ماکسیدکتین

عوارض جانبی قابل توجه بالینی زیر با جزئیات بیشتر در سایر بخش های برچسب گذاری توضیح داده شده است: عوارض جانبی پوستی، چشمی و/یا سیستمیک [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1)] هیپوتانسیون ارتواستاتیک علامتدار [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2)] انسفالوپاتی در بیماران مبتلا به عفونت Loa Loa ] و 5. بدتر شدن انکودرماتیت [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید] شایع ترین عوارض جانبی (بروز > 10٪) در بیماران بزرگسال و اطفال (12 تا کمتر از 18 سال) در کارآزمایی 1 ائوزینوفیلی، خارش، درد اسکلتی عضلانی، سردرد، لنفوسیتوپنی، تاکی کاردی، بثورات پوستی، درد شکمی، افت فشار خون، تب، لکوسیتوز، آنفولانزا مانند، نتروپنی اسهال/گاستروانتریت/آنتریت، درد غدد لنفاوی، سرگیجه، هیپوناترمی و تورم محیطی. (6.1) شایع ترین واکنش های جانبی (بروز > 5٪) در بیماران کودکان (4 تا کمتر از 18 سال) در کارآزمایی 3 درد شکم و اسهال بود. (6.1) برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با توسعه داروها برای سلامت جهانی به شماره 1-800-MDGH-456 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط کنترل‌شده متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در یک کارآزمایی بالینی را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده‌شده در عمل بالینی را منعکس نکند. تجربه کارآزمایی های بالینی در بزرگسالان و بیماران اطفال (12 سال تا کمتر از 18 سال) ایمنی قرص های ماکسیدکتین در دو مطالعه تصادفی، دوسوکور و کنترل شده فعال در بیماران مبتلا به انکوسرسیاز تایید شده (کارآزمایی 1 و کارآزمایی 2) مورد ارزیابی قرار گرفت (مطالعات بالینی 14). در کارآزمایی 1، 978 بیمار (شامل 53 بیمار کودک 12 تا کمتر از 18 سال) قرص موکسیدکتین را به عنوان یک دوز خوراکی منفرد 8 میلی گرم و 494 بیمار ایورمکتین (شامل 24 بیمار کودک 12 تا کمتر از 18 سال) را به صورت یک میلی گرم در هر 15 گرم دریافت کردند. در کارآزمایی 2، 127 بیمار 18 ساله یا بالاتر قرص موکسیدکتین را به عنوان یک دوز خوراکی منفرد از 2 میلی گرم (این دوز تایید شده نیست) تا 8 میلی گرم (38 بیمار دوز توصیه شده 8 میلی گرم دریافت کردند) و 45 بیمار 18 سال یا بالاتر ایورمکتین را به عنوان یک دوز خوراکی واحد تقریباً 1kg/mg دریافت کردند. شایع ترین واکنش های نامطلوب هیچ بیمار از هیچ یک از کارآزمایی ها به دلیل عوارض جانبی انصراف نداد. عوارض جانبی گزارش شده در کارآزمایی 1 در بیش از 10 درصد از بیماران در جدول 2 خلاصه شده است. بیشتر مربوط به علائم فیزیکی، حیاتی و تغییرات آزمایشگاهی مرتبط با واکنش مازوتی بود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. جدول 2: عوارض جانبی که در بیش از 10 درصد از بیماران تحت درمان با ماکسیدکتین مبتلا به انکوسرسیازیس در کارآزمایی 1 رخ می دهد. درد عضلانی اسکلتی a 623 (64) 257 (52) سردرد 566 (58) 267 (54) لنفوسیتوپنی * 470 (48) 215 (44) تاکی کاردی b 382 (39) 148 (30) ارتوستاتیک (333) تاکی کاردی ارتوستاتیک (26) تاکی کاردی غیر ارتواستاتیک d 179 (18) 57 (12) راش e 358 (37) 103 (21) درد شکم f 305 (31) 173 (35) فشار خون پایین g 289 (30) 125 (25 استاتیک 212h) هیپوتانسیون Ort (16) پیرکسی/لرز 268 (27) 88 (18) لکوسیتوز 240 (25) 125 (25) بیماری شبیه آنفولانزا 226 (23) 102 (21) نوتروپنی** 197 (20) 112 (23 ساعت) (23 ساعت) 129 (13) 28 (6) سرگیجه 121 (12) 44 (9) اسهال/گاستروانتریت/آنتریت 144 (15) 84 (17) هیپوناترمی 112 (12) 65 (13) تورم محیطی 107 (11) 30 (6) a شامل "میالژی"، "دردهای مفصلی"، "دردهای عضلانی"، "دردهای مفصلی"، "دردهای عضلانی" "ضربان قلب ارتواستاتیک افزایش یافته"، "سندرم تاکی کاردی ارتواستاتیک وضعیتی"، "ضربان قلب افزایش یافته" و "تاکی کاردی سینوسی" c شامل "افزایش ضربان قلب ارتواستاتیک" و «سندرم تاکی کاردی ارتواستاتیک وضعیتی» d شامل «افزایش ضربان قلب»، «تاکی کاردی» و «تاکی کاردی سینوسی» و شامل «بثورات پوستی»، «بثورات پاپولار» و «کهیر» f شامل «درد شکمی»، «درد شکمی در قسمت بالایی»، «درد شکمی در قسمت بالایی»، «درد شکمی پایین‌تر» کاهش، «فشار خون کاهش یافته»، «میانگین فشار شریانی کاهش یافته است»، "هیپوتانسیون" h شامل "افت فشار خون ارتواستاتیک" و "کاهش ارتوستاتیک فشار خون" است *لنفوسیتوپنی به عنوان تعداد مطلق لنفوسیت‌ها کمتر از 1×109/L تعریف می‌شود. موکسیدکتین در کارآزمایی 2 مشابه واکنش های جانبی ذکر شده در کارآزمایی 1 بود در جدول 2 در بالا شرح داده شده است. سایر عوارض جانبی گزارش شده در کارآزمایی بالینی (کارآزمایی 1 و کارآزمایی 2) عوارض جانبی زیر در کمتر از 10 درصد از افراد دریافت کننده قرص موکسیدکتین در کارآزمایی 1 رخ داده است: واکنش های جانبی چشمی: در کارآزمایی 1، شایع ترین واکنش های جانبی چشمی (که در ≥ 3% T از 0 رخ می دهد) نشان داده شده است. عوارض جانبی چشمی که در ≥ 0.5٪ بیماران تحت درمان با ماکسیدکتین رخ می دهد واکنش نامطلوب ماکسیدکتین N = 978 n ( ٪ ) ایورمکتین N = 494 n ( ٪ ) درد چشم 78 (8) 28 (6) خارش چشم 26 (2air) (5) 9 (2) ادم پلک 21 (2) 5 (1) ملتحمه آلرژیک 19 (2) 11 (2) ناراحتی چشمی** 18 (2) 11 (2) پرخونی چشمی و ملتحمه 17 (2) 3 (1) اشک ریزش افزایش یافته 13 (1) 10 (2) *شامل "اختلال بینایی"، "تاری دید" و "تیزبینی کم" **شامل "احساس بدن خارجی"، "ناراحتی چشمی" و "احساس غیرطبیعی در چشم" عوارض جانبی کبدی صفراوی بیشتر بیماران در بازوی موکسیدکتین افزایش بیلی روبین بیش از 5 تا بالاتر از حد طبیعی را تجربه کردند. از نرمال 27 نفر (8/2%) در بازوی موکسیدکتین و 3 نفر (6/0%) در بازوی ایورمکتین هیپربیلی روبینمی داشتند. اکثر بیماران تنها اندازه گیری هایپربیلی روبینمی را بدون افزایش همزمان ترانس آمینازها داشتند. 9 بیمار (1%) در بازوی موکسیدکتین و 2 بیمار (0.4%) در بازوی ایورمکتین، افزایش ALT بیش از 5 برابر حد بالای نرمال داشتند. ده بیمار (1%) در بازوی موکسیدکتین و 3 بیمار (0.6%) در بازوی ایورمکتین، افزایش AST به بیش از 5 برابر حد بالای نرمال داشتند. ناهنجاری های آزمایشگاهی ناهنجاری های آزمایشگاهی که در حداقل 1 درصد از بیماران در کارآزمایی 1 رخ می دهد در جدول 4 توضیح داده شده است. جدول 4: ناهنجاری های آزمایشگاهی در حداقل 1% از بیماران تحت درمان با ماکسیدکتین پارامتر موکسیدکتین (N = 978) n (%) ایورمکتین (N = 494) n (%) هماتولوژی ائوزینوفیلی شدید (> 5 x10 9 / L) 173 (18 (18) (18) 0.5 x10 9 /L) 220 (23) 98 (20) نوتروفیل های درجه 4 (< 0.5 x10 9 /L) 65 (7) 46 (9) ائوزینوپنی (<0.045 x10 9 /L) 51 (5) 21 21 از GxT بیش از حد (5 GxT) نرمال) 26 (3) 16 (3) بیلی روبین (> 2 برابر حد بالای نرمال) 14 (1) 2 (0.4) AST (> 5 برابر حد بالای نرمال) 10 (1) 3 (0.6) ALT (> 5 برابر حد بالای طبیعی) 9 (1) 2 (0.4) بیماران سه ساله تا 4 سال سابقه بالینی بیش از 18 سال) ایمنی قرص موکسیدکتین در بیماران اطفال بر اساس داده های 2 مطالعه، کارآزمایی 1 و کارآزمایی 3 (NCT01035619) است. بیماران اطفال در کارآزمایی 1 کارآزمایی 1 شامل 53 بیمار کودک 12 تا کمتر از 18 سال مبتلا به انکوسرسیاز تایید شده بود که یک دوز واحد از قرص موکسیدکتین 8 میلی گرم دریافت کردند. بیماران اطفال با عفونت تایید شده، عوارض جانبی مرتبط با اثربخشی (واکنش های مازوتی) مانند درد شکمی، تاکی کاردی، تب، بثورات پوستی، تورم محیطی و درد غدد لنفاوی را با شیوع و شدت مشابه بزرگسالان آلوده تجربه کردند. به طور کلی، پروفایل ایمنی نسبت به سن در بیماران اطفال و بزرگسالان مورد مطالعه در کارآزمایی 1 مشابه بود. بیماران اطفال در کارآزمایی 3 کارآزمایی 3 یک کارآزمایی تک بازویی، برچسب باز، طبقه بندی شده با سن، چند کوهورت، ایمنی و فارماکوکینتیک بود که 36 بیمار کودک 4 تا کمتر از 18 سال را با وضعیت عفونت ناشناخته O. volvulus از ناحیه آنکوسرسیاز-آندمیک در غنا ارزیابی کرد. بیماران بر اساس سن برای دریافت یک دوز قرص موکسیدکتین به شرح زیر طبقه بندی شدند: در سنین 12 تا کمتر از 18 سال 8 میلی گرم (N = 9)، 8 تا کمتر از 12 سال 8 میلی گرم (N = 9) یا 6 میلی گرم (N = 9) و 4 تا کمتر از 8 سال 4 میلی گرم (N = 9) دریافت کردند. وزن متوسط ​​34.8 کیلوگرم (محدوده: 30.8 تا 55.5 کیلوگرم) در بیماران 12 تا کمتر از 18 سال، 25.1 کیلوگرم (محدوده: 19.4 تا 36.8 کیلوگرم) در بیماران 8 تا کمتر از 12 سال و 15.6 کیلوگرم (محدوده: 13.6 تا 20.6 کیلوگرم) در بیماران 4 تا کمتر از 8 سال. اکثر بیماران زن (58%) و 100% سیاه پوست بودند. واکنش های مازوتی در این جمعیت با عفونت ناشناخته O. volvulus مشاهده نشد. شایع ترین عوارض جانبی در این بیماران اطفال درد شکم و اسهال بود که هر کدام در 36/3 (8%) بیمار بود. هیچ سیگنال ایمنی جدیدی در این جمعیت بیمار اطفال که قبلاً در کارآزمایی 1 ذکر نشده بود، مشاهده نشد.

شیردهی: شیردهی در طول درمان با قرص موکسیدکتین و تا 7 روز پس از درمان توصیه نمی شود. (8.2)

8.1 خلاصه خطر بارداری داده های موجود از کارآزمایی های بالینی در مورد استفاده از قرص موکسیدکتین در زنان باردار برای تعیین اینکه آیا خطر مرتبط با موکسیدکتین برای نقایص مادرزادی و سقط جنین وجود دارد کافی نیست. تجویز خوراکی موکسیدکتین به موش‌های باردار در طول دوره اندام‌زایی، با اثرات قابل توجه رشد جنینی و جنینی در دوزهای تقریباً 15 برابر دوز توصیه‌شده انسان بر اساس مقایسه سطح بدن (BSA) همراه نبود. هنگامی که موکسیدکتین به صورت خوراکی برای خرگوش‌های باردار در طول دوره اندام‌زایی تجویز شد، هیچ اثر رشد جنینی در دوزهای خوراکی موکسیدکتین تا 24 برابر دوز توصیه شده برای انسان بر اساس مقایسه BSA مشاهده نشد (به داده‌ها مراجعه کنید). تجویز روزانه موکسیدکتین توسط گاواژ خوراکی به موش های ماده مادر در طول اندام زایی و در دوران شیردهی با کاهش بقا، علائم بالینی نامطلوب و کاهش وزن بدن در فرزندان نسل اول در طول دوره شیردهی با دوز موکسیدکتین کمتر از 2 برابر دوز توصیه شده برای انسان بر اساس مقایسه BSA همراه بود. یافته های اضافی در فرزندان نسل اول با همان دوز شامل تاخیر در باز شدن پینا، باز شدن چشم و باز شدن واژن بود. سایر پارامترها، از جمله تولید مثل و رشد عصبی در فرزندان نسل اول در هیچ دوز موکسیدکتین تحت تأثیر قرار نگرفتند (به داده ها مراجعه کنید). خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. همه حاملگی ها دارای خطر پس زمینه نقص مادرزادی، از دست دادن یا سایر پیامدهای نامطلوب هستند. در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. داده های حیوانی در یک مطالعه رشد جنین و جنین موش صحرایی، تجویز خوراکی روزانه موکسیدکتین با دوز 12 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (تقریباً 15 برابر دوز توصیه شده 8 میلی گرم انسان بر اساس مقایسه BSA) در طول روزهای حاملگی (GDs) 6 تا 15 به طور قابل توجهی باعث افزایش بروز جنین، اما نه در تعداد جنین و بروز جنین شد. تنوع اسکلتی، دنده های مواج، در a دوز سمی برای مادر میانگین مصرف غذای مادر، وزن بدن و افزایش وزن بدن در دوزهای 10 و 12 میلی گرم بر کیلوگرم در روز موکسیدکتین نسبت به مقادیر کنترل به طور معنی داری کاهش یافت. مقدار بدون مشاهده عوارض جانبی (NOAEL) برای سمیت مادر و جنین به ترتیب mg/kg/day 5 و 10 در نظر گرفته شد (تقریباً 6 و 12 برابر دوز توصیه شده برای انسان بر اساس مقایسه BSA). در خرگوش، تجویز خوراکی روزانه موکسیدکتین به میزان ≥ 5 mg/kg/day از GD 7 تا GD 19 با کاهش وزن جنین یا ناهنجاری همراه نبود، اما منجر به کاهش قابل توجه مصرف غذای مادر و افزایش وزن بدن شد. مقادیر NOAEL برای سمیت مادر و جنین در خرگوش به ترتیب mg/kg/day 1 و mg/kg/day 10 بود (تقریباً 2 برابر و 24 برابر، دوز توصیه شده برای انسان بر اساس مقایسه BSA). در یک مطالعه قبل از زایمان، دوزهای موکسیدکتین 0.2 و 0.5 میلی گرم بر کیلوگرم در روز به صورت گاواژ خوراکی به موش های ماده مادر از GD 6 در طول دوره شیردهی تا LD 21 تجویز شد. گروه دوز سوم که دوزهای مادری 1.5 میلی گرم بر کیلوگرم در روز موکسیدکتین (کمتر از 2 برابر دوز توصیه شده برای انسان بر اساس مقایسه BSA) را دریافت کردند به دو گروه تقسیم شدند که گروه 1 دوزهای مادر را از GD 6 تا LD 10 دریافت کرد و گروه 2 دوزهای مادری را از GD 6 تا زمان شیردهی دریافت کرد، اما نه در طول دوره شیردهی. فرزندان نسل اول در کوهورت 1 علائم بالینی نامطلوب (اندازه بدن کوچک، لاغر، ضعیف، ضعیف/تنبل، رنگ پریده، سرد در لمس، ناراحتی تنفسی، رنگ آبی و/یا عدم مشاهده شیر در معده) و کاهش بقا و وزن بدن در طول دوره شیردهی داشتند. با این حال، فرزندان نسل اول در گروه 2 علائم بالینی نامطلوب، کاهش وزن بدن یا کاهش بقا را تجربه نکردند که نشان می‌دهد موکسیدکتین در شیر شیردهی مسئول اثرات نامطلوب در فرزندان در گروه 1 است. یافته‌های اضافی شامل تأخیر در باز شدن پینا و باز شدن چشم در فرزندان پسر و ماده در هر دو گروه و تأخیر باز شدن واژن در فرزندان ماده در گروه 2 بود. هیچ عارضه جانبی در دوز مادری 0.5 میلی‌گرم/کیلوگرم در روز (تقریباً 0.6 برابر دوز توصیه‌شده در مقایسه با BSA) در فرزندان مشاهده نشد. عملکرد تولید مثل بر اساس جفت گیری و شاخص های باروری و رشد عصبی در فرزندان نسل اول نر و ماده در هیچ یک از دوزهای تجویز شده موکسیدکتین تحت تأثیر قرار نگرفت. در یک مطالعه دیگر قبل از زایمان در موش‌ها، تجویز خوراکی موکسیدکتین غذایی قبل از جفت‌گیری، از طریق جفت‌گیری، بارداری و شیردهی در دوز NOAEL مادری 0.824 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز (تقریباً بر اساس دوز توصیه‌شده BSA) در فرزندان نسل اول یا نسل دوم اثرات نامطلوبی ایجاد نکرد. با این حال، در دوزهای موکسیدکتین ≥ 1.1 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (تقریباً معادل 1.3 برابر دوز توصیه شده برای انسان بر اساس مقایسه BSA)، بقا و وزن بدن فرزندان نسل اول به طور قابل توجهی در طول دوره شیردهی کاهش یافت و تعداد جنین های زنده در بدو تولد به میزان قابل توجهی کاهش یافت. (تقریبا معادل 13 برابر دوز توصیه شده برای انسان بر اساس مقایسه BSA). در این مطالعه، فرزندان از نظر بقا، وزن بدن و باروری ارزیابی شدند و نقاط عطف رشد مورد ارزیابی قرار نگرفتند.

8.2 خطر شیردهی خلاصه موکسیدکتین در شیر زنان شیرده به دنبال یک دوز 8 میلی گرمی قرص موکسیدکتین شناسایی شد (به داده ها مراجعه کنید). هیچ اطلاعاتی در مورد اثرات قرص موکسیدکتین بر شیرخواران شیرده یا تولید شیر وجود ندارد. در یک مطالعه قبل از زایمان در موش‌ها، تجویز گاواژ خوراکی موکسیدکتین با دوز کمتر از 2 برابر دوز توصیه شده برای انسان بر اساس مقایسه BSA در طول دوره شیردهی منجر به علائم بالینی نامطلوب، کاهش وزن و افزایش مرگ و میر در موش‌های صحرایی شد که نشان می‌دهد موکسیدکتین در شیر شیردهی مسئول اثرات نامطلوب بوده است. ] . به دلیل یافته‌های جدی از مطالعه قبل از زایمان موش‌ها از جمله کاهش وزن و مرگ، به زنان توصیه می‌شود که در زمان درمان با قرص موکسیدکتین و تا 7 روز پس از درمان، شیردهی توصیه نمی‌شود. داده ها یک مطالعه فارماکوکینتیک در دوازده زن بالغ شیرده سالم که 21 تا 100 هفته پس از زایمان بودند، غلظت موکسیدکتین را در پلاسما و شیر مادر جمع آوری شده طی 28 روز پس از یک دوز 8 میلی گرمی قرص موکسیدکتین ارزیابی کرد. میانگین (± SD) نسبت مواجهه موکسیدکتین موجود در شیر مادر به پلاسمای انسان تقریباً 1.77 میلی گرم (0.66±) در یک دوره جمع آوری 28 روزه بود. میانگین تخمین زده شده (± SD) دوز کل نوزاد، با فرض اینکه نوزادان تمام شیر مادر جمع آوری شده در طول مطالعه را مصرف کنند، 0.056 میلی گرم (0.024 ± میلی گرم) بود که تقریباً 0.70٪ (0.30 ±٪) از دوز مادر خواهد بود. دوز نسبی نوزاد 8.73٪ (0.024 ± میلی گرم) تخمین زده شد. اثرات موکسیدکتین یا متابولیت های آن بر روی کودک شیرده یا تولید شیر مورد ارزیابی قرار نگرفت.

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی قرص موکسیدکتین برای درمان انکوسرسیازیس ناشی از O. volvulus در کودکان 4 سال و بالاتر و وزن حداقل 13 کیلوگرم ثابت شده است. استفاده از قرص های موکسیدکتین برای این اندیکاسیون با شواهد به دست آمده از مطالعات کافی و به خوبی کنترل شده در بیماران بزرگسال و کودکان 12 سال و بالاتر با فارماکوکینتیک اضافی (PK) و داده های ایمنی در بیماران کودکان 4 سال و بالاتر پشتیبانی می شود [به واکنش های جانبی (6.1)، Clinical Pharmacology (1.23dies) و 1 مراجعه کنید. ایمنی و اثربخشی قرص موکسیدکتین در کودکان زیر 4 سال یا با وزن کمتر از 13 کیلوگرم ثابت نشده است.

8.5 استفاده در دوران سالمندی از تعداد کل بیمارانی که در کارآزمایی 1 تحت درمان با قرص موکسیدکتین قرار گرفتند، 83 نفر 65 سال و بالاتر بودند. هیچ تفاوت کلی در ایمنی یا اثربخشی بین این بیماران و بیماران جوان‌تر مشاهده نشد، و سایر تجربیات بالینی گزارش‌شده تفاوت‌هایی را در پاسخ‌ها بین بیماران مسن و جوان‌تر شناسایی نکرده‌اند، اما حساسیت بیشتر برخی از افراد مسن‌تر را نمی‌توان رد کرد [به مطالعات بالینی (14) و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید.

8.6 نارسایی کلیوی برای بیمارانی که نارسایی کلیوی خفیف (CrCL) 60 تا 89 میلی لیتر در دقیقه) تا متوسط ​​(CrCL 30 تا 59 میلی لیتر در دقیقه) دارند، نیازی به تنظیم دوز قرص موکسیدکتین نیست. ایمنی قرص موکسیدکتین در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کلیوی (CrCL 15 تا 29 میلی لیتر در دقیقه) یا بیماری کلیوی در مرحله نهایی ناشناخته است [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید.

خلاصه خطر داده های موجود از کارآزمایی های بالینی در مورد استفاده از قرص موکسیدکتین در زنان باردار برای تعیین اینکه آیا خطر مرتبط با موکسیدکتین برای نقایص مادرزادی و سقط جنین وجود دارد کافی نیست. تجویز خوراکی موکسیدکتین به موش‌های باردار در طول دوره اندام‌زایی، با اثرات قابل توجه رشد جنینی و جنینی در دوزهای تقریباً 15 برابر دوز توصیه‌شده انسان بر اساس مقایسه سطح بدن (BSA) همراه نبود. هنگامی که موکسیدکتین به صورت خوراکی برای خرگوش‌های باردار در طول دوره اندام‌زایی تجویز شد، هیچ اثر رشد جنینی در دوزهای خوراکی موکسیدکتین تا 24 برابر دوز توصیه شده برای انسان بر اساس مقایسه BSA مشاهده نشد (به داده‌ها مراجعه کنید). تجویز روزانه موکسیدکتین توسط گاواژ خوراکی به موش های ماده مادر در طول اندام زایی و در دوران شیردهی با کاهش بقا، علائم بالینی نامطلوب و کاهش وزن بدن در فرزندان نسل اول در طول دوره شیردهی با دوز موکسیدکتین کمتر از 2 برابر دوز توصیه شده برای انسان بر اساس مقایسه BSA همراه بود. یافته های اضافی در فرزندان نسل اول با همان دوز شامل تاخیر در باز شدن پینا، باز شدن چشم و باز شدن واژن بود. سایر پارامترها، از جمله تولید مثل و رشد عصبی در فرزندان نسل اول در هیچ دوز موکسیدکتین تحت تأثیر قرار نگرفتند (به داده ها مراجعه کنید). خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. همه حاملگی ها دارای خطر پس زمینه نقص مادرزادی، از دست دادن یا سایر پیامدهای نامطلوب هستند. در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. داده های حیوانی در یک مطالعه رشد جنین و جنین موش صحرایی، تجویز خوراکی روزانه موکسیدکتین با دوز 12 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (تقریباً 15 برابر دوز توصیه شده 8 میلی گرم انسان بر اساس مقایسه BSA) در طول روزهای حاملگی (GDs) 6 تا 15 به طور قابل توجهی باعث افزایش بروز جنین، اما نه در تعداد جنین و بروز جنین شد. تنوع اسکلتی، دنده های مواج، در a دوز سمی برای مادر میانگین مصرف غذای مادر، وزن بدن و افزایش وزن بدن در دوزهای 10 و 12 میلی گرم بر کیلوگرم در روز موکسیدکتین نسبت به مقادیر کنترل به طور معنی داری کاهش یافت. مقدار بدون مشاهده عوارض جانبی (NOAEL) برای سمیت مادر و جنین به ترتیب mg/kg/day 5 و 10 در نظر گرفته شد (تقریباً 6 و 12 برابر دوز توصیه شده برای انسان بر اساس مقایسه BSA). در خرگوش، تجویز خوراکی روزانه موکسیدکتین به میزان ≥ 5 mg/kg/day از GD 7 تا GD 19 با کاهش وزن جنین یا ناهنجاری همراه نبود، اما منجر به کاهش قابل توجه مصرف غذای مادر و افزایش وزن بدن شد. مقادیر NOAEL برای سمیت مادر و جنین در خرگوش به ترتیب mg/kg/day 1 و mg/kg/day 10 بود (تقریباً 2 برابر و 24 برابر، دوز توصیه شده برای انسان بر اساس مقایسه BSA). در یک مطالعه قبل از زایمان، دوزهای موکسیدکتین 0.2 و 0.5 میلی گرم بر کیلوگرم در روز به صورت گاواژ خوراکی به موش های ماده مادر از GD 6 در طول دوره شیردهی تا LD 21 تجویز شد. گروه دوز سوم که دوزهای مادری 1.5 میلی گرم بر کیلوگرم در روز موکسیدکتین (کمتر از 2 برابر دوز توصیه شده برای انسان بر اساس مقایسه BSA) را دریافت کردند به دو گروه تقسیم شدند که گروه 1 دوزهای مادر را از GD 6 تا LD 10 دریافت کرد و گروه 2 دوزهای مادری را از GD 6 تا زمان شیردهی دریافت کرد، اما نه در طول دوره شیردهی. فرزندان نسل اول در کوهورت 1 علائم بالینی نامطلوب (اندازه بدن کوچک، لاغر، ضعیف، ضعیف/تنبل، رنگ پریده، سرد در لمس، ناراحتی تنفسی، رنگ آبی و/یا عدم مشاهده شیر در معده) و کاهش بقا و وزن بدن در طول دوره شیردهی داشتند. با این حال، فرزندان نسل اول در گروه 2 علائم بالینی نامطلوب، کاهش وزن بدن یا کاهش بقا را تجربه نکردند که نشان می‌دهد موکسیدکتین در شیر شیردهی مسئول اثرات نامطلوب در فرزندان در گروه 1 است. یافته‌های اضافی شامل تأخیر در باز شدن پینا و باز شدن چشم در فرزندان پسر و ماده در هر دو گروه و تأخیر باز شدن واژن در فرزندان ماده در گروه 2 بود. هیچ عارضه جانبی در دوز مادری 0.5 میلی‌گرم/کیلوگرم در روز (تقریباً 0.6 برابر دوز توصیه‌شده در مقایسه با BSA) در فرزندان مشاهده نشد. عملکرد تولید مثل بر اساس جفت گیری و شاخص های باروری و رشد عصبی در فرزندان نسل اول نر و ماده در هیچ یک از دوزهای تجویز شده موکسیدکتین تحت تأثیر قرار نگرفت. در یک مطالعه دیگر قبل از زایمان در موش‌ها، تجویز خوراکی موکسیدکتین غذایی قبل از جفت‌گیری، از طریق جفت‌گیری، بارداری و شیردهی در دوز NOAEL مادری 0.824 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز (تقریباً بر اساس دوز توصیه‌شده BSA) در فرزندان نسل اول یا نسل دوم اثرات نامطلوبی ایجاد نکرد. با این حال، در دوزهای موکسیدکتین ≥ 1.1 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (تقریباً معادل 1.3 برابر دوز توصیه شده برای انسان بر اساس مقایسه BSA)، بقا و وزن بدن فرزندان نسل اول به طور قابل توجهی در طول دوره شیردهی کاهش یافت و تعداد جنین های زنده در بدو تولد به میزان قابل توجهی کاهش یافت. (تقریبا معادل 13 برابر دوز توصیه شده برای انسان بر اساس مقایسه BSA). در این مطالعه، فرزندان از نظر بقا، وزن بدن و باروری ارزیابی شدند و نقاط عطف رشد مورد ارزیابی قرار نگرفتند.

12.1 مکانیسم اثر موکسیدکتین، یک لاکتون ماکروسیکلیک، یک داروی ضد کرم است [به Microbiology (12.4) مراجعه کنید].

12.2 فارماکودینامیک الکتروفیزیولوژی قلب در دوز 4.5 برابر دوز توصیه شده، موکسیدکتین فاصله QT را تا حد بالینی مرتبط طولانی نمی کند.

12.3 فارماکوکینتیک پارامترهای فارماکوکینتیک موکسیدکتین به دنبال یک دوز خوراکی 8 میلی گرمی قرص موکسیدکتین برای افراد سالم و بیماران مبتلا به انکوسرسیاز در شرایط ناشتا در جدول 5 نشان داده شده است. میانگین موکسیدکتین C max و AUC تقریباً متناسب با دوز در محدوده دوز 2 تا 36 میلی گرم (0.25 تا 4.5 برابر دوز توصیه شده تایید شده) در افراد سالم تحت شرایط ناشتا افزایش یافت. جدول 5: میانگین (± انحراف معیار) پارامترهای فارماکوکینتیک موکسیدکتین به دنبال یک دوز خوراکی 8 میلی گرمی قرص موکسیدکتین برای افراد سالم و بیماران مبتلا به انکوسرسیازیس تحت شرایط ناشتا پارامتر PK افراد سالم (N = 27) بیماران مبتلا به انکوسرسیازیس (N = 3.9 mL)x1 حداکثر 12.5 63.1 ± 20.0 T * (ساعت) 4 (2، 8) 4 (1، 4) AUC inf (ng)

• h/mL) 1328 ± 3387 2738 ± 1606 نیمه عمر (ساعت) 784 ± 347 559 ± 525 C max = حداکثر غلظت پلاسما. T max = زمان رسیدن به C max ; AUC inf = مساحت زیر منحنی غلظت-زمان پلاسما از زمان 0 تا بی نهایت. * میانه (محدوده) اثر جذب موکسیدکتین مواد غذایی میانگین Cmax و AUC به ترتیب به ترتیب 34% و 39% افزایش یافته است، در مقایسه با شرایط تجویز شده سریع (14%) با یک وعده غذایی پرچرب استاندارد (900 کالری، با توزیع تغذیه ای تقریبا 55% چربی، 31% کربوهیدرات و 14% پروتئین) . توزیع میانگین ظاهری ± SD حجم توزیع موکسیدکتین 1658 ± 2421 L در بیماران مبتلا به انکوسرسیازیس است. اتصال به پروتئین پلاسما در انسان 99.92٪ است. حذف میانگین نیمه عمر نهایی موکسیدکتین در بیماران مبتلا به انکوسرسیاز 23.3 روز (559 ساعت) پس از یک دوز 8 میلی گرمی از قرص موکسیدکتین است. میانگین ظاهری کلیرانس کل موکسیدکتین ± SD تقریباً 1.23 ± 3.50 لیتر در ساعت در بیماران مبتلا به انکوسرسیازیس است. متابولیسم متابولیسم کبدی موکسیدکتین حداقل است. دفع پس از تجویز یک دوز خوراکی 8 میلی گرمی قرص موکسیدکتین به افراد سالم، 2 درصد از دوز بدون تغییر در مدفوع در 72 ساعت اول دفع می شود. حذف کلیوی داروی دست نخورده ناچیز است. جمعیت های خاص در مطالعات بالینی، هیچ تفاوت بالینی قابل توجهی در فارماکوکینتیک موکسیدکتین بر اساس سن (18 تا 60 سال)، جنس، وزن (42.7 تا 107.2 کیلوگرم)، یا نارسایی کلیوی (کلیرانس کراتینین (CrCL) 47 تا 89 میلی لیتر در دقیقه، تخمین زده شده توسط Coft-Gault) مشاهده نشد. فارماکوکینتیک موکسیدکتین در بیماران با CrCL کمتر از 47 میلی لیتر در دقیقه ناشناخته است. فارماکوکینتیک موکسیدکتین در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی ناشناخته است. بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی بر اساس تجزیه و تحلیل فارماکوکینتیک جمعیت و حذف ناچیز کلیوی موکسیدکتین، خفیف (کلیرانس کراتینین (CrCL)، تخمین زده شده توسط Cockcroft-Gault بین 60 تا 89 میلی لیتر در دقیقه) و متوسط (CrCL 30 تا 59 میلی لیتر در دقیقه تأثیری بر روی کلیه ندارد) موکسیدکتین اثر نارسایی شدید کلیوی (CrCL 15 تا 29 میلی لیتر در دقیقه) یا بیماری کلیوی در مرحله پایانی بر فارماکوکینتیک موکسیدکتین ناشناخته است. بیماران اطفال یک مطالعه فارماکوکینتیک بر روی 36 بیمار کودک 4 تا 17 ساله با وضعیت عفونت ناشناخته O. volvulus که یک دوز واحد موکسیدکتین (4، 6، یا 8 میلی گرم) دریافت کردند، انجام شد. وزن بدن به عنوان یک متغیر کمکی کلیدی در تجزیه و تحلیل فارماکوکینتیک جمعیت شناسایی شد. میانگین پارامترهای فارماکوکینتیک شبیه‌سازی شده موکسیدکتین به دنبال یک دوز خوراکی 4، 6 و 8 میلی‌گرمی از قرص‌های موکسیدکتین در یک جمعیت اطفال ایالات متحده با وزن 13 کیلوگرم تا کمتر از 15 کیلوگرم، 15 کیلوگرم تا کمتر از 30 کیلوگرم، و 30 کیلوگرم و بیشتر، به ترتیب در T6 نشان داده شده است. میانگین (CV%) پارامترهای فارماکوکینتیک برای موکسیدکتین به دنبال یک دوز خوراکی قرص موکسیدکتین بر اساس وزن در بیماران اطفال پارامتر PK پس از 4 میلی گرم تک دوز در بیماران کودکان با وزن 13 کیلوگرم تا کمتر از 15 کیلوگرم پس از 6 میلی گرم دوز تک دوز در کودکان با وزن کمتر از 15 کیلوگرم به دنبال دوز تک دوز 6 میلی گرم در کودکان با وزن کمتر از 10 بیماران با وزن C max 30 کیلوگرم و بیشتر (ng/mL) 80.9 (22.3%) 90.9 (26.2%) 65.2 (30.7%) T max (ساعت) 3.4 (34.1%) 3.5 (34.7%) 3.5 (34.1%) AUC inf (ng)
• h/mL) 2388.8 (42.2%) 2840.2 (43.7%) 2660.5 (41.9%) نیمه عمر (ساعت) 299.0 (36.4%) 338.2 (41.0%) 545.8 (50.9%) غلظت C max = حداکثر T max = زمان رسیدن به C max ; AUC inf = مساحت زیر منحنی غلظت-زمان پلاسما از زمان 0 تا بی نهایت. CV = ضریب تنوع مطالعه بالینی تداخل دارویی با میدازولام (سوبسترای CYP3A4) تجویز همزمان یک دوز 8 میلی گرمی قرص موکسیدکتین با یک دوز خوراکی 7.5 میلی گرمی میدازولام (یک سوبسترای حساس CYP3A) بر روی افراد سالم فارماتیک تأثیری نداشت یا متابولیت اصلی آن، 1-هیدروکسی میدازولام. مطالعات آزمایشگاهی آنزیم های CYP: موکسیدکتین یک سوبسترا یا مهار کننده آنزیم های CYP نیست. Uridine 5'-diphospho-glucuronosyltransferases (UGTs): ماکسیدکتین یک سوبسترای UGT نیست. سیستم های انتقال دهنده: موکسیدکتین سوبسترای P-گلیکوپروتئین (P-gp) و پروتئین 1 مقاوم به سرطان پستان (BCRP1) نیست.

12.4 مکانیسم عمل میکروبیولوژی مکانیسمی که توسط آن موکسیدکتین اثر خود را در برابر O. volvulus نشان می دهد شناخته شده نیست. مطالعات انجام شده با نماتدهای دیگر نشان می دهد که موکسیدکتین به کانال های کلرید دردار با گلوتامات (GluCl)، گیرنده های گاما آمینو بوتیریک اسید (GABA) و/یا ناقل های کاست اتصال دهنده ATP (ABC) متصل می شود. این منجر به افزایش نفوذپذیری، هجوم یون های کلرید، هیپرپلاریزاسیون و فلج عضلانی می شود. علاوه بر این، کاهش تحرک تمام مراحل انگل، دفع پروتئین‌های تعدیل‌کننده ایمنی، و باروری کرم‌های بالغ نر و ماده وجود دارد. فعالیت ضد میکروبی موکسیدکتین در برابر میکروفیلاریای O. volvulus فعال است [به مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید]. مطالعات نشان می‌دهد که موکسیدکتین در کشتن کرم‌های بالغ مؤثر نیست، اما از جنین‌زایی داخل رحمی و آزادسازی میکروفیلاریا از کرم‌های بالغ جلوگیری می‌کند. مطالعات مقاومت در شرایط آزمایشگاهی و در حیوانات آلوده، پتانسیل ایجاد مقاومت به موکسیدکتین و مقاومت متقابل با سایر لاکتون‌های ماکروسیکلیک، مانند ایورمکتین را نشان می‌دهد. با این حال، ارتباط بالینی این یافته ها مشخص نیست. مکانیسم مقاومت ممکن است چند عاملی باشد که شامل تغییر در گیرنده‌های گلوکلرید هدف، گیرنده‌های GABA و/یا انتقال‌دهنده‌های ABC می‌شود.

پارامترهای فارماکوکینتیک موکسیدکتین به دنبال یک دوز خوراکی 8 میلی گرمی قرص موکسیدکتین برای افراد سالم و بیماران مبتلا به انکوسرسیاز در شرایط ناشتا در جدول 5 نشان داده شده است. میانگین موکسیدکتین C max و AUC تقریباً متناسب با دوز در محدوده دوز 2 تا 36 میلی گرم (0.25 تا 4.5 برابر دوز توصیه شده تایید شده) در افراد سالم تحت شرایط ناشتا افزایش یافت. جدول 5: میانگین (± انحراف معیار) پارامترهای فارماکوکینتیک موکسیدکتین به دنبال یک دوز خوراکی 8 میلی گرمی قرص موکسیدکتین برای افراد سالم و بیماران مبتلا به انکوسرسیازیس تحت شرایط ناشتا پارامتر PK افراد سالم (N = 27) بیماران مبتلا به انکوسرسیازیس (N = 3.9 mL)x1 حداکثر 12.5 63.1 ± 20.0 T * (ساعت) 4 (2، 8) 4 (1، 4) AUC inf (ng)

• h/mL) 1328 ± 3387 2738 ± 1606 نیمه عمر (ساعت) 784 ± 347 559 ± 525 C max = حداکثر غلظت پلاسما. T max = زمان رسیدن به C max ; AUC inf = مساحت زیر منحنی غلظت-زمان پلاسما از زمان 0 تا بی نهایت. * میانه (محدوده) اثر جذب موکسیدکتین مواد غذایی میانگین Cmax و AUC به ترتیب به ترتیب 34% و 39% افزایش یافته است، در مقایسه با شرایط تجویز شده سریع (14%) با یک وعده غذایی پرچرب استاندارد (900 کالری، با توزیع تغذیه ای تقریبا 55% چربی، 31% کربوهیدرات و 14% پروتئین) . توزیع میانگین ظاهری ± SD حجم توزیع موکسیدکتین 1658 ± 2421 L در بیماران مبتلا به انکوسرسیازیس است. اتصال به پروتئین پلاسما در انسان 99.92٪ است. حذف میانگین نیمه عمر نهایی موکسیدکتین در بیماران مبتلا به انکوسرسیاز 23.3 روز (559 ساعت) پس از یک دوز 8 میلی گرمی از قرص موکسیدکتین است. میانگین ظاهری کلیرانس کل موکسیدکتین ± SD تقریباً 1.23 ± 3.50 لیتر در ساعت در بیماران مبتلا به انکوسرسیازیس است. متابولیسم متابولیسم کبدی موکسیدکتین حداقل است. دفع پس از تجویز یک دوز خوراکی 8 میلی گرمی قرص موکسیدکتین به افراد سالم، 2 درصد از دوز بدون تغییر در مدفوع در 72 ساعت اول دفع می شود. حذف کلیوی داروی دست نخورده ناچیز است. جمعیت های خاص در مطالعات بالینی، هیچ تفاوت بالینی قابل توجهی در فارماکوکینتیک موکسیدکتین بر اساس سن (18 تا 60 سال)، جنس، وزن (42.7 تا 107.2 کیلوگرم)، یا نارسایی کلیوی (کلیرانس کراتینین (CrCL) 47 تا 89 میلی لیتر در دقیقه، تخمین زده شده توسط Coft-Gault) مشاهده نشد. فارماکوکینتیک موکسیدکتین در بیماران با CrCL کمتر از 47 میلی لیتر در دقیقه ناشناخته است. فارماکوکینتیک موکسیدکتین در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی ناشناخته است. بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی بر اساس تجزیه و تحلیل فارماکوکینتیک جمعیت و حذف ناچیز کلیوی موکسیدکتین، خفیف (کلیرانس کراتینین (CrCL)، تخمین زده شده توسط Cockcroft-Gault بین 60 تا 89 میلی لیتر در دقیقه) و متوسط (CrCL 30 تا 59 میلی لیتر در دقیقه تأثیری بر روی کلیه ندارد) موکسیدکتین اثر نارسایی شدید کلیوی (CrCL 15 تا 29 میلی لیتر در دقیقه) یا بیماری کلیوی در مرحله پایانی بر فارماکوکینتیک موکسیدکتین ناشناخته است. بیماران اطفال یک مطالعه فارماکوکینتیک بر روی 36 بیمار کودک 4 تا 17 ساله با وضعیت عفونت ناشناخته O. volvulus که یک دوز واحد موکسیدکتین (4، 6، یا 8 میلی گرم) دریافت کردند، انجام شد. وزن بدن به عنوان یک متغیر کمکی کلیدی در تجزیه و تحلیل فارماکوکینتیک جمعیت شناسایی شد. میانگین پارامترهای فارماکوکینتیک شبیه‌سازی شده موکسیدکتین به دنبال یک دوز خوراکی 4، 6 و 8 میلی‌گرمی از قرص‌های موکسیدکتین در یک جمعیت اطفال ایالات متحده با وزن 13 کیلوگرم تا کمتر از 15 کیلوگرم، 15 کیلوگرم تا کمتر از 30 کیلوگرم، و 30 کیلوگرم و بیشتر، به ترتیب در T6 نشان داده شده است. میانگین (CV%) پارامترهای فارماکوکینتیک برای موکسیدکتین به دنبال یک دوز خوراکی قرص موکسیدکتین بر اساس وزن در بیماران اطفال پارامتر PK پس از 4 میلی گرم تک دوز در بیماران کودکان با وزن 13 کیلوگرم تا کمتر از 15 کیلوگرم پس از 6 میلی گرم دوز تک دوز در کودکان با وزن کمتر از 15 کیلوگرم به دنبال دوز تک دوز 6 میلی گرم در کودکان با وزن کمتر از 10 بیماران با وزن C max 30 کیلوگرم و بیشتر (ng/mL) 80.9 (22.3%) 90.9 (26.2%) 65.2 (30.7%) T max (ساعت) 3.4 (34.1%) 3.5 (34.7%) 3.5 (34.1%) AUC inf (ng)
• h/mL) 2388.8 (42.2%) 2840.2 (43.7%) 2660.5 (41.9%) نیمه عمر (ساعت) 299.0 (36.4%) 338.2 (41.0%) 545.8 (50.9%) غلظت C max = حداکثر T max = زمان رسیدن به C max ; AUC inf = مساحت زیر منحنی غلظت-زمان پلاسما از زمان 0 تا بی نهایت. CV = ضریب تنوع مطالعه بالینی تداخل دارویی با میدازولام (سوبسترای CYP3A4) تجویز همزمان یک دوز 8 میلی گرمی قرص موکسیدکتین با یک دوز خوراکی 7.5 میلی گرمی میدازولام (یک سوبسترای حساس CYP3A) بر روی افراد سالم فارماتیک تأثیری نداشت یا متابولیت اصلی آن، 1-هیدروکسی میدازولام. مطالعات آزمایشگاهی آنزیم های CYP: موکسیدکتین یک سوبسترا یا مهار کننده آنزیم های CYP نیست. Uridine 5'-diphospho-glucuronosyltransferases (UGTs): ماکسیدکتین یک سوبسترای UGT نیست. سیستم های انتقال دهنده: موکسیدکتین سوبسترای P-گلیکوپروتئین (P-gp) و پروتئین 1 مقاوم به سرطان پستان (BCRP1) نیست.