آدفوویر دیپیوکسیل

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی تشدید حاد شدید هپاتیت: در بیمارانی که قرص آدفوویر دیپیوکسیل را قطع می کنند، عملکرد کبد را در فواصل مکرر به مدت حداقل چند ماه به دقت کنترل کنید. (5.1) سمیت کلیوی: عملکرد کلیه را در طول درمان برای همه بیماران، به ویژه آنهایی که از قبل وجود داشته یا خطرات دیگری برای نارسایی کلیوی دارند، کنترل کنید. ممکن است نیاز به تنظیم دوز باشد. (5.2) مقاومت به HIV: قبل از شروع قرص Adefovir Dipivoxil، آزمایش HIV را به همه بیماران پیشنهاد دهید. اچ آی وی درمان نشده ممکن است منجر به مقاومت به HIV شود. (5.3) اسیدوز لاکتیک و هپاتومگالی شدید همراه با استئاتوز: در صورت مشکوک بودن، درمان را تعلیق کنید. (5.4) مصرف همزمان با سایر محصولات: قرص Adefovir Dipivoxil را همزمان با VIREAD یا سایر محصولات حاوی تنوفوویر تجویز نکنید. (5.5) مقاومت بالینی: برای بیماران مبتلا به HBV مقاوم به لامیوودین، از آدفوویر دیپیوکسیل در ترکیب با لامیوودین استفاده کنید. برای همه بیماران، در صورت باقی ماندن DNA HBV سرم بالای 1000 کپی در میلی لیتر با ادامه درمان، درمان را اصلاح کنید. (5.6)

5.1 تشدید هپاتیت پس از قطع درمان تشدید حاد شدید هپاتیت در بیمارانی که درمان ضد هپاتیت B، از جمله درمان با قرص Adefovir Dipivoxil را قطع کرده اند، گزارش شده است. در بیمارانی که قرص آدفوویر دیپیوکسیل را قطع می کنند، عملکرد کبد باید در فواصل مکرر با پیگیری بالینی و آزمایشگاهی حداقل برای چندین ماه کنترل شود. در صورت لزوم، از سرگیری درمان ضد هپاتیت B ممکن است ضروری باشد. در کارآزمایی‌های بالینی قرص‌های آدفوویر دیپیوکسیل، تشدید هپاتیت (افزایش ALT 10 برابر حد بالای طبیعی یا بیشتر) در 25 درصد بیماران پس از قطع قرص آدفوویر دیپیوکسیل رخ داد. این رویدادها در مطالعات GS-98-437 و GS-98-438 (N=492) شناسایی شدند. بیشتر این رویدادها در عرض 12 هفته پس از قطع دارو رخ داد. این تشدیدها عموماً در غیاب تبدیل سروی HBeAg رخ می‌دهند و به‌عنوان افزایش ALT سرم علاوه بر ظهور مجدد تکثیر ویروسی ارائه می‌شوند. در مطالعات HBeAg مثبت و HBeAg منفی در بیماران با عملکرد کبد جبران شده، تشدید به طور کلی با جبران کبدی همراه نبود. با این حال، بیماران مبتلا به بیماری پیشرفته کبدی یا سیروز ممکن است در معرض خطر بالاتری برای جبران خسارت کبدی باشند. اگرچه به نظر می‌رسد که اکثر رویدادها خود محدود شده یا با شروع مجدد درمان برطرف شده‌اند، تشدید هپاتیت شدید، از جمله مرگ و میر، گزارش شده است. بنابراین، بیماران پس از قطع درمان باید به دقت تحت نظر باشند.

5.2 سمیت کلیوی سمیت کلیوی که با شروع تاخیری افزایش تدریجی کراتینین سرم و کاهش فسفر سرم مشخص می شود، از نظر تاریخی نشان داده شده است که سمیت محدود کننده درمان درمان با آدفوویر دیپیوکسیل در دوزهای بسیار بالاتر در بیماران مبتلا به HIV (60 و 12 میلی گرم روزانه در بیماران مزمن B30) است. مصرف مزمن قرص آدفوویر دیپیوکسیل (10 میلی گرم یک بار در روز) ممکن است منجر به تاخیر در سمیت کلیوی شود. خطر کلی سمیت کلیوی در بیماران با عملکرد مناسب کلیه کم است. با این حال، این امر در بیمارانی که در معرض خطر یا دارای اختلال عملکرد کلیوی هستند و بیمارانی که همزمان عوامل نفروتوکسیک مانند سیکلوسپورین، تاکرولیموس، آمینوگلیکوزیدها، وانکومایسین و داروهای ضد التهابی غیر استروئیدی مصرف می کنند، اهمیت ویژه ای دارد [به واکنش های نامطلوب (6.2) و فارماکولوژی بالینی مراجعه کنید (1.2). توصیه می شود که کلیرانس کراتینین در همه بیماران قبل از شروع درمان با قرص Adefovir Dipivoxil محاسبه شود. نظارت بر عملکرد کلیه برای همه بیماران در طول درمان با قرص Adefovir Dipivoxil، به ویژه برای کسانی که از قبل وجود داشته یا خطرات دیگری برای نارسایی کلیوی دارند، مهم است. بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی در ابتدا یا در طول درمان ممکن است نیاز به تنظیم دوز داشته باشند [دوز و نحوه تجویز (2.2) را ببینید]. خطرات و فواید درمان با قرص آدفوویر دیپیوکسیل باید قبل از قطع مصرف قرص آدفوویر دیپیوکسیل در بیمار مبتلا به سمیت کلیوی فوری مورد ارزیابی قرار گیرد. بیماران اطفال اثربخشی و ایمنی قرص آدفوویر دیپیوکسیل در بیماران کمتر از 18 سال با درجات مختلف نارسایی کلیوی مورد مطالعه قرار نگرفته است و هیچ اطلاعاتی برای توصیه دوز در این بیماران در دسترس نیست [به دوز و نحوه تجویز (2.2) مراجعه کنید]. هنگام تجویز قرص آدفوویر دیپیوکسیل برای نوجوانان مبتلا به اختلال عملکرد کلیوی باید احتیاط کرد و عملکرد کلیه در این بیماران باید به دقت کنترل شود.

5.3 مقاومت به HIV قبل از شروع درمان با آدفوویر دیپیوکسیل، آزمایش آنتی بادی HIV باید برای همه بیماران ارائه شود. درمان با درمان‌های ضد هپاتیت B، مانند قرص‌های آدفوویر دیپیوکسیل، که در یک بیمار هپاتیت B مزمن مبتلا به عفونت HIV شناخته‌نشده یا درمان‌نشده، علیه HIV فعالیت دارند، ممکن است منجر به بروز مقاومت به HIV شود. قرص آدفوویر دیپیوکسیل برای سرکوب RNA HIV در بیماران نشان داده نشده است. با این حال، اطلاعات محدودی در مورد استفاده از قرص Adefovir Dipivoxil برای درمان بیماران مبتلا به هپاتیت B مزمن که همزمان با HIV آلوده هستند، وجود دارد.

5.4 اسیدوز لاکتیک/هپاتومگالی شدید همراه با استئاتوز اسیدوز لاکتیک و هپاتومگالی شدید همراه با استئاتوز، از جمله موارد کشنده، با استفاده از آنالوگ های نوکلئوزید به تنهایی یا در ترکیب با داروهای ضد رتروویروسی گزارش شده است. اکثریت این موارد در زنان بوده است. چاقی و قرار گرفتن در معرض نوکلئوزیدهای طولانی مدت ممکن است از عوامل خطر باشد. هنگام تجویز آنالوگ های نوکلئوزیدی به هر بیمار با عوامل خطر شناخته شده برای بیماری کبدی باید احتیاط خاصی کرد. با این حال، مواردی در بیمارانی که هیچ فاکتور خطر شناخته شده ای ندارند نیز گزارش شده است. درمان با قرص آدفوویر دیپیوکسیل در هر بیماری که یافته های بالینی یا آزمایشگاهی حاکی از اسیدوز لاکتیک یا سمیت کبدی (که ممکن است شامل هپاتومگالی و استئاتوز حتی در غیاب افزایش قابل توجه ترانس آمینازها) باشد، باید به حالت تعلیق درآید.

5.5 مصرف همزمان با سایر محصولات قرص آدفوویر دیپیوکسیل نباید همزمان با محصولات حاوی تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات یا تنوفوویر آلافنامید استفاده شود.

5.6 مقاومت بالینی مقاومت در برابر آدفوویر دیپیوکسیل می تواند منجر به بازگشت بار ویروسی شود که ممکن است منجر به تشدید هپاتیت B شود و در شرایط کاهش عملکرد کبدی، منجر به جبران خسارت کبدی و عواقب مرگبار احتمالی شود. به منظور کاهش خطر مقاومت در بیماران مبتلا به HBV مقاوم به لامیوودین، آدفوویر دیپیوکسیل باید در ترکیب با لامیوودین استفاده شود نه به عنوان تک درمانی آدفوویر دیپیووکسیل. به منظور کاهش خطر مقاومت در تمام بیمارانی که تک‌تراپی با آدفوویر دیپیووکسیل دریافت می‌کنند، اگر DNA HBV سرم با ادامه درمان بیش از 1000 کپی در میلی‌لیتر باقی بماند، باید اصلاحی در درمان در نظر گرفته شود. داده های طولانی مدت (144 هفته) از مطالعه 438 (N = 124) نشان می دهد که بیماران با سطوح HBV DNA بیشتر از 1000 کپی در میلی لیتر در هفته 48 درمان با آدفوویر دیپیوکسیل نسبت به بیمارانی که سطوح سرمی HBV DNA کمتر از 1000 کپی در هر میلی لیتر در هفته درمان داشتند، در معرض خطر بیشتری برای ایجاد مقاومت بودند.

5.1 تشدید هپاتیت پس از قطع درمان تشدید حاد شدید هپاتیت در بیمارانی که درمان ضد هپاتیت B، از جمله درمان با قرص Adefovir Dipivoxil را قطع کرده اند، گزارش شده است. در بیمارانی که قرص آدفوویر دیپیوکسیل را قطع می کنند، عملکرد کبد باید در فواصل مکرر با پیگیری بالینی و آزمایشگاهی حداقل برای چندین ماه کنترل شود. در صورت لزوم، از سرگیری درمان ضد هپاتیت B ممکن است ضروری باشد. در کارآزمایی‌های بالینی قرص‌های آدفوویر دیپیوکسیل، تشدید هپاتیت (افزایش ALT 10 برابر حد بالای طبیعی یا بیشتر) در 25 درصد بیماران پس از قطع قرص آدفوویر دیپیوکسیل رخ داد. این رویدادها در مطالعات GS-98-437 و GS-98-438 (N=492) شناسایی شدند. بیشتر این رویدادها در عرض 12 هفته پس از قطع دارو رخ داد. این تشدیدها عموماً در غیاب تبدیل سروی HBeAg رخ می‌دهند و به‌عنوان افزایش ALT سرم علاوه بر ظهور مجدد تکثیر ویروسی ارائه می‌شوند. در مطالعات HBeAg مثبت و HBeAg منفی در بیماران با عملکرد کبد جبران شده، تشدید به طور کلی با جبران کبدی همراه نبود. با این حال، بیماران مبتلا به بیماری پیشرفته کبدی یا سیروز ممکن است در معرض خطر بالاتری برای جبران خسارت کبدی باشند. اگرچه به نظر می‌رسد که اکثر رویدادها خود محدود شده یا با شروع مجدد درمان برطرف شده‌اند، تشدید هپاتیت شدید، از جمله مرگ و میر، گزارش شده است. بنابراین، بیماران پس از قطع درمان باید به دقت تحت نظر باشند.

5.2 سمیت کلیوی سمیت کلیوی که با شروع تاخیری افزایش تدریجی کراتینین سرم و کاهش فسفر سرم مشخص می شود، از نظر تاریخی نشان داده شده است که سمیت محدود کننده درمان درمان با آدفوویر دیپیوکسیل در دوزهای بسیار بالاتر در بیماران مبتلا به HIV (60 و 12 میلی گرم روزانه در بیماران مزمن B30) است. مصرف مزمن قرص آدفوویر دیپیوکسیل (10 میلی گرم یک بار در روز) ممکن است منجر به تاخیر در سمیت کلیوی شود. خطر کلی سمیت کلیوی در بیماران با عملکرد مناسب کلیه کم است. با این حال، این امر در بیمارانی که در معرض خطر یا دارای اختلال عملکرد کلیوی هستند و بیمارانی که همزمان عوامل نفروتوکسیک مانند سیکلوسپورین، تاکرولیموس، آمینوگلیکوزیدها، وانکومایسین و داروهای ضد التهابی غیر استروئیدی مصرف می کنند، اهمیت ویژه ای دارد [به واکنش های نامطلوب (6.2) و فارماکولوژی بالینی مراجعه کنید (1.2). توصیه می شود که کلیرانس کراتینین در همه بیماران قبل از شروع درمان با قرص Adefovir Dipivoxil محاسبه شود. نظارت بر عملکرد کلیه برای همه بیماران در طول درمان با قرص Adefovir Dipivoxil، به ویژه برای کسانی که از قبل وجود داشته یا خطرات دیگری برای نارسایی کلیوی دارند، مهم است. بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی در ابتدا یا در طول درمان ممکن است نیاز به تنظیم دوز داشته باشند [دوز و نحوه تجویز (2.2) را ببینید]. خطرات و فواید درمان با قرص آدفوویر دیپیوکسیل باید قبل از قطع مصرف قرص آدفوویر دیپیوکسیل در بیمار مبتلا به سمیت کلیوی فوری مورد ارزیابی قرار گیرد. بیماران اطفال اثربخشی و ایمنی قرص آدفوویر دیپیوکسیل در بیماران کمتر از 18 سال با درجات مختلف نارسایی کلیوی مورد مطالعه قرار نگرفته است و هیچ اطلاعاتی برای توصیه دوز در این بیماران در دسترس نیست [به دوز و نحوه تجویز (2.2) مراجعه کنید]. هنگام تجویز قرص آدفوویر دیپیوکسیل برای نوجوانان مبتلا به اختلال عملکرد کلیوی باید احتیاط کرد و عملکرد کلیه در این بیماران باید به دقت کنترل شود.

5.3 مقاومت به HIV قبل از شروع درمان با آدفوویر دیپیوکسیل، آزمایش آنتی بادی HIV باید برای همه بیماران ارائه شود. درمان با درمان‌های ضد هپاتیت B، مانند قرص‌های آدفوویر دیپیوکسیل، که در یک بیمار هپاتیت B مزمن مبتلا به عفونت HIV شناخته‌نشده یا درمان‌نشده، علیه HIV فعالیت دارند، ممکن است منجر به بروز مقاومت به HIV شود. قرص آدفوویر دیپیوکسیل برای سرکوب RNA HIV در بیماران نشان داده نشده است. با این حال، اطلاعات محدودی در مورد استفاده از قرص Adefovir Dipivoxil برای درمان بیماران مبتلا به هپاتیت B مزمن که همزمان با HIV آلوده هستند، وجود دارد.

5.4 اسیدوز لاکتیک/هپاتومگالی شدید همراه با استئاتوز اسیدوز لاکتیک و هپاتومگالی شدید همراه با استئاتوز، از جمله موارد کشنده، با استفاده از آنالوگ های نوکلئوزید به تنهایی یا در ترکیب با داروهای ضد رتروویروسی گزارش شده است. اکثریت این موارد در زنان بوده است. چاقی و قرار گرفتن در معرض نوکلئوزیدهای طولانی مدت ممکن است از عوامل خطر باشد. هنگام تجویز آنالوگ های نوکلئوزیدی به هر بیمار با عوامل خطر شناخته شده برای بیماری کبدی باید احتیاط خاصی کرد. با این حال، مواردی در بیمارانی که هیچ فاکتور خطر شناخته شده ای ندارند نیز گزارش شده است. درمان با قرص آدفوویر دیپیوکسیل در هر بیماری که یافته های بالینی یا آزمایشگاهی حاکی از اسیدوز لاکتیک یا سمیت کبدی (که ممکن است شامل هپاتومگالی و استئاتوز حتی در غیاب افزایش قابل توجه ترانس آمینازها) باشد، باید به حالت تعلیق درآید.

5.5 مصرف همزمان با سایر محصولات قرص آدفوویر دیپیوکسیل نباید همزمان با محصولات حاوی تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات یا تنوفوویر آلافنامید استفاده شود.

5.6 مقاومت بالینی مقاومت در برابر آدفوویر دیپیوکسیل می تواند منجر به بازگشت بار ویروسی شود که ممکن است منجر به تشدید هپاتیت B شود و در شرایط کاهش عملکرد کبدی، منجر به جبران خسارت کبدی و عواقب مرگبار احتمالی شود. به منظور کاهش خطر مقاومت در بیماران مبتلا به HBV مقاوم به لامیوودین، آدفوویر دیپیوکسیل باید در ترکیب با لامیوودین استفاده شود نه به عنوان تک درمانی آدفوویر دیپیووکسیل. به منظور کاهش خطر مقاومت در تمام بیمارانی که تک‌تراپی با آدفوویر دیپیووکسیل دریافت می‌کنند، اگر DNA HBV سرم با ادامه درمان بیش از 1000 کپی در میلی‌لیتر باقی بماند، باید اصلاحی در درمان در نظر گرفته شود. داده های طولانی مدت (144 هفته) از مطالعه 438 (N = 124) نشان می دهد که بیماران با سطوح HBV DNA بیشتر از 1000 کپی در میلی لیتر در هفته 48 درمان با آدفوویر دیپیوکسیل نسبت به بیمارانی که سطوح سرمی HBV DNA کمتر از 1000 کپی در هر میلی لیتر در هفته درمان داشتند، در معرض خطر بیشتری برای ایجاد مقاومت بودند.

عوارض جانبی زیر در بخش‌های دیگر برچسب‌گذاری مورد بحث قرار گرفته است: تشدید حاد شدید هپاتیت [به هشدارهای جعبه‌ای، هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید] سمیت کلیوی [نگاه کنید به هشدار جعبه، هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2)] ] شایع‌ترین واکنش نامطلوب در بیماران نسبت به اسید (5%). سردرد، درد شکم و حالت تهوع. (6.1) شایع ترین واکنش نامطلوب در بیماران مبتلا به بیماری کبدی مقاوم به لامیوودین قبل و بعد از پیوند، افزایش کراتینین بود. (6.2) برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با آزمایشگاه‌های Sigmapharm به شماره (1-215-352-6655) یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. شواهد بالینی و آزمایشگاهی دال بر تشدید هپاتیت پس از قطع درمان با قرص آدفوویر دیپیوکسیل رخ داده است. عوارض جانبی قرص های آدفوویر دیپیوکسیل که در مطالعات کنترل شده با دارونما و برچسب باز شناسایی شده اند عبارتند از: آستنی، سردرد، درد شکمی، اسهال، تهوع، سوء هاضمه، نفخ، افزایش کراتینین و هیپوفسفاتمی. بروز این عوارض جانبی در مطالعات 437 و 438، که در آن 522 بیمار مبتلا به هپاتیت B مزمن و بیماری کبدی جبران شده درمان دوسوکور با قرص آدفوویر دیپیوکسیل (N=294) یا دارونما (N=228) به مدت 48 هفته دریافت کردند، در جدول 2 ارائه شده است. بیمارانی که قرص های برچسب باز Adefovir Dipivoxil را تا 240 هفته در مطالعه 438 دریافت کردند، واکنش های جانبی مشابهی از نظر ماهیت و شدت با موارد گزارش شده در 48 هفته اول گزارش کردند. جدول 2 عوارض جانبی (درجات 1-4) گزارش شده در ≥3٪ از همه بیماران تحت درمان با قرص Adefovir Dipivoxil در مطالعات تلفیقی 437-438 مطالعه (0-48 هفته) یک واکنش نامطلوب Adefovir Dipivoxil (294 میلی گرم = N قرص Asbo22 N) 13% 14% سردرد 9% 10% درد شکم 9% 11% حالت تهوع 5% 8% نفخ شکم 4% 4% اسهال 3% 4% سوء هاضمه 3% 2% a در این مطالعات، بروز کلی عوارض جانبی واکنش‌ها با قرص‌های آدفوویر دیپیوکسیل مشابه واکنش‌های گزارش‌شده با دارونما بود. بروز عوارض جانبی از رویدادهای مرتبط با درمان که توسط محققین مطالعه شناسایی شده است، ناشی می شود. هیچ یک از بیماران تحت درمان با قرص Adefovir Dipivoxil افزایش تایید شده کراتینین سرم بیش از 0.5 میلی گرم در دسی لیتر یا کاهش فسفر تایید شده به 2 میلی گرم در دسی لیتر یا کمتر تا هفته 48 را نداشتند. تا هفته 96، 2 درصد از بیماران تحت درمان با قرص آدفوویر دیپیوکسیل، بر اساس تخمین کاپلان مایر، افزایش کراتینین سرم بیش از یا مساوی 0.5 میلی گرم در دسی لیتر نسبت به پایه داشتند (هیچ نتیجه کنترل شده با دارونما برای مقایسه فراتر از هفته 48 در دسترس نبود). برای بیمارانی که در مطالعه 438 مصرف قرص آدفوویر دیپیووکسیل را تا 240 هفته انتخاب کردند، 4 نفر از 125 بیمار (3%) افزایش تایید شده 0.5 میلی گرم در دسی لیتر نسبت به شروع مطالعه داشتند. افزایش کراتینین در 1 بیمار که درمان را برای همیشه قطع کرد برطرف شد و در 3 بیمار که درمان را ادامه دادند ثابت ماند. برای 65 بیمار که در مطالعه 437 قرص آدفوویر دیپیوکسیل را تا 240 هفته ادامه دادند، 6 بیمار افزایش تایید شده کراتینین سرم بیش از 0.5 میلی گرم در دسی لیتر نسبت به سطح پایه داشتند و 2 بیمار مطالعه را به دلیل افزایش غلظت کراتینین سرم متوقف کردند. برای مشاهده تغییرات در کراتینین سرم در بیماران مبتلا به نارسایی زمینه ای کلیوی در ابتدا، به واکنش های نامطلوب (6.2) مراجعه کنید.

6.2 بیماران با خطر ویژه بیماران قبل و بعد از پیوند کبد عوارض جانبی اضافی مشاهده شده از یک مطالعه برچسب باز (مطالعه 435) در بیماران قبل و بعد از پیوند کبد مبتلا به هپاتیت مزمن B و هپاتیت B مقاوم به لامیوودین که Adefovir Dipivoxil یک بار در روز برای هفته ها تا 20 بار تجویز می شود: عملکرد غیر طبیعی کلیه، نارسایی کلیه، استفراغ، بثورات و خارش. تغییرات در عملکرد کلیه در بیماران قبل و بعد از پیوند کبد با عوامل خطر برای اختلال عملکرد کلیه، از جمله مصرف همزمان سیکلوسپورین و تاکرولیموس، نارسایی کلیوی در ابتدا، فشار خون بالا، دیابت و پیوند در حین مطالعه رخ داد. بنابراین، ارزیابی نقش کمک کننده قرص آدفوویر دیپیوکسیل در این تغییرات در عملکرد کلیه دشوار است. افزایش کراتینین سرم بیشتر یا مساوی 0.3 میلی گرم در دسی لیتر از ابتدای شروع، در 37٪ و 53٪ از بیماران قبل از پیوند کبد، به ترتیب در هفته های 48 و 96، توسط تخمین های Kaplan-Meier مشاهده شد. افزایش کراتینین سرم بیشتر یا مساوی 0.3 میلی گرم در دسی لیتر از سطح پایه در 32% و 51% از بیماران پس از پیوند کبد به ترتیب در هفته های 48 و 96 بر اساس تخمین کاپلان مایر مشاهده شد. مقادیر فسفر سرم کمتر از 2 میلی گرم در دسی لیتر در 3/226 (1.3%) از بیماران قبل از پیوند کبد و در 6/241 (2.5%) از بیماران پس از پیوند کبد در آخرین بازدید مطالعه مشاهده شد. چهار درصد (19 از 467) از بیماران درمان با قرص Adefovir Dipivoxil را به دلیل عوارض کلیوی قطع کردند.

6.3 بیماران اطفال ارزیابی عوارض جانبی بر اساس یک مطالعه کنترل شده با دارونما (مطالعه 518) است که در آن 173 بیمار کودک در سنین 2 تا کمتر از 18 سال مبتلا به هپاتیت B مزمن و بیماری کبدی جبران شده درمان دوسوکور با آدفوویر دیپیووکسیل دریافت کردند، 8 هفته (8 = 1 قرص S4) مطالعات بالینی (14.4) و استفاده در جمعیت های خاص (8.4) ] . مشخصات ایمنی قرص Adefovir Dipivoxil در بیماران 12 تا کمتر از 18 سال (N = 56) مشابه آنچه در بزرگسالان مشاهده شد بود. هیچ بیمار اطفال تحت درمان با قرص آدفوویر دیپیوکسیل افزایش تایید شده کراتینین سرم بیش از یا مساوی 0.5 میلی گرم در دسی لیتر از ابتدای شروع یا کاهش تایید شده فسفر به کمتر از 2 میلی گرم در دسی لیتر تا هفته 48 نداشت.

6.4 تجارب پس از بازاریابی علاوه بر گزارشات عوارض جانبی از کارآزمایی های بالینی، عوارض جانبی احتمالی زیر نیز در طول استفاده پس از تایید آدفوویر دیپیوکسیل شناسایی شده است. از آنجایی که این رویدادها به طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه ناشناخته گزارش شده اند، تخمین فراوانی را نمی توان انجام داد. اختلالات متابولیسم و ​​تغذیه: هیپوفسفاتمی اختلالات گوارشی: پانکراتیت اختلالات سیستم اسکلتی عضلانی و بافت همبند: میوپاتی، استئومالاسی (که به صورت درد استخوان ظاهر می شود و ممکن است منجر به شکستگی شود)، هر دو مرتبط با توبولوپاتی پروگزیمال کلیه اختلالات کلیوی و ادراری: نارسایی کلیوی، سندرم فانکونی توپاتیوبول،

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. شواهد بالینی و آزمایشگاهی دال بر تشدید هپاتیت پس از قطع درمان با قرص آدفوویر دیپیوکسیل رخ داده است. عوارض جانبی قرص های آدفوویر دیپیوکسیل که در مطالعات کنترل شده با دارونما و برچسب باز شناسایی شده اند عبارتند از: آستنی، سردرد، درد شکمی، اسهال، تهوع، سوء هاضمه، نفخ، افزایش کراتینین و هیپوفسفاتمی. بروز این عوارض جانبی در مطالعات 437 و 438، که در آن 522 بیمار مبتلا به هپاتیت B مزمن و بیماری کبدی جبران شده درمان دوسوکور با قرص آدفوویر دیپیوکسیل (N=294) یا دارونما (N=228) به مدت 48 هفته دریافت کردند، در جدول 2 ارائه شده است. بیمارانی که قرص های برچسب باز Adefovir Dipivoxil را تا 240 هفته در مطالعه 438 دریافت کردند، واکنش های جانبی مشابهی از نظر ماهیت و شدت با موارد گزارش شده در 48 هفته اول گزارش کردند. جدول 2 عوارض جانبی (درجات 1-4) گزارش شده در ≥3٪ از همه بیماران تحت درمان با قرص Adefovir Dipivoxil در مطالعات تلفیقی 437-438 مطالعه (0-48 هفته) یک واکنش نامطلوب Adefovir Dipivoxil (294 میلی گرم = N قرص Asbo22 N) 13% 14% سردرد 9% 10% درد شکم 9% 11% حالت تهوع 5% 8% نفخ شکم 4% 4% اسهال 3% 4% سوء هاضمه 3% 2% a در این مطالعات، بروز کلی عوارض جانبی واکنش‌ها با قرص‌های آدفوویر دیپیوکسیل مشابه واکنش‌های گزارش‌شده با دارونما بود. بروز عوارض جانبی از رویدادهای مرتبط با درمان که توسط محققین مطالعه شناسایی شده است، ناشی می شود. هیچ یک از بیماران تحت درمان با قرص Adefovir Dipivoxil افزایش تایید شده کراتینین سرم بیش از 0.5 میلی گرم در دسی لیتر یا کاهش فسفر تایید شده به 2 میلی گرم در دسی لیتر یا کمتر تا هفته 48 را نداشتند. تا هفته 96، 2 درصد از بیماران تحت درمان با قرص آدفوویر دیپیوکسیل، بر اساس تخمین کاپلان مایر، افزایش کراتینین سرم بیش از یا مساوی 0.5 میلی گرم در دسی لیتر نسبت به پایه داشتند (هیچ نتیجه کنترل شده با دارونما برای مقایسه فراتر از هفته 48 در دسترس نبود). برای بیمارانی که در مطالعه 438 مصرف قرص آدفوویر دیپیووکسیل را تا 240 هفته انتخاب کردند، 4 نفر از 125 بیمار (3%) افزایش تایید شده 0.5 میلی گرم در دسی لیتر نسبت به شروع مطالعه داشتند. افزایش کراتینین در 1 بیمار که درمان را برای همیشه قطع کرد برطرف شد و در 3 بیمار که درمان را ادامه دادند ثابت ماند. برای 65 بیمار که در مطالعه 437 قرص آدفوویر دیپیوکسیل را تا 240 هفته ادامه دادند، 6 بیمار افزایش تایید شده کراتینین سرم بیش از 0.5 میلی گرم در دسی لیتر نسبت به سطح پایه داشتند و 2 بیمار مطالعه را به دلیل افزایش غلظت کراتینین سرم متوقف کردند. برای مشاهده تغییرات در کراتینین سرم در بیماران مبتلا به نارسایی زمینه ای کلیوی در ابتدا، به واکنش های نامطلوب (6.2) مراجعه کنید.

6.2 بیماران با خطر ویژه بیماران قبل و بعد از پیوند کبد عوارض جانبی اضافی مشاهده شده از یک مطالعه برچسب باز (مطالعه 435) در بیماران قبل و بعد از پیوند کبد مبتلا به هپاتیت مزمن B و هپاتیت B مقاوم به لامیوودین که Adefovir Dipivoxil یک بار در روز برای هفته ها تا 20 بار تجویز می شود: عملکرد غیر طبیعی کلیه، نارسایی کلیه، استفراغ، بثورات و خارش. تغییرات در عملکرد کلیه در بیماران قبل و بعد از پیوند کبد با عوامل خطر برای اختلال عملکرد کلیه، از جمله مصرف همزمان سیکلوسپورین و تاکرولیموس، نارسایی کلیوی در ابتدا، فشار خون بالا، دیابت و پیوند در حین مطالعه رخ داد. بنابراین، ارزیابی نقش کمک کننده قرص آدفوویر دیپیوکسیل در این تغییرات در عملکرد کلیه دشوار است. افزایش کراتینین سرم بیشتر یا مساوی 0.3 میلی گرم در دسی لیتر از ابتدای شروع، در 37٪ و 53٪ از بیماران قبل از پیوند کبد، به ترتیب در هفته های 48 و 96، توسط تخمین های Kaplan-Meier مشاهده شد. افزایش کراتینین سرم بیشتر یا مساوی 0.3 میلی گرم در دسی لیتر از سطح پایه در 32% و 51% از بیماران پس از پیوند کبد به ترتیب در هفته های 48 و 96 بر اساس تخمین کاپلان مایر مشاهده شد. مقادیر فسفر سرم کمتر از 2 میلی گرم در دسی لیتر در 3/226 (1.3%) از بیماران قبل از پیوند کبد و در 6/241 (2.5%) از بیماران پس از پیوند کبد در آخرین بازدید مطالعه مشاهده شد. چهار درصد (19 از 467) از بیماران درمان با قرص Adefovir Dipivoxil را به دلیل عوارض جانبی کلیوی قطع کردند.

6.3 بیماران اطفال ارزیابی عوارض جانبی بر اساس یک مطالعه کنترل شده با دارونما (مطالعه 518) است که در آن 173 بیمار کودک در سنین 2 تا کمتر از 18 سال مبتلا به هپاتیت B مزمن و بیماری کبدی جبران شده درمان دوسوکور با آدفوویر دیپیووکسیل دریافت کردند، 8 هفته (8 = 1 قرص S4) مطالعات بالینی (14.4) و استفاده در جمعیت های خاص (8.4) ] . مشخصات ایمنی قرص Adefovir Dipivoxil در بیماران 12 تا کمتر از 18 سال (N = 56) مشابه آنچه در بزرگسالان مشاهده شد بود. هیچ بیمار اطفال تحت درمان با قرص آدفوویر دیپیوکسیل افزایش تایید شده کراتینین سرم بیش از یا مساوی 0.5 میلی گرم در دسی لیتر از ابتدای شروع یا کاهش تایید شده فسفر به کمتر از 2 میلی گرم در دسی لیتر تا هفته 48 نداشت.

6.4 تجارب پس از بازاریابی علاوه بر گزارشات عوارض جانبی از کارآزمایی های بالینی، عوارض جانبی احتمالی زیر نیز در طول استفاده پس از تایید آدفوویر دیپیوکسیل شناسایی شده است. از آنجایی که این رویدادها به طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه ناشناخته گزارش شده اند، تخمین فراوانی را نمی توان انجام داد. اختلالات متابولیسم و ​​تغذیه: هیپوفسفاتمی اختلالات گوارشی: پانکراتیت اختلالات سیستم اسکلتی عضلانی و بافت همبند: میوپاتی، استئومالاسی (که به صورت درد استخوان ظاهر می شود و ممکن است منجر به شکستگی شود)، هر دو مرتبط با توبولوپاتی پروگزیمال کلیه اختلالات کلیوی و ادراری: نارسایی کلیوی، سندرم فانکونی توپاتیوبول،

8 استفاده در جمعیت خاص اطفال: در کودکان کمتر از 12 سال توصیه نمی شود. (2.1، 8.4، 14.4) نارسایی کلیوی: ممکن است نیاز به تنظیم دوز باشد. (2.2)

8.1 ثبت قرار گرفتن در معرض حاملگی در دوران بارداری یک دفتر ثبت قرار گرفتن در معرض حاملگی وجود دارد که نتایج بارداری را در زنانی که در دوران بارداری در معرض قرص آدفوویر دیپیوکسیل قرار گرفته اند را بررسی می کند. ارائه دهندگان مراقبت های بهداشتی تشویق می شوند بیماران را با تماس با ثبت نام حاملگی ضد رتروویروسی (APR) به شماره 1-800-258-4263 ثبت نام کنند. خلاصه خطر اطلاعات بارداری آینده نگر از APR برای ارزیابی کافی خطر نقص مادرزادی، سقط جنین یا پیامدهای نامطلوب مادر یا جنین کافی نیست. استفاده از آدفوویر دیزوپروکسیل (ADV) در دوران بارداری در تعداد محدودی از افراد گزارش شده به APR ارزیابی شده است و تعداد مواجهه با آدفوویر برای ارزیابی خطر در مقایسه با جمعیت مرجع کافی نیست. نرخ پیشینه تخمینی برای نقایص مادرزادی اصلی 2.7٪ در جمعیت مرجع ایالات متحده برنامه نقایص مادرزادی متروپولیتن آتلانتا (MACDP) است. میزان تخمینی سقط جنین در APR گزارش نشده است. همه حاملگی ها دارای خطر پس زمینه نقص مادرزادی، از دست دادن یا سایر پیامدهای نامطلوب هستند. تخمین میزان سقط جنین در جمعیت عمومی ایالات متحده 15 تا 20 درصد است. در مطالعات تولید مثل حیوانی با ADV خوراکی، هیچ اثر نامطلوب رشدی در مواجهه (Cmax) 23 برابر بیشتر در موش‌ها و 40 برابر بیشتر در خرگوش‌ها نسبت به دوز توصیه‌شده (RHD) قرص‌های آدفوویر دیپیوکسیل مشاهده نشد (به داده‌ها مراجعه کنید). داده های حیوانی در یک مطالعه رشد جنینی- جنینی، ADV به صورت خوراکی در خرگوش های باردار (با 1، 5، یا 20 میلی گرم بر کیلوگرم در روز) در طول اندام زایی (در روزهای 6 تا 18 بارداری) تجویز شد. هیچ اثر نامطلوب رشدی تا بالاترین دوز آزمایش شده، در مواجهه سیستمیک (Cmax) 40 برابر در انسان در RHD قرص آدفوویر دیپیوکسیل مشاهده نشد. در یک مطالعه رشد قبل و بعد از زایمان، ADV به صورت خوراکی در موش‌های باردار (با دوزهای 2.5، 10، یا 40 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز) از اندام‌زایی، تا اواخر بارداری، زایمان و شیردهی (روز 7 بارداری تا روز 20 شیردهی/پس از زایمان) تجویز شد. کاهش وزن بدن فرزندان به دلیل سمیت مادری در مواجهه سیستمیک 23 برابر در انسان در RHD قرص آدفوویر دیپیوکسیل مشاهده شد. در یک مطالعه رشد جنین و جنین، ADV به صورت داخل وریدی در موش‌های باردار (با دوزهای 2.5، 10 و 20 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز) در طول اندام‌زایی (روز 6 تا 15 بارداری) تجویز شد. مسمومیت جنینی شامل ناهنجاری‌ها (ناسارکا، برآمدگی افسرده چشم، فتق ناف و دم تا خورده) و تغییرات اسکلتی (کاهش استخوان‌های متاکارپ استخوانی، افزایش مهره‌های سینه‌ای و کاهش مهره‌های کمر) در مواجهه سیستمیک با A در 8 برابر بیشتر از RHD در انسان رخ داد. قرص دیپیوکسیل هیچ اثر نامطلوب رشدی در مواجهه (Cmax) 12 برابر در انسان در RHD قرص آدفوویر دیپیوکسیل مشاهده نشد.

8.2 خلاصه خطر شیردهی مشخص نیست که آیا آدفوویر در شیر مادر وجود دارد، بر تولید شیر انسان تأثیر می‌گذارد یا تأثیراتی بر روی شیرخوار شیرده دارد. فواید رشدی و سلامتی تغذیه با شیر مادر باید همراه با نیاز بالینی مادر به قرص آدفوویر دیپیوکسیل و هرگونه عوارض جانبی احتمالی بر روی نوزاد شیرخوار از قرص آدفوویر دیپیووکسیل یا بیماری زمینه ای مادر در نظر گرفته شود.

8.4 استفاده در کودکان بیماران کودکان 12 تا کمتر از 18 سال: ایمنی، اثربخشی و فارماکوکینتیک قرص Adefovir Dipivoxil در بیماران اطفال (12 تا کمتر از 18 سال) در یک مطالعه دوسوکور، تصادفی، کنترل شده با دارونما (GS-5-88، GS-5-8) مورد بررسی قرار گرفت. کودکان مبتلا به هپاتیت B مزمن و بیماری کبدی جبران شده. نسبت بیماران تحت درمان با قرص Adefovir Dipivoxil که به نقطه پایانی اولیه اثربخشی HBV DNA سرم کمتر از 1000 نسخه در میلی لیتر و سطح نرمال ALT در پایان 48 هفته درمان نابینا دست یافتند، در مقایسه با بیماران تحت درمان با دارونما (0%) (1 Dosage2 andverse4)، به طور قابل توجهی بیشتر بود (23%). واکنش ها (6.3) ] . بیماران اطفال 2 تا کمتر از 12 سال: بیماران 2 تا کمتر از 12 سال نیز در مطالعه 518 مورد ارزیابی قرار گرفتند. قرص Adefovir Dipivoxil برای استفاده در کودکان زیر 12 سال توصیه نمی شود.

8.5 استفاده در دوران سالمندی مطالعات بالینی قرص آدفوویر دیپیوکسیل تعداد کافی از بیماران 65 ساله و بالاتر را برای تعیین اینکه آیا آنها متفاوت از بیماران جوانتر پاسخ می دهند، شامل نمی شود. به طور کلی، هنگام تجویز برای بیماران مسن باید احتیاط کرد، زیرا آنها به دلیل بیماری همزمان یا سایر درمان‌های دارویی، دفعات بیشتری از کاهش عملکرد کلیوی یا قلبی دارند.

8.6 بیماران با اختلال عملکرد کلیه توصیه می شود که فاصله دوز قرص Adefovir Dipivoxil در بیماران بزرگسال با کلیرانس پایه کراتینین کمتر از 50 میلی لیتر در دقیقه اصلاح شود. فارماکوکینتیک آدفوویر در بیماران غیر همودیالیزی با کلیرانس کراتینین کمتر از 10 میلی لیتر در دقیقه یا در بیماران نوجوان مبتلا به نارسایی کلیوی ارزیابی نشده است. بنابراین، هیچ توصیه دوزی برای این بیماران در دسترس نیست [به دوز و نحوه تجویز (2.2) و هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید].

12.1 مکانیسم اثر آدفوویر یک داروی ضد ویروسی است [به Microbiology (12.4) مراجعه کنید].

12.3 فارماکوکینتیک افراد بزرگسال فارماکوکینتیک آدفوویر در داوطلبان سالم و بیماران مبتلا به هپاتیت B مزمن ارزیابی شده است. فارماکوکینتیک آدفوویر بین این جمعیت ها مشابه است. جذب آدفوویر دیپیوکسیل یک پیش داروی دی استری از بخش فعال آدفوویر است. بر اساس یک مقایسه مطالعات متقابل، فراهمی زیستی خوراکی آدفوویر از قرص‌های آدفوویر دیپیوکسیل 59 درصد است. پس از تجویز خوراکی یک دوز 10 میلی گرمی قرص آدفوویر دیپیوکسیل در بیماران هپاتیت B مزمن (14=N)، اوج غلظت آدفوویر پلاسمایی (C max ) 18.4 ± 6.26 نانوگرم در میلی لیتر (میانگین ± انحراف معیار) بود و بین 0.58 ساعت و 0.07 ساعت بعد از 0.5 = 4 ساعت رخ داد. منطقه آدفوویر زیر منحنی غلظت-زمان پلاسما (AUC 0-∞) 70.0 ± 220 نانوگرم در ساعت در میلی لیتر بود. غلظت آدفوویر پلاسما به صورت دو نمایی با نیمه عمر حذف نهایی 65/1 ± 48/7 ساعت کاهش یافت. فارماکوکینتیک آدفوویر در افراد با عملکرد کلیوی کافی تحت تأثیر دوز روزانه 10 میلی گرم قرص آدفوویر دیپیوکسیل در طی هفت روز قرار نگرفت. تأثیر مصرف طولانی مدت یک بار در روز قرص 10 میلی گرم آدفوویر دیپیوکسیل بر فارماکوکینتیک آدفوویر ارزیابی نشده است. اثرات غذا بر جذب خوراکی قرار گرفتن در معرض آدفوویر زمانی که یک دوز منفرد 10 میلی گرم از قرص آدفوویر دیپیوکسیل همراه با غذا (یک وعده غذایی پرچرب تقریباً 1000 کیلوکالری) تجویز شد، تأثیری نداشت. قرص آدفوویر دیپیوکسیل ممکن است بدون توجه به غذا مصرف شود. توزیع اتصال آدفوویر در شرایط آزمایشگاهی به پلاسمای انسانی یا پروتئین های سرم انسانی کمتر یا برابر با 4 درصد در محدوده غلظت آدفوویر 0.1 تا 25 میکروگرم در میلی لیتر است. حجم توزیع در حالت پایدار پس از تجویز داخل وریدی 1.0 یا 3.0 میلی گرم بر کیلوگرم در روز به ترتیب 75 ± 392 و 9 ± 352 میلی لیتر بر کیلوگرم است. متابولیسم و ​​دفع پس از مصرف خوراکی، آدفوویر دیپیوکسیل به سرعت به آدفوویر تبدیل می شود. چهل و پنج درصد از دوز به صورت آدفوویر در ادرار طی 24 ساعت در حالت پایدار پس از دوزهای خوراکی 10 میلی گرم قرص آدفوویر دیپیوکسیل بازیابی می شود. آدفوویر از طریق ترکیبی از فیلتراسیون گلومرولی و ترشح لوله ای فعال دفع می شود [به تداخلات دارویی (7) و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید. ارزیابی تداخلات دارویی آدفوویر دیپیوکسیل به سرعت در داخل بدن به آدفوویر تبدیل می شود. آدفوویر در غلظت‌های بسیار بالاتر (بیشتر از 4000 برابر) از آنزیم‌های CYP450 انسانی، CYP1A2، CYP2C9، CYP2C19، CYP2D6 و CYP3A4، در داخل بدن مشاهده نشد. آدفوویر سوبسترای این آنزیم ها نیست. با این حال، پتانسیل آدفوویر برای القای آنزیم های CYP450 ناشناخته است. بر اساس نتایج این آزمایش‌های آزمایشگاهی و مسیر حذف کلیوی آدفوویر، پتانسیل تداخلات با واسطه CYP450 شامل آدفوویر به‌عنوان یک مهارکننده یا سوبسترا با سایر محصولات دارویی کم است. فارماکوکینتیک آدفوویر در داوطلبان بالغ سالم پس از تجویز دوزهای متعدد قرص آدفوویر دیپیوکسیل (10 میلی گرم یک بار در روز) در ترکیب با لامیوودین (100 میلی گرم یک بار در روز) (18=N)، تری متوپریم/سولفامتوکسازول (160/800 میلی گرم 8 بار در روز) (1000 میلی گرم 160 میلی گرم دو بار در روز) (N0min = 100mg 1 بار در روز) ارزیابی شده است. (N=20)، ایبوپروفن (800 میلی گرم سه بار در روز) (N=18) و روده دیدانوزین پوشش داده شده (400 میلی گرم) (N=21). فارماکوکینتیک آدفوویر همچنین در بیماران پس از پیوند کبد پس از تجویز دوزهای متعدد قرص آدفوویر دیپیوکسیل (10 میلی گرم یک بار در روز) در ترکیب با تاکرولیموس (N = 16) ارزیابی شده است. فارماکوکینتیک آدفوویر در داوطلبان سالم به دنبال اینترفرون α-2a پگیله شده تک دوز (PEG-IFN) (180 میکروگرم) (N=15) ارزیابی شده است. آدفوویر فارماکوکینتیک لامیوودین، تری متوپریم/سولفامتوکسازول، استامینوفن، ایبوپروفن، دیدانوزین پوشش داده شده روده (دیدانوزین EC) یا تاکرولیموس را تغییر نداد. ارزیابی اثر آدفوویر بر فارماکوکینتیک اینترفرون α-2a پگیله شده به دلیل تنوع بالای اینترفرون آلفا-2a پگیله شده بی نتیجه بود. فارماکوکینتیک آدفوویر با استفاده همزمان قرص آدفوویر دیپیووکسیل با لامیوودین، تری متوپریم/سولفامتوکسازول، استامینوفن، دیدانوزین EC، تاکرولیموس (بر اساس مقایسه مطالعات متقابل)، و اینترفرون α-2a پگیله شده تغییری نکرد. هنگامی که قرص آدفوویر دیپیوکسیل با ایبوپروفن (800 میلی گرم سه بار در روز) تجویز شد، افزایش Cmax آدفوویر (33٪)، AUC (23٪) و بهبود ادرار مشاهده شد. به نظر می رسد این افزایش به دلیل فراهمی زیستی بیشتر خوراکی باشد، نه کاهش کلیرانس کلیوی آدفوویر. به غیر از لامیوودین، تری متوپریم/سولفامتوکسازول و استامینوفن، اثرات مصرف همزمان قرص آدفوویر دیپیووکسیل با داروهایی که از طریق کلیوی دفع می شوند، یا سایر داروهایی که بر عملکرد کلیوی اثر می گذارند، ارزیابی نشده است. اثر آدفوویر بر غلظت سیکلوسپورین مشخص نیست. هیچ مطالعه تداخل دارویی در بیماران نوجوان 12 تا کمتر از 18 سال انجام نشده است. جمعیت های خاص جنسیت فارماکوکینتیک آدفوویر در بیماران مرد و زن مشابه بود. نژاد نشان داده شده است که فارماکوکینتیک آدفوویر در قفقازی ها و آسیایی ها قابل مقایسه است. اطلاعات فارماکوکینتیک برای سایر گروه های نژادی در دسترس نیست. بیماران سالمند مطالعات فارماکوکینتیک در افراد مسن انجام نشده است. بیماران اطفال فارماکوکینتیک آدفوویر از غلظت پلاسمایی دارو در 53 بیمار اطفال HBeAg مثبت هپاتیت B با بیماری کبدی جبران شده ارزیابی شد. قرار گرفتن در معرض آدفوویر پس از درمان روزانه 48 هفته ای با قرص 10 میلی گرمی آدفوویر دیپیوکسیل در بیماران کودکان 12 تا کمتر از 18 سال (C max = 23.3 نانوگرم در میلی لیتر و AUC 0-24 = 248.8 ng·h / ml) با بیماران بالغ قابل مقایسه بود. نارسایی کلیوی در بزرگسالان با اختلال عملکرد کلیوی متوسط ​​یا شدید یا مبتلا به بیماری کلیوی مرحله پایانی (ESRD) که نیاز به همودیالیز دارند، C max، AUC و نیمه عمر (T1/2) در مقایسه با بزرگسالان با عملکرد طبیعی کلیوی افزایش یافته است. توصیه می شود که فاصله دوز قرص آدفوویر دیپیوکسیل در این بیماران اصلاح شود [دوز و نحوه تجویز (2.2) را ببینید]. فارماکوکینتیک آدفوویر در بیماران هپاتیت B غیرمزمن با درجات مختلف نارسایی کلیوی در جدول 3 توضیح داده شده است. در این مطالعه، افراد یک دوز 10 میلی گرمی از قرص آدفوویر دیپیوکسیل را دریافت کردند. جدول 3 پارامترهای فارماکوکینتیک (میانگین ± انحراف معیار) آدفوویر در بیماران با درجات مختلف عملکرد کلیوی گروه عملکرد کلیوی بدون اختلال کلیرانس پایه کراتینین خفیف متوسط شدید (mL/min) > 80 50-80 30-49 30-49 (7=N) (N=7-N) (N=10) C max (ng/mL) 17.8 ± 3.22 22.4 ± 4.04 28.5 ± 8.57 51.6 ± 10.3 AUC 0–∞ (ng∙h/mL) 201 ± 40.8 556 556 ± 40.8 1240 ± 629 CL/F (mL/min) 99.0 ± 469 356 ± 85.6 237 ± 118 91.7 ± 51.3 CL کلیوی (mL/min) 231 ± 48.9 148 ± 39.3 83.9 ± 27.5 37.0 ± 18.4 یک دوره چهار ساعته دیالیز 3% از او حذف شد. اثر دیالیز صفاقی بر حذف آدفوویر ارزیابی نشده است. فارماکوکینتیک آدفوویر در بیماران نوجوان مبتلا به اختلال عملکرد کلیه مورد مطالعه قرار نگرفته است [به مصرف در جمعیت های خاص (8.4) مراجعه کنید. اختلالات کبدی فارماکوکینتیک آدفوویر به دنبال یک دوز 10 میلی گرمی قرص آدفوویر دیپیوکسیل در بیماران هپاتیت B غیرمزمن با نارسایی کبدی مورد مطالعه قرار گرفته است. هیچ تغییر قابل توجهی در فارماکوکینتیک آدفوویر در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی متوسط ​​و شدید در مقایسه با بیماران بدون اختلال مشاهده نشد. در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی هیچ تغییری در دوز قرص آدفوویر دیپیووکسیل لازم نیست.

12.4 میکروبیولوژی مکانیسم عمل آدفوویر یک آنالوگ نوکلئوتیدی غیر حلقوی آدنوزین مونوفسفات است که توسط کینازهای سلولی به متابولیت فعال آدفوویر دی فسفات فسفریله می شود. آدفوویر دی فسفات با رقابت با سوبسترای طبیعی دئوکسی آدنوزین تری فسفات و با ایجاد خاتمه زنجیره DNA پس از ادغام آن در DNA ویروسی HBV DNA پلیمراز (ترانس کریپتاز معکوس) را مهار می کند. ثابت مهار (Ki) برای آدفوویر دی فسفات برای HBV DNA پلیمراز 0.1 میکرومولار بود. آدفوویر دی فسفات یک مهارکننده ضعیف DNA پلیمرازهای α و γ با Ki به ترتیب 1.18 میکرومولار و 0.97 میکرومولار است. فعالیت ضد ویروسی غلظت آدفوویر که 50 درصد از سنتز DNA ویروسی (EC 50) را در رده های سلولی کبدی انسانی ترانسفکت شده HBV مهار کرد، از 0.2 تا 2.5 میکرومولار متغیر بود. ترکیب آدفوویر با لامیوودین در کشت سلولی آنتاگونیستی نداشت. مقاومت جدایه های بالینی با تغییرات ژنوتیپی که باعث کاهش حساسیت در کشت سلولی نسبت به مهارکننده های آنالوگ نوکلئوزیدی ترانس کریپتاز معکوس برای درمان عفونت HBV می شود، مشاهده شده است. آنالیزهای مقاومت بلندمدت انجام شده توسط نمونه‌های ژنوتیپ از همه بیماران تحت درمان با آدفوویر دیپیوکسیل با DNA سرمی HBV نشان داد که جایگزین‌های اسید آمینه rtN236T و rtA181T/V در ارتباط با مقاومت به آدفوویر مشاهده شده‌اند. در کشت سلولی، جایگزینی rtN236T 4 تا 14 برابر، جایگزینی rtA181V 2.5 تا 4.2 برابر و جایگزینی rtA181T 1.3 تا 1.9 برابر حساسیت به آدفوویر را کاهش داد. در ایزوله های بیمار فاقد نوکلئوزید HBeAg مثبت (مطالعه GS-98-437، N=171)، هیچ جایگزینی مرتبط با مقاومت آدفوویر در هفته 48 مشاهده نشد. شصت و پنج بیمار پس از مدت زمان متوسط ​​235 هفته آدفوویر دیپیوکسیل (محدوده 110 - 279 هفته) به درمان طولانی مدت ادامه دادند. ایزوله‌های 16 از 38 (42%) بیمار، جایگزین‌های مرتبط با مقاومت آدفوویر را در شرایط نارسایی ویروسی ایجاد کردند (افزایش تأیید شده حداقل 1 log10 کپی DNA HBV در میلی‌لیتر بالاتر از نادر یا هرگز زیر 103 کپی در میلی‌لیتر سرکوب نشد). تعویض ها شامل rtN236T (N=2)، rtA181V (N=4)، rtA181T (N=3)، rtA181T+rtN236T (N=5)، و rtA181V+rtN236T (N=2) بود. در بیماران فاقد نوکلئوزید HBeAg منفی (مطالعه GS-98-438)، ایزوله های 30 بیمار با جایگزینی مرتبط با مقاومت آدفوویر با احتمال تجمعی 0٪، 3٪، 11٪، 19٪ و 30٪ به ترتیب در 48، 4، 4، 4، 4، و 49، 48، 96، 48 و 20، شناسایی شدند. از این 30 بیمار، 22 نفر افزایش تایید شده حداقل 1 log 10 نسخه HBV DNA / ml بالاتر از حد نادر یا هرگز به سطح HBV DNA کمتر از 10 3 کپی / میلی لیتر داشتند. 8 بیمار دیگر جایگزین های مرتبط با مقاومت آدفوویر را بدون شکست ویروسی داشتند. علاوه بر این، ایجاد مقاومت طولانی مدت (4 تا 5 ساله) به آدفوویر دیپیوکسیل در بیمارانی که DNA سرمی HBV کمتر از حد تعیین شده (کمتر از 1000 کپی در میلی لیتر) در هفته 48 داشتند در مقایسه با بیمارانی که HBV DNA سرم بالای 1000 کپی در میلی لیتر در هفته داشتند به طور قابل توجهی کمتر بود. در یک مطالعه برچسب باز بر روی بیماران قبل و بعد از پیوند کبد (مطالعه GS-98-435)، ایزوله های 129 بیمار با شواهد بالینی ویروس هپاتیت B مقاوم به لامیوودین در ابتدا برای جایگزینی های مرتبط با مقاومت آدفوویر مورد ارزیابی قرار گرفتند. بروز تعویض های مرتبط با مقاومت آدفوویر (rtN236T یا rtA181T/V) در هفته 48 0٪ بود. جدا شده از چهار بیمار پس از 72 هفته درمان با آدفوویر دیپیوکسیل، جایگزینی rtN236T را ایجاد کردند. توسعه جایگزینی rtN236T با بازگشت DNA HBV سرم همراه بود. هر 4 بیمار که جایگزینی rtN236T را در HBV خود ایجاد کردند، درمان با لامیوودین را قبل از ایجاد مقاومت ژنوتیپی قطع کردند و هر 4 نفر جایگزین‌های مرتبط با مقاومت به لامیوودین را در ابتدا از دست دادند. در مطالعه ای روی 35 بیمار مبتلا به HIV/HBV با HBV مقاوم به لامیوودین (مطالعه 460i) که آدفوویر دیپیوکسیل را به لامیوودین اضافه کردند، هیچ جایگزینی مرتبط با مقاومت آدفوویر در ایزوله های HBV از 15/35 بیمار آزمایش شده تا 14 هفته مشاهده نشد. مقاومت بالینی در بیماران اطفال در یک مطالعه اطفال فاز 3 GS-US-103-518، ایزوله‌های HBV از 49 مورد از 56 کودک (12 تا 17 سال) دارای DNA سرمی HBV بیش از 169 کپی در میلی‌لیتر بودند و از نظر مقاومت در برابر آدفوویر مورد ارزیابی قرار گرفتند. تعویض های مرتبط با مقاومت آدفوویر rtN236T و/یا rtA181V در هفته 48 مشاهده نشد. با این حال، جایگزینی rtA181T در جدایه های پایه و هفته 48 از 2 بیمار کودک وجود داشت. انواع HBV نوترکیب دارای مقاومت متقاطع حاوی جایگزین‌های مرتبط با مقاومت لامیوودین (rtL180M، rtM204I، rtM204V، rtL180M + rtM204V، rtV173L + ​​rtL180M + rtM204V در سلول‌های کشت قابل قبول بود). آدفوویر دیپیوکسیل همچنین فعالیت ضد HBV (کاهش متوسط ​​در DNA HBV سرم 4.1 log 10 کپی در میلی لیتر) را در بیماران مبتلا به HBV حاوی جایگزین های مرتبط با مقاومت به لامیوودین نشان داده است (مطالعه 435). آدفوویر همچنین در فعالیت کشت سلولی علیه انواع HBV با جایگزین‌های مرتبط با مقاومت انتکاویر (rtT184G، rtS202I، rtM250V) نشان داد. انواع HBV با جایگزینی DNA پلیمراز rtT128N و rtR153Q یا rtW153Q مرتبط با مقاومت به ایمونوگلوبولین ویروس هپاتیت B در کشت سلولی نسبت به آدفوویر حساس بودند. انواع HBV که جایگزینی مرتبط با مقاومت آدفوویر rtN236T را بیان می‌کنند، هیچ تغییری در حساسیت به انتکاویر در کشت سلولی و کاهش 2 تا 3 برابری حساسیت به لامیوودین نشان ندادند. جهش یافته های HBV با جایگزینی مرتبط با مقاومت آدفوویر rtA181V طیفی از کاهش حساسیت به لامیوودین را بین 1 تا 14 برابر و کاهش 12 برابری در حساسیت به انتکاویر نشان دادند. ایزوله‌های HBV که جایگزین‌های منفرد rtA181T، rtA181V یا rtN236T را بیان می‌کنند و با مقاومت به آدفوویر مرتبط هستند، تغییرات کمتر از 2 برابری در مقادیر EC 50 نسبت به تنوفوویر و تنوفوویر آلافنامید داشتند. با این حال، ایزوله HBV که جایگزین‌های دوگانه rtA181V به اضافه rtN236T را بیان می‌کند، حساسیت کمتری نسبت به تنوفوویر (2.8 برابر) و تنوفوویر آلافنامید (3.7 برابر) نشان داد. ارتباط بالینی این جایگزینی ها مشخص نیست. در بیمارانی که HBV جایگزینی rtA181V (N=2) یا جایگزینی rtN236T (N=3) را بیان می‌کند، کاهش در DNA سرمی HBV به ترتیب 2.4 تا 3.1 و 2.0 تا 5.1 log 10 نسخه در میلی‌لیتر، با افزودن درمان با lamivude.

افراد بالغ فارماکوکینتیک آدفوویر در داوطلبان سالم و بیماران مبتلا به هپاتیت B مزمن ارزیابی شده است. فارماکوکینتیک آدفوویر بین این جمعیت ها مشابه است. جذب آدفوویر دیپیوکسیل یک پیش داروی دی استری از بخش فعال آدفوویر است. بر اساس یک مقایسه مطالعات متقابل، فراهمی زیستی خوراکی آدفوویر از قرص‌های آدفوویر دیپیوکسیل 59 درصد است. پس از تجویز خوراکی یک دوز 10 میلی گرمی قرص آدفوویر دیپیوکسیل در بیماران هپاتیت B مزمن (14=N)، اوج غلظت آدفوویر پلاسمایی (C max ) 18.4 ± 6.26 نانوگرم در میلی لیتر (میانگین ± انحراف معیار) بود و بین 0.58 ساعت و 0.07 ساعت بعد از 0.5 = 4 ساعت رخ داد. منطقه آدفوویر زیر منحنی غلظت-زمان پلاسما (AUC 0-∞) 70.0 ± 220 نانوگرم در ساعت در میلی لیتر بود. غلظت آدفوویر پلاسما به صورت دو نمایی با نیمه عمر حذف نهایی 65/1 ± 48/7 ساعت کاهش یافت. فارماکوکینتیک آدفوویر در افراد با عملکرد کلیوی کافی تحت تأثیر دوز روزانه 10 میلی گرم قرص آدفوویر دیپیوکسیل در طی هفت روز قرار نگرفت. تأثیر مصرف طولانی مدت یک بار در روز قرص 10 میلی گرم آدفوویر دیپیوکسیل بر فارماکوکینتیک آدفوویر ارزیابی نشده است. اثرات غذا بر جذب خوراکی قرار گرفتن در معرض آدفوویر زمانی که یک دوز منفرد 10 میلی گرم از قرص آدفوویر دیپیوکسیل همراه با غذا (یک وعده غذایی پرچرب تقریباً 1000 کیلوکالری) تجویز شد، تأثیری نداشت. قرص آدفوویر دیپیوکسیل ممکن است بدون توجه به غذا مصرف شود. توزیع اتصال آدفوویر در شرایط آزمایشگاهی به پلاسمای انسانی یا پروتئین های سرم انسانی کمتر یا برابر با 4 درصد در محدوده غلظت آدفوویر 0.1 تا 25 میکروگرم در میلی لیتر است. حجم توزیع در حالت پایدار پس از تجویز داخل وریدی 1.0 یا 3.0 میلی گرم بر کیلوگرم در روز به ترتیب 75 ± 392 و 9 ± 352 میلی لیتر بر کیلوگرم است. متابولیسم و ​​دفع پس از مصرف خوراکی، آدفوویر دیپیوکسیل به سرعت به آدفوویر تبدیل می شود. چهل و پنج درصد از دوز به صورت آدفوویر در ادرار طی 24 ساعت در حالت پایدار پس از دوزهای خوراکی 10 میلی گرم قرص آدفوویر دیپیوکسیل بازیابی می شود. آدفوویر از طریق ترکیبی از فیلتراسیون گلومرولی و ترشح لوله ای فعال دفع می شود [به تداخلات دارویی (7) و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید. ارزیابی تداخلات دارویی آدفوویر دیپیوکسیل به سرعت در داخل بدن به آدفوویر تبدیل می شود. آدفوویر در غلظت‌های بسیار بالاتر (بیشتر از 4000 برابر) از آنزیم‌های CYP450 انسانی، CYP1A2، CYP2C9، CYP2C19، CYP2D6 و CYP3A4، در داخل بدن مشاهده نشد. آدفوویر سوبسترای این آنزیم ها نیست. با این حال، پتانسیل آدفوویر برای القای آنزیم های CYP450 ناشناخته است. بر اساس نتایج این آزمایش‌های آزمایشگاهی و مسیر حذف کلیوی آدفوویر، پتانسیل تداخلات با واسطه CYP450 شامل آدفوویر به‌عنوان یک مهارکننده یا سوبسترا با سایر محصولات دارویی کم است. فارماکوکینتیک آدفوویر در داوطلبان بالغ سالم پس از تجویز دوزهای متعدد قرص آدفوویر دیپیوکسیل (10 میلی گرم یک بار در روز) در ترکیب با لامیوودین (100 میلی گرم یک بار در روز) (18=N)، تری متوپریم/سولفامتوکسازول (160/800 میلی گرم 8 بار در روز) (1000 میلی گرم 160 میلی گرم دو بار در روز) (N0min = 100mg 1 بار در روز) ارزیابی شده است. (N=20)، ایبوپروفن (800 میلی گرم سه بار در روز) (N=18) و روده دیدانوزین پوشش داده شده (400 میلی گرم) (N=21). فارماکوکینتیک آدفوویر همچنین در بیماران پس از پیوند کبد پس از تجویز دوزهای متعدد قرص آدفوویر دیپیوکسیل (10 میلی گرم یک بار در روز) در ترکیب با تاکرولیموس (N = 16) ارزیابی شده است. فارماکوکینتیک آدفوویر در داوطلبان سالم به دنبال اینترفرون α-2a پگیله شده تک دوز (PEG-IFN) (180 میکروگرم) (N=15) ارزیابی شده است. آدفوویر فارماکوکینتیک لامیوودین، تری متوپریم/سولفامتوکسازول، استامینوفن، ایبوپروفن، دیدانوزین پوشش داده شده روده (دیدانوزین EC) یا تاکرولیموس را تغییر نداد. ارزیابی اثر آدفوویر بر فارماکوکینتیک اینترفرون α-2a پگیله شده به دلیل تنوع بالای اینترفرون آلفا-2a پگیله شده بی نتیجه بود. فارماکوکینتیک آدفوویر با استفاده همزمان قرص آدفوویر دیپیووکسیل با لامیوودین، تری متوپریم/سولفامتوکسازول، استامینوفن، دیدانوزین EC، تاکرولیموس (بر اساس مقایسه مطالعات متقابل)، و اینترفرون α-2a پگیله شده تغییری نکرد. هنگامی که قرص آدفوویر دیپیوکسیل با ایبوپروفن (800 میلی گرم سه بار در روز) تجویز شد، افزایش Cmax آدفوویر (33٪)، AUC (23٪) و بهبود ادرار مشاهده شد. به نظر می رسد این افزایش به دلیل فراهمی زیستی بیشتر خوراکی باشد، نه کاهش کلیرانس کلیوی آدفوویر. به غیر از لامیوودین، تری متوپریم/سولفامتوکسازول و استامینوفن، اثرات مصرف همزمان قرص آدفوویر دیپیووکسیل با داروهایی که از طریق کلیوی دفع می شوند، یا سایر داروهایی که بر عملکرد کلیوی اثر می گذارند، ارزیابی نشده است. اثر آدفوویر بر غلظت سیکلوسپورین مشخص نیست. هیچ مطالعه تداخل دارویی در بیماران نوجوان 12 تا کمتر از 18 سال انجام نشده است. جمعیت های خاص جنسیت فارماکوکینتیک آدفوویر در بیماران مرد و زن مشابه بود. نژاد نشان داده شده است که فارماکوکینتیک آدفوویر در قفقازی ها و آسیایی ها قابل مقایسه است. اطلاعات فارماکوکینتیک برای سایر گروه های نژادی در دسترس نیست. بیماران سالمند مطالعات فارماکوکینتیک در افراد مسن انجام نشده است. بیماران اطفال فارماکوکینتیک آدفوویر از غلظت پلاسمایی دارو در 53 بیمار اطفال HBeAg مثبت هپاتیت B با بیماری کبدی جبران شده ارزیابی شد. قرار گرفتن در معرض آدفوویر پس از درمان روزانه 48 هفته ای با قرص 10 میلی گرمی آدفوویر دیپیوکسیل در بیماران کودکان 12 تا کمتر از 18 سال (C max = 23.3 نانوگرم در میلی لیتر و AUC 0-24 = 248.8 ng·h / ml) با بیماران بالغ قابل مقایسه بود. نارسایی کلیوی در بزرگسالان با اختلال عملکرد کلیوی متوسط ​​یا شدید یا مبتلا به بیماری کلیوی مرحله پایانی (ESRD) که نیاز به همودیالیز دارند، C max، AUC و نیمه عمر (T1/2) در مقایسه با بزرگسالان با عملکرد طبیعی کلیوی افزایش یافته است. توصیه می شود که فاصله دوز قرص آدفوویر دیپیوکسیل در این بیماران اصلاح شود [دوز و نحوه تجویز (2.2) را ببینید]. فارماکوکینتیک آدفوویر در بیماران هپاتیت B غیرمزمن با درجات مختلف نارسایی کلیوی در جدول 3 توضیح داده شده است. در این مطالعه، افراد یک دوز 10 میلی گرمی از قرص آدفوویر دیپیوکسیل را دریافت کردند. جدول 3 پارامترهای فارماکوکینتیک (میانگین ± انحراف معیار) آدفوویر در بیماران با درجات مختلف عملکرد کلیوی گروه عملکرد کلیوی بدون اختلال کلیرانس پایه کراتینین خفیف متوسط شدید (mL/min) > 80 50-80 30-49 30-49 (7=N) (N=7-N) (N=10) C max (ng/mL) 17.8 ± 3.22 22.4 ± 4.04 28.5 ± 8.57 51.6 ± 10.3 AUC 0–∞ (ng∙h/mL) 201 ± 40.8 556 556 ± 40.8 1240 ± 629 CL/F (mL/min) 99.0 ± 469 356 ± 85.6 237 ± 118 91.7 ± 51.3 CL کلیوی (mL/min) 231 ± 48.9 148 ± 39.3 83.9 ± 27.5 37.0 ± 18.4 یک دوره چهار ساعته دیالیز 3% از او حذف شد. اثر دیالیز صفاقی بر حذف آدفوویر ارزیابی نشده است. فارماکوکینتیک آدفوویر در بیماران نوجوان مبتلا به اختلال عملکرد کلیه مورد مطالعه قرار نگرفته است [به مصرف در جمعیت های خاص (8.4) مراجعه کنید. اختلالات کبدی فارماکوکینتیک آدفوویر به دنبال یک دوز 10 میلی گرمی قرص آدفوویر دیپیوکسیل در بیماران هپاتیت B غیرمزمن با نارسایی کبدی مورد مطالعه قرار گرفته است. هیچ تغییر قابل توجهی در فارماکوکینتیک آدفوویر در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی متوسط ​​و شدید در مقایسه با بیماران بدون اختلال مشاهده نشد. در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی هیچ تغییری در دوز قرص آدفوویر دیپیووکسیل لازم نیست.