موکسی فلوکساسین

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی طولانی شدن فاصله QT و موارد منفرد تورساد د پوینتس گزارش شده است. از مصرف در بیماران با طولانی شدن مشخص، شرایط پروآریتمیک مانند برادی کاردی بالینی مهم یا ایسکمی حاد میوکارد، هیپوکالمی، هیپومنیزیمی و داروهایی که فاصله QT را طولانی می کنند، خودداری کنید. (5.6، 7.5، 8.5) · حساسیت مفرط و سایر واکنش‌های جدی: واکنش‌های جدی و گاهی کشنده، از جمله واکنش‌های آنافیلاکتیک، ممکن است پس از اولین یا دوزهای بعدی موکسی فلوکساسین رخ دهد. با اولین علائم بثورات پوستی، یرقان یا هر نشانه دیگری از حساسیت، مصرف موکسی فلوکساسین را قطع کنید. (5.7، 5.8) · اسهال مرتبط با کلستریدیویدیس دیفیسیل: اگر اسهال رخ داد، ارزیابی کنید. (5.10)

5.1 عوارض جانبی جدی غیرفعال‌کننده و بالقوه غیرقابل برگشت از جمله تاندونیت و پارگی تاندون، نوروپاتی محیطی، و اثرات سیستم عصبی مرکزی فلوروکینولون‌ها، از جمله موکسی فلوکساسین، با ناتوان‌کننده و بالقوه غیرقابل برگشت‌پذیری واکنش‌های جانبی جدی در سیستم‌های مختلف بدن بیمار همراه بوده است. عوارض جانبی که معمولاً مشاهده می شود شامل تاندونیت، پارگی تاندون، آرترالژی، میالژی، نوروپاتی محیطی و اثرات سیستم عصبی مرکزی (توهم، اضطراب، افسردگی، بی خوابی، سردردهای شدید و گیجی) است. این واکنش ها می تواند در عرض چند ساعت تا چند هفته پس از شروع مصرف موکسی فلوکساسین رخ دهد. بیماران در هر سنی یا بدون عوامل خطر قبلی این عوارض جانبی را تجربه کرده اند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2، 5.3، 5.4) مراجعه کنید]. با مشاهده اولین علائم یا علائم هر گونه واکنش جانبی جدی فوراً مصرف موکسی فلوکساسین را قطع کنید. علاوه بر این، از مصرف فلوروکینولون ها، از جمله موکسی فلوکساسین، در بیمارانی که هر یک از این عوارض جانبی جدی مرتبط با فلوروکینولون ها را تجربه کرده اند، خودداری کنید.

5.2 تاندونیت و پارگی تاندون فلوروکینولون ها، از جمله موکسی فلوکساسین، با افزایش خطر تاندونیت و پارگی تاندون در تمام سنین مرتبط بوده است [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) و عوارض جانبی (6.2) مراجعه کنید]. این واکنش نامطلوب اغلب تاندون آشیل را درگیر می‌کند، و همچنین با روتاتور کاف (شانه)، دست، عضله دوسر، شست و سایر تاندون‌ها گزارش شده است. تاندونیت یا پارگی تاندون می تواند در عرض چند ساعت یا چند روز پس از شروع مصرف موکسی فلوکساسین یا تا چند ماه پس از اتمام درمان رخ دهد. تاندونیت و پارگی تاندون می تواند به صورت دو طرفه رخ دهد. خطر ابتلا به تاندونیت و پارگی تاندون مرتبط با فلوروکینولون در بیماران بالای 60 سال، در بیمارانی که داروهای کورتونی مصرف می کنند و در بیمارانی که پیوند کلیه، قلب یا ریه دارند، افزایش می یابد. عوامل دیگری که ممکن است به طور مستقل خطر پارگی تاندون را افزایش دهند عبارتند از: فعالیت بدنی شدید، نارسایی کلیوی و اختلالات قبلی تاندون مانند آرتریت روماتوئید. تاندونیت و پارگی تاندون در بیمارانی که فلوروکینولون مصرف می کنند و فاکتورهای خطر فوق را ندارند نیز رخ داده است. اگر بیمار دچار درد، تورم، التهاب یا پارگی تاندون شد، فورا مصرف موکسی فلوکساسین را قطع کنید. به بیماران توصیه می شود که در اولین علائم تاندونیت یا پارگی تاندون استراحت کنند و در مورد تغییر داروی ضد میکروبی غیر کینولون با پزشک خود تماس بگیرند. از مصرف فلوروکینولون ها، از جمله موکسی فلوکساسین، در بیمارانی که سابقه اختلالات تاندون دارند یا تاندونیت یا پارگی تاندون را تجربه کرده اند، اجتناب کنید [به عوارض جانبی (6.2) مراجعه کنید].

5.3 نوروپاتی محیطی فلوروکینولون ها، از جمله موکسی فلوکساسین، با افزایش خطر نوروپاتی محیطی مرتبط است. مواردی از پلی نوروپاتی آکسونی حسی یا حسی حرکتی که آکسون‌های کوچک و/یا بزرگ را تحت تأثیر قرار می‌دهد و منجر به پارستزی، هیپوستزی، دیستزی و ضعف در بیماران دریافت‌کننده فلوروکینولون‌ها از جمله موکسی فلوکساسین می‌شود. علائم ممکن است بلافاصله پس از شروع موکسی فلوکساسین رخ دهد و ممکن است در برخی بیماران برگشت ناپذیر باشد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) و عوارض جانبی (6.1، 6.2) مراجعه کنید]. اگر بیمار علائم نوروپاتی محیطی از جمله درد، سوزش، گزگز، بی حسی و/یا ضعف یا سایر تغییرات حسی از جمله لمس سبک، درد، دما، حس موقعیت و احساس ارتعاش را تجربه کرد، فوراً مصرف موکسی فلوکساسین را قطع کنید. در بیمارانی که قبلا نوروپاتی محیطی را تجربه کرده‌اند، از مصرف فلوروکینولون‌ها، از جمله موکسی فلوکساسین، اجتناب کنید. افسردگی یا افکار یا اعمال خودکشی؛ اضطراب، بی قراری یا عصبی بودن؛ گیجی، هذیان، گیجی، یا اختلال در توجه. بی خوابی یا کابوس؛ اختلال حافظه این عوارض جانبی ممکن است پس از اولین دوز ایجاد شود. اگر این واکنش‌ها در بیمارانی که موکسی فلوکساسین دریافت می‌کنند رخ دهد، فوراً مصرف موکسی فلوکساسین را قطع کرده و اقدامات مناسب را انجام دهید [به عوارض جانبی (6.1، 6.2) مراجعه کنید]. عوارض جانبی سیستم عصبی مرکزی فلوروکینولون ها، از جمله موکسی فلوکساسین، با افزایش خطر تشنج (تشنج)، افزایش فشار داخل جمجمه (از جمله تومور کاذب مغزی)، سرگیجه و لرزش همراه است. مانند تمام فلوروکینولون ها، در بیماران مبتلا به اختلالات شناخته شده یا مشکوک به CNS (به عنوان مثال تصلب شرایین شدید مغزی، صرع) یا در صورت وجود سایر عوامل خطر که ممکن است مستعد تشنج یا کاهش آستانه تشنج باشند، از موکسی فلوکساسین با احتیاط استفاده کنید. این عوارض جانبی ممکن است پس از اولین دوز ایجاد شود. اگر این واکنش ها در بیمارانی که موکسی فلوکساسین دریافت می کنند رخ دهد، فوراً مصرف موکسی فلوکساسین را قطع کرده و اقدامات مناسب را انجام دهید [به تداخلات دارویی (7.4)، عوارض جانبی (6.1، 6.2) و اطلاعات مشاوره بیمار (17) مراجعه کنید.

5.5 تشدید میاستنی گراویس فلوروکینولون ها، از جمله موکسی فلوکساسین، فعالیت مسدودکننده عصبی-عضلانی دارند و ممکن است ضعف عضلانی را در بیماران مبتلا به میاستنی گراویس تشدید کنند. عوارض جانبی جدی پس از فروش، از جمله مرگ و میر و نیاز به حمایت تهویه، با استفاده از فلوروکینولون در بیماران مبتلا به میاستنی گراویس همراه بوده است. در بیماران با سابقه شناخته شده میاستنی گراویس از مصرف موکسی فلوکساسین خودداری کنید.

5.6 طولانی شدن QT نشان داده شده است که موکسی فلوکساسین در برخی از بیماران فاصله QT الکتروکاردیوگرام را طولانی تر می کند. پس از دوز خوراکی با 400 میلی گرم موکسی فلوکساسین، میانگین (± SD) تغییر در QTc از مقدار قبل از دوز در زمان حداکثر غلظت دارو 6 میلی‌ثانیه (26±) بود (787=n). پس از یک دوره دوز روزانه وریدی (400 میلی گرم؛ 1 ساعت انفوزیون در روز) میانگین تغییر QTc از مقدار قبل از دوز روز اول 10 میلی‌ثانیه (22±) در روز 1 (667=n) و 7 میلی‌ثانیه (24±) در روز 3 (667=n) بود. از مصرف موکسی فلوکساسین در بیمارانی که عوامل خطر زیر را دارند به دلیل عدم تجربه بالینی با دارو در این گروه‌های بیمار اجتناب کنید:

• طولانی شدن شناخته شده فاصله QT
• آریتمی های بطنی از جمله تورساد د پوینتز، زیرا طولانی شدن QT ممکن است منجر به افزایش خطر این شرایط شود.
• شرایط پیش آریتمی مداوم، مانند برادی کاردی بالینی قابل توجه و ایسکمی حاد میوکارد،
• هیپوکالمی یا هیپومنیزیمی اصلاح نشده
• مواد ضد آریتمی کلاس IA (به عنوان مثال کینیدین، پروکائین آمید) یا کلاس III (مثلاً آمیودارون، سوتالول)
• سایر داروهایی که فاصله QT را طولانی می کنند مانند سیزاپراید، اریترومایسین، داروهای ضد روان پریشی و ضد افسردگی های سه حلقه ای بیماران مسن که از موکسی فلوکساسین داخل وریدی استفاده می کنند ممکن است بیشتر مستعد طولانی شدن QT مرتبط با دارو باشند [به مصرف در جمعیت های خاص مراجعه کنید (8.5)]. در بیماران مبتلا به سیروز کبدی خفیف، متوسط ​​یا شدید، اختلالات متابولیک مرتبط با نارسایی کبدی ممکن است منجر به طولانی شدن QT شود. ECG را در بیماران مبتلا به سیروز کبدی تحت درمان با موکسی فلوکساسین کنترل کنید [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید. میزان طولانی شدن QT ممکن است با افزایش غلظت دارو یا افزایش سرعت انفوزیون فرمولاسیون داخل وریدی افزایش یابد. بنابراین، دوز توصیه شده یا سرعت انفوزیون نباید بیشتر شود. در کارآزمایی‌های بالینی قبل از بازاریابی، میزان عوارض جانبی قلبی عروقی در 798 بیمار تحت درمان با موکسی فلوکساسین و 702 بیمار مقایسه‌کننده که درمان همزمان با داروهای شناخته‌شده برای طولانی‌کردن فاصله QTc دریافت کردند، مشابه بود. در بیش از 15500 بیمار در مطالعات بالینی کنترل شده، از جمله 759 بیمار که در شروع درمان هیپوکالمی داشتند، هیچ افزایشی در عوارض قلبی عروقی یا مرگ و میر منتسب به طولانی شدن QTc با درمان با موکسی فلوکساسین مشاهده نشد. انجام نشده است.

5.7 سایر عوارض جانبی جدی و گاه کشنده سایر عوارض جانبی جدی و گاه کشنده، برخی به دلیل حساسیت مفرط و برخی به علت نامشخص، در بیماران تحت درمان با فلوروکینولون ها، از جمله موکسی فلوکساسین، گزارش شده است. این واکنش ها ممکن است شدید باشد و عموماً پس از تجویز دوزهای متعدد رخ می دهد. تظاهرات بالینی ممکن است شامل یک یا چند مورد از موارد زیر باشد:

• تب، بثورات پوستی یا واکنش های شدید پوستی (به عنوان مثال، نکرولیز سمی اپیدرم، سندرم استیونز-جانسون)
• واسکولیت؛ آرترالژی؛ میالژی؛ بیماری سرمی
• پنومونیت آلرژیک
• نفریت بینابینی؛ نارسایی یا نارسایی حاد کلیه
• هپاتیت؛ زردی؛ نکروز یا نارسایی حاد کبدی
• کم خونی، از جمله همولیتیک و آپلاستیک؛ ترومبوسیتوپنی، از جمله پورپورای ترومبوسیتوپنی ترومبوتیک؛ لکوپنی؛ آگرانولوسیتوز؛ پان سیتوپنی؛ و/یا سایر ناهنجاری های هماتولوژیک در اولین ظهور بثورات پوستی، یرقان یا هر نشانه دیگری از حساسیت مفرط فوراً مصرف موکسی فلوکساسین را قطع کنید و اقدامات حمایتی را انجام دهید.

5.8 واکنش های حساسیت مفرط واکنش های آنافیلاکتیک جدی، برخی پس از اولین دوز، در بیماران دریافت کننده فلوروکینولون، از جمله موکسی فلوکساسین، گزارش شده است. برخی از واکنش ها با فروپاشی قلبی عروقی، از دست دادن هوشیاری، سوزن سوزن شدن، ادم حلق یا صورت، تنگی نفس، کهیر و خارش همراه بود. در اولین ظهور بثورات پوستی یا هر نشانه دیگری از حساسیت مفرط، مصرف موکسی فلوکساسین را قطع کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.7) مراجعه کنید] 5.9 خطر آنوریسم آئورت و تشریح مطالعات اپیدمیولوژیک افزایش میزان آنوریسم آئورت و کالبد شکافی را طی دو ماه پس از استفاده از آن در بیماران خاص گزارش می‌کنند. علت افزایش خطر شناسایی نشده است. در بیماران مبتلا به آنوریسم آئورت شناخته شده یا بیمارانی که در معرض خطر بیشتری برای آنوریسم آئورت هستند، موکسی فلوکساسین را برای استفاده تنها در زمانی که هیچ درمان ضد باکتری دیگری در دسترس نیست، ذخیره کنید.

5.10 اسهال مرتبط با کلستریدیویدیس دیفیسیل اسهال مرتبط با کلستریدیویدیس دیفیسیل (CDAD) با استفاده از تقریباً همه عوامل ضد باکتریایی از جمله موکسی فلوکساسین گزارش شده است و ممکن است شدت آن از اسهال خفیف تا کولیت کشنده متغیر باشد. درمان با عوامل ضد باکتری فلور طبیعی روده بزرگ را تغییر می دهد که منجر به رشد بیش از حد C. difficile می شود. سی. difficile سموم A و B تولید می کند که به توسعه CDAD کمک می کند. سویه های مولد هیپرتوکسین C. difficile باعث افزایش عوارض و مرگ و میر می شود، زیرا این عفونت ها می توانند نسبت به درمان ضد میکروبی مقاوم باشند و ممکن است نیاز به کولکتومی داشته باشند. CDAD باید در تمام بیمارانی که به دنبال مصرف آنتی باکتریال با اسهال مراجعه می کنند در نظر گرفته شود. تاریخچه پزشکی دقیق ضروری است زیرا CDAD بیش از دو ماه پس از تجویز عوامل ضد باکتریایی گزارش شده است. اگر CDAD مشکوک یا تأیید شود، مصرف مداوم آنتی بیوتیکی که علیه C. difficile انجام نشده است، ممکن است نیاز به قطع شود. مدیریت مناسب مایعات و الکترولیت ها، مکمل های پروتئینی، درمان آنتی بیوتیکی C. مشکل، و ارزیابی جراحی باید مطابق با اندیکاسیون بالینی انجام شود.

5.11 اثرات آرتروپاتی در حیوانات در سگ های نابالغ، تجویز خوراکی موکسی فلوکساسین باعث لنگش شد. بررسی هیستوپاتولوژیک مفاصل تحمل کننده وزن این سگ ها ضایعات دائمی غضروف را نشان داد. داروهای مرتبط با کلاس کینولون همچنین باعث فرسایش غضروف مفاصل تحمل کننده وزن و سایر علائم آرتروپاتی در حیوانات نابالغ گونه های مختلف می شوند [به سم شناسی غیر بالینی (13.2) مراجعه کنید].

5.12 اختلالات گلوکز خون مانند همه فلوروکینولون ها، اختلالاتی در گلوکز خون از جمله هیپوگلیسمی و هیپرگلیسمی با موکسی فلوکساسین گزارش شده است. در بیماران تحت درمان با موکسی فلوکساسین، دیسگلیسمی عمدتاً در بیماران دیابتی مسن که درمان همزمان با یک عامل خوراکی کاهش دهنده قند خون (به عنوان مثال، سولفونیل اوره) یا انسولین دریافت می کردند، رخ داد. موارد شدید هیپوگلیسمی که منجر به کما یا مرگ می شود گزارش شده است. در بیماران دیابتی، کنترل دقیق گلوکز خون توصیه می شود. اگر واکنش هیپوگلیسمی رخ داد، موکسی فلوکساسین را قطع کنید و درمان مناسب را فوراً شروع کنید [به واکنش‌های نامطلوب (6.1)، تداخلات دارویی (7.3) و اطلاعات مشاوره بیمار (17) مراجعه کنید.

5.13 حساسیت به نور / سمیت نوری واکنش‌های حساسیت به نور / سمیت نوری متوسط تا شدید، که مورد دوم ممکن است به صورت واکنش‌های آفتاب‌سوختگی اغراق‌آمیز (به عنوان مثال، سوزش، اریتم، ترشح، وزیکول، تاول، ادم) که شامل نواحی در معرض نور است (معمولاً سطح صورت، نواحی بیرونی، نواحی بیرونی، پوسته پوسته شدن پوست) ظاهر شود. از دست)، می تواند با استفاده مرتبط باشد فلوروکینولون ها، از جمله موکسی فلوکساسین، پس از قرار گرفتن در معرض نور خورشید یا اشعه ماوراء بنفش. بنابراین باید از قرار گرفتن بیش از حد در معرض این منابع نوری خودداری کرد. در صورت بروز سمیت نوری، درمان با موکسی فلوکساسین باید قطع شود [به فارماکولوژی بالینی (12.2) مراجعه کنید].

5.14 توسعه باکتری های مقاوم به دارو تجویز موکسی فلوکساسین در غیاب عفونت باکتریایی اثبات شده یا مشکوک قوی یا نشانه های پیشگیرانه بعید است برای بیمار مفید باشد و خطر ایجاد باکتری های مقاوم به دارو را افزایش می دهد.

عوارض جانبی جدی و مهم زیر با جزئیات بیشتر در بخش هشدارها و اقدامات احتیاطی برچسب مورد بحث قرار گرفته است:

• واکنش‌های جانبی جدی غیرفعال‌کننده و بالقوه غیرقابل برگشت از جمله تاندونیت و پارگی تاندون، نوروپاتی محیطی و اثرات سیستم عصبی مرکزی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]
• تاندونیت و پارگی تاندون [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]
• نوروپاتی محیطی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]
• اثرات سیستم عصبی مرکزی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید]
• تشدید میاستنی گراویس [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) مراجعه کنید]
• طولانی شدن QT [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6) مراجعه کنید]
• سایر عوارض جانبی جدی و گاهی کشنده [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.7) مراجعه کنید]
• واکنش های حساسیت مفرط [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.8) مراجعه کنید]
• خطر آنوریسم و تشریح آئورت [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.9) مراجعه کنید]
• اسهال مرتبط با کلستریدیویدیس دیفیسیل [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.10) مراجعه کنید]
• اختلالات گلوکز خون [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.12) مراجعه کنید]
• حساسیت به نور/سمیت نوری [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.13) مراجعه کنید]
• ایجاد باکتری های مقاوم به دارو [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.14) مراجعه کنید] شایع ترین واکنش ها (3٪ یا بیشتر) تهوع، اسهال، سردرد و سرگیجه بود. (6) برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با آزمایشگاه‌های دکتر ردی تماس بگیرید. در 1-888-375-3784 یا FDA در 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch 6.1 تجربه کارآزمایی های بالینی از آنجایی که کارآزمایی های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می شوند، نرخ واکنش های جانبی مشاهده شده در کارآزمایی های بالینی یک دارو را نمی توان به طور مستقیم با میزان کارآزمایی های بالینی دیگر در عمل مقایسه کرد. داده‌هایی که در زیر توضیح داده می‌شوند منعکس‌کننده قرار گرفتن در معرض موکسی فلوکساسین در 14981 بیمار در 71 کارآزمایی بالینی فاز II تا IV کنترل‌شده فعال در اندیکاسیون‌های مختلف [نگاه کنید به موارد مصرف و استفاده (1)]. جمعیت مورد مطالعه دارای میانگین سنی 50 سال (تقریباً 73٪ از جمعیت کمتر از 65 سال بودند)، 50٪ مرد، 63٪ قفقازی، 12٪ آسیایی و 9٪ سیاه پوست بودند. بیماران موکسی فلوکساسین 400 میلی گرم یک بار در روز خوراکی، داخل وریدی یا متوالی (داخل وریدی و سپس خوراکی) دریافت کردند. مدت درمان معمولاً 6 تا 10 روز و میانگین تعداد روزهای درمان 9 روز بود. قطع مصرف موکسی فلوکساسین به دلیل عوارض جانبی در کل در 5 درصد بیماران، 4 درصد از بیماران تحت درمان با 400 میلی گرم PO، 4 درصد با 400 میلی گرم داخل وریدی و 8 درصد با درمان متوالی 400 میلی گرم خوراکی/داخلی رخ داد. شایع ترین عوارض جانبی (>0.3٪) که منجر به قطع دوزهای خوراکی 400 میلی گرم شد، تهوع، اسهال، سرگیجه و استفراغ بود. شایع ترین واکنش جانبی که منجر به قطع دوز 400 میلی گرمی داخل وریدی شد، راش بود. شایع‌ترین واکنش‌های جانبی که منجر به قطع دوز متوالی 400 میلی‌گرم وریدی/خوراکی شد، اسهال، پیرکسی بود. عوارض جانبی که در 1 درصد از بیماران تحت درمان با موکسی فلوکساسین و عوارض جانبی کمتر شایع، در 0.1 تا 1 درصد از بیماران تحت درمان با موکسی فلوکساسین رخ می دهد، به ترتیب در جداول 2 و جدول 3 نشان داده شده است. شایع ترین عوارض جانبی دارویی (3%) تهوع، اسهال، سردرد و سرگیجه است. جدول 2 شایع (1٪ یا بیشتر) واکنش های جانبی گزارش شده در کارآزمایی های بالینی فعال-کنترل شده با موکسی فلوکساسین واکنش های نامطلوب طبقه ارگانی سیستم % (14981=N) اختلالات خونی و سیستم لنفاوی کم خونی 1 اختلالات گوارشی تهوع 7 اسهال 2 استفراغ تهوع 6 سوء هاضمه 1 اختلالات عمومی و شرایط محل تجویز پیرکسی 1 بررسی آلانین آمینوترانسفراز افزایش یافت 1 اختلال متابولیسم و تغذیه هیپوکالمی 1 اختلالات سیستم عصبی سردرد سرگیجه 43 اختلالات روانپزشکی بی خوابی 2 جدول 3 کمتر شایع (0.1 تا کمتر از 1%) عوارض جانبی گزارش شده در Active-Controlled Systems (Moxie-Controlled Clinic,8) طبقه بندی عوارض جانبی اختلالات خونی و سیستم لنفاوی ترومبوسیتمی ائوزینوفیلی نوتروپنی ترومبوسیتوپنی لکوپنی لکوسیتوز اختلالات قلبی فیبریلاسیون دهلیزی تپش قلب تاکی کاردی آنژین صدری نارسایی قلبی ایست قلبی برادی کاردی اختلالات گوش و هزارتوی سرگیجه وزوز گوش اختلالات بینایی تاری اختلالات گوارشی اختلالات گوارشی اختلالات شکمی اتساع گاستریت بیماری ریفلاکس معده به مری اختلالات عمومی و شرایط محل تجویز خستگی درد قفسه سینه آستنی درد بدحالی محل انفوزیون ادم لرز ناراحتی قفسه سینه درد صورت اختلالات کبد صفراوی عملکرد غیر طبیعی کبد عفونت و آلودگی کاندیدیاز عفونت واژینال عفونت قارچی گاستروآنتریت بررسی آسپارتات آمینوترانسفراز افزایش گام را افزایش داد. فسفاتاز افزایش الکتروکاردیوگرام QT طولانی مدت لاکتات دهیدروژناز خون افزایش آمیلاز خون افزایش لیپاز افزایش کراتینین خون افزایش اوره خون افزایش هماتوکریت کاهش زمان پروترومبین طولانی شدن تعداد ائوزینوفیل افزایش زمان ترومبوپلاستین نسبی فعال طولانی مدت طولانی شدن تری گلیسیریدهای خون افزایش تری گلیسیریدهای خون افزایش می یابد. هیپرگلیسمی بی اشتهایی هیپرلیپیدمی کاهش اشتها کم آبی اختلالات اسکلتی- عضلانی و بافت همبند کمردرد درد در اندام ها آرترالژی اسپاسم عضلانی درد اسکلتی عضلانی اختلالات سیستم عصبی اختلال خواب آلودگی لرزش بی حالی بی حسی بی حسی تهوع عصبی بی حسی بی قراری افسردگی عصبی بیقراری توهم اختلالات کلیوی و ادراری نارسایی کلیه نارسایی کلیه اختلالات دستگاه تناسلی و سینه خارش ولوواژینال اختلالات تنفسی، قفسه سینه و مدیاستن تنگی نفس آسم خس خس اسپاسم برونش پوست و بافت زیر جلدی اختلالات پوستی و بافت زیر جلدی راش خارش هیپرهیدروزیس اورژیک. اختلالات عروقی آزمایشگاه فلبیت فشار خون بالا تغییرات تغییرات در پارامترهای آزمایشگاهی، که در بالا ذکر نشده است و در 2٪ یا بیشتر از بیماران رخ داده است و با شیوع بیشتر از گروه شاهد شامل: افزایش میانگین هموگلوبین سلولی (MCH)، نوتروفیل‌ها، گلبول‌های سفید خون (WBCs)، نسبت زمان پروترومبین (PT)، کلسیم یونیزه، آلبومین، بی‌گلوبولین، بی‌گلوبین، کاهش هموگلوبین، گلبول های قرمز (RBC)، نوتروفیل ها، ائوزینوفیل ها، بازوفیل ها، گلوکز، فشار جزئی اکسیژن (pO2)، بیلی روبین و آمیلاز. نمی توان تعیین کرد که آیا هر یک از ناهنجاری های آزمایشگاهی فوق ناشی از دارو یا بیماری زمینه ای است که تحت درمان است.

6.2 تجربه پس از بازاریابی در جدول 4 زیر، واکنش های نامطلوبی که در طول استفاده پس از تایید موکسی فلوکساسین شناسایی شده اند، فهرست شده است. از آنجایی که این واکنش ها به طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می شوند، همیشه نمی توان به طور قابل اعتماد فراوانی آنها را تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد. جدول 4: گزارش‌های پس از بازاریابی در مورد واکنش‌های نامطلوب دارویی سیستم کلاس ارگان واکنش‌های نامطلوب خون و سیستم لنفاوی اختلالات آگرانولوسیتوز پان سیتوپنی [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.7)] اختلالات قلبی تاکی‌آریتمی‌های بطنی (از جمله در بیمارانی که معمولاً در موارد شدید و در موارد بسیار نادر با نقاط عرق‌کننده قلب همراه هستند، شرایط پروآریتمی زمینه ای) گوش و اختلالات لابیرنت اختلال شنوایی، از جمله ناشنوایی (در اکثر موارد برگشت پذیر) اختلالات چشمی از دست دادن بینایی (به ویژه در جریان واکنش های CNS، در اکثر موارد گذرا) اختلالات کبدی صفراوی هپاتیت (عمدتاً کلستاتیک) نارسایی کبدی (از جمله موارد مرگبار یرقان و یرقان مهلک) 5.7 ) اختلالات سیستم ایمنی واکنش آنافیلاکسی شوک آنافیلاکتیک آنژیوادم (شامل ادم حنجره) [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.7، 5.8) مراجعه کنید] اختلالات اسکلتی- عضلانی و بافت همبند پارگی تاندون [به هشدارها و اقدامات احتیاطی ( 5.2 ) مراجعه کنید هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) ] میاستنی گراویس (تشدید) [به هشدارها و اقدامات احتیاطی مراجعه کنید 5.5) ] ضعف عضلانی نوروپاتی محیطی (که ممکن است غیرقابل برگشت باشد)، پلی نوروپاتی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید] اختلالات روانی واکنش روانی (بسیار به ندرت به رفتارهای آسیب زننده به خود ختم می شود، مانند تلاش برای خودکشی و یا افکار پیش از خودکشی. )] اختلالات کلیوی و ادراری نفریت بینابینی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی مراجعه کنید ( 5.7 ) ] اختلالات تنفسی، قفسه سینه و مدیاستن پنومونیت آلرژیک [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.7)] اختلالات پوست و بافت زیر جلدی حساسیت به نور/ واکنش سمیت نوری [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.13) [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.7) مراجعه کنید]

بارداری: بر اساس داده های حیوانی ممکن است به جنین آسیب برساند. (8.1) سالمندان: افزایش خطر اختلالات شدید تاندون با درمان همزمان کورتیکواستروئید و افزایش خطر طولانی شدن فاصله QT بیشتر افزایش می یابد. (5.1، 5.6، 8.5)

8.1 خلاصه خطر بارداری هیچ داده انسانی در دسترس نیست که خطر مرتبط با دارو را با استفاده از موکسی فلوکساسین نشان دهد. بر اساس مطالعات حیوانی با موکسی فلوکساسین، موکسی فلوکساسین ممکن است باعث آسیب جنین شود. وقتی موکسی فلوکساسین در موش‌های باردار (IV و خوراکی)، خرگوش‌ها (IV) و میمون‌ها (خوراکی) در مواجهه‌هایی که 0.24 تا 2.5 برابر دوز بالینی انسان (400 میلی‌گرم در روز موکسی فلوکساسین) بود، ناهنجاری‌های جنینی ایجاد نکرد. با این حال، هنگامی که موکسی فلوکساسین در دوران بارداری و در طول شیردهی (فقط موش‌ها) در دوزهای مرتبط با سمیت مادر به موش‌ها و خرگوش‌ها تجویز شد، کاهش وزن بدن نوزاد، افزایش بروز تغییرات اسکلتی (در ترکیب دنده و مهره) و افزایش از دست دادن جنین مشاهده شد (به داده‌ها مراجعه کنید). زنان باردار را در مورد خطرات احتمالی برای جنین آگاه کنید. خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. همه حاملگی ها دارای خطر پس زمینه نقص مادرزادی، از دست دادن یا سایر پیامدهای نامطلوب هستند. در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. داده‌های حیوانی مطالعات تولید مثل و رشد حیوانات در موش‌های صحرایی، خرگوش و ماکاک سینومولگوس انجام شد. موکسی فلوکساسین هنگام استفاده از موش‌های باردار در طول اندام‌زایی (روزهای 6 تا 17 بارداری) در دوزهای خوراکی 500 میلی‌گرم/کیلوگرم در روز یا 0.24 برابر حداکثر دوز توصیه‌شده انسان بر اساس مواجهه سیستمیک (AUC) باعث ناهنجاری‌های جنینی نشد، اما کاهش وزن بدن جنین و تأخیر اندکی رشد اسکلت جنین مشاهده شد. تجویز داخل وریدی mg/kg/day 80 (تقریباً 2 برابر حداکثر دوز توصیه شده برای انسان بر اساس سطح بدن) به موش‌های باردار منجر به سمیت مادری و تأثیر حاشیه‌ای بر وزن جنین و جفت و ظاهر جفت شد (روزهای حاملگی 6 تا 17). ناهنجاری‌های جنینی در دوزهای بالای 80 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز (تقریباً 2 برابر حداکثر دوز توصیه‌شده برای انسان بر اساس سطح بدن) در موش‌های حامله‌ای که در طول اندام‌زایی موکسی فلوکساسین دریافت کردند (روزهای 6 تا 17 بارداری) مشاهده نشد. تجویز داخل وریدی mg/kg/day 20 (تقریبا برابر با حداکثر دوز خوراکی توصیه شده برای انسان بر اساس مواجهه سیستمیک) در خرگوش های باردار در طول اندام زایی (روزهای 6 تا 20 حاملگی) منجر به کاهش وزن بدن جنین و تاخیر در استخوان سازی اسکلتی جنین شد. هنگامی که ناهنجاری های دنده و مهره با هم ترکیب شدند، افزایش بروز جنین و بستر این اثرات در خرگوش وجود داشت. علائم سمیت مادری در خرگوش ها در این دوز شامل مرگ و میر، سقط جنین، کاهش قابل توجه مصرف غذا، کاهش مصرف آب، کاهش وزن بدن و کم تحرکی بود. هنگامی که به سینومولگوس ماکاک های باردار دوزهای خوراکی 100 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (2.5 برابر حداکثر دوز توصیه شده انسان بر اساس مواجهه سیستمیک) در طول اندام زایی (روزهای 20 تا 50 بارداری) داده شد، ناهنجاری های جنینی مشاهده نشد. افزایش بروز جنین های کوچکتر با mg/kg/day 100 در ماکاک ها مشاهده شد. در یک مطالعه رشد قبل و بعد از تولد که بر روی موش‌هایی که از روز ششم بارداری دوزهای خوراکی دریافت کردند، در طول بارداری و رشد تا روز 21 پس از زایمان انجام شد، اثرات مشاهده‌شده در 500 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز (0.24 برابر حداکثر دوز توصیه‌شده انسان بر اساس مواجهه سیستمیک (AUC)) شامل افزایش جزئی در کاهش وزن قبل از تولد، کاهش وزن قبل از تولد و کاهش pup بود. در این مطالعه مرگ و میر مادران مرتبط با درمان در طول بارداری با mg/kg/day 500 رخ داد.

8.2 خلاصه خطر شیردهی مشخص نیست که آیا موکسی فلوکساسین در شیر انسان وجود دارد یا خیر. بر اساس مطالعات حیوانی در موش‌ها، موکسی فلوکساسین ممکن است در شیر انسان دفع شود (به داده‌ها مراجعه کنید). هنگامی که یک دارو در شیر حیوانات وجود دارد، احتمال دارد که دارو در شیر انسان نیز وجود داشته باشد. فواید رشدی و سلامتی تغذیه با شیر مادر باید همراه با نیاز بالینی مادر به موکسی فلوکساسین و هرگونه عوارض جانبی احتمالی بر روی کودک شیرده از موکسی فلوکساسین یا بیماری زمینه ای مادر در نظر گرفته شود. داده‌ها در موش‌های شیرده که یک دوز خوراکی 4.59 میلی‌گرم بر کیلوگرم موکسی فلوکساسین (تقریباً 9 برابر کمتر از دوز توصیه‌شده برای انسان بر اساس سطح بدن) 8 روز پس از زایمان دریافت کردند، رادیواکتیویته مرتبط با مواد در شیر دفع بسیار کمی داشت، که تقریباً 0.03 درصد دوز بود.

8.4 استفاده در کودکان اثربخشی در بیماران اطفال و نوجوانان کمتر از 18 سال ثابت نشده است. موکسی فلوکساسین باعث آرتروپاتی در حیوانات جوان می شود. اطلاعات محدودی در مورد ایمنی موکسی فلوکساسین در 301 بیمار کودک از کارآزمایی cIAI در دسترس است [به جعبه هشدار، هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.11) و سم شناسی غیر بالینی (13.2) مراجعه کنید]. کارآزمایی کنترل شده فعال در عفونت پیچیده داخل شکمی (cIAI) ایمنی و اثربخشی موکسی فلوکساسین در بیماران اطفال برای درمان cIAI نشان داده نشده است. بیماران اطفال 3 ماهه تا کمتر از 18 سال (میانگین سنی 4 ± 12 سال) در یک کارآزمایی تصادفی شده، دوسوکور و کنترل شده فعال در CIAI شامل آپاندیسیت همراه با سوراخ، آبسه و پریتونیت وارد مطالعه شدند. بیماران اطفال به طور تصادفی (2:1) برای دریافت موکسی فلوکساسین یا مقایسه شدند. این مطالعه 451 بیمار دریافت کننده داروی مورد مطالعه، 301 بیمار تحت درمان با موکسی فلوکساسین و 150 بیمار با مقایسه کننده وارد مطالعه شد. از 301 بیمار کودک تحت درمان با موکسی فلوکساسین، 15 نفر زیر 6 سال و 286 بیمار بین 6 تا 18 سال سن داشتند. بیماران موکسی فلوکساسین داخل وریدی/خوراکی متوالی یا مقایسه کننده (ارتاپنم داخل وریدی و سپس آموکسی سیلین/کلاوولانات خوراکی) را به مدت 5 تا 14 روز دریافت کردند (میانگین مدت زمان 9 روز با دامنه 1 تا 24 روز بود). مشخصات کلی واکنش های جانبی در بیماران اطفال با بیماران بزرگسال قابل مقایسه بود. شایع ترین عوارض جانبی که در کودکان تحت درمان با موکسی فلوکساسین رخ می دهد، طولانی شدن QT 9.3٪ (28/301)، استفراغ، 6.6٪ (20/301) اسهال 3.7٪ (11/301)، آرترالژی 3٪ (9/301) (301/9/301) و phle (301/3) 5). قطع داروی مورد مطالعه به دلیل یک واکنش جانبی در 5.3٪ (16/301) از بیماران تحت درمان با moxifloxacin در مقابل 1.3٪ (2/150) از بیماران تحت درمان با مقایسه گزارش شد. مشخصات عوارض جانبی موکسی فلوکساسین یا مقایسه کننده در تمام گروه های سنی مورد مطالعه مشابه بود. عوارض جانبی اسکلتی- عضلانی تا 5 سال پس از پایان درمان بررسی و پیگیری شد. میزان عوارض جانبی اسکلتی- عضلانی در گروه تحت درمان با موکسی فلوکساسین 4.3٪ (13/301) در مقابل 3.3٪ (5/150) در گروه تحت درمان با مقایسه بود. اکثر عوارض جانبی اسکلتی عضلانی بین 12 تا 53 هفته پس از شروع درمان مطالعه با رفع کامل در پایان مطالعه گزارش شد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.11) و سم شناسی غیر بالینی (13.2) مراجعه کنید]. جدول 5 بروز (%) عوارض جانبی منتخب در ≥2% از بیماران اطفال تحت درمان با موکسی فلوکساسین در کارآزمایی بالینی cIAI واکنش‌های نامطلوب سیستم کلاس ارگانی Moxifloxacin N = 301 (%) N = 150 (%) مقایسه‌کننده N = 150 (%) اختلالات گوارشی (832.0 درد شکمی) 11 (3.7) 1 (0.7) استفراغ 20 (6.6) 12 (8.0) اختلالات عمومی و شرایط محل تجویز پیرکسی 6 (2.0) 4 (2.7) بررسی ها آسپارتات آمینوترانسفراز افزایش 2 (0.7) 3 (2.0) الکتروکاردیوگرام QT طولانی مدت 28 (9.3) 4 (2.7) اختلالات اسکلتی عضلانی و بافت همبند آرترالژی 9 (3.0) 2 (1.3) (2.3) (2.3) اختلالات سیستم عصبی اختلالات عروقی فلبیت 8 (2.7) 0 (0) پاسخ بالینی در ویزیت تست درمان (28 تا 42 روز پس از پایان درمان) ارزیابی شد. نرخ پاسخ بالینی مشاهده شده در جمعیت اصلاح شده برای درمان 83.9٪ (208/248) برای moxifloxacin و 95.5٪ (127/133) برای مقایسه بود. جدول 6 را ببینید. جدول 6: نرخ پاسخ بالینی در 28 تا 42 روز پس از پایان درمان در بیماران اطفال مبتلا به cIAI Moxifloxacin n (%) مقایسه کننده n (%) تفاوت 2 (95% CI) mITT جمعیت 1 N = 248 N = 133 درمان 208 (83.9) (83.9) 1527-5.29 (1527 - 2.29) -6.4) شکست 17 (6.9) 3 (2.3) نامشخص 21 (8.5) 3 (2.3) گمشده 2 (0.8) 0 1 جمعیت اصلاح شده قصد درمان (mITT) به عنوان همه افراد تحت درمان تعریف می شود. با حداقل یک دوز داروی مورد مطالعه و کسانی که حداقل یک ارگانیسم ایجاد کننده قبل از درمان از محل عفونت داخل شکمی یا از کشت خون دارند. 2 تفاوت در میزان درمان بالینی (Moxifloxacin - مقایسه کننده) و فواصل اطمینان 95%، ارائه شده به صورت درصد، بر اساس تجزیه و تحلیل طبقه بندی شده بر اساس گروه سنی با استفاده از روش Mantel-Haenszel است.

8.5 استفاده در دوران سالمندی بیماران سالمندان در هنگام درمان با فلوروکینولون مانند موکسی فلوکساسین در معرض افزایش خطر ابتلا به اختلالات شدید تاندون از جمله پارگی تاندون هستند. این خطر در بیمارانی که درمان همزمان کورتیکواستروئید را دریافت می کنند بیشتر می شود. تاندونیت یا پارگی تاندون می تواند آشیل، دست، شانه یا سایر نقاط تاندون را درگیر کند و می تواند در حین یا پس از اتمام درمان رخ دهد. مواردی که تا چند ماه پس از درمان فلوروکینولون رخ می دهد گزارش شده است. هنگام تجویز موکسی فلوکساسین برای بیماران مسن به ویژه کسانی که کورتیکواستروئید مصرف می کنند باید احتیاط کرد. بیماران باید از این عارضه جانبی بالقوه مطلع شوند و توصیه شود در صورت بروز هر گونه علائم تاندونیت یا پارگی تاندون، مصرف موکسی فلوکساسین را قطع کنند و با پزشک خود تماس بگیرند [به هشدارها، هشدارها و اقدامات احتیاطی جعبه‌ای مراجعه کنید (5.2)] مطالعات اپیدمیولوژیک افزایش میزان آنوریسم آئورت، دو ماه پس از استفاده خاص یا پارگی تاندون را گزارش می‌کنند. بیماران مسن [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.9) مراجعه کنید]. در کارآزمایی‌های بالینی با دوز چندگانه کنترل‌شده، 23 درصد از بیمارانی که موکسی فلوکساسین خوراکی دریافت می‌کردند، بیشتر از 65 سال یا مساوی سن داشتند و 9 درصد بیشتر از یا مساوی 75 سال سن داشتند. داده های کارآزمایی بالینی نشان می دهد که هیچ تفاوتی در ایمنی و اثربخشی موکسی فلوکساسین خوراکی در بیماران 65 ساله یا بالاتر در مقایسه با بزرگسالان جوان تر وجود ندارد. در کارآزمایی‌های مصرف داخل وریدی، 42 درصد از بیماران موکسی فلوکساسین بیشتر یا مساوی 65 سال سن داشتند و 23 درصد بیشتر از یا مساوی 75 سال سن داشتند. داده‌های کارآزمایی بالینی نشان می‌دهد که ایمنی موکسی فلوکساسین داخل وریدی در بیماران 65 ساله یا بالاتر مشابه بیمارانی است که تحت درمان با مقایسه‌کننده قرار گرفته‌اند. به طور کلی، بیماران مسن ممکن است نسبت به اثرات مربوط به دارو در فاصله QT مستعدتر باشند. بنابراین، در بیمارانی که داروهایی مصرف می‌کنند که می‌تواند منجر به طولانی‌تر شدن فاصله QT شود (به عنوان مثال، ضد آریتمی‌های کلاس IA یا کلاس III) یا در بیمارانی که فاکتورهای خطر تورساد د پوینتز دارند (مثلاً طولانی شدن QT شناخته شده، هیپوکالمی اصلاح‌نشده) باید از مصرف موکسی‌فلوکساسین خودداری شود. فارماکولوژی ( 12.3 ) ] .

8.6 نارسایی کلیوی پارامترهای فارماکوکینتیک موکسی فلوکساسین در بیماری کلیوی خفیف، متوسط، شدید یا مرحله پایانی به طور قابل توجهی تغییر نمی کند. در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی، از جمله بیمارانی که به همودیالیز (HD) یا دیالیز صفاقی سرپایی مداوم (CAPD) نیاز دارند، نیازی به تنظیم دوز نیست. (کلاس های Child-Pugh A، B یا C). با این حال، به دلیل اختلالات متابولیک مرتبط با نارسایی کبدی، که ممکن است منجر به طولانی شدن QT شود، موکسی فلوکساسین باید با احتیاط در این بیماران استفاده شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6)، و فارماکولوژی بالینی، (12.3) مراجعه کنید.

12.1 مکانیسم اثر موکسی فلوکساسین عضوی از دسته داروهای ضد باکتریایی فلوروکینولون است [به Microbiology (12.4) مراجعه کنید].

12.2 پتانسیل حساسیت به نور فارماکودینامیک مطالعه پاسخ پوست به اشعه ماوراء بنفش (UVA و UVB) و تابش مرئی که در 32 داوطلب سالم (8 نفر در هر گروه) انجام شد نشان داد که موکسی فلوکساسین در مقایسه با دارونما سمیت نوری نشان نمی دهد. حداقل دوز اریتماتوز (MED) قبل و بعد از درمان با موکسی فلوکساسین (200 میلی گرم یا 400 میلی گرم یک بار در روز)، لومفلوکساسین (400 میلی گرم یک بار در روز) یا دارونما اندازه گیری شد. در این مطالعه، MED اندازه گیری شده برای هر دو دوز موکسی فلوکساسین تفاوت معنی داری با دارونما نداشت، در حالی که لومفلوکساسین به طور قابل توجهی MED را کاهش داد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.13) مراجعه کنید].

12.3 فارماکوکینتیک جذب موکسی فلوکساسین که به صورت قرص خوراکی تجویز می شود، به خوبی از دستگاه گوارش جذب می شود. فراهمی زیستی مطلق موکسی فلوکساسین تقریباً 90 درصد است. مصرف همزمان با یک وعده غذایی پرچرب (یعنی 500 کالری از چربی) بر جذب موکسی فلوکساسین تأثیری ندارد. مصرف 1 فنجان ماست همراه با موکسی فلوکساسین بر سرعت یا میزان جذب سیستمیک (یعنی ناحیه زیر منحنی زمان غلظت پلاسما (AUC) تأثیری نمی‌گذارد.

• h/L) (hr) Single Dose Oral Healthy (n = 372) 3.1 ± 1 36.1 ± 9.1 11.5 to 15.6 a Multiple Dose Oral Healthy young male/female (n = 15) Healthy elderly male (n = 8) Healthy elderly female (n = 8) Healthy young male (n = 8) Healthy young female (n = 9) 4.5 ± 0.5 3.8 ± 0.3 4.6 ± 0.6 3.6 ± 0.5 4.2 ± 0.5 48 ± 2.7 51.8 ± 6.7 54.6 ± 6.7 48.2 ± 9 49.3 ± 9.5 12.7 ± 1.9 a Range of means from different studies Plasma concentrations increase proportionately with dose up to the highest dose tested (1200 mg single oral dose). The mean (± SD) elimination half-life from plasma is 12 ± 1.3 hours; steady-state is achieved after at least three days with a 400 mg once daily regimen. Mean Steady-State Plasma Concentrations of Moxifloxacin Obtained With Once Daily Dosing of 400 mg Either Orally (n=10) or by Intravenous Infusion (n=12) Distribution Moxifloxacin is approximately 30 to 50% bound to serum proteins, independent of drug concentration. The volume of distribution of moxifloxacin ranges from 1.7 to 2.7 L/kg. Moxifloxacin is widely distributed throughout the body, with tissue concentrations often exceeding plasma concentrations. Moxifloxacin has been detected in the saliva, nasal and bronchial secretions, mucosa of the sinuses, skin blister fluid, subcutaneous tissue, skeletal muscle, and abdominal tissues and fluids following oral administration of 400 mg. Moxifloxacin concentrations measured post-dose in various tissues and fluids following a 400 mg oral dose are summarized in Table 9 . The rates of elimination of moxifloxacin from tissues generally parallel the elimination from plasma. Table 9: Moxifloxacin Concentrations (mean ± SD) in Tissues and the Corresponding Plasma Concentrations After a Single 400 mg Oral Dose a Tissue or Fluid N Plasma Concentration (mcg/mL) Tissue or Fluid Concentration (mcg/mL or mcg/g) Tissue Plasma Ratio Respiratory Alveolar Macrophages Bronchial Mucosa Epithelial Lining Fluid 5 8 5 3.3 ± 0.7 3.3 ± 0.7 .3 ± 0.7 61.8 ± 27.3 5.5 ± 1.3 24.4 ± 14.7 21.2 ± 10 1.7 ± 0.3 8.7 ± 6.1 Sinus Maxillary Sinus Mucosa Anterior Ethmoid Mucosa Nasal Polyps 4 3 4 3.7 ± 1.1 b 3.7 ± 1.1 b 3.7 ± 1.1 b 7.6 ± 1.7 8.8 ± 4.3 9.8 ± 4.5 2 ± 0.3 2.2 ± 0.6 2.6 ± 0.6 Skin, Musculoskeletal Blister Fluid Subcutaneous Tissue Skeletal Muscle 5 6 6 3 ± 0.5 c 2.3 ± 0. 2.3 ± 0.4 d 2.6 ± 0.9 0.9 ± 0.3 e 0.9 ± 0.2 e 0.9 ± 0.2 0.4 ± 0.6 0.4 ± 0.1 Intra-Abdominal Abdominal tissue Abdominal exudate Abscess fluid 8 10 6 2.9 ± 0.5 2.3 ± 0.5 2.7 ± 0.7 7.6 ± 2 3.5 ±1.2 2.3 ±1.5 2.7 ± 0.8 1.6 ± 0.7 0.8±0.4 a All moxifloxacin concentrations were measured 3 hours after a single 400 mg dose, except the abdominal tissue and exudate concentrations which were measured at 2 hours post-dose and the sinus concentrations which were measured 3 hours post-dose after 5 days of dosing. b N = 5 c N = 7 d N = 12 e Reflects only non-protein bound concentrations of drug. Metabolism Approximately 52% of an oral or intravenous dose of moxifloxacin is metabolized via glucuronide and sulfate conjugation. The cytochrome P450 system is not involved in moxifloxacin metabolism, and is not affected by moxifloxacin. The sulfate conjugate (M1) accounts for approximately 38% of the dose, and is eliminated primarily in the feces. Approximately 14% of an oral or intravenous dose is converted to a glucuronide conjugate (M2), which is excreted exclusively in the urine. Peak plasma concentrations of M2 are approximately 40% those of the parent drug, while plasma concentrations of M1 are generally less than 10% those of moxifloxacin. In vitro studies with cytochrome (CYP) P450 enzymes indicate that moxifloxacin does not inhibit CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, or CYP1A2. Excretion Approximately 45% of an oral or intravenous dose of moxifloxacin is excreted as unchanged drug (~20% in urine and ~25% in feces). A total of 96% ± 4% of an oral dose is excreted as either unchanged drug or known metabolites. The mean (± SD) apparent total body clearance and renal clearance are 12 ± 2 L/hr and 2.6 ± 0.5 L/hr, respectively. Pharmacokinetics in Specific Populations Geriatric Following oral administration of 400 mg moxifloxacin for 10 days in 16 elderly (8 male; 8 female) and 17 young (8 male; 9 female) healthy volunteers, there were no age-related changes in moxifloxacin pharmacokinetics. In 16 healthy male volunteers (8 young; 8 elderly) given a single 200 mg dose of oral moxifloxacin, the extent of systemic exposure (AUC and C max ) was not statistically different between young and elderly males and elimination half-life was unchanged. No dosage adjustment is necessary based on age. In large phase III studies, the concentrations around the time of the end of the infusion in elderly patients following intravenous infusion of 400 mg were similar to those observed in young patients. [see Use In Specific Populations ( 8.5 ) .] Gender Following oral administration of 400 mg moxifloxacin daily for 10 days to 23 healthy males (19 to 75 years) and 24 healthy females (19 to 70 years), the mean AUC and C max were 8% and 16% higher, respectively, in females compared to males. There are no significant differences in moxifloxacin pharmacokinetics between male and female subjects when differences in body weight are taken into consideration. A 400 mg single dose study was conducted in 18 young males and females. The comparison of moxifloxacin pharmacokinetics in this study (9 young females and 9 young males) showed no differences in AUC or C max due to gender. Dosage adjustments based on gender are not necessary. Race Steady-state moxifloxacin pharmacokinetics in male Japanese subjects were similar to those determined in Caucasians, with a mean C max of 4.1 mcg/mL, an AUC 24 of 47 mcg
• h/mL, and an elimination half-life of 14 hours, following 400 mg p.o. daily. Renal Insufficiency The pharmacokinetic parameters of moxifloxacin are not significantly altered in mild, moderate, severe, or end-stage renal disease. No dosage adjustment is necessary in patients with renal impairment, including those patients requiring hemodialysis (HD) or continuous ambulatory peritoneal dialysis (CAPD). In a single oral dose study of 24 patients with varying degrees of renal function from normal to severely impaired, the mean peak concentrations (C max ) of moxifloxacin were reduced by 21% and 28% in the patients with moderate (CL CR ≥ 30 and ≤ 60 mL/min) and severe (CL CR <30 mL/min) renal impairment, respectively. The mean systemic exposure (AUC) in these patients was increased by 13%. In the moderate and severe renally impaired patients, the mean AUC for the sulfate conjugate (M1) increased by 1.7-fold (ranging up to 2.8-fold) and mean AUC and C max for the glucuronide conjugate (M2) increased by 2.8-fold (ranging up to 4.8-fold) and 1.4-fold (ranging up to 2.5-fold), respectively [see Use in Specific Populations ( 8.6 ).] The pharmacokinetics of single dose and multiple dose moxifloxacin were studied in patients with CL CR < 20 mL/min on either hemodialysis or continuous ambulatory peritoneal dialysis (8 HD, 8 CAPD). Following a single 400 mg oral dose, the AUC of moxifloxacin in these HD and CAPD patients did not vary significantly from the AUC generally found in healthy volunteers. C max values of moxifloxacin were reduced by about 45% and 33% in HD and CAPD patients, respectively, compared to healthy, historical controls. The exposure (AUC) to the sulfate conjugate (M1) increased by 1.4- to 1.5-fold in these patients. The mean AUC of the glucuronide conjugate (M2) increased by a factor of 7.5, whereas the mean C max values of the glucuronide conjugate (M2) increased by a factor of 2.5 to 3, compared to healthy subjects. The sulfate and the glucuronide conjugates of moxifloxacin are not microbiologically active, and the clinical implication of increased exposure to these metabolites in patients with renal disease including those undergoing HD and CAPD has not been studied. Oral administration of 400 mg QD moxifloxacin for 7 days to patients on HD or CAPD produced mean systemic exposure (AUCss) to moxifloxacin similar to that generally seen in healthy volunteers. Steady-state C max values were about 22% lower in HD patients but were comparable between CAPD patients and healthy volunteers. Both HD and CAPD removed only small amounts of moxifloxacin from the body (approximately 9% by HD, and 3% by CAPD). HD and CAPD also removed about 4% and 2% of the glucuronide metabolite (M2), respectively. Hepatic Insufficiency No dosage adjustment is recommended for mild, moderate, or severe hepatic insufficiency (Child-Pugh Classes A, B, or C). However, due to metabolic disturbances associated with hepatic insufficiency, which may lead to QT prolongation, moxifloxacin should be used with caution in these patients [see Warnings and Precautions ( 5.6 ) and Use in Specific Populations ( 8.7 ) ]. In 400 mg single oral dose studies in 6 patients with mild (Child-Pugh Class A) and 10 patients with moderate (Child-Pugh Class B) hepatic insufficiency, moxifloxacin mean systemic exposure (AUC) was 78% and 102%, respectively, of 18 healthy controls and mean peak concentration (C max ) was 79% and 84% of controls. The mean AUC of the sulfate conjugate of moxifloxacin (M1) increased by 3.9-fold (ranging up to 5.9-fold) and 5.7-fold (ranging up to 8-fold) in the mild and moderate groups, respectively. The mean C max of M1 increased by approximately 3 fold in both groups (ranging up to 4.7- and 3.9-fold). The mean AUC of the glucuronide conjugate of moxifloxacin (M2) increased by 1.5-fold (ranging up to 2.5-fold) in both groups. The mean C max of M2 increased by 1.6- and 1.3-fold (ranging up to 2.7- and 2.1-fold), respectively. The clinical significance of increased exposure to the sulfate and glucuronide conjugates has not been studied. In a subset of patients participating in a clinical trial, the plasma concentrations of moxifloxacin and metabolites determined approximately at the moxifloxacin T max following the first intravenous or oral moxifloxacin dose in the Child-Pugh Class C patients (n=10) were similar to those in the Child-Pugh Class A/B patients (n=5), and also similar to those observed in healthy volunteer studies. Drug-Drug Interactions The following drug interactions were studied in healthy volunteers or patients. Antacids and iron significantly reduced bioavailability of moxifloxacin, as observed with other fluoroquinolones [see Drug Interactions ( 7.1 ) ]. Calcium, digoxin, itraconazole, morphine, probenecid, ranitidine, theophylline, cyclosporine and warfarin did not significantly affect the pharmacokinetics of moxifloxacin. These results and the data from in vitro studies suggest that moxifloxacin is unlikely to significantly alter the metabolic clearance of drugs metabolized by CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, or CYP1A2 enzymes. Moxifloxacin had no clinically significant effect on the pharmacokinetics of atenolol, digoxin, glyburide, itraconazole, oral contraceptives, theophylline, cyclosporine and warfarin. However, fluoroquinolones, including moxifloxacin, have been reported to enhance the anticoagulant effects of warfarin or its derivatives in the patient population [see Drug Interactions ( 7.2 ) ]. Antacids When moxifloxacin (single 400 mg tablet dose) was administered two hours before, concomitantly, or 4 hours after an aluminum/magnesium-containing antacid (900 mg aluminum hydroxide and 600 mg magnesium hydroxide as a single oral dose) to 12 healthy volunteers there was a 26%, 60% and 23% reduction in the mean AUC of moxifloxacin, respectively. Moxifloxacin should be taken at least 4 hours before or 8 hours after antacids containing magnesium or aluminum, as well as sucralfate, metal cations such as iron, and multivitamin preparations with zinc, or didanosine buffered tablets for oral suspension or the pediatric powder for oral solution [see Dosage and Administration ( 2.2 ) and Drug Interactions ( 7.1 ) ]. Atenolol In a crossover study involving 24 healthy volunteers (12 male; 12 female), the mean atenolol AUC following a single oral dose of 50 mg atenolol with placebo was similar to that observed when atenolol was given concomitantly with a single 400 mg oral dose of moxifloxacin. The mean C max of single dose atenolol decreased by about 10% following co-administration with a single dose of moxifloxacin. Calcium Twelve healthy volunteers were administered concomitant moxifloxacin (single 400 mg dose) and calcium (single dose of 500 mg Ca ++ dietary supplement) followed by an additional two doses of calcium 12 and 24 hours after moxifloxacin administration. Calcium had no significant effect on the mean AUC of moxifloxacin. The mean C max was slightly reduced and the time to maximum plasma concentration was prolonged when moxifloxacin was given with calcium compared to when moxifloxacin was given alone (2.5 hours versus 0.9 hours). These differences are not considered to be clinically significant. Digoxin No significant effect of moxifloxacin (400 mg once daily for two days) on digoxin (0.6 mg as a single dose) AUC was detected in a study involving 12 healthy volunteers. The mean digoxin C max increased by about 50% during the distribution phase of digoxin. This transient increase in digoxin C max is not viewed to be clinically significant. Moxifloxacin pharmacokinetics were similar in the presence or absence of digoxin. No dosage adjustment for moxifloxacin or digoxin is required when these drugs are administered concomitantly. Glyburide In diabetics, glyburide (2.5 mg once daily for two weeks pretreatment and for five days concurrently) mean AUC and C max were 12% and 21% lower, respectively, when taken with moxifloxacin (400 mg once daily for five days) in comparison to placebo. Nonetheless, blood glucose levels were decreased slightly in patients taking glyburide and moxifloxacin in comparison to those taking glyburide alone, suggesting no interference by moxifloxacin on the activity of glyburide. These interaction results are not viewed as clinically significant. Iron When moxifloxacin tablets were administered concomitantly with iron (ferrous sulfate 100 mg once daily for two days), the mean AUC and C max of moxifloxacin was reduced by 39% and 59%, respectively. Moxifloxacin should only be taken more than 4 hours before or 8 hours after iron products. [see Dosage and Administration ( 2.2 ) and Drug Interactions ( 7.1 ) ]. Itraconazole In a study involving 11 healthy volunteers, there was no significant effect of itraconazole (200 mg once daily for 9 days), a potent inhibitor of cytochrome P4503A4, on the pharmacokinetics of moxifloxacin (a single 400 mg dose given on the 7 th day of itraconazole dosing). In addition, moxifloxacin was shown not to affect the pharmacokinetics of itraconazole. Morphine No significant effect of morphine sulfate (a single 10 mg intramuscular dose) on the mean AUC and C max of moxifloxacin (400 mg single dose) was observed in a study of 20 healthy male and female volunteers. Oral Contraceptives A placebo-controlled study in 29 healthy female subjects showed that moxifloxacin 400 mg daily for 7 days did not interfere with the hormonal suppression of oral contraception with 0.15 mg levonorgestrel/0.03 mg ethinylestradiol (as measured by serum progesterone, FSH, estradiol, and LH), or with the pharmacokinetics of the administered contraceptive agents. Probenecid Probenecid (500 mg twice daily for two days) did not alter the renal clearance and total amount of moxifloxacin (400 mg single dose) excreted renally in a study of 12 healthy volunteers. Ranitidine No significant effect of ranitidine (150 mg twice daily for three days as pretreatment) on the pharmacokinetics of moxifloxacin (400 mg single dose) was detected in a study involving 10 healthy volunteers. Theophylline No significant effect of moxifloxacin (200 mg every twelve hours for 3 days) on the pharmacokinetics of theophylline (400 mg every twelve hours for 3 days) was detected in a study involving 12 healthy volunteers. In addition, theophylline was not shown to affect the pharmacokinetics of moxifloxacin. The effect of co-administration of 400 mg once daily of moxifloxacin with theophylline has not been studied. Warfarin No significant effect of moxifloxacin (400 mg once daily for eight days) on the pharmacokinetics of R- and S-warfarin (25 mg single dose of warfarin sodium on the fifth day) was detected in a study involving 24 healthy volunteers. No significant change in prothrombin time was observed. However, fluoroquinolones, including moxifloxacin, have been reported to enhance the anticoagulant effects of warfarin or its derivatives in the patient population [see Adverse Reactions ( 6.2 ) and Drug Interactions ( 7.2 ) ]. figure 12.4 Microbiology Mechanism of Action The bactericidal action of moxifloxacin results from inhibition of the topoisomerase II (DNA gyrase) and topoisomerase IV required for bacterial DNA replication, transcription, repair, and recombination. Resistance The mechanism of action for fluoroquinolones, including moxifloxacin, is different from that of macrolides, beta-lactams, aminoglycosides, or tetracyclines; therefore, microorganisms resistant to these classes of drugs may be susceptible to moxifloxacin. Resistance to fluoroquinolones occurs primarily by a mutation in topoisomerase II (DNA gyrase) or topoisomerase IV genes, decreased outer membrane permeability or drug efflux. In vitro resistance to moxifloxacin develops slowly via multiple-step mutations. Resistance to moxifloxacin occurs in vitro at a general frequency of between 1.8 x 10 -9 to < 1 x 10 -11 for Gram-positive bacteria. Cross Resistance Cross-resistance has been observed between moxifloxacin and other fluoroquinolones against Gram-negative bacteria. Gram-positive bacteria resistant to other fluoroquinolones may, however, still be susceptible to moxifloxacin. There is no known cross-resistance between moxifloxacin and other classes of antimicrobials. Antimicrobial Activity Moxifloxacin has been shown to be active against most isolates of the following bacteria, both in vitro and in clinical infections . [see Indications and Usage ( 1 )]. Gram-positive bacteria Enterococcus faecalis Staphylococcus aureus Streptococcus anginosus Streptococcus constellatus Streptococcus pneumoniae (including multi-drug resistant isolates [MDRSP]**) Streptococcus pyogenes **MDRSP, Multi-drug resistant Streptococcus pneumoniae includes isolates previously known as PRSP (Penicillinresistant S. pneumoniae ), and are isolates resistant to two or more of the following antibiotics: penicillin (MIC) ≥2 mcg/mL), 2nd generation cephalosporins (for example, cefuroxime), macrolides, tetracyclines, and trimethoprim/sulfamethoxazole. Gram-negative bacteria Enterobacter cloacae Escherichia coli Haemophilus influenzae Haemophilus parainfluenzae Klebsiella pneumoniae Moraxella catarrhalis Proteus mirabilis Yersinia pestis Anaerobic bacteria Bacteroides fragilis Bacteroides thetaiotaomicron Clostridium perfringens Peptostreptococcus species Other microorganisms Chlamydophila pneumoniae Mycoplasma pneumoniae The following in vitro data are available, but their clinical significance is unknown . At least 90 percent of the following bacteria exhibit an in vitro minimum inhibitory concentration (MIC) less than or equal to the susceptible breakpoint for moxifloxacin against isolates of similar genus or organism group. However, the efficacy of moxifloxacin in treating clinical infections due to these bacteria has not been established in adequate and well controlled clinical trials. Gram-positive bacteria Staphylococcus epidermidis Streptococcus agalactiae Streptococcus viridans group Gram-negative bacteria Citrobacter freundii Klebsiella oxytoca Legionella pneumophila Anaerobic bacteria Fusobacterium species Prevotella species Susceptibility Tests Methods For specific information regarding susceptibility test interpretive criteria and associated test methods and quality control standards recognized by FDA for this drug, please see: https://www.fda.gov/STIC.

12.3 Pharmacokinetics Absorption Moxifloxacin, given as an oral tablet, is well absorbed from the gastrointestinal tract. The absolute bioavailability of moxifloxacin is approximately 90 percent. Co-administration with a high fat meal (that is, 500 calories from fat) does not affect the absorption of moxifloxacin. Consumption of 1 cup of yogurt with moxifloxacin does not affect the rate or extent of the systemic absorption (that is, area under the plasma concentration time curve (AUC). Table 7: Mean (± SD) C max and AUC values following single and multiple doses of 400 mg moxifloxacin given orally C max (mg/L) AUC Half-life (mg

• h/L) (hr) Single Dose Oral Healthy (n = 372) 3.1 ± 1 36.1 ± 9.1 11.5 to 15.6 a Multiple Dose Oral Healthy young male/female (n = 15) Healthy elderly male (n = 8) Healthy elderly female (n = 8) Healthy young male (n = 8) Healthy young female (n = 9) 4.5 ± 0.5 3.8 ± 0.3 4.6 ± 0.6 3.6 ± 0.5 4.2 ± 0.5 48 ± 2.7 51.8 ± 6.7 54.6 ± 6.7 48.2 ± 9 49.3 ± 9.5 12.7 ± 1.9 a Range of means from different studies Plasma concentrations increase proportionately with dose up to the highest dose tested (1200 mg single oral dose). The mean (± SD) elimination half-life from plasma is 12 ± 1.3 hours; steady-state is achieved after at least three days with a 400 mg once daily regimen. Mean Steady-State Plasma Concentrations of Moxifloxacin Obtained With Once Daily Dosing of 400 mg Either Orally (n=10) or by Intravenous Infusion (n=12) Distribution Moxifloxacin is approximately 30 to 50% bound to serum proteins, independent of drug concentration. The volume of distribution of moxifloxacin ranges from 1.7 to 2.7 L/kg. Moxifloxacin is widely distributed throughout the body, with tissue concentrations often exceeding plasma concentrations. Moxifloxacin has been detected in the saliva, nasal and bronchial secretions, mucosa of the sinuses, skin blister fluid, subcutaneous tissue, skeletal muscle, and abdominal tissues and fluids following oral administration of 400 mg. Moxifloxacin concentrations measured post-dose in various tissues and fluids following a 400 mg oral dose are summarized in Table 9 . The rates of elimination of moxifloxacin from tissues generally parallel the elimination from plasma. Table 9: Moxifloxacin Concentrations (mean ± SD) in Tissues and the Corresponding Plasma Concentrations After a Single 400 mg Oral Dose a Tissue or Fluid N Plasma Concentration (mcg/mL) Tissue or Fluid Concentration (mcg/mL or mcg/g) Tissue Plasma Ratio Respiratory Alveolar Macrophages Bronchial Mucosa Epithelial Lining Fluid 5 8 5 3.3 ± 0.7 3.3 ± 0.7 .3 ± 0.7 61.8 ± 27.3 5.5 ± 1.3 24.4 ± 14.7 21.2 ± 10 1.7 ± 0.3 8.7 ± 6.1 Sinus Maxillary Sinus Mucosa Anterior Ethmoid Mucosa Nasal Polyps 4 3 4 3.7 ± 1.1 b 3.7 ± 1.1 b 3.7 ± 1.1 b 7.6 ± 1.7 8.8 ± 4.3 9.8 ± 4.5 2 ± 0.3 2.2 ± 0.6 2.6 ± 0.6 Skin, Musculoskeletal Blister Fluid Subcutaneous Tissue Skeletal Muscle 5 6 6 3 ± 0.5 c 2.3 ± 0. 2.3 ± 0.4 d 2.6 ± 0.9 0.9 ± 0.3 e 0.9 ± 0.2 e 0.9 ± 0.2 0.4 ± 0.6 0.4 ± 0.1 Intra-Abdominal Abdominal tissue Abdominal exudate Abscess fluid 8 10 6 2.9 ± 0.5 2.3 ± 0.5 2.7 ± 0.7 7.6 ± 2 3.5 ±1.2 2.3 ±1.5 2.7 ± 0.8 1.6 ± 0.7 0.8±0.4 a All moxifloxacin concentrations were measured 3 hours after a single 400 mg dose, except the abdominal tissue and exudate concentrations which were measured at 2 hours post-dose and the sinus concentrations which were measured 3 hours post-dose after 5 days of dosing. b N = 5 c N = 7 d N = 12 e Reflects only non-protein bound concentrations of drug. Metabolism Approximately 52% of an oral or intravenous dose of moxifloxacin is metabolized via glucuronide and sulfate conjugation. The cytochrome P450 system is not involved in moxifloxacin metabolism, and is not affected by moxifloxacin. The sulfate conjugate (M1) accounts for approximately 38% of the dose, and is eliminated primarily in the feces. Approximately 14% of an oral or intravenous dose is converted to a glucuronide conjugate (M2), which is excreted exclusively in the urine. Peak plasma concentrations of M2 are approximately 40% those of the parent drug, while plasma concentrations of M1 are generally less than 10% those of moxifloxacin. In vitro studies with cytochrome (CYP) P450 enzymes indicate that moxifloxacin does not inhibit CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, or CYP1A2. Excretion Approximately 45% of an oral or intravenous dose of moxifloxacin is excreted as unchanged drug (~20% in urine and ~25% in feces). A total of 96% ± 4% of an oral dose is excreted as either unchanged drug or known metabolites. The mean (± SD) apparent total body clearance and renal clearance are 12 ± 2 L/hr and 2.6 ± 0.5 L/hr, respectively. Pharmacokinetics in Specific Populations Geriatric Following oral administration of 400 mg moxifloxacin for 10 days in 16 elderly (8 male; 8 female) and 17 young (8 male; 9 female) healthy volunteers, there were no age-related changes in moxifloxacin pharmacokinetics. In 16 healthy male volunteers (8 young; 8 elderly) given a single 200 mg dose of oral moxifloxacin, the extent of systemic exposure (AUC and C max ) was not statistically different between young and elderly males and elimination half-life was unchanged. No dosage adjustment is necessary based on age. In large phase III studies, the concentrations around the time of the end of the infusion in elderly patients following intravenous infusion of 400 mg were similar to those observed in young patients. [see Use In Specific Populations ( 8.5 ) .] Gender Following oral administration of 400 mg moxifloxacin daily for 10 days to 23 healthy males (19 to 75 years) and 24 healthy females (19 to 70 years), the mean AUC and C max were 8% and 16% higher, respectively, in females compared to males. There are no significant differences in moxifloxacin pharmacokinetics between male and female subjects when differences in body weight are taken into consideration. A 400 mg single dose study was conducted in 18 young males and females. The comparison of moxifloxacin pharmacokinetics in this study (9 young females and 9 young males) showed no differences in AUC or C max due to gender. Dosage adjustments based on gender are not necessary. Race Steady-state moxifloxacin pharmacokinetics in male Japanese subjects were similar to those determined in Caucasians, with a mean C max of 4.1 mcg/mL, an AUC 24 of 47 mcg
• h/mL, and an elimination half-life of 14 hours, following 400 mg p.o. daily. Renal Insufficiency The pharmacokinetic parameters of moxifloxacin are not significantly altered in mild, moderate, severe, or end-stage renal disease. No dosage adjustment is necessary in patients with renal impairment, including those patients requiring hemodialysis (HD) or continuous ambulatory peritoneal dialysis (CAPD). In a single oral dose study of 24 patients with varying degrees of renal function from normal to severely impaired, the mean peak concentrations (C max ) of moxifloxacin were reduced by 21% and 28% in the patients with moderate (CL CR ≥ 30 and ≤ 60 mL/min) and severe (CL CR <30 mL/min) renal impairment, respectively. The mean systemic exposure (AUC) in these patients was increased by 13%. In the moderate and severe renally impaired patients, the mean AUC for the sulfate conjugate (M1) increased by 1.7-fold (ranging up to 2.8-fold) and mean AUC and C max for the glucuronide conjugate (M2) increased by 2.8-fold (ranging up to 4.8-fold) and 1.4-fold (ranging up to 2.5-fold), respectively [see Use in Specific Populations ( 8.6 ).] The pharmacokinetics of single dose and multiple dose moxifloxacin were studied in patients with CL CR < 20 mL/min on either hemodialysis or continuous ambulatory peritoneal dialysis (8 HD, 8 CAPD). Following a single 400 mg oral dose, the AUC of moxifloxacin in these HD and CAPD patients did not vary significantly from the AUC generally found in healthy volunteers. C max values of moxifloxacin were reduced by about 45% and 33% in HD and CAPD patients, respectively, compared to healthy, historical controls. The exposure (AUC) to the sulfate conjugate (M1) increased by 1.4- to 1.5-fold in these patients. The mean AUC of the glucuronide conjugate (M2) increased by a factor of 7.5, whereas the mean C max values of the glucuronide conjugate (M2) increased by a factor of 2.5 to 3, compared to healthy subjects. The sulfate and the glucuronide conjugates of moxifloxacin are not microbiologically active, and the clinical implication of increased exposure to these metabolites in patients with renal disease including those undergoing HD and CAPD has not been studied. Oral administration of 400 mg QD moxifloxacin for 7 days to patients on HD or CAPD produced mean systemic exposure (AUCss) to moxifloxacin similar to that generally seen in healthy volunteers. Steady-state C max values were about 22% lower in HD patients but were comparable between CAPD patients and healthy volunteers. Both HD and CAPD removed only small amounts of moxifloxacin from the body (approximately 9% by HD, and 3% by CAPD). HD and CAPD also removed about 4% and 2% of the glucuronide metabolite (M2), respectively. Hepatic Insufficiency No dosage adjustment is recommended for mild, moderate, or severe hepatic insufficiency (Child-Pugh Classes A, B, or C). However, due to metabolic disturbances associated with hepatic insufficiency, which may lead to QT prolongation, moxifloxacin should be used with caution in these patients [see Warnings and Precautions ( 5.6 ) and Use in Specific Populations ( 8.7 ) ]. In 400 mg single oral dose studies in 6 patients with mild (Child-Pugh Class A) and 10 patients with moderate (Child-Pugh Class B) hepatic insufficiency, moxifloxacin mean systemic exposure (AUC) was 78% and 102%, respectively, of 18 healthy controls and mean peak concentration (C max ) was 79% and 84% of controls. The mean AUC of the sulfate conjugate of moxifloxacin (M1) increased by 3.9-fold (ranging up to 5.9-fold) and 5.7-fold (ranging up to 8-fold) in the mild and moderate groups, respectively. The mean C max of M1 increased by approximately 3 fold in both groups (ranging up to 4.7- and 3.9-fold). The mean AUC of the glucuronide conjugate of moxifloxacin (M2) increased by 1.5-fold (ranging up to 2.5-fold) in both groups. The mean C max of M2 increased by 1.6- and 1.3-fold (ranging up to 2.7- and 2.1-fold), respectively. The clinical significance of increased exposure to the sulfate and glucuronide conjugates has not been studied. In a subset of patients participating in a clinical trial, the plasma concentrations of moxifloxacin and metabolites determined approximately at the moxifloxacin T max following the first intravenous or oral moxifloxacin dose in the Child-Pugh Class C patients (n=10) were similar to those in the Child-Pugh Class A/B patients (n=5), and also similar to those observed in healthy volunteer studies. Drug-Drug Interactions The following drug interactions were studied in healthy volunteers or patients. Antacids and iron significantly reduced bioavailability of moxifloxacin, as observed with other fluoroquinolones [see Drug Interactions ( 7.1 ) ]. Calcium, digoxin, itraconazole, morphine, probenecid, ranitidine, theophylline, cyclosporine and warfarin did not significantly affect the pharmacokinetics of moxifloxacin. These results and the data from in vitro studies suggest that moxifloxacin is unlikely to significantly alter the metabolic clearance of drugs metabolized by CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, or CYP1A2 enzymes. Moxifloxacin had no clinically significant effect on the pharmacokinetics of atenolol, digoxin, glyburide, itraconazole, oral contraceptives, theophylline, cyclosporine and warfarin. However, fluoroquinolones, including moxifloxacin, have been reported to enhance the anticoagulant effects of warfarin or its derivatives in the patient population [see Drug Interactions ( 7.2 ) ]. Antacids When moxifloxacin (single 400 mg tablet dose) was administered two hours before, concomitantly, or 4 hours after an aluminum/magnesium-containing antacid (900 mg aluminum hydroxide and 600 mg magnesium hydroxide as a single oral dose) to 12 healthy volunteers there was a 26%, 60% and 23% reduction in the mean AUC of moxifloxacin, respectively. Moxifloxacin should be taken at least 4 hours before or 8 hours after antacids containing magnesium or aluminum, as well as sucralfate, metal cations such as iron, and multivitamin preparations with zinc, or didanosine buffered tablets for oral suspension or the pediatric powder for oral solution [see Dosage and Administration ( 2.2 ) and Drug Interactions ( 7.1 ) ]. Atenolol In a crossover study involving 24 healthy volunteers (12 male; 12 female), the mean atenolol AUC following a single oral dose of 50 mg atenolol with placebo was similar to that observed when atenolol was given concomitantly with a single 400 mg oral dose of moxifloxacin. The mean C max of single dose atenolol decreased by about 10% following co-administration with a single dose of moxifloxacin. Calcium Twelve healthy volunteers were administered concomitant moxifloxacin (single 400 mg dose) and calcium (single dose of 500 mg Ca ++ dietary supplement) followed by an additional two doses of calcium 12 and 24 hours after moxifloxacin administration. Calcium had no significant effect on the mean AUC of moxifloxacin. The mean C max was slightly reduced and the time to maximum plasma concentration was prolonged when moxifloxacin was given with calcium compared to when moxifloxacin was given alone (2.5 hours versus 0.9 hours). These differences are not considered to be clinically significant. Digoxin No significant effect of moxifloxacin (400 mg once daily for two days) on digoxin (0.6 mg as a single dose) AUC was detected in a study involving 12 healthy volunteers. The mean digoxin C max increased by about 50% during the distribution phase of digoxin. This transient increase in digoxin C max is not viewed to be clinically significant. Moxifloxacin pharmacokinetics were similar in the presence or absence of digoxin. No dosage adjustment for moxifloxacin or digoxin is required when these drugs are administered concomitantly. Glyburide In diabetics, glyburide (2.5 mg once daily for two weeks pretreatment and for five days concurrently) mean AUC and C max were 12% and 21% lower, respectively, when taken with moxifloxacin (400 mg once daily for five days) in comparison to placebo. Nonetheless, blood glucose levels were decreased slightly in patients taking glyburide and moxifloxacin in comparison to those taking glyburide alone, suggesting no interference by moxifloxacin on the activity of glyburide. These interaction results are not viewed as clinically significant. Iron When moxifloxacin tablets were administered concomitantly with iron (ferrous sulfate 100 mg once daily for two days), the mean AUC and C max of moxifloxacin was reduced by 39% and 59%, respectively. Moxifloxacin should only be taken more than 4 hours before or 8 hours after iron products. [see Dosage and Administration ( 2.2 ) and Drug Interactions ( 7.1 ) ]. Itraconazole In a study involving 11 healthy volunteers, there was no significant effect of itraconazole (200 mg once daily for 9 days), a potent inhibitor of cytochrome P4503A4, on the pharmacokinetics of moxifloxacin (a single 400 mg dose given on the 7 th day of itraconazole dosing). In addition, moxifloxacin was shown not to affect the pharmacokinetics of itraconazole. Morphine No significant effect of morphine sulfate (a single 10 mg intramuscular dose) on the mean AUC and C max of moxifloxacin (400 mg single dose) was observed in a study of 20 healthy male and female volunteers. Oral Contraceptives A placebo-controlled study in 29 healthy female subjects showed that moxifloxacin 400 mg daily for 7 days did not interfere with the hormonal suppression of oral contraception with 0.15 mg levonorgestrel/0.03 mg ethinylestradiol (as measured by serum progesterone, FSH, estradiol, and LH), or with the pharmacokinetics of the administered contraceptive agents. Probenecid Probenecid (500 mg twice daily for two days) did not alter the renal clearance and total amount of moxifloxacin (400 mg single dose) excreted renally in a study of 12 healthy volunteers. Ranitidine No significant effect of ranitidine (150 mg twice daily for three days as pretreatment) on the pharmacokinetics of moxifloxacin (400 mg single dose) was detected in a study involving 10 healthy volunteers. Theophylline No significant effect of moxifloxacin (200 mg every twelve hours for 3 days) on the pharmacokinetics of theophylline (400 mg every twelve hours for 3 days) was detected in a study involving 12 healthy volunteers. In addition, theophylline was not shown to affect the pharmacokinetics of moxifloxacin. The effect of co-administration of 400 mg once daily of moxifloxacin with theophylline has not been studied. Warfarin No significant effect of moxifloxacin (400 mg once daily for eight days) on the pharmacokinetics of R- and S-warfarin (25 mg single dose of warfarin sodium on the fifth day) was detected in a study involving 24 healthy volunteers. No significant change in prothrombin time was observed. However, fluoroquinolones, including moxifloxacin, have been reported to enhance the anticoagulant effects of warfarin or its derivatives in the patient population [see Adverse Reactions ( 6.2 ) and Drug Interactions ( 7.2 ) ]. figure

17 PATIENT COUNSELING INFORMATION Advise the patient to read the FDA-approved patient labeling (Medication Guide) Serious Adverse Reactions Advise patients to stop taking moxifloxacin if they experience an adverse reaction and to call their healthcare provider for advice on completing the full course of treatment with another antibacterial drug. Inform patients of the following serious adverse reactions that have been associated with moxifloxacin or other fluoroquinolone use:

• Disabling and potentially irreversible serious adverse reactions that may occur together: Inform patients that disabling and potentially irreversible serious adverse reactions, including tendinitis and tendon rupture, peripheral neuropathies, and central nervous system effects, have been associated with use of moxifloxacin and may occur together in the same patient. Inform patients to stop taking moxifloxacin immediately if they experience an adverse reaction and to call their healthcare provider.
• Tendinitis and Tendon Rupture: Instruct patients to contact their healthcare provider if they experience pain, swelling, or inflammation of a tendon, or weakness or inability to use one of their joints; rest and refrain from exercise; and discontinue moxifloxacin treatment. Symptoms may be irreversible. The risk of severe tendon disorder with fluoroquinolones is higher in older patients usually over 60 years of age, in patients taking corticosteroid drugs, and in patients with kidney, heart or lung transplants.
• Peripheral Neuropathies: Inform patients that peripheral neuropathies have been associated with moxifloxacin use, symptoms may occur soon after initiation of therapy and may be irreversible. If symptoms of peripheral neuropathy including pain, burning, tingling, numbness and/or weakness develop, immediately discontinue moxifloxacin and tell them to contact their physician.
• Central nervous system effects (for example, convulsions, dizziness, lightheadedness, increased intracranial pressure) : Inform patients that convulsions have been reported in patients receiving fluoroquinolones, including moxifloxacin. Instruct patients to notify their physician before taking this drug if they have a history of convulsions. Inform patients that they should know how they react to moxifloxacin before they operate an automobile or machinery or engage in other activities requiring mental alertness and coordination. Instruct patients to notify their physician if persistent headache with or without blurred vision occurs.
• Exacerbation of Myasthenia Gravis: Instruct patients to inform their physician of any history of myasthenia gravis. Instruct patients to notify their physician if they experience any symptoms of muscle weakness, including respiratory difficulties.
• Hypersensitivity Reactions: Inform patients that moxifloxacin can cause hypersensitivity reactions, even following a single dose, and to discontinue the drug at the first sign of a skin rash, hives or other skin reactions, a rapid heartbeat, difficulty in swallowing or breathing, any swelling suggesting angioedema (for example, swelling of the lips, tongue, face, tightness of the throat, hoarseness), or other symptoms of an allergic reaction.
• Hepatotoxicity: Inform patients that severe hepatotoxicity (including acute hepatitis and fatal events) has been reported in patients taking moxifloxacin. Instruct patients to inform their physician if they experience any signs or symptoms of liver injury including: loss of appetite, nausea, vomiting, fever, weakness, tiredness, right upper quadrant tenderness, itching, yellowing of the skin and eyes, light colored bowel movements or dark colored urine.
• Aortic aneurysm and dissection: Inform patients to seek emergency medical care if they experience sudden chest, stomach, or back pain.
• Diarrhea: Diarrhea is a common problem caused by antibiotics which usually ends when the antibiotic is discontinued. Sometimes after starting treatment with antibiotics, patients can develop watery and bloody stools (with or without stomach cramps and fever) even as late as two or more months after having taken the last dose of the antibiotic. If this occurs, instruct patients to contact their physician as soon as possible.
• Prolongation of the QT Interval: Instruct patients to inform their physician of any personal or family history of QT prolongation or proarrhythmic conditions such as hypokalemia, bradycardia, or recent myocardial ischemia; if they are taking any Class IA (quinidine, procainamide), or Class III (amiodarone, sotalol) antiarrhythmic agents. Instruct patients to notify their physician if they have any symptoms of prolongation of the QT interval, including prolonged heart palpitations or a loss of consciousness.
• Blood Glucose Disturbances: Inform the patients that if they are diabetic and are being treated with insulin or an oral hypoglycemic agent and a hypoglycemic reaction occurs, they should discontinue moxifloxacin and consult a physician.
• Photosensitivity/Phototoxicity: Inform patients that photosensitivity/phototoxicity has been reported in patients receiving fluoroquinolones. Inform patients to minimize or avoid exposure to natural or artificial sunlight (tanning beds or UVA/B treatment) while taking quinolones. If patients need to be outdoors while using quinolones, instruct them to wear loose-fitting clothes that protect skin from sun exposure and discuss other sun protection measures with their physician. If a sunburn-like reaction or skin eruption occurs, instruct patients to contact their physician. Antibacterial Resistance Inform patients that antibacterial drugs including moxifloxacin should only be used to treat bacterial infections. They do not treat viral infections (for example, the common cold). When moxifloxacin is prescribed to treat a bacterial infection, patients should be told that although it is common to feel better early in the course of therapy, the medication should be taken exactly as directed. Skipping doses or not completing the full course of therapy may (1) decrease the effectiveness of the immediate treatment and (2) increase the likelihood that bacteria will develop resistance and will not be treatable by moxifloxacin or other antibacterial drugs in the future. Administration Instructions Inform patients that moxifloxacin tablets may be taken with or without food. Advise patients drink fluids liberally. Inform patients that moxifloxacin tablets should be taken at least 4 hours before or 8 hours after multivitamins (containing iron or zinc), antacids (containing magnesium or aluminum), sucralfate, or didanosine buffered tablets for oral suspension or the pediatric powder for oral solution. Advise patients that if a dose is missed, it should be taken anytime but not later than 8 hours prior to the next scheduled dose. If less than 8 hours remain before the next dose, the missed dose should not be taken and treatment should be continued as prescribed with the next scheduled dose. Double doses should not be taken to compensate for a missed dose. Plague Studies Inform patients given moxifloxacin for plague that efficacy studies could not be conducted in humans for feasibility reasons. Therefore, approval for plague was based on efficacy studies conducted in animals.