موتیکسافورتاید

APHEXDA در ترکیب با فیلگراستیم (G-CSF) برای بسیج سلول های بنیادی خونساز به خون محیطی برای جمع آوری و پس از آن پیوند اتولوگ در بیماران مبتلا به مولتیپل میلوما نشان داده می شود. APHEXDA، یک تجهیز کننده سلول های بنیادی خونساز، در ترکیب با فیلگراستیم (G-CSF) برای بسیج سلول های بنیادی خونساز به خون محیطی برای جمع آوری و پس از آن پیوند اتولوگ در بیماران مبتلا به مولتیپل میلوما استفاده می شود. (1)

پس از تجویز روزانه فیلگراستیم به مدت 4 روز، درمان APHEXDA را شروع کنید. (2.1) دوز توصیه شده 1.25 میلی گرم بر کیلوگرم وزن واقعی بدن با تزریق زیر جلدی 10 تا 14 ساعت قبل از شروع آفرزیس است. (2.2) دوز دوم APHEXDA را می توان 10 تا 14 ساعت قبل از آفرزیس سوم تجویز کرد. (2.2) برای دستورالعمل‌های مربوط به آماده‌سازی و تجویز، اطلاعات کامل تجویز را ببینید.

2.1 اطلاعات مهم در مورد دوز، همه بیماران را قبل از هر دوز APHEXDA پیش درمان کنید تا خطر حساسیت مفرط و واکنش های محل تزریق کاهش یابد: تقریباً 30 تا 60 دقیقه قبل از تزریق، دیفن هیدرامین (12.5 میلی گرم داخل وریدی یا 25 میلی گرم تا 50 میلی گرم خوراکی، یا یک آنتی هیستامین دیگر H1)، یک مسدود کننده H2 (مانند فاموتیدین)، و یک مهارکننده لکوترین (مانند مونته لوکاست) را 30 تا 60 دقیقه قبل از تزریق تجویز کنید. افزودن یک داروی ضد درد (مانند استامینوفن) به رژیم قبل از دارو توصیه می شود. فیلگراستیم 10 میکروگرم بر کیلوگرم را به صورت زیر جلدی یک بار در روز به مدت 4 روز قبل از اولین دوز APHEXDA و هر روز قبل از هر آفرزیس تجویز کنید.

2.2 دوز توصیه شده دوز توصیه شده APHEXDA 1.25 میلی گرم بر کیلوگرم است که از طریق تزریق آهسته (تقریباً 2 دقیقه) زیر جلدی 10 تا 14 ساعت قبل از شروع اولین آفرزیس تجویز می شود. دوز بر اساس وزن واقعی بدن است. در صورت لزوم، دوز دوم APHEXDA را می توان 10 تا 14 ساعت قبل از آفرزیس سوم تجویز کرد.

2.3 تهیه و تجویز از روش آسپتیک برای تهیه و تجویز APHEXDA استفاده کنید: ممکن است بیش از یک ویال برای دوز کامل مورد نیاز باشد. دوز، حجم کل محلول APHEXDA بازسازی شده مورد نیاز، و تعداد ویال های APHEXDA مورد نیاز را بر اساس وزن واقعی بدن بیمار محاسبه کنید. ویال(های) APHEXDA را از یخچال خارج کرده و اجازه دهید به مدت حداقل 30 دقیقه به دمای اتاق بین 20 تا 25 درجه سانتی گراد (68 درجه فارنهایت تا 77 درجه فارنهایت) برسد. هر ویال را با 2 میلی لیتر از تزریق کلرید سدیم 0.45٪، USP در دمای اتاق (20 درجه سانتیگراد تا 25 درجه سانتیگراد (68 درجه فارنهایت تا 77 درجه فارنهایت)) بازسازی کنید که منجر به غلظت 36.5 میلی گرم در میلی لیتر APHEXDA و اجازه خروج حداکثر 1.7 میلی لیتر (62 میلی گرم) می شود. همچنین، می‌توانید هر ویال را با 1 میلی‌لیتر آب استریل برای تزریق، USP و 1 میلی‌لیتر تزریق کلرید سدیم 0.9 درصد، USP بازسازی کنید. به آرامی بچرخانید و تا 3 دقیقه به آرامی برعکس کنید تا کاملا حل شود. محلول بازسازی شده را از نظر تغییر رنگ و ذرات بررسی کنید. محلول آماده شده باید شفاف و بی رنگ به نظر برسد. اگر محلول بازسازی شده تغییر رنگ داده، کدر یا حاوی ذرات قابل مشاهده است، از آن استفاده نکنید. در صورت نیاز، محلول APHEXDA را در یخچال در دمای 2 تا 8 درجه سانتیگراد (36 تا 46 درجه فارنهایت) یا در دمای اتاق 20 تا 25 درجه سانتیگراد (68 درجه فارنهایت تا 77 درجه فارنهایت) به مدت حداکثر 24 ساعت در یخچال نگهداری کنید. حجم تزریق مورد نیاز APHEXDA را از ویال(های) داخل یک سرنگ با اندازه مناسب خارج کنید. حجم هر تزریق نباید بیش از 2 میلی لیتر باشد. دوزهای مورد نیاز بیش از 2 میلی لیتر را به سرنگ های متعدد تقسیم کنید تا محل های تزریق مختلف امکان پذیر باشد. تجویز تزریق زیر جلدی را در شکم، پشت یا کنار بازوها یا ران ها انجام دهید. محل های تزریق را بچرخانید. هرگز نباید در بافت اسکار یا نواحی قرمز، ملتهب یا متورم تزریق شود. در صورت تزریق به شکم، از دایره به قطر 5 سانتی متر در اطراف ناف خودداری کنید. اگر برای یک دوز APHEXDA به بیش از یک تزریق نیاز است، محل های تزریق باید حداقل 2 سانتی متر از محل های تزریق قبلی فاصله داشته باشند. قسمت مصرف نشده دارو را دور بریزید. بیماران را به مدت یک ساعت پس از تجویز تحت نظر بگیرید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید].

برای تزریق: 62 میلی گرم به عنوان پودر لیوفیلیزه سفید تا مایل به سفید در یک ویال تک دوز برای بازسازی. برای تزریق: 62 میلی گرم به عنوان پودر لیوفیلیزه در یک ویال تک دوز برای بازسازی. (3)

APHEXDA در بیماران با سابقه واکنش‌های حساسیت مفرط جدی به موتیکسافورتید منع مصرف دارد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. سابقه واکنش شدید حساسیت به APHEXDA. (4)

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی شوک آنافیلاکتیک و واکنش های حساسیت مفرط: قبل از هر دوز APHEXDA، همه بیماران را با ترکیبی از آنتی هیستامین H1، مسدود کننده H2 و مهارکننده لکوترین پیش مدیک کنید. APHEXDA را در محیطی اجرا کنید که پرسنل و درمان‌ها برای درمان فوری در دسترس هستند. علائم و نشانه ها را مشاهده کنید و به سرعت مدیریت کنید. (2.1، 2.3، 5.1) واکنش های محل تزریق: افزودن پیش داروی ضد درد (مانند استامینوفن) توصیه می شود. (5.2) تحرک سلولی تومور در بیماران مبتلا به لوسمی: APHEXDA ممکن است سلول های لوسمی را بسیج کند و نباید در بیماران لوسمی استفاده شود. (5.3) لکوسیتوز: افزایش لکوسیت های در گردش مشاهده شده است. شمارش گلبول های سفید خون را در طول استفاده از APHEXDA کنترل کنید. (5.4) پتانسیل برای تحرک سلول های توموری: سلول های توموری ممکن است از مغز استخوان در طی حرکت HSC با APHEXDA و فیلگراستیم آزاد شوند. اثر تزریق مجدد سلول های تومور ناشناخته است. ( 5.5 ) سمیت جنینی- جنینی: می تواند باعث آسیب جنین شود. به زنان دارای پتانسیل باروری در مورد خطرات احتمالی جنین و استفاده از پیشگیری موثر از بارداری توصیه کنید. (5.6، 8.1، 8.3)

5.1 شوک آنافیلاکتیک و واکنش های حساسیت بیش از حد شوک آنافیلاکتیک در 0.7٪ از بیماران تحت درمان با APHEXDA در مطالعات بالینی رخ داده است (n=407). زمان شوک آنافیلاکتیک بین 5 دقیقه تا 30 دقیقه پس از مصرف دارو بود. واکنش های حساسیت بیش از حد در 7.6٪ از بیماران تحت درمان با APHEXDA در مطالعه GENESIS رخ داد. علاوه بر این، خارش، برافروختگی، کهیر، بثورات پوستی، اریتم، استفراغ، تهوع و لرز گزارش شده است. همه بیماران را قبل از هر دوز APHEXDA 30 تا 60 دقیقه قبل از تجویز با یک رژیم پیش داروی سه گانه که شامل یک آنتی هیستامین H1، یک مسدود کننده H2 و یک مهارکننده لکوترین است، پیش درمان کنید [دوز و نحوه تجویز (2.1) را ببینید]. بیمارانی که همزمان داروهای کرونوتروپیک منفی (مانند مسدودکننده های بتا) دریافت می کنند ممکن است در صورت واکنش حساسیت مفرط در معرض خطر افت فشار خون باشند. در صورت لزوم، مسدودکننده های بتا باید با داروهای غیر کرونوتروپیک جایگزین شوند. APHEXDA را فقط در شرایطی تجویز کنید که پرسنل و درمان‌ها فوراً برای درمان آنافیلاکسی و سایر واکنش‌های سیستمیک در دسترس هستند. بیماران را از نظر علائم یا نشانه های واکنش های حساسیت به مدت یک ساعت پس از تجویز APHEXDA تحت نظر بگیرید و واکنش ها را به سرعت مدیریت کنید.

5.2 واکنش های محل تزریق واکنش های محل تزریق در 73 درصد از بیمارانی که APHEXDA دریافت کردند در کارآزمایی GENESIS گزارش شد. علائم واکنش های محل تزریق شامل درد، اریتم، خارش، کبودی، ناراحتی، سفتی، توده، ندول، بثورات، تورم، و کهیر بود. در بین 92 بیمار تحت درمان با APHEXDA، بیشترین شدت واکنش در 9٪ شدید بود. قبل از هر دوز APHEXDA با یک داروی ضد درد (مانند استامینوفن) پیش مدیک کنید. در صورت نیاز از داروهای مسکن و درمان های موضعی پس از دوز استفاده کنید.

5.3 بسیج سلول های تومور در بیماران مبتلا به لوسمی برای هدف بسیج سلول های بنیادی خون ساز (HSC)، APHEXDA ممکن است باعث تحرک سلول های لوسمیک و آلودگی بعدی محصول آفرزیس شود. بنابراین، APHEXDA برای بسیج و برداشت HSC در بیماران مبتلا به لوسمی در نظر گرفته نشده است.

5.4 لکوسیتوز تجویز APHEXDA همراه با فیلگراستیم لکوسیت های در گردش و همچنین جمعیت HSC را افزایش می دهد. شمارش گلبول های سفید خون را در طول استفاده از APHEXDA کنترل کنید.

5.5 پتانسیل برای تحرک سلولی تومور هنگامی که APHEXDA در ترکیب با فیلگراستیم برای تحرک HSC استفاده می شود، سلول های تومور ممکن است از مغز آزاد شده و متعاقباً در محصول لوکافرزیس جمع آوری شوند. اثر تزریق مجدد بالقوه سلول های تومور به خوبی مورد مطالعه قرار نگرفته است.

5.6 مسمومیت جنینی- جنینی بر اساس مکانیسم اثر، APHEXDA در صورت تجویز به زن باردار می تواند باعث آسیب جنین شود. مدل های حیوانی اختلال در سیگنال دهی CXCR4/SDF-1 را به پیامدهای نامطلوب در رشد جنین-جنین پستانداران مرتبط می کند و خطراتی را برای رشد طبیعی جفت پیشنهاد می کند. زنان باردار را در مورد خطرات احتمالی برای جنین آگاه کنید. به زنان با پتانسیل باروری توصیه کنید که در طول درمان با APHEXDA و به مدت 8 روز پس از دوز نهایی، از پیشگیری از بارداری موثر استفاده کنند [به مصرف در جمعیت های خاص (8.1، 8.3) مراجعه کنید].

عوارض جانبی قابل توجه بالینی زیر در سایر بخش های برچسب مورد بحث قرار گرفته است: شوک آنافیلاکتیک و واکنش‌های حساسیت مفرط [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید] واکنش‌های محل تزریق [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2)] پتانسیل برای تحرک سلول‌های تومور در بیماران مبتلا به لوسمی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی] Leukocytosis (5.3) (5.4) ] پتانسیل برای بسیج سلول های تومور [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) مراجعه کنید] شایع ترین عوارض جانبی واکنش‌ها (بروز بیش از 20%) واکنش‌های محل تزریق، درد محل تزریق، اریتم محل تزریق، خارش محل تزریق، خارش، گرگرفتگی و کمردرد هستند. ( 6.1 ) برای گزارش واکنش های نامطلوب مشکوک، با گامیدا سل به شماره (844) 477-7478 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. ایمنی APHEXDA در مطالعه GENESIS بر اساس داده‌های 92 بیمار مبتلا به مولتیپل میلوما که حداقل یک دوز APHEXDA mg/kg 1.25 به صورت زیر جلدی و فیلگراستیم دریافت کردند و 42 بیمار که دارونما و فیلگراستیم را برای بسیج سلول‌های بنیادی خونساز برای جمع‌آوری و مطالعات آفرزیس دریافت کردند، ارزیابی شد (4). رژیم پیش دارو در طول انجام کارآزمایی تغییر کرد زیرا شواهدی از واکنش‌های حساسیت مفرط ذکر شد. از 92 بیمار که حداقل یک دوز APHEXDA دریافت کردند، 14 بیمار رژیم پیش داروی سه گانه را دریافت کردند و 78 بیمار رژیم پیش داروی سه گانه را دریافت نکردند (یا هیچ پیش دارو یا رژیم پیش دارویی دیگری دریافت نکردند). عوارض جانبی جدی در 5.4 درصد از بیمارانی که APHEXDA را همراه با فیلگراستیم دریافت کردند، رخ داد. عوارض جانبی جدی شامل استفراغ، واکنش محل تزریق، واکنش حساسیت مفرط، سلولیت محل تزریق، هیپوکالمی و هیپوکسی بود. یک بیمار به دلیل افزایش تعداد گلبول های سفید خون پس از تجویز APHEXDA، دوز پنجم فیلگراستیم را دریافت نکرد. شایع ترین عوارض جانبی که در GENESIS رخ داد (بیش از 20٪ و حداقل 2٪ بیشتر از بازوی فیلگراستیم + دارونما) واکنش های محل تزریق (درد، اریتم و خارش)، خارش، برافروختگی و کمردرد بود. جدول 1 عوارض جانبی رایج در GENESIS را خلاصه می کند. جدول 1: عوارض جانبی متداول در بیماران مبتلا به مولتیپل میلوما در حین تحرک سلول های بنیادی خونساز و آفرزیس در GENESIS واکنش های جانبی که در ≥10% در بیماران تحت درمان با APHEXDA و ≥2% بیشتر از بیماران تحت درمان با پلاسبو رخ داده است. APHEXDA و Filgrastim n=92% دارونما و Filgrastim n=42% همه درجه‌ها درجه ≥3 همه واکنش‌ها درجه 3 بودند. همه درجات درجه ≥3 واکنش های محل تزریق واکنش های محل تزریق شامل: کبودی محل تزریق، ناراحتی در محل تزریق، اریتم محل تزریق، سفتی محل تزریق، توده محل تزریق، ندول محل تزریق، درد محل تزریق، خارش محل تزریق، بثورات محل تزریق، تورم محل تزریق، کهیر محل تزریق، سلولیت مربوط به محل تزریق. 73 8 5 0 درد محل تزریق 53 7 5 0 اریتم محل تزریق 27 0 0 0 خارش محل تزریق 24 0 0 0 خارش 38 11 0 0 فلاشینگ فلاشینگ شامل گرگرفتگی است. 33 7 0 0 راش راش شامل: بثورات اریتماتوز، راش ماکولو پاپولار، راش پاپولار و راش خارش دار است. 16 0 5 0 کهیر 14 1.1 0 0 اریتم 12 0 0 0 کمردرد کمردرد شامل درد ستون فقرات و درد ساکرال است. 21 0 17 0 پارستزی (g) پارستزی شامل: پارستزی دهان، هیپوستزی، هیپوستزی دهان و احساس سوزش است. 19 0 17 0 هیپوکالمی 15 4.3 12 0 تهوع 14 0 12 0 عوارض جانبی مرتبط بالینی که فقط در کمتر از 10 درصد بیماران در بازوی APHEXDA رخ داده است شامل درماتیت اکسفولیاتیو جنرالیزه، تورم گوش، تب، لرز، هیپرتانسیون، لرز و سرگیجه است.

6.2 تجربه پس از بازاریابی واکنش های نامطلوب زیر در طول استفاده پس از تایید APHEXDA شناسایی شده است. از آنجایی که این واکنش ها به طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می شوند، همیشه نمی توان به طور قابل اعتماد فراوانی آنها را تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد: اختلالات عمومی و شرایط محل تجویز - نکروز محل تزریق، زخم محل تزریق.

شیردهی: توصیه می شود از شیردهی خودداری شود. (8.2)

8.1 خلاصه خطر حاملگی بر اساس مکانیسم اثر، APHEXDA می تواند هنگام تجویز به زن باردار باعث آسیب جنین شود [به فارماکولوژی بالینی (12.1) مراجعه کنید]. هیچ اطلاعاتی در مورد مصرف APHEXDA در زنان باردار وجود ندارد که خطر سمیت جنینی-جنی را نشان دهد. مدل‌های حیوانی اختلال در سیگنال‌دهی CXCR4/SDF-1 را به پیامدهای نامطلوب در رشد جنین-جنین پستانداران مرتبط می‌کنند و خطراتی را برای رشد طبیعی جفت پیشنهاد می‌کنند (به داده‌ها مراجعه کنید). هیچ مطالعه حیوانی برای ارزیابی اثر موتیکسافورتید بر تولید مثل و رشد جنین انجام نشده است. به زنان باردار در مورد خطرات احتمالی جنین توصیه کنید. خطر پس زمینه نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. داده های حیوانی مطالعات تولید مثل حیوانات با موتیکسافورتید برای ارزیابی اثر آن بر تولید مثل و رشد جنین-جنین انجام نشده است. اختلال در سیگنال‌دهی CXCR4/SDF-1 در موش‌ها و سایر مدل‌ها باعث افزایش مرگ‌ومیر جنین-جنین، و اختلال در عروق، ناهنجاری‌های قلبی، کاهش خون‌سازی، اختلال در میلوپوئز مغز استخوان، لایه‌های عصبی بهم ریخته در مخچه، و کاهش رگ‌های درونی می‌شود. نشان داده شده است که سطوح CXCR4/SDF-1 نقش کلیدی در تحریک تکثیر تروفوبلاست و تمایز لازم برای رشد و عملکرد مناسب جفت در انسان دارند.

8.2 خلاصه خطر شیردهی هیچ اطلاعاتی در مورد وجود موتیکسافورتید در شیر انسان، اثرات آن بر روی کودک شیرده یا اثرات آن بر تولید شیر وجود ندارد. به دلیل عوارض جانبی بالقوه جدی در کودک شیرده، به زنان توصیه کنید که در طول درمان با APHEXDA و تا 8 روز پس از دوز نهایی، شیردهی توصیه نمی شود.

8.3 تست بارداری پتانسیل باروری در زنان و مردان قبل از شروع APHEXDA وضعیت بارداری را در زنان دارای پتانسیل باروری بررسی کنید. پیشگیری از بارداری زنان APHEXDA می تواند باعث آسیب به جنین در هنگام تجویز به زنان باردار شود [به مصرف در جمعیت های خاص (8.1) مراجعه کنید]. به زنان با پتانسیل باروری توصیه کنید که در طول درمان با APHEXDA و به مدت 8 روز پس از دوز نهایی، از پیشگیری موثر از بارداری استفاده کنند [به مصرف در جمعیت های خاص (8.1) مراجعه کنید].

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی APHEXDA در بیماران اطفال ثابت نشده است.

8.5 استفاده در سالمندان از کل تعداد بیماران در مطالعه GENESIS، 33.8٪ بالای 65 سال سن داشتند، در حالی که 1.25٪ بیشتر از 75 سال در بازوی APHEXDA بودند. هیچ تفاوت کلی در ایمنی یا اثربخشی بین این بیماران و بیماران جوان‌تر مشاهده نشد.

خلاصه خطر بر اساس مکانیسم اثر، APHEXDA در صورت تجویز به یک زن باردار می تواند باعث آسیب جنین شود [به فارماکولوژی بالینی (12.1) مراجعه کنید]. هیچ اطلاعاتی در مورد مصرف APHEXDA در زنان باردار وجود ندارد که خطر سمیت جنینی-جنی را نشان دهد. مدل‌های حیوانی اختلال در سیگنال‌دهی CXCR4/SDF-1 را به پیامدهای نامطلوب در رشد جنین-جنین پستانداران مرتبط می‌کنند و خطراتی را برای رشد طبیعی جفت پیشنهاد می‌کنند (به داده‌ها مراجعه کنید). هیچ مطالعه حیوانی برای ارزیابی اثر موتیکسافورتید بر تولید مثل و رشد جنین انجام نشده است. به زنان باردار در مورد خطرات احتمالی جنین توصیه کنید. خطر پس زمینه نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. داده های حیوانی مطالعات تولید مثل حیوانات با موتیکسافورتید برای ارزیابی اثر آن بر تولید مثل و رشد جنین-جنین انجام نشده است. اختلال در سیگنال‌دهی CXCR4/SDF-1 در موش‌ها و سایر مدل‌ها باعث افزایش مرگ‌ومیر جنین-جنین، و اختلال در عروق، ناهنجاری‌های قلبی، کاهش خون‌سازی، اختلال در میلوپوئز مغز استخوان، لایه‌های عصبی بهم ریخته در مخچه، و کاهش رگ‌های درونی می‌شود. نشان داده شده است که سطوح CXCR4/SDF-1 نقش کلیدی در تحریک تکثیر تروفوبلاست و تمایز لازم برای رشد و عملکرد مناسب جفت در انسان دارند.

ایمنی و اثربخشی APHEXDA در بیماران اطفال ثابت نشده است.

از کل تعداد بیماران در مطالعه GENESIS، 33.8٪ بالای 65 سال سن داشتند، در حالی که 1.25٪ بالای 75 سال در بازوی APHEXDA بودند. هیچ تفاوت کلی در ایمنی یا اثربخشی بین این بیماران و بیماران جوان‌تر مشاهده نشد.

APHEXDA برای تزریق حاوی موتیکسافورتید است که یک تحریک کننده سلول های بنیادی خونساز است. نام شیمیایی موتیکسافورتید استات مصنوعی، ماده فعال دارویی، N-(4-Fluoro-benzoyl)-L-arginyl-L-arginyl-[L-3-naphthyl)alanyl]-L-cysteinyl-L-tyrosyl 5 است. -L-سیترولینیل-L-لیزیل-D-لیزیل-L-پرولیل-L-تیروسیل 10 -L-آرژینیل-L-سیترولینیل-L-سیستینیل-L-آرژنین آمید، حلقوی (4-13)-دی سولفید، نمک استات. موتیکسافورتید استات یک پپتید حلقوی و مصنوعی است که از دنباله ای از اسیدهای آمینه با ساختار زیر تشکیل شده است: توالی: Cit: سیترولین نال: نفتیل آلانین Fba: 4-فلوروبنزوئیک اسید یون شمارنده: استات وزن مولکولی: 2159.6 گرم بر پایه AEX به صورت آزاد پودر لیوفیلیزه سفید تا مایل به سفید استریل بدون مواد نگهدارنده در ویال های تک دوز. هر ویال حاوی 73 میلی گرم موتیکسافورتید (ارائه شده به عنوان موتیکسافورتید استات) برای بازسازی با 2 میلی لیتر سالین 0.45% است که 62 میلی گرم موتیکسافورتید در هر 1.7 میلی لیتر تحویل می دهد. موتیکسافورتاید به صورت نمک با 4 تا 8.5 معادل مولی استات وجود دارد. مواد غیر فعال شامل 26 میلی گرم مانیتول و اسید کلریدریک برای تنظیم pH می باشد. بازسازی با 2 میلی لیتر کلرید سدیم 0.45 درصد برای تزریق (یا 1 میلی لیتر آب تزریقی + 1 میلی لیتر کلرید سدیم 0.9 درصد برای تزریق) محلول شفاف 36.5 میلی گرم در میلی لیتر موتیکسافورتید، pH 5.8 تا 7.5 را به دست می دهد. ساختار شیمیایی ساختار شیمیایی ساختار شیمیایی ساختار شیمیایی

Motixafortide یک مهارکننده C-X-C Motif Chemokine Receptor 4 (CXCR4) است و اتصال لیگاند همزاد خود، فاکتور 1α مشتق از استروم (SDF-1α)/C-X-C Motif Chemokine Ligand 12 (CXCL12) را مسدود می کند. SDF-1α و CXCR4 در قاچاق و انتقال سلول های بنیادی خونساز انسان به محفظه مغز نقش دارند. زمانی که سلول بنیادی CXCR4 وارد مغز شد، می‌تواند به لنگر انداختن این سلول‌ها به ماتریکس مغز کمک کند، چه مستقیماً از طریق SDF-1α یا از طریق القای مولکول‌های چسبنده دیگر. درمان با موتیکسافورتید منجر به لکوسیتوز و افزایش سلول‌های بنیادی خونساز و پیش ساز در گردش خون محیطی در موش، موش، سگ و انسان شد. سلول های بنیادی بسیج شده توسط موتیکسافورتید قادر به پیوند با ظرفیت بازسازی طولانی مدت در یک مدل پیوند جوندگان بودند.

مطالعات آزمایشگاهی نشان داد که غلظت نیمه حداکثر مهار (IC 50) موتیکسافورتید به سمت CXCR4 از 0.42 تا 4.5 نانومولار متغیر است، میل اتصال (KD) 7.9 pM و نرخ تفکیک (Kd) از گیرنده CXCR4 حفظ شده با گیرنده CXCR418-5-3 بیش از 3 است. > 72 ساعت فارماکودینامیک موتیکسافورتید در مطالعات بالینی انجام شده در داوطلبان سالم، اهداکنندگان سالم همراه با گیرندگان مبتلا به بدخیمی های خونی پیشرفته و بیماران مولتیپل میلوما مورد ارزیابی قرار گرفت. در تمام مطالعات بالینی، انتقال CD34+ به خون محیطی مشاهده شد. در داوطلبان سالم پس از تجویز موتیکسافورتید به‌عنوان تک‌تراپی، تعداد سلول‌های CD34+ با گذشت زمان افزایش یافت و در 16 ساعت پس از مصرف به حداکثر میزان رسید. پس از آن، تعداد سلول های CD34+ اندکی کاهش یافت، اما در آخرین نقطه زمانی مشاهده، 24 ساعت پس از مصرف، بسیار بالاتر از سطح پایه باقی ماند. داده‌های مربوط به افزایش برابری تعداد سلول‌های CD34+ خون محیطی (سلول‌ها/mcL) تا روز آفرزیس در بخش کنترل‌شده با دارونما در مطالعه GENESIS مورد ارزیابی قرار گرفت. افزایش برابری در تعداد سلول های CD34+ در طول دوره 24 ساعته، از روز قبل از اولین آفرزیس (قبل از تجویز فیلگراستیم) تا صبح روز بعد قبل از تجویز فیلگراستیم (12 ساعت پس از تجویز APHEXDA) در جدول 2 خلاصه شده است. در طی این دوره 24 ساعته، یک دوز تک دوز موتیکسافورتید 10 ساعت قبل از مصرف داروی فیلگراستیم یا 4 ساعت قبل از مصرف دارو استفاده شد. آفرزیس جدول 2: افزایش برابری تعداد سلول‌های CD34+ خون محیطی پس از پیش‌درمان با Filgrastim و تجویز APHEXDA در GENESIS APHEXDA و Filgrastim Placebo و Filgrastim Median Mean (SD) Mian Mean (SD) 6.7 7.7 (7.5) 1.5 (7.5) 1.5 در ElectroughT مطالعه 1.6 38 داوطلب سالم نشان دادند که APHEXDA فاصله QTcI را به روشی وابسته به غلظت طولانی می کند. در 1.7 برابر Cmax حداکثر دوز توصیه شده (1.25 mg/kg)، میانگین تغییر QTcI تصحیح شده با دارونما از سطح پایه 11 (90% فاصله اطمینان: 8 تا 14) میلی ثانیه بود.

فارماکوکینتیک موتیکسافورتید با استفاده از هر دو رویکرد PK غیر محفظه و جمعیتی در جمعیت‌های مختلف، از جمله داوطلبان سالم، بیماران مبتلا به لوسمی میلوئیدی حاد و بیماران مبتلا به مولتیپل میلوما ارزیابی شد. آزمودنی ها دوزهای منفرد یا چندگانه بین 0.24 mg/kg تا 2 mg/kg APHEXDA را با تزریق زیر جلدی با استفاده از استراتژی دوز بر اساس وزن (mg/kg) به عنوان تک درمانی یا همراه با فیلگراستیم با یا بدون شیمی درمانی دریافت کردند. ویژگی‌های PK موتیکسافورتید پس از تجویز زیر جلدی در تمام جمعیت‌های مورد مطالعه مشابه بود. تجزیه و تحلیل فارماکوکینتیک جمعیت با استفاده از 2240 غلظت موتیکسافورتید پلاسما از 223 فرد، از جمله 81 فرد سالم، 37 بیمار مبتلا به لوسمی میلوئید حاد، و 105 بیمار مبتلا به مولتیپل میلوما انجام شد. فارماکوکینتیک Motixafortide پس از تجویز زیر جلدی به اندازه کافی توسط یک مدل 3 محفظه با جذب مرتبه اول، فراهمی زیستی نسبی وابسته به دوز و سینتیک حذف خطی توصیف شد. پس از تجویز دوز یک بار در روز، حداقل تا بدون تجمع دارو مشاهده شد و به این ترتیب، پروفایل PK تک دوز نماینده یک پروفایل حالت پایدار در نظر گرفته می شود. جذب پس از تزریق زیر جلدی به صورت دوز منفرد یا مکرر با دوز 24/0 تا 2 میلی گرم بر کیلوگرم، موتیکسافورتید در پلاسما ظاهر شد و حداکثر غلظت آن در حدود 25/0 تا 17/1 ساعت بود. توزیع موتیکسافورتاید به پروتئین های پلاسمای انسانی بسیار متصل است (بیش از 99%). حجم تخمینی توزیع محفظه مرکزی در یک فرد معمولی 27 لیتر است. متابولیسم Motixafortide تحت تخریب غیر اختصاصی به پپتیدهای کوچک و اسیدهای آمینه منفرد و مشتقات آنها توسط مسیرهای کاتابولیک قرار می گیرد. کاتابولیسم می تواند در میکروزوم های خون و کبد رخ دهد. در مطالعات آزمایشگاهی با استفاده از مواد زیستی انسانی و حیوانی، هیچ متابولیت منحصر به فرد انسانی مشخص نشد. حذف موتیکسافورتاید نیمه عمر موثر در پلاسمای انسان تقریباً 2 ساعت است. سینتیک حذف در افراد سالم و بیماران مبتلا به مولتیپل میلوما مشابه بود. کلیرانس کلی موتیکسافورتید برای یک فرد معمولی 46.5 لیتر در ساعت است. هیچ مطالعه تعادل جرمی در انسان انجام نشد. در مطالعات انجام شده بر روی موش‌ها و سگ‌ها، مقدار کل مواد مرتبط با موتیکسافورتید نشاندار شده با 14 C که در ادرار دفع می‌شود، به ترتیب تقریباً 80% و 82% از دوز تجویز شده بود و هیچ داروی اصلی در ادرار مشاهده نشد. در هر دو گونه، هیچ متابولیتی بیش از 30 درصد کلیرانس کل نبود. جمعیت های خاص نارسایی کلیوی بر اساس تجزیه و تحلیل PK جمعیت، در بیماران با کاهش خفیف تا متوسط ​​عملکرد کلیه، مشخصات فارماکوکینتیک موتیکسافورتید به طور قابل توجهی تحت تاثیر قرار نگرفت. در حالی که اثر نارسایی شدید کلیوی بر کلیرانس موتیکسافورتید ارزیابی نشده است، اثر قابل توجهی پیش بینی نشده است. نارسایی کبدی موتیکسافورتاید هم در کبد و هم در خون کاتابولیز می شود و داده های حیوانی نشان می دهد که مسیر اصلی دفع متابولیت های آن از طریق کلیه ها است و دفع صفراوی حداقل است. بر اساس تجزیه و تحلیل PK جمعیت، اختلال خفیف عملکرد کبد به طور قابل توجهی بر مشخصات فارماکوکینتیک موتیکسافورتید تأثیر نمی گذارد. اثر نارسایی کبدی متوسط ​​تا شدید ارزیابی نشده است، اما خطر عوارض جانبی ناشی از افزایش مواجهه کم است زیرا موتیکسافورتید به صورت یک دوز تجویز می شود. نژاد/قومیت در تجزیه و تحلیل PK جمعیت، قومیت به عنوان یک متغیر کمکی به عنوان یک پیش‌بینی‌کننده آماری معنی‌دار برای motixafortide PK یافت نشد. جنسیت در تجزیه و تحلیل جمعیت، کمترین اثر جنسیت بر مشخصات کلی فارماکوکینتیک موتیکسافورتید مشاهده شد. علیرغم فراهمی زیستی نسبی بالاتر در زنان در مقایسه با مردان، استراتژی دوز mg/kg و به طور کلی وزن بدن کمتر در زنان منجر به تنها 10 درصد قرار گرفتن در معرض بیشتر (AUC 0-24h و Cmax) در زنان در مقایسه با مردان برای دوز مبتنی بر وزن می‌شود و بنابراین از نظر بالینی معنی‌دار در نظر گرفته نمی‌شود. سن در تجزیه و تحلیل PK جمعیت، سن به عنوان متغیر کمکی پیش‌بینی‌کننده آماری معنی‌داری برای motixafortide PK یافت نشد. مطالعات تداخل دارویی مطالعات آزمایشگاهی فقدان قابل توجه (بیش از 25%) مهار سیتوکروم P450 (CYP) در سلول‌های کبدی انسان، فقدان پتانسیل القای CYP در سلول‌های کبدی انسان و پتانسیل پایینی برای فعل و انفعالات واسطه انتقال دهنده را نشان داد. به این ترتیب، موتیکسافورتید دارای پتانسیل پایینی برای تداخلات دارویی با واسطه متابولیسم و ​​انتقال دهنده است.

جهش زایی، اختلال در باروری مطالعات سرطان زایی با موتیکسافورتید انجام نشده است. موتیکسافورتاید در آزمایش جهش باکتریایی در شرایط آزمایشگاهی (آزمون ایمز)، در آزمایش انحراف کروموزومی آزمایشگاهی با استفاده از سلول‌های همستر چینی V79، یا در آزمایش میکرونوکلئوس مغز استخوان در موش‌ها پس از تزریق داخل وریدی در دوزهای تا 4 میلی‌گرم بر کیلوگرم (12 میلی‌گرم بر متر) ژنوتوکسیک نبود. مطالعات باروری با موتیکسافورتید انجام نشده است. هیچ شواهد هیستوپاتولوژیکی دال بر مسمومیت با اندام های تناسلی نر یا ماده در مطالعات مسمومیت با دوز مکرر 28 روزه در موش ها و سگ ها مشاهده نشد.

17 اطلاعات مشاوره بیمار بیماران را در مورد خطر واکنش های آنافیلاکتیک و حساسیت مفرط (مانند خارش، برافروختگی، کهیر، بثورات پوستی، استفراغ، تهوع و لرز) در طول و بعد از تزریق APHEXDA آگاه کنید و فوراً چنین علائم و نشانه هایی را به متخصصان مراقبت های بهداشتی گزارش دهند. به بیماران توصیه کنید که APHEXDA ممکن است باعث واکنش‌های محل تزریق، مانند درد، قرمزی و تورم شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2)، واکنش‌های نامطلوب (6.1، 6.2) مراجعه کنید. به زنان دارای پتانسیل باروری توصیه کنید که در طول درمان با APHEXDA و به مدت 8 روز پس از تجویز APHEXDA از روش‌های پیشگیری از بارداری موثر استفاده کنند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6)، استفاده در جمعیت‌های خاص (8.1، 8.3) مراجعه کنید]. به زنان دارای پتانسیل باروری در مورد خطرات احتمالی برای جنین توصیه کنید. به زنان توصیه کنید در صورت باردار شدن یا مشکوک به بارداری در طول درمان با APHEXDA با ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی خود تماس بگیرند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6)، استفاده در جمعیت های خاص (8.1، 8.3) مراجعه کنید. به زنان توصیه کنید که در طول درمان با APHEXDA و به مدت 8 روز پس از آخرین دوز، شیردهی توصیه نمی شود [به مصرف در جمعیت های خاص (8.2) مراجعه کنید].

در دمای 2 تا 8 درجه سانتی گراد (36 درجه فارنهایت تا 46 درجه فارنهایت) در کارتن اصلی نگهداری شود تا از نور محافظت شود. محلول آماده شده را پس از 24 ساعت نگهداری در یخچال در دمای 2 تا 8 درجه سانتیگراد (36 درجه فارنهایت تا 46 درجه فارنهایت) یا در دمای اتاق 20 تا 25 درجه سانتیگراد (68 درجه فارنهایت تا 77 درجه فارنهایت) دور بیندازید.