در بيماران مبتلا به آسم برونشيال حاد يا شديد در شرايط كنترل نشده و يا در صورت عدم وجود تجهيزات كنتراسوسيوني است. بیماران مبتلا به بیماری مزمن ریوی: بیماران تحت درمان با شیاف سولفات مورفین با بیماری مزمن انسدادی ریه یا کورپولمونال، و افرادی که دارای ذخیره تنفسی قابل توجهی کاهش یافته، هیپوکسی، هیپرکاپنیا، یا افسردگی تنفسی از قبل موجود هستند، در معرض افزایش خطر کاهش میل تنفسی از جمله آپنه هستند، حتی در دوزهای توصیه شده واریس. اقدامات احتیاطی (5.2)]. بیماران مسن، کشکتیک یا ناتوان: افسردگی تنفسی تهدید کننده زندگی بیشتر در بیماران مسن، کشکتیک یا ناتوان رخ می دهد، زیرا ممکن است در مقایسه با بیماران جوانتر و سالم تر، فارماکوکینتیک یا کلیرانس آنها تغییر کرده باشد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]. چنین بیمارانی را به‌ویژه هنگام شروع و تیتر کردن شیاف‌های مورفین سولفات و هنگامی که شیاف‌های مورفین سولفات همزمان با سایر داروهایی که تنفس را کاهش می‌دهند تجویز می‌شود، به دقت تحت نظر داشته باشید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]. روش دیگر، استفاده از مسکن های غیر مخدر در این بیماران را در نظر بگیرید.

5.6 تداخل با مهارکننده های مونوآمین اکسیداز مهارکننده های مونوآمین اکسیداز (MAOIs) ممکن است اثرات مورفین از جمله افسردگی تنفسی، کما و گیجی را تشدید کند. شیاف‌های مورفین سولفات نباید در بیمارانی که MAOI مصرف می‌کنند یا ظرف 14 روز پس از قطع چنین درمانی استفاده شوند.

5.7 نارسایی آدرنال مواردی از نارسایی غدد فوق کلیوی با مصرف مواد افیونی گزارش شده است که اغلب پس از مصرف بیش از یک ماه می باشد. تظاهر نارسایی آدرنال ممکن است شامل علائم و نشانه های غیر اختصاصی از جمله تهوع، استفراغ، بی اشتهایی، خستگی، ضعف، سرگیجه و فشار خون پایین باشد. در صورت مشکوک بودن به نارسایی آدرنال، در اسرع وقت با آزمایش های تشخیصی، تشخیص را تایید کنید. اگر نارسایی آدرنال تشخیص داده شد، با دوزهای جایگزین فیزیولوژیک کورتیکواستروئیدها درمان کنید. بیمار را از مواد افیونی جدا کنید تا عملکرد آدرنال بهبود یابد و درمان کورتیکواستروئید را تا بهبود عملکرد آدرنال ادامه دهید. سایر مواد افیونی ممکن است آزمایش شوند زیرا برخی موارد استفاده از یک مخدر دیگر را بدون عود نارسایی آدرنال گزارش کرده اند. اطلاعات موجود هیچ گونه افیونی خاصی را که بیشتر با نارسایی آدرنال مرتبط است شناسایی نمی کند.

5.8 هیپوتانسیون شدید شیاف های مورفین سولفات ممکن است باعث افت فشار خون شدید از جمله افت فشار خون ارتواستاتیک و سنکوپ در بیماران سرپایی شود. در بیمارانی که توانایی آنها برای حفظ فشار خون قبلاً به دلیل کاهش حجم خون یا تجویز همزمان برخی داروهای مضعف CNS (مانند فنوتیازین ها یا بیهوشی های عمومی) به خطر افتاده است، افزایش می یابد [به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید. پس از شروع یا تیتر کردن دوز شیاف مرفین سولفات، این بیماران را از نظر علائم افت فشار خون تحت نظر بگیرید. در بیماران مبتلا به شوک گردش خون، شیاف های سولفات مورفین ممکن است باعث اتساع عروق شوند که می تواند برون ده قلبی و فشار خون را بیشتر کاهش دهد. از مصرف شیاف مرفین سولفات در بیماران مبتلا به شوک گردش خون خودداری کنید.

5.9 خطرات استفاده در بیماران با افزایش فشار داخل جمجمه، تومورهای مغزی، آسیب سر، یا اختلال هوشیاری در بیمارانی که ممکن است مستعد اثرات داخل جمجمه ای احتباس CO2 باشند (به عنوان مثال، کسانی که شواهدی از افزایش فشار داخل جمجمه یا تومورهای مغزی دارند، ممکن است باعث کاهش مجدد فشار داخل جمجمه یا تومورهای مغزی شود)، احتباس CO 2 حاصل می تواند بیشتر افزایش یابد فشار داخل جمجمه این بیماران را از نظر علائم آرامبخشی و افسردگی تنفسی، به ویژه در هنگام شروع درمان با شیاف های مورفین سولفات، تحت نظر بگیرید. مواد افیونی همچنین ممکن است سیر بالینی را در بیمار مبتلا به آسیب سر پنهان کند. در بیماران مبتلا به اختلال هوشیاری یا کما از مصرف شیاف مرفین سولفات خودداری کنید.

5.10 خطرات استفاده در بیماران مبتلا به بیماری های گوارشی شیاف سولفات مورفین در بیماران مبتلا به انسداد شناخته شده یا مشکوک دستگاه گوارش، از جمله ایلئوس فلج، منع مصرف دارد. مورفین موجود در شیاف مورفین سولفات ممکن است باعث اسپاسم اسفنکتر اودی شود. مواد افیونی ممکن است باعث افزایش آمیلاز سرم شوند. بیماران مبتلا به بیماری مجاری صفراوی، از جمله پانکراتیت حاد، را برای تشدید علائم زیر نظر بگیرید.

5.11 افزایش خطر تشنج در بیماران مبتلا به اختلالات تشنج مورفین موجود در شیاف های سولفات مورفین ممکن است دفعات تشنج را در بیماران مبتلا به اختلالات تشنج افزایش دهد و ممکن است خطر بروز تشنج را در سایر محیط های بالینی مرتبط با تشنج افزایش دهد. بیماران با سابقه اختلالات تشنج را برای تشدید کنترل تشنج در طول درمان با شیاف سولفات مورفین تحت نظر بگیرید.

5.12 قطع مصرف شیاف مرفین سولفات را در بیمارانی که از نظر جسمی به مواد افیونی وابسته هستند قطع نکنید. هنگام قطع شیاف مرفین سولفات در یک بیمار وابسته به جسم، به تدریج دوز را کاهش دهید. کاهش سریع مورفین در بیمار وابسته به مواد افیونی ممکن است به سندرم ترک و بازگشت درد منجر شود [به دوز و نحوه تجویز (2.5)، سوء مصرف و وابستگی به دارو (9.3) مراجعه کنید]. علاوه بر این، از استفاده از آگونیست/آنتاگونیست مختلط (مانند پنتازوسین، نالبوفین، و بوتورفانول) یا آگونیست های جزئی (مانند بوپرنورفین) در بیمارانی که یک مسکن آگونیست کامل اوپیوئیدی، از جمله شیاف های سولفات مورفین دریافت می کنند، خودداری کنید. در این بیماران، ضددردهای آگونیست/آنتاگونیست مختلط و آگونیست جزئی ممکن است اثر ضد درد را کاهش داده و/یا علائم ترک را تسریع کنند [به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید].

5.13 خطرات ناشی از رانندگی و کار با ماشین‌آلات شیاف‌های مورفین سولفات ممکن است توانایی‌های ذهنی یا فیزیکی مورد نیاز برای انجام فعالیت‌های بالقوه خطرناک مانند رانندگی ماشین یا کار با ماشین‌آلات را مختل کنند. به بیماران هشدار دهید که از رانندگی یا کار با ماشین آلات خطرناک خودداری کنند، مگر اینکه در برابر اثرات شیاف سولفات مورفین تحمل کنند و بدانند که چگونه به دارو واکنش نشان خواهند داد [به اطلاعات مشاوره بیمار مراجعه کنید (17)].

جدول 1 شامل تداخلات دارویی مهم با شیاف مورفین سولفات است. جدول 1: تداخلات دارویی مهم بالینی با شیاف های سولفات مورفین بنزودیازپین ها و سایر داروهای مضعف سیستم عصبی مرکزی (CNS) تأثیر بالینی: به دلیل اثر افزودنی فارماکولوژیک، مصرف همزمان بنزودیازپین ها یا سایر داروهای مضعف CNS، از جمله الکل، می تواند خطر افت فشار خون، افسردگی تنفسی، آرامبخشی عمیق، کما و مرگ را افزایش دهد. مداخله: تجویز همزمان این داروها را برای استفاده در بیمارانی که گزینه های درمانی جایگزین برای آنها ناکافی است، رزرو کنید. دوزها و مدت زمان را به حداقل مورد نیاز محدود کنید. از نظر علائم افسردگی تنفسی و آرام بخش، بیماران را از نزدیک دنبال کنید. اگر مصرف همزمان ضروری است، تجویز نالوکسان را برای درمان اضطراری مصرف بیش از حد مواد افیونی در نظر بگیرید [به دوز و نحوه تجویز (2.2)، هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1، 5.2، 5.4) مراجعه کنید]. مثال ها: بنزودیازپین ها و سایر آرام بخش ها/ خواب آورها، ضد اضطراب ها، آرام بخش ها، شل کننده های عضلانی، داروهای بیهوشی عمومی، داروهای ضد روان پریشی، سایر مواد افیونی، الکل. اثرات بالینی داروهای سروتونرژیک: مصرف همزمان مواد افیونی با سایر داروهایی که بر سیستم انتقال دهنده عصبی سروتونرژیک تأثیر می گذارند، منجر به سندرم سروتونین شده است. مداخله: در صورت لزوم استفاده همزمان، بیمار را به دقت تحت نظر قرار دهید، به ویژه در زمان شروع درمان و تنظیم دوز. در صورت مشکوک بودن به سندرم سروتونین، مصرف شیاف سولفات مورفین را قطع کنید. مثال ها: مهارکننده‌های انتخابی بازجذب سروتونین (SSRIs)، مهارکننده‌های بازجذب سروتونین و نوراپی‌نفرین (SNRIs)، ضد افسردگی‌های سه حلقه‌ای (TCAs)، تریپتان‌ها، آنتاگونیست‌های گیرنده 5-HT3، داروهایی که بر سیستم انتقال‌دهنده عصبی سروتونین اثر می‌گذارند (مانند ترامزوکسیداز، ترازوآپین، میرتازاونام، ترامزاپین، ترازوئن‌آز، ترامزاپین، ترازوآپین، ترازوآپین، مونوکسیدآپین، تراپی‌ن‌آز، تراپی‌آپین، تراپی‌آپین) انتخابی بازجذب سروتونین. مهارکننده ها (آنهایی که برای درمان اختلالات روانپزشکی و همچنین سایرین، مانند لینزولید و متیلن بلو داخل وریدی). اثرات بالینی مهارکننده های مونوآمین اکسیداز (MAOI): تداخلات MAOI با مواد افیونی ممکن است به صورت سندرم سروتونین یا مسمومیت با مواد افیونی (مانند افسردگی تنفسی، کما) ظاهر شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید] مداخله: در بیماران مصرف کننده مورفین یا سولفات 4 از مورفین استفاده نکنید. روزهای توقف چنین درمانی مثال ها: اثرات بالینی داروهای ضددرد اپیوئیدی ترکیبی آگونیست/آنتاگونیست و آگونیست جزئی لینزولید، ترانیل‌سیپرومین، لینزولید: ممکن است اثر ضددردی شیاف‌های مورفین سولفات را کاهش دهد و/یا علائم ترک را تسریع کند. مداخله: از مصرف همزمان خودداری شود. مثال‌ها: بوتورفانول، نالبوفین، پنتازوسین، بوپرنورفین شل‌کننده‌های عضلانی تأثیر بالینی: مورفین ممکن است عملکرد مسدود کننده عصبی عضلانی شل کننده های عضلانی اسکلتی را افزایش دهد و باعث افزایش درجه ای از افسردگی تنفسی شود. مداخله: بیماران را از نظر علائم افسردگی تنفسی که ممکن است بیشتر از حد انتظار باشد تحت نظر داشته باشید و در صورت لزوم دوز شیاف سولفات مورفین و/یا شل کننده عضلانی را کاهش دهید. با توجه به خطر ابتلا به افسردگی تنفسی با استفاده همزمان از شل کننده های عضلانی اسکلتی و مواد افیونی، تجویز نالوکسان را برای درمان اضطراری مصرف بیش از حد مواد افیونی در نظر بگیرید [به دوز و نحوه تجویز (2.2)، هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2، 5.4) مراجعه کنید] تأثیر بالینی سایمتیدین: گزارش شده است که مصرف همزمان مورفین و سایمتیدین باعث ایجاد آپنه، گیجی و انقباض عضلانی در یک گزارش جداگانه می شود. مداخله: هنگام استفاده همزمان از شیاف مرفین سولفات با سایمتیدین، بیماران را از نظر افزایش دپرسیون تنفسی و CNS تحت نظر بگیرید. اثر بالینی دیورتیک ها: مواد افیونی می توانند اثربخشی دیورتیک ها را با تحریک ترشح هورمون ضد ادرار کاهش دهند. مداخله: بیماران را از نظر علائم کاهش ادرار و/یا اثرات بر فشار خون تحت نظر بگیرید و در صورت نیاز دوز دیورتیک را افزایش دهید. اثرات بالینی داروهای آنتی کولینرژیک: مصرف همزمان داروهای آنتی کولینرژیک ممکن است خطر احتباس ادرار و/یا یبوست شدید را افزایش دهد که ممکن است منجر به ایلئوس فلج شود. مداخله: هنگام استفاده همزمان از شیاف مرفین سولفات با داروهای آنتی کولینرژیک، بیماران را از نظر علائم احتباس ادرار یا کاهش تحرک معده تحت نظر بگیرید. تأثیر بالینی مهارکننده های P-Glycoprotein (P-gp): استفاده همزمان از مهارکننده‌های P-gp می‌تواند قرار گرفتن در معرض مورفین را تا دو برابر افزایش دهد و خطر افت فشار خون، افسردگی تنفسی، آرام‌بخشی عمیق، کما و مرگ را افزایش دهد. مداخله: بیماران را از نظر علائم دپرسیون تنفسی که ممکن است بیشتر از حد انتظار باشد تحت نظر بگیرید و در صورت لزوم دوز شیاف سولفات مورفین و/یا مهارکننده P-gp را کاهش دهید. به عنوان مثال: کینیدین، وراپامیل

• داروهای سروتونرژیک: مصرف همزمان ممکن است منجر به سندرم سروتونین شود. در صورت مشکوک بودن به سندرم سروتونین، مصرف شیاف سولفات مورفین را قطع کنید. (7)
• ضددردهای افیونی آگونیست/آنتاگونیست مختلط و آگونیست جزئی: از مصرف با شیاف های سولفات مورفین خودداری کنید زیرا ممکن است اثر ضد دردی شیاف های سولفات مورفین را کاهش دهند یا علائم ترک را تسریع کنند. (7)

9.1 ماده کنترل شده شیاف های سولفات مورفین حاوی مورفین هستند، یک ماده کنترل شده در جدول II.

9.2 سوء مصرف شیاف های مورفین سولفات حاوی مورفین هستند، ماده ای با پتانسیل بالا برای سوء مصرف مشابه سایر مواد افیونی از جمله فنتانیل، هیدروکودون، هیدرومورفون، متادون، اکسی کدون، اکسی مورفون و تاپنتادول. شیاف های سولفات مورفین را می توان مورد سوء استفاده قرار داد و در معرض سوء استفاده، اعتیاد و انحراف مجرمانه قرار می گیرد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. همه بیماران تحت درمان با مواد افیونی نیاز به نظارت دقیق برای علائم سوء مصرف و اعتیاد دارند، زیرا استفاده از داروهای ضد درد اپیوئیدی حتی در صورت استفاده مناسب پزشکی خطر اعتیاد را به همراه دارد. سوء مصرف داروی تجویزی عبارت است از استفاده عمدی غیر درمانی از یک داروی تجویزی، حتی یک بار، برای اثرات روانی یا فیزیولوژیکی مفید آن. اعتیاد به مواد مخدر مجموعه ای از پدیده های رفتاری، شناختی و فیزیولوژیکی است که پس از مصرف مکرر مواد ایجاد می شود و شامل: میل شدید به مصرف دارو، مشکلات در کنترل مصرف آن، تداوم مصرف آن علیرغم پیامدهای مضر، اولویت بالاتر مصرف مواد مخدر نسبت به سایر فعالیت ها و تعهدات، افزایش تحمل و گاهی ترک فیزیکی است. رفتار «مصرف مواد» در افراد مبتلا به اختلالات مصرف مواد بسیار رایج است. تاکتیک‌های جستجوی مواد مخدر شامل تماس‌های اضطراری یا ملاقات‌ها در نزدیکی پایان ساعات اداری، امتناع از انجام معاینه، آزمایش یا ارجاع مناسب، «از دست دادن» مکرر نسخه‌ها، دستکاری در نسخه‌ها، و عدم تمایل به ارائه سوابق پزشکی قبلی یا اطلاعات تماس برای سایر ارائه‌دهندگان مراقبت‌های بهداشتی درمانی است. «خرید با پزشک» (بازدید از چندین نسخه برای دریافت نسخه‌های اضافی) در میان مصرف‌کنندگان مواد مخدر و افرادی که از اعتیاد درمان‌نشده رنج می‌برند، رایج است. اشتغال ذهنی برای دستیابی به تسکین درد کافی می تواند رفتار مناسبی در بیمار با کنترل ضعیف درد باشد. سوء استفاده و اعتیاد از وابستگی و تحمل جسمانی جدا و متمایز است. ارائه دهندگان مراقبت های بهداشتی باید توجه داشته باشند که اعتیاد ممکن است با تحمل همزمان و علائم وابستگی فیزیکی در همه معتادان همراه نباشد. علاوه بر این، سوء مصرف مواد افیونی می تواند در غیاب اعتیاد واقعی رخ دهد. شیاف‌های مورفین سولفات، مانند سایر مواد افیونی، می‌توانند برای استفاده غیرپزشکی به کانال‌های توزیع غیرقانونی هدایت شوند. اکیداً توصیه می‌شود که ثبت دقیق اطلاعات تجویز، از جمله مقدار، دفعات، و درخواست‌های تمدید، همانطور که در قوانین ایالتی و فدرال الزامی است. ارزیابی مناسب بیمار، شیوه های مناسب تجویز، ارزیابی مجدد دوره ای درمان، و توزیع و نگهداری مناسب اقدامات مناسبی هستند که به محدود کردن سوء مصرف داروهای مخدر کمک می کنند. خطرات خاص سوء استفاده از شیاف های سولفات مورفین شیاف های مورفین سولفات فقط برای استفاده از مقعد هستند. سوء استفاده از شیاف های مورفین سولفات خطر مصرف بیش از حد و مرگ را به همراه دارد. این خطر با مصرف همزمان شیاف های سولفات مورفین با الکل و سایر داروهای تضعیف کننده سیستم عصبی مرکزی افزایش می یابد. سوء مصرف تزریقی مواد مخدر معمولاً با انتقال بیماری های عفونی مانند هپاتیت و HIV مرتبط است.

9.3 وابستگی هم تحمل و هم وابستگی فیزیکی می توانند در طول درمان مزمن با مواد افیونی ایجاد شوند. تحمل عبارت است از نیاز به افزایش دوز مواد افیونی برای حفظ اثر مشخصی مانند بی دردی (در صورت عدم پیشرفت بیماری یا سایر عوامل خارجی). تحمل ممکن است به هر دو اثر مطلوب و نامطلوب داروها رخ دهد و ممکن است با سرعت های متفاوتی برای اثرات مختلف ایجاد شود. وابستگی فیزیکی یک حالت فیزیولوژیکی است که در آن بدن پس از یک دوره قرارگیری منظم با دارو سازگار می شود و در نتیجه علائم ترک پس از قطع ناگهانی دارو یا کاهش قابل توجه دوز دارو ایجاد می شود. ترک همچنین ممکن است از طریق تجویز داروهایی با فعالیت آنتاگونیست مواد افیونی (مانند نالوکسان، نالمفن)، ضددردهای آگونیست/آنتاگونیست مختلط (مانند پنتازوسین، بوتورفانول، نالبوفین) یا آگونیست های جزئی (مانند بوپرنورفین) تسریع شود. وابستگی فیزیکی ممکن است به میزان قابل توجهی از نظر بالینی رخ ندهد تا پس از چند روز تا چند هفته ادامه مصرف مواد افیونی. شیاف مرفین سولفات را در بیمارانی که از نظر فیزیکی به مواد افیونی وابسته هستند، به طور ناگهانی قطع نکنید. کاهش سریع شیاف های مورفین سولفات در یک بیمار وابسته به مواد افیونی ممکن است منجر به علائم جدی ترک، درد کنترل نشده و خودکشی شود. قطع سریع دارو همچنین با تلاش برای یافتن منابع دیگر مسکن های مخدر همراه است که ممکن است با جستجوی مواد مخدر برای سوء مصرف اشتباه گرفته شود. هنگام قطع شیاف مرفین سولفات، به تدریج دوز را با استفاده از یک برنامه خاص بیمار که موارد زیر را در نظر می گیرد کاهش دهید: دوز شیاف مرفین سولفات که بیمار مصرف کرده است، مدت زمان درمان و ویژگی های جسمی و روانی بیمار. برای بهبود احتمال کاهش موفقیت آمیز و به حداقل رساندن علائم ترک، مهم است که برنامه کاهش مواد افیونی توسط بیمار توافق شود. در بیمارانی که مواد افیونی را برای مدت طولانی در دوزهای بالا مصرف می‌کنند، اطمینان حاصل کنید که یک رویکرد چندوجهی برای مدیریت درد، از جمله حمایت از سلامت روان (در صورت نیاز)، قبل از شروع یک داروی ضددرد اپیوئیدی وجود دارد [به دوز و نحوه تجویز (2.5)، هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.12) مراجعه کنید]. نوزادانی که از مادرانی که از نظر فیزیکی وابسته به مواد افیونی هستند به دنیا می آیند، از نظر جسمی نیز وابسته خواهند بود و ممکن است مشکلات تنفسی و علائم ترک را نشان دهند [به استفاده در جمعیت های خاص (8.1) مراجعه کنید].

بارداری: ممکن است به جنین آسیب برساند. (8.1)

8.1 خلاصه خطر حاملگی مصرف طولانی مدت مسکن‌های مخدر در دوران بارداری می‌تواند باعث بروز سندرم محرومیت از مواد افیونی نوزادان شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]. هیچ اطلاعاتی در مورد شیاف های مورفین سولفات در زنان باردار وجود ندارد تا خطر ناهنجاری های مادرزادی و سقط جنین مرتبط با دارو را نشان دهد. مطالعات منتشر شده در مورد استفاده از مورفین در دوران بارداری، ارتباط واضحی با مورفین و نقایص مادرزادی عمده گزارش نکرده است [به داده های انسانی مراجعه کنید]. در مطالعات منتشر شده تولید مثل حیوانات، مورفین تجویز شده به صورت زیر جلدی در اوایل دوره حاملگی باعث ایجاد نقایص لوله عصبی (مانند اگزانسفالی و کرانیوسکیزیس) در 5 و 16 برابر دوز روزانه 60 میلی‌گرم انسان بر اساس سطح بدن (HDD) در همستر و موش شد، و در موش‌ها وزن جنین در HDD0 کاهش یافت. خرگوش، تأخیر رشد در 6 برابر HDD در موش، و همجوشی اسکلتی محوری و کریپتورکیدیسم در 16 برابر HDD در موش. تجویز سولفات مورفین به موش‌های باردار در طول اندام‌زایی و شیردهی منجر به سیانوز، هیپوترمی، کاهش وزن مغز، مرگ و میر نوزادان، کاهش وزن بدن توله‌ها و اثرات نامطلوب بر بافت‌های تولید مثلی در 3 تا 4 برابر HDD شد. و تغییرات عصبی شیمیایی طولانی مدت در مغز فرزندان که با واکنش های رفتاری تغییر یافته مرتبط است که تا بزرگسالی در مواجهه های مشابه و کمتر از HDD ادامه می یابد [به داده های حیوانات مراجعه کنید]. بر اساس داده های حیوانی، زنان باردار را در مورد خطرات احتمالی برای جنین توصیه کنید. خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. همه حاملگی ها دارای خطر پس زمینه نقص مادرزادی، از دست دادن یا سایر پیامدهای نامطلوب هستند. در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. ملاحظات بالینی عوارض جانبی جنین/نوزادی استفاده طولانی مدت از مسکن های اپیوئیدی در دوران بارداری برای مقاصد پزشکی یا غیرپزشکی می تواند منجر به وابستگی فیزیکی در نوزادان و سندرم محرومیت از مواد افیونی نوزاد در مدت کوتاهی پس از تولد شود. سندرم محرومیت از مواد افیونی نوزادان به صورت تحریک پذیری، بیش فعالی و الگوی خواب غیرطبیعی، گریه بلند، لرزش، استفراغ، اسهال و عدم افزایش وزن ظاهر می شود. شروع، مدت و شدت سندرم ترک مواد افیونی نوزادان بر اساس مواد افیونی خاص مورد استفاده، مدت زمان مصرف، زمان و میزان آخرین مصرف مادر، و میزان دفع دارو توسط نوزاد متفاوت است. نوزادان را از نظر علائم سندرم محرومیت از مواد افیونی نوزادان مشاهده کنید و بر اساس آن درمان کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]. اپیوئیدهای زایمان یا زایمان از جفت عبور می کنند و ممکن است باعث ایجاد افسردگی تنفسی و اثرات روانی - فیزیولوژیکی در نوزادان شوند. یک آنتاگونیست مواد افیونی، مانند نالوکسان، باید برای معکوس کردن افسردگی تنفسی ناشی از مواد افیونی در نوزاد در دسترس باشد. شیاف های مورفین سولفات برای استفاده در زنان باردار در حین یا بلافاصله قبل از زایمان توصیه نمی شود، زمانی که سایر تکنیک های ضد درد مناسب تر هستند. مسکن‌های اپیوئیدی، از جمله شیاف‌های سولفات مورفین، می‌توانند زایمان را از طریق اقداماتی که به طور موقت قدرت، مدت و دفعات انقباضات رحمی را کاهش می‌دهند، طولانی‌تر کنند. با این حال، این اثر سازگار نیست و ممکن است با افزایش نرخ اتساع دهانه رحم، که تمایل به کوتاه کردن زایمان را دارد، جبران شود. نوزادانی را که در طول زایمان در معرض داروهای ضددرد اپیوئیدی قرار گرفته اند از نظر علائم آرامبخشی بیش از حد و افسردگی تنفسی تحت نظر بگیرید. داده های انسانی: نتایج یک گروه آینده نگر مبتنی بر جمعیت، شامل 70 زن در معرض مورفین در طول سه ماهه اول بارداری و 448 زن در معرض مورفین در هر زمانی در طول بارداری، نشان دهنده عدم افزایش خطر ناهنجاری های مادرزادی است. با این حال، این مطالعات به‌دلیل محدودیت‌های روش‌شناختی، از جمله حجم نمونه کوچک و طراحی مطالعه غیرتصادفی‌سازی، نمی‌توانند به طور قطع عدم وجود خطر را ثابت کنند. داده های حیوانی: مطالعات رسمی سم شناسی تولید مثل و رشد برای مورفین انجام نشده است. حاشیه های مواجهه برای گزارش های مطالعه منتشر شده زیر براساس دوز روزانه 60 میلی گرم مورفین با استفاده از مقایسه سطح بدن (HDD) است. نقایص لوله عصبی (اگزانسفالی و کرانیوسکیزیس) به دنبال تجویز زیر جلدی مورفین سولفات (35 تا 322 میلی گرم بر کیلوگرم) در روز هشتم بارداری در همسترهای باردار (7/4 تا 5/43 برابر HDD) مشاهده شد. سطح بدون عوارض جانبی در این مطالعه تعریف نشده است و یافته ها را نمی توان به وضوح به سمیت مادر نسبت داد. نقایص لوله عصبی (اگزانسفالی)، اتصالات اسکلتی محوری و کریپتورکیدیسم به دنبال یک تزریق زیر جلدی (SC) مورفین سولفات به موش‌های باردار (100 تا 500 میلی‌گرم بر کیلوگرم) در روز 8 یا 9 بارداری با دوز 200 میلی‌گرم بر کیلوگرم وزن بدن در هر کیلوگرم وزن بدن (16 برابر بیشتر از 16 میلی‌گرم بر کیلوگرم وزن بدن) گزارش شد. یا بالاتر (32 برابر HDD). هیچ عارضه ای به دنبال 100 میلی گرم بر کیلوگرم مورفین در این مدل (8 برابر HDD) مشاهده نشد. در یک مطالعه، پس از انفوزیون مداوم زیر جلدی دوزهای بزرگتر یا مساوی 2.72 میلی گرم بر کیلوگرم به موش (0.2 برابر HDD)، اگزانسفالی، هیدرونفروز، خونریزی روده، تقسیم فوق اکسیپیتال، استخوان جناغی ناقص و زیفوئید بد شکل مشاهده شد. اثرات با افزایش دوز روزانه کاهش یافت. احتمالاً به دلیل القای سریع تحمل تحت این شرایط انفوزیون است. اهمیت بالینی این گزارش مشخص نیست. کاهش وزن جنین در موش های باردار تحت درمان با 20 میلی گرم/کیلوگرم سولفات مورفین (2/3 برابر HDD) از روز 7 تا 9 بارداری مشاهده شد. با وجود مسمومیت مادر (10% مرگ و میر) شواهدی از ناهنجاری ها وجود نداشت. در مطالعه دوم موش، کاهش وزن جنین و افزایش بروز تاخیر رشد در mg/kg 35 (5.7 برابر HDD) و کاهش تعداد جنین‌ها در mg/kg/day 70 (11.4 برابر HDD) مشاهده شد که موش‌های باردار با 10، 35 mg/kg یا 70 mg/kg/day suphasion مداوم تحت درمان قرار گرفتند. روز 5 تا 20 بارداری شواهدی از ناهنجاری های جنینی یا سمیت مادری وجود نداشت. افزایش بروز سقط جنین در مطالعه‌ای مشاهده شد که در آن خرگوش‌های باردار با 2.5 (0.8 برابر HDD) تا 10 میلی‌گرم بر کیلوگرم مورفین سولفات از طریق تزریق زیر جلدی از روز 6 تا 10 بارداری تحت درمان قرار گرفتند. در مطالعه دوم، کاهش وزن بدن جنین به دنبال درمان خرگوش های باردار با افزایش دوزهای مورفین (10 تا 50 میلی گرم بر کیلوگرم در روز) در طول دوره قبل از جفت گیری و 50 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (16 برابر HDD) در طول دوره بارداری گزارش شد. هیچ ناهنجاری آشکار در هر دو نشریه گزارش نشد. اگر چه تنها نقاط پایانی محدودی مورد ارزیابی قرار گرفت. در مطالعات منتشر شده بر روی موش‌ها، قرار گرفتن در معرض مورفین در طول دوره‌های بارداری و/یا شیردهی با موارد زیر همراه است: کاهش زنده‌مانی توله‌سگ در mg/kg/day 12.5 یا بیشتر (2 برابر HDD). کاهش وزن بدن توله سگ در mg/kg/day 15 یا بیشتر (2.4 برابر HDD). کاهش اندازه بستر، کاهش وزن مطلق مغز و مخچه، سیانوز و هیپوترمی در mg/kg/day 20 (3.2 برابر HDD). تغییر در پاسخ های رفتاری (بازی، تعامل اجتماعی) در mg/kg/day 1 یا بیشتر (0.2 برابر HDD)؛ تغییر رفتارهای مادر (به عنوان مثال، کاهش بازیابی شیردهی و نوزاد) در موش با mg/kg 1 یا بالاتر (0.08 برابر HDD) و موش‌ها با mg/kg/day 1.5 یا بالاتر (0.2 برابر HDD). و مجموعه ای از ناهنجاری های رفتاری در فرزندان موش، از جمله تغییر پاسخ به مواد افیونی با دوز 4 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (0.7 برابر HDD) یا بیشتر. نشان داده شده است که قرار گرفتن جنینی و/یا پس از تولد با مورفین در موش‌ها و موش‌ها منجر به تغییرات مورفولوژیکی در از دست دادن سلول‌های عصبی و مغز جنین و نوزاد، تغییر تعدادی از سیستم‌های انتقال‌دهنده عصبی و تعدیل‌کننده‌های عصبی، از جمله سیستم‌های افیونی و غیرافیونی، و اختلال در آزمون‌های مختلف یادگیری و حافظه در بزرگسالی می‌شود. این مطالعات با درمان مورفین معمولاً در محدوده 4 تا 20 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (7/0 تا 2/3 برابر HDD) انجام شد. علاوه بر این، تاخیر در بلوغ جنسی و کاهش رفتارهای جنسی در فرزندان ماده با دوز 20 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (3.2 برابر HDD)، و کاهش سطح پلاسما و هورمون لوتئینیزه کننده و تستوسترون، کاهش وزن بیضه ها، انقباض لوله های اسپرم ساز، کاهش آپلازی سلول های ژرمینال در آپلازی مولد و کاهش آپلازی سلول های ژرمینال20 و کاهش آپلازی سلول های ژرمینال و کاهش سطح هورمون لوتئینیزه کننده و تستوسترون در بیضه بود. mg/kg/day (3.2 برابر HDD). کاهش اندازه بستر و زنده ماندن در فرزندان موش‌های صحرایی نر مشاهده شد که به‌مدت 1 روز قبل از جفت‌گیری با دوز 25 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز (4.1 برابر HDD) سولفات مورفین داخل صفاقی تجویز شده و با ماده‌های درمان‌نشده جفت‌شده بودند. هنگامی که موش‌های نر به مدت 5 روز با دوزهای افزایشی 120 تا 240 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز سولفات مورفین (9.7 تا 19.5 برابر HDD) یا زمانی که موش‌های ماده با 6.4 میلی‌گرم در هر 29 گرم در روز با افزایش 600 تا 29 گرم در روز به مدت 5 روز تحت درمان قرار گرفتند، کاهش زنده‌مانی و وزن بدن و/یا نقص‌های حرکتی در نسل اول و دوم گزارش شد. به 19.5 برابر HDD) و به دنبال آن یک بهبودی بدون درمان 5 روزه دوره قبل از جفت گیری یافته‌های چند نسلی مشابهی نیز در موش‌های ماده که قبل از بارداری با دوزهای فزاینده 10 تا 22 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز مورفین (1.6 تا 3.6 برابر HDD) تحت درمان قرار گرفتند، مشاهده شد.

8.2 خلاصه خطر شیردهی مورفین در شیر مادر وجود دارد. مطالعات شیردهی منتشر شده غلظت های متغیر مورفین در شیر مادر را با تجویز مورفین رهش فوری به مادران شیرده در اوایل دوره پس از زایمان با نسبت AUC شیر به مورفین پلاسما 2.5:1 گزارش می کند که در یک مطالعه شیردهی اندازه گیری شد. با این حال، اطلاعات کافی برای تعیین اثرات مورفین بر روی شیرخوار شیرخوار و اثرات مورفین بر تولید شیر وجود ندارد. مطالعات شیردهی با شیاف مرفین سولفات انجام نشده است و اطلاعاتی در مورد اثرات دارو بر روی شیرخوار شیرده یا اثرات دارو بر تولید شیر در دسترس نیست. فواید رشدی و سلامتی تغذیه با شیر مادر باید همراه با نیاز بالینی مادر به شیاف سولفات مورفین و هرگونه عوارض جانبی احتمالی بر روی شیرخوار شیرخوار از شیاف های سولفات مورفین یا بیماری زمینه ای مادر در نظر گرفته شود. ملاحظات بالینی نوزادانی را که از طریق شیر مادر در معرض شیاف‌های مورفین سولفات قرار می‌گیرند از نظر آرام‌بخشی بیش از حد و تضعیف تنفسی کنترل کنید. علائم ترک می تواند در نوزادانی که با شیر مادر تغذیه می شوند، زمانی که تجویز مورفین توسط مادر متوقف می شود، یا زمانی که شیردهی متوقف می شود، رخ می دهد.

8.3 ناباروری بالقوه باروری در زنان و مردان استفاده مزمن از مواد افیونی ممکن است باعث کاهش باروری در زنان و مردان بالقوه باروری شود. مشخص نیست که آیا این اثرات بر باروری برگشت پذیر هستند [به واکنش های نامطلوب (6)، فارماکولوژی بالینی (12.2) مراجعه کنید]. در مطالعات حیوانی منتشر شده، تجویز مورفین بر باروری و نقاط پایانی باروری در موش‌های صحرایی نر و چرخه فحلی طولانی‌مدت در موش‌های ماده تأثیر نامطلوب داشت [به سم‌شناسی غیر بالینی (13) مراجعه کنید].

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی شیاف های سولفات مورفین در بیماران اطفال ثابت نشده است.

8.5 استفاده در سالمندان بیماران مسن (65 سال یا بیشتر) ممکن است حساسیت به مورفین را افزایش دهند. به طور کلی، هنگام انتخاب دوز برای یک بیمار مسن، احتیاط کنید، که معمولاً از انتهای محدوده دوز شروع می شود، که منعکس کننده دفعات بیشتر کاهش عملکرد کبد، کلیه، یا قلب و بیماری های همزمان یا سایر درمان های دارویی است. افسردگی تنفسی خطر اصلی برای بیماران مسن تحت درمان با مواد افیونی است و پس از تجویز دوزهای اولیه بالا در بیمارانی که به مواد افیونی متحمل نبودند یا زمانی که مواد افیونی با سایر داروهایی که تنفس را کاهش می دهند تجویز شد، رخ داده است. دوز شیاف مرفین سولفات را در بیماران سالمند به آرامی تیتر کنید و علائم سیستم عصبی مرکزی و افسردگی تنفسی را به دقت بررسی کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) مراجعه کنید]. شناخته شده است که مورفین به طور قابل توجهی از طریق کلیه دفع می شود و خطر عوارض جانبی به این دارو ممکن است در بیماران مبتلا به اختلال عملکرد کلیوی بیشتر باشد. از آنجایی که در بیماران مسن احتمال کاهش عملکرد کلیوی بیشتر است، در انتخاب دوز باید دقت شود و ممکن است نظارت بر عملکرد کلیه مفید باشد.

8.6 نارسایی کبدی گزارش شده است که فارماکوکینتیک مورفین به طور قابل توجهی در بیماران مبتلا به سیروز تغییر می کند. این بیماران را با دوز کمتر از حد معمول شیاف سولفات مورفین شروع کنید و به آرامی تیتر کنید و در حین نظارت بر علائم دپرسیون تنفسی، آرامبخشی و افت فشار خون [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

8.7 نارسایی کلیوی فارماکوکینتیک مورفین در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی تغییر می کند. این بیماران را با دوز کمتر از حد معمول شیاف سولفات مورفین شروع کنید و به آرامی تیتر کنید و در حین نظارت بر علائم دپرسیون تنفسی، آرامبخشی و افت فشار خون [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

خلاصه خطر استفاده طولانی مدت از مسکن های مخدر در دوران بارداری می تواند باعث بروز سندرم محرومیت از مواد افیونی نوزادان شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]. هیچ اطلاعاتی در مورد شیاف های مورفین سولفات در زنان باردار وجود ندارد تا خطر ناهنجاری های مادرزادی و سقط جنین مرتبط با دارو را نشان دهد. مطالعات منتشر شده در مورد استفاده از مورفین در دوران بارداری، ارتباط واضحی با مورفین و نقایص مادرزادی عمده گزارش نکرده است [به داده های انسانی مراجعه کنید]. در مطالعات منتشر شده تولید مثل حیوانات، مورفین تجویز شده به صورت زیر جلدی در اوایل دوره حاملگی باعث ایجاد نقایص لوله عصبی (مانند اگزانسفالی و کرانیوسکیزیس) در 5 و 16 برابر دوز روزانه 60 میلی‌گرم انسان بر اساس سطح بدن (HDD) در همستر و موش شد، و در موش‌ها وزن جنین در HDD0 کاهش یافت. خرگوش، تأخیر رشد در 6 برابر HDD در موش، و همجوشی اسکلتی محوری و کریپتورکیدیسم در 16 برابر HDD در موش. تجویز سولفات مورفین به موش‌های باردار در طول اندام‌زایی و شیردهی منجر به سیانوز، هیپوترمی، کاهش وزن مغز، مرگ و میر نوزادان، کاهش وزن بدن توله‌ها و اثرات نامطلوب بر بافت‌های تولید مثلی در 3 تا 4 برابر HDD شد. و تغییرات عصبی شیمیایی طولانی مدت در مغز فرزندان که با واکنش های رفتاری تغییر یافته مرتبط است که تا بزرگسالی در مواجهه های مشابه و کمتر از HDD ادامه می یابد [به داده های حیوانات مراجعه کنید]. بر اساس داده های حیوانی، زنان باردار را در مورد خطرات احتمالی برای جنین توصیه کنید. خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. همه حاملگی ها دارای خطر پس زمینه نقص مادرزادی، از دست دادن یا سایر پیامدهای نامطلوب هستند. در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. ملاحظات بالینی عوارض جانبی جنین/نوزادی استفاده طولانی مدت از مسکن های اپیوئیدی در دوران بارداری برای مقاصد پزشکی یا غیرپزشکی می تواند منجر به وابستگی فیزیکی در نوزادان و سندرم محرومیت از مواد افیونی نوزاد در مدت کوتاهی پس از تولد شود. سندرم محرومیت از مواد افیونی نوزادان به صورت تحریک پذیری، بیش فعالی و الگوی خواب غیرطبیعی، گریه بلند، لرزش، استفراغ، اسهال و عدم افزایش وزن ظاهر می شود. شروع، مدت و شدت سندرم ترک مواد افیونی نوزادان بر اساس مواد افیونی خاص مورد استفاده، مدت زمان مصرف، زمان و میزان آخرین مصرف مادر، و میزان دفع دارو توسط نوزاد متفاوت است. نوزادان را از نظر علائم سندرم محرومیت از مواد افیونی نوزادان مشاهده کنید و بر اساس آن درمان کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]. اپیوئیدهای زایمان یا زایمان از جفت عبور می کنند و ممکن است باعث ایجاد افسردگی تنفسی و اثرات روانی - فیزیولوژیکی در نوزادان شوند. یک آنتاگونیست مواد افیونی، مانند نالوکسان، باید برای معکوس کردن افسردگی تنفسی ناشی از مواد افیونی در نوزاد در دسترس باشد. شیاف های مورفین سولفات برای استفاده در زنان باردار در حین یا بلافاصله قبل از زایمان توصیه نمی شود، زمانی که سایر تکنیک های ضد درد مناسب تر هستند. مسکن‌های اپیوئیدی، از جمله شیاف‌های سولفات مورفین، می‌توانند زایمان را از طریق اقداماتی که به طور موقت قدرت، مدت و دفعات انقباضات رحمی را کاهش می‌دهند، طولانی‌تر کنند. با این حال، این اثر سازگار نیست و ممکن است با افزایش نرخ اتساع دهانه رحم، که تمایل به کوتاه کردن زایمان را دارد، جبران شود. نوزادانی را که در طول زایمان در معرض داروهای ضددرد اپیوئیدی قرار گرفته اند از نظر علائم آرامبخشی بیش از حد و افسردگی تنفسی تحت نظر بگیرید. داده های انسانی: نتایج یک گروه آینده نگر مبتنی بر جمعیت، شامل 70 زن در معرض مورفین در طول سه ماهه اول بارداری و 448 زن در معرض مورفین در هر زمانی در طول بارداری، نشان دهنده عدم افزایش خطر ناهنجاری های مادرزادی است. با این حال، این مطالعات به‌دلیل محدودیت‌های روش‌شناختی، از جمله حجم نمونه کوچک و طراحی مطالعه غیرتصادفی‌سازی، نمی‌توانند به طور قطع عدم وجود خطر را ثابت کنند. داده های حیوانی: مطالعات رسمی سم شناسی تولید مثل و رشد برای مورفین انجام نشده است. حاشیه های مواجهه برای گزارش های مطالعه منتشر شده زیر براساس دوز روزانه 60 میلی گرم مورفین با استفاده از مقایسه سطح بدن (HDD) است. نقایص لوله عصبی (اگزانسفالی و کرانیوسکیزیس) به دنبال تجویز زیر جلدی مورفین سولفات (35 تا 322 میلی گرم بر کیلوگرم) در روز هشتم بارداری در همسترهای باردار (7/4 تا 5/43 برابر HDD) مشاهده شد. سطح بدون عوارض جانبی در این مطالعه تعریف نشده است و یافته ها را نمی توان به وضوح به سمیت مادر نسبت داد. نقایص لوله عصبی (اگزانسفالی)، اتصالات اسکلتی محوری و کریپتورکیدیسم به دنبال یک تزریق زیر جلدی (SC) مورفین سولفات به موش‌های باردار (100 تا 500 میلی‌گرم بر کیلوگرم) در روز 8 یا 9 بارداری با دوز 200 میلی‌گرم بر کیلوگرم وزن بدن در هر کیلوگرم وزن بدن (16 برابر بیشتر از 16 میلی‌گرم بر کیلوگرم وزن بدن) گزارش شد. یا بالاتر (32 برابر HDD). هیچ عارضه ای به دنبال 100 میلی گرم بر کیلوگرم مورفین در این مدل (8 برابر HDD) مشاهده نشد. در یک مطالعه، پس از انفوزیون مداوم زیر جلدی دوزهای بزرگتر یا مساوی 2.72 میلی گرم بر کیلوگرم به موش (0.2 برابر HDD)، اگزانسفالی، هیدرونفروز، خونریزی روده، تقسیم فوق اکسیپیتال، استخوان جناغی ناقص و زیفوئید بد شکل مشاهده شد. اثرات با افزایش دوز روزانه کاهش یافت. احتمالاً به دلیل القای سریع تحمل تحت این شرایط انفوزیون است. اهمیت بالینی این گزارش مشخص نیست. کاهش وزن جنین در موش های باردار تحت درمان با 20 میلی گرم/کیلوگرم سولفات مورفین (2/3 برابر HDD) از روز 7 تا 9 بارداری مشاهده شد. با وجود مسمومیت مادر (10% مرگ و میر) شواهدی از ناهنجاری ها وجود نداشت. در مطالعه دوم موش، کاهش وزن جنین و افزایش بروز تاخیر رشد در mg/kg 35 (5.7 برابر HDD) و کاهش تعداد جنین‌ها در mg/kg/day 70 (11.4 برابر HDD) مشاهده شد که موش‌های باردار با 10، 35 mg/kg یا 70 mg/kg/day suphasion مداوم تحت درمان قرار گرفتند. روز 5 تا 20 بارداری شواهدی از ناهنجاری های جنینی یا سمیت مادری وجود نداشت. افزایش بروز سقط جنین در مطالعه‌ای مشاهده شد که در آن خرگوش‌های باردار با 2.5 (0.8 برابر HDD) تا 10 میلی‌گرم بر کیلوگرم مورفین سولفات از طریق تزریق زیر جلدی از روز 6 تا 10 بارداری تحت درمان قرار گرفتند. در مطالعه دوم، کاهش وزن بدن جنین به دنبال درمان خرگوش های باردار با افزایش دوزهای مورفین (10 تا 50 میلی گرم بر کیلوگرم در روز) در طول دوره قبل از جفت گیری و 50 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (16 برابر HDD) در طول دوره بارداری گزارش شد. هیچ ناهنجاری آشکار در هر دو نشریه گزارش نشد. اگر چه تنها نقاط پایانی محدودی مورد ارزیابی قرار گرفت. در مطالعات منتشر شده بر روی موش‌ها، قرار گرفتن در معرض مورفین در طول دوره‌های بارداری و/یا شیردهی با موارد زیر همراه است: کاهش زنده‌مانی توله‌سگ در mg/kg/day 12.5 یا بیشتر (2 برابر HDD). کاهش وزن بدن توله سگ در mg/kg/day 15 یا بیشتر (2.4 برابر HDD). کاهش اندازه بستر، کاهش وزن مطلق مغز و مخچه، سیانوز و هیپوترمی در mg/kg/day 20 (3.2 برابر HDD). تغییر در پاسخ های رفتاری (بازی، تعامل اجتماعی) در mg/kg/day 1 یا بیشتر (0.2 برابر HDD)؛ تغییر رفتارهای مادر (به عنوان مثال، کاهش بازیابی شیردهی و نوزاد) در موش با mg/kg 1 یا بالاتر (0.08 برابر HDD) و موش‌ها با mg/kg/day 1.5 یا بالاتر (0.2 برابر HDD). و مجموعه ای از ناهنجاری های رفتاری در فرزندان موش، از جمله تغییر پاسخ به مواد افیونی با دوز 4 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (0.7 برابر HDD) یا بیشتر. نشان داده شده است که قرار گرفتن جنینی و/یا پس از تولد با مورفین در موش‌ها و موش‌ها منجر به تغییرات مورفولوژیکی در از دست دادن سلول‌های عصبی و مغز جنین و نوزاد، تغییر تعدادی از سیستم‌های انتقال‌دهنده عصبی و تعدیل‌کننده‌های عصبی، از جمله سیستم‌های افیونی و غیرافیونی، و اختلال در آزمون‌های مختلف یادگیری و حافظه در بزرگسالی می‌شود. این مطالعات با درمان مورفین معمولاً در محدوده 4 تا 20 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (7/0 تا 2/3 برابر HDD) انجام شد. علاوه بر این، تاخیر در بلوغ جنسی و کاهش رفتارهای جنسی در فرزندان ماده با دوز 20 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (3.2 برابر HDD)، و کاهش سطح پلاسما و هورمون لوتئینیزه کننده و تستوسترون، کاهش وزن بیضه ها، انقباض لوله های اسپرم ساز، کاهش آپلازی سلول های ژرمینال در آپلازی مولد و کاهش آپلازی سلول های ژرمینال20 و کاهش آپلازی سلول های ژرمینال و کاهش سطح هورمون لوتئینیزه کننده و تستوسترون در بیضه بود. mg/kg/day (3.2 برابر HDD). کاهش اندازه بستر و زنده ماندن در فرزندان موش‌های صحرایی نر مشاهده شد که به‌مدت 1 روز قبل از جفت‌گیری با دوز 25 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز (4.1 برابر HDD) سولفات مورفین داخل صفاقی تجویز شده و با ماده‌های درمان‌نشده جفت‌شده بودند. هنگامی که موش‌های نر به مدت 5 روز با دوزهای افزایشی 120 تا 240 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز سولفات مورفین (9.7 تا 19.5 برابر HDD) یا زمانی که موش‌های ماده با 6.4 میلی‌گرم در هر 29 گرم در روز با افزایش 600 تا 29 گرم در روز به مدت 5 روز تحت درمان قرار گرفتند، کاهش زنده‌مانی و وزن بدن و/یا نقص‌های حرکتی در نسل اول و دوم گزارش شد. به 19.5 برابر HDD) و به دنبال آن یک بهبودی بدون درمان 5 روزه دوره قبل از جفت گیری یافته‌های چند نسلی مشابهی نیز در موش‌های ماده که قبل از بارداری با دوزهای فزاینده 10 تا 22 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز مورفین (1.6 تا 3.6 برابر HDD) تحت درمان قرار گرفتند، مشاهده شد.

12.1 مکانیسم اثر مرفین یک آگونیست کامل اپیوئیدی است و برای گیرنده مو-اپیوئیدی نسبتاً انتخابی است، اگرچه می تواند در دوزهای بالاتر به گیرنده های مخدر دیگر متصل شود. اثر درمانی اصلی مورفین بی دردی است. مانند تمام آگونیست های افیونی کامل، هیچ اثر سقفی برای بی دردی با مورفین وجود ندارد. از نظر بالینی، دوز برای ایجاد بی‌دردی کافی تعیین می‌شود و ممکن است با واکنش‌های جانبی، از جمله افسردگی تنفسی و CNS، محدود شود. مکانیسم دقیق اثر ضد درد ناشناخته است. با این حال، گیرنده‌های خاص اوپیوئیدی CNS برای ترکیبات درون‌زا با فعالیت شبه افیونی در سراسر مغز و نخاع شناسایی شده‌اند و تصور می‌شود که در اثرات ضددردی این دارو نقش دارند.

12.2 اثرات فارماکودینامیک بر روی سیستم عصبی مرکزی مورفین با اثر مستقیم بر مراکز تنفسی ساقه مغز باعث ایجاد افسردگی تنفسی می شود. افسردگی تنفسی شامل کاهش پاسخگویی مراکز تنفسی ساقه مغز به افزایش تنش دی اکسید کربن و تحریک الکتریکی است. مورفین حتی در تاریکی مطلق باعث میوز می شود. مردمک های نقطه ای نشانه مصرف بیش از حد مواد افیونی هستند اما پاتوژنومیک نیستند (به عنوان مثال، ضایعات پونتین با منشاء هموراژیک یا ایسکمیک ممکن است یافته های مشابهی ایجاد کنند). میدریاز مشخص به جای میوز ممکن است به دلیل هیپوکسی در شرایط مصرف بیش از حد دیده شود. اثرات بر دستگاه گوارش و سایر عضلات صاف مورفین باعث کاهش تحرک همراه با افزایش تون عضلات صاف در آنتروم معده و اثنی عشر می شود. هضم غذا در روده کوچک به تأخیر می افتد و انقباضات پیشرانه کاهش می یابد. امواج پریستالتیک پیشران در روده بزرگ کاهش می‌یابد، در حالی که تون ممکن است تا نقطه اسپاسم افزایش یابد و در نتیجه یبوست ایجاد شود. سایر اثرات ناشی از مواد افیونی ممکن است شامل کاهش ترشحات صفراوی و پانکراس، اسپاسم اسفنکتر Oddi و افزایش گذرا در آمیلاز سرم باشد. اثرات بر سیستم قلبی عروقی مورفین باعث اتساع عروق محیطی می شود که ممکن است منجر به افت فشار خون یا سنکوپ شود. تظاهرات آزادسازی هیستامین و/یا اتساع عروق محیطی ممکن است شامل خارش، گرگرفتگی، قرمزی چشم، تعریق و/یا افت فشار خون ارتواستاتیک باشد. اثرات روی سیستم غدد درون ریز مواد افیونی ترشح هورمون آدرنوکورتیکوتروپیک (ACTH)، کورتیزول، و هورمون لوتئین کننده (LH) را در انسان مهار می کنند [به واکنش های نامطلوب (6) مراجعه کنید]. آنها همچنین پرولاکتین، ترشح هورمون رشد (GH) و ترشح پانکراس انسولین و گلوکاگون را تحریک می کنند. استفاده مزمن از مواد افیونی ممکن است بر محور هیپوتالاموس-هیپوفیز-گناد تأثیر بگذارد و منجر به کمبود آندروژن شود که ممکن است به صورت کاهش میل جنسی، ناتوانی جنسی، اختلال نعوظ، آمنوره یا ناباروری ظاهر شود. نقش علّی مواد افیونی در سندرم بالینی هیپوگنادیسم ناشناخته است زیرا استرس‌های مختلف پزشکی، فیزیکی، سبک زندگی و روان‌شناختی که ممکن است بر سطوح هورمون غدد جنسی تأثیر بگذارند، در مطالعات انجام‌شده تا به امروز به اندازه کافی کنترل نشده‌اند. اثرات بر سیستم ایمنی نشان داده شده است که اپیوئیدها در مدل های آزمایشگاهی و حیوانی اثرات مختلفی بر اجزای سیستم ایمنی دارند. اهمیت بالینی این یافته ها ناشناخته است. به طور کلی، به نظر می رسد که اثرات مواد افیونی نسبتاً سرکوب کننده سیستم ایمنی باشد. روابط تمرکز و اثربخشی حداقل غلظت مسکن موثر در بین بیماران، به ویژه در میان بیمارانی که قبلاً با مواد افیونی آگونیست قوی درمان شده اند، بسیار متفاوت است. حداقل غلظت موثر ضد درد مورفین برای هر بیمار ممکن است در طول زمان به دلیل افزایش درد، ایجاد سندرم درد جدید و/یا ایجاد تحمل ضد درد افزایش یابد [دوز و نحوه تجویز (2.1، 2.4) را ببینید]. ارتباط غلظت-واکنش نامطلوب بین افزایش غلظت مورفین در پلاسما و افزایش دفعات عوارض جانبی مواد افیونی مرتبط با دوز مانند تهوع، استفراغ، اثرات CNS و افسردگی تنفسی رابطه وجود دارد. در بیماران متحمل به مواد افیونی، وضعیت ممکن است با ایجاد تحمل نسبت به عوارض جانبی مرتبط با مواد افیونی تغییر کند [به دوز و نحوه تجویز (2.1، 2.3، 2.4) مراجعه کنید].

12.3 فارماکوکینتیک جذب مورفین، هنگامی که به عنوان سولفات مورفین تجویز می شود، حدود دو سوم از دستگاه گوارش جذب می شود و حداکثر اثر ضد درد 60 دقیقه پس از مصرف رخ می دهد. فراهمی زیستی خوراکی سولفات مورفین کمتر از 40 درصد است و به دلیل متابولیسم گسترده پیش سیستمیک، تنوع بین فردی زیادی را نشان می دهد. توزیع پس از جذب، سولفات مورفین در ماهیچه های اسکلتی، کلیه ها، کبد، مجرای روده، ریه ها، طحال و مغز توزیع می شود. اگرچه محل اصلی اثر CNS است، اما فقط مقادیر کمی از سد خونی مغزی عبور می کند. سولفات مورفین همچنین از غشای جفت عبور می کند و در شیر مادر یافت می شود. حجم توزیع مورفین سولفات تقریباً 1 تا 6 لیتر بر کیلوگرم است و سولفات مورفین 20 تا 35 درصد به طور برگشت پذیر به پروتئین های پلاسما متصل می شود. متابولیسم حذف: مسیر اصلی سم زدایی سولفات مرفین، کونژوگاسیون است، یا با D-گلوکورونیک اسید برای تولید گلوکورونیدها یا با اسید سولفوریک برای تولید سولفات مورفین-3-اتر. در حالی که بخش کوچکی (کمتر از 5٪) از سولفات مورفین دمیله می شود، تقریباً تمام سولفات مورفین توسط متابولیسم کبدی به متابولیت های 3 و 6 گلوکورونید تبدیل می شود (به ترتیب M3G و M6G؛ حدود 50٪ و 15٪). نشان داده شده است که M6G دارای فعالیت ضد درد است اما به خوبی از سد خونی مغزی عبور می کند، در حالی که M3G فعالیت ضد درد قابل توجهی ندارد. دفع: بیشتر دوز مورفین سولفات به صورت M3G و M6G از طریق ادرار دفع می‌شود و حذف سولفات مورفین عمدتاً به صورت دفع کلیوی M3G انجام می‌شود. تقریباً 10٪ از دوز بدون تغییر از طریق ادرار دفع می شود. مقدار کمی از کونژوگه های گلوکورونید در صفرا با بازیافت کبدی جزئی دفع می شود. 7 تا 10 درصد از مورفین سولفات تجویز شده از طریق مدفوع دفع می شود. میانگین کلیرانس پلاسمایی بزرگسالان تقریباً 20 تا 30 میلی لیتر در دقیقه بر کیلوگرم است. نیمه عمر نهایی موثر مورفین سولفات پس از تجویز IV تقریباً 2 ساعت گزارش شده است. در برخی از مطالعات شامل دوره های طولانی تر نمونه برداری از پلاسما، نیمه عمر نهایی تر مورفین سولفات حدود 15 ساعت گزارش شد. نژاد/قومیت جمعیت های خاص: ممکن است برخی از تفاوت های فارماکوکینتیک مرتبط با نژاد وجود داشته باشد. در یک مطالعه منتشر شده، افراد چینی که مورفین سولفات داخل وریدی دریافت کردند، در مقایسه با افراد قفقازی، کلیرانس بالاتری داشتند (116 ± 1852 میلی لیتر در دقیقه در مقایسه با 1495 ± 80 میلی لیتر در دقیقه). جنسیت: در حالی که شواهدی مبنی بر مصرف بیشتر سولفات مورفین بعد از عمل در مردان در مقایسه با زنان در ادبیات موجود است، تفاوت های بالینی قابل توجهی در نتایج ضد درد و پارامترهای فارماکوکینتیک به طور مداوم نشان داده نشده است. برخی مطالعات افزایش حساسیت به اثرات نامطلوب مورفین سولفات از جمله افسردگی تنفسی را در زنان نسبت به مردان نشان داده است. نارسایی کبدی: فارماکوکینتیک مورفین در بیماران مبتلا به سیروز تغییر می کند. با افزایش متناظر در نیمه عمر، کلیرینس کاهش یافت. نسبت M3G و M6G به AUC مورفین نیز در این افراد کاهش یافت که نشان دهنده کاهش فعالیت متابولیک است. مطالعات کافی در مورد فارماکوکینتیک مورفین در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کبدی انجام نشده است. نارسایی کلیوی: فارماکوکینتیک مورفین در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی تغییر می کند. پاکسازی کاهش می یابد و متابولیت های M3G و M6G ممکن است در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی در مقایسه با بیماران با عملکرد طبیعی کلیه به سطوح پلاسمایی بسیار بالاتری تجمع پیدا کنند. مطالعات کافی در مورد فارماکوکینتیک مورفین در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کلیوی انجام نشده است.

17 اطلاعات مشاوره بیمار به بیماران یا مراقبان توصیه کنید برچسب های بیمار مورد تایید FDA (راهنمای دارو) را مطالعه کنند. ذخیره سازی و دفع به دلیل خطرات مرتبط با بلع تصادفی، استفاده نادرست و سوء استفاده، به بیماران توصیه کنید شیاف های مورفین سولفات را به طور ایمن، دور از دید و دسترس کودکان و در مکانی غیرقابل دسترس برای دیگران، از جمله بازدیدکنندگان از خانه، نگهداری کنند. به بیماران اطلاع دهید که قرار دادن شیاف های سولفات مرفین بدون ایمن می تواند خطر مرگباری برای دیگران در خانه داشته باشد. به بیماران و مراقبین توصیه کنید که وقتی دیگر نیازی به داروها نیست، باید فوراً دور ریخته شوند. شیاف های تاریخ مصرف گذشته، ناخواسته یا استفاده نشده مورفین سولفات باید با ریختن داروی مصرف نشده در توالت دور ریخته شوند، اگر گزینه پس گرفتن دارو به راحتی در دسترس نباشد. به بیماران اطلاع دهید که می توانند برای دریافت لیست کامل داروهای توصیه شده برای دفع با شستشو و همچنین اطلاعات اضافی در مورد دفع داروهای استفاده نشده، به www.fda.gov/drugdisposal مراجعه کنند. اعتیاد، سوء استفاده و سوء استفاده به بیماران اطلاع دهید که استفاده از شیاف های مورفین سولفات، حتی زمانی که طبق توصیه مصرف شود، می تواند منجر به اعتیاد، سوء استفاده و سوء استفاده شود که می تواند منجر به مصرف بیش از حد و مرگ شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. به بیماران آموزش دهید که شیاف های مورفین سولفات را با دیگران به اشتراک نگذارند و اقدامات لازم را برای محافظت از شیاف سولفات مرفین در برابر سرقت یا استفاده نادرست انجام دهند. خطر ابتلا به افسردگی تنفسی تهدید کننده حیات را به بیماران اطلاع دهید، از جمله اطلاعاتی مبنی بر اینکه این خطر در هنگام شروع شیاف مرفین سولفات یا زمانی که دوز افزایش می یابد، بیشتر است و حتی در دوزهای توصیه شده نیز ممکن است رخ دهد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]. به بیماران توصیه کنید که چگونه افسردگی تنفسی را تشخیص دهند و در صورت بروز مشکلات تنفسی به پزشک مراجعه کنند. دسترسی بیمار به نالوکسان برای درمان اورژانسی مصرف بیش از حد مواد افیونی با بیمار و مراقب در مورد در دسترس بودن نالوکسان برای درمان اورژانسی مصرف بیش از حد مواد افیونی، چه هنگام شروع و چه در تجدید درمان با محلول خوراکی مورفین سولفات، بحث کنید. بیماران و مراقبان را در مورد راه‌های مختلف دریافت نالوکسان که طبق الزامات یا دستورالعمل‌های دولتی تجویز و توزیع نالوکسان مجاز است (مثلاً با نسخه، مستقیماً از داروساز، یا به عنوان بخشی از یک برنامه مبتنی بر جامعه) [نگاه کنید به دوز و تجویز (2.2) و هشدارها و احتیاط‌ها]، اطلاع دهید. به بیماران و مراقبان نحوه تشخیص علائم و نشانه های مصرف بیش از حد دارو آموزش دهید. به بیماران و مراقبان توضیح دهید که اثرات نالوکسان موقتی است، و آنها باید فوراً با 911 تماس بگیرند یا در همه موارد مشکوک به مصرف بیش از حد مخدر شناخته شده یا مشکوک، حتی اگر نالوکسان تجویز شده باشد، فوراً با 911 تماس بگیرند. در صورت تجویز نالوکسان، به بیماران و مراقبان نیز توصیه کنید:

• نحوه درمان با نالوکسان در صورت مصرف بیش از حد مواد افیونی
• برای اطلاع دادن به خانواده و دوستان در مورد نالوکسان و نگهداری آن در مکانی که خانواده و دوستان بتوانند در مواقع اضطراری به آن دسترسی داشته باشند.
• برای خواندن اطلاعات بیمار (یا سایر مطالب آموزشی) که همراه با نالوکسان آنها ارائه می شود. بر اهمیت انجام این کار قبل از وقوع یک اورژانس اپیوئیدی تاکید کنید، بنابراین بیمار و مراقب خود بدانند چه باید بکنند. قرار گرفتن در معرض تصادفی به بیماران اطلاع دهید که قرار گرفتن در معرض تصادفی (از جمله بلعیدن)، به ویژه توسط کودکان، ممکن است منجر به افسردگی تنفسی یا مرگ شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]. تداخلات با بنزودیازپین ها و سایر داروهای مضعف CNS به بیماران و مراقبان اطلاع دهید که در صورت استفاده از شیاف های سولفات مورفین با بنزودیازپین ها یا سایر داروهای مضعف CNS، از جمله الکل، ممکن است اثرات افزایشی کشنده بالقوه رخ دهد و از مصرف همزمان این شیاف ها خودداری شود مگر اینکه تحت نظارت یک ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی باشد. (7)]. سندرم سروتونین به بیماران اطلاع دهید که اپیوئیدها می توانند باعث ایجاد یک وضعیت نادر اما بالقوه تهدید کننده زندگی ناشی از مصرف همزمان داروهای سروتونرژیک شوند. به بیماران در مورد علائم سندرم سروتونین هشدار دهید و در صورت بروز علائم فوراً به پزشک مراجعه کنند. به بیماران آموزش دهید که در صورت مصرف یا قصد مصرف داروهای سروتونرژیک به پزشک خود اطلاع دهند [به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید]. تداخل MAOI به بیماران اطلاع دهید که هنگام استفاده از داروهایی که مونوآمین اکسیداز را مهار می کنند، شیاف مرفین سولفات مصرف نکنند. بیماران نباید هنگام مصرف شیاف مورفین سولفات، MAOI را شروع کنند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6)، تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید]. نارسایی آدرنال به بیماران اطلاع دهید که مواد افیونی می توانند باعث نارسایی آدرنال شوند که یک وضعیت بالقوه تهدید کننده زندگی است. نارسایی آدرنال ممکن است با علائم و نشانه های غیر اختصاصی مانند تهوع، استفراغ، بی اشتهایی، خستگی، ضعف، سرگیجه و فشار خون پایین ظاهر شود. به بیماران توصیه کنید در صورت تجربه مجموعه ای از این علائم به دنبال مراقبت پزشکی باشند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.7) مراجعه کنید]. دستورالعمل‌های مهم قطع به منظور جلوگیری از بروز علائم ترک، به بیماران دستور دهید که شیاف‌های مورفین سولفات را بدون مشورت با تجویزکننده قطع نکنند. افت فشار خون به بیماران اطلاع دهید که شیاف های مورفین سولفات ممکن است باعث افت فشار خون و سنکوپ ارتوستاتیک شوند. به بیماران آموزش دهید که چگونه علائم فشار خون پایین را تشخیص دهند و چگونه خطر عواقب جدی را در صورت بروز افت فشار خون کاهش دهند (به عنوان مثال، بنشینید یا دراز بکشید، با دقت از حالت نشسته یا دراز کشیده بلند شوید) [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.8) مراجعه کنید]. آنافیلاکسی به بیماران اطلاع دهید که آنافیلاکسی با مواد موجود در شیاف های مورفین سولفات گزارش شده است. به بیماران توصیه کنید که چگونه چنین واکنشی را تشخیص دهند و چه زمانی به دنبال مراقبت پزشکی باشند [به موارد منع مصرف (4)، واکنش های نامطلوب (6) مراجعه کنید]. سندرم ترک مواد افیونی نوزادان بارداری: به بیماران زن در مورد پتانسیل باروری اطلاع دهید که استفاده طولانی مدت از شیاف های مورفین سولفات در دوران بارداری می تواند منجر به سندرم محرومیت از مواد افیونی نوزادی شود که در صورت عدم شناسایی و درمان ممکن است تهدید کننده زندگی باشد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3)، استفاده در جمعیت های خاص (8.1) مراجعه کنید]. مسمومیت جنینی- جنینی: به بیماران زن با پتانسیل باروری اطلاع دهید که شیاف های سولفات مورفین می توانند به جنین آسیب برسانند و ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی خود را از حاملگی شناخته شده یا مشکوک مطلع کنید [به استفاده در جمعیت های خاص (8.1) مراجعه کنید]. شیردهی به مادران شیرده توصیه کنید که نوزادان را از نظر افزایش خواب آلودگی (بیش از حد معمول)، مشکلات تنفسی یا لنگیدن تحت نظر داشته باشند. به مادران شیرده دستور دهید در صورت مشاهده این علائم فوراً به دنبال مراقبت های پزشکی باشند [به استفاده در جمعیت های خاص (8.2) مراجعه کنید]. ناباروری به بیماران اطلاع دهید که مصرف مزمن مواد افیونی ممکن است باعث کاهش باروری شود. مشخص نیست که آیا این اثرات بر باروری قابل برگشت هستند [به استفاده در جمعیت های خاص (8.3) مراجعه کنید]. رانندگی یا کار با ماشین‌های سنگین به بیماران اطلاع دهید که شیاف‌های مورفین سولفات ممکن است توانایی انجام فعالیت‌های بالقوه خطرناک مانند رانندگی ماشین یا کار با ماشین‌های سنگین را مختل کنند. به بیماران توصیه کنید تا زمانی که ندانند نسبت به دارو چه واکنشی نشان خواهند داد از انجام چنین کارهایی خودداری کنند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.13) مراجعه کنید]. یبوست به بیماران در مورد احتمال یبوست شدید، از جمله دستورالعمل های مدیریتی و زمان مراجعه به پزشک، توصیه کنید [به واکنش های نامطلوب (6) مراجعه کنید]. راهنمای عدم مصرف دارو در: www.padagis.com/medguide/MRPHB موجود است. تولید شده توسط Padagis ® Minneapolis، MN 55427 www.padagis.com Rev 07-23 2204532 1R600 RC PH2