مایکوفنولات موفتیل

مقدار مصرف بزرگسالان پیوند کلیه 1 گرم دو بار در روز، خوراکی یا داخل وریدی (IV) در طول حداقل 2 ساعت (2.2) پیوند قلب 1.5 گرم دو بار در روز به صورت خوراکی یا IV، بیش از حداقل 2 ساعت (2.3) L i ver پیوند 1.5 گرم، دو بار در روز کمتر از 2 ساعت، بیش از 1 گرم اطفال پیوند کلیه 600 میلی گرم بر متر مربع خوراکی دو بار در روز، حداکثر تا 2 گرم در روز ( 2.2 ) پیوند قلب 600 mg/m2 خوراکی دو بار در روز (دوز شروع) تا حداکثر 900 mg/m 2 دو بار در روز (3 گرم یا 15 میلی لیتر سوسپانسیون خوراکی) (2.3) پیوند کبد 600 میلی گرم بر متر مربع خوراکی دو بار در روز (دوز شروع) تا حداکثر 900 میلی گرم در متر مربع (3 گرم در متر مربع یا 21 نوبت در روز) 2.4) مایکوفنولات موفتیل برای تزریق یک جایگزین است که بیماران نمی توانند داروهای خوراکی را تحمل کنند. ظرف 24 ساعت پس از پیوند، تا زمانی که بیماران بتوانند داروهای خوراکی را تا 14 روز تحمل کنند، تزریق شود. (2.1) در صورت بروز نوتروپنی، دوز را کاهش دهید یا قطع کنید. (2.5) برای موارد زیر به اطلاعات کامل تجویز (FPI) مراجعه کنید: تنظیمات مربوط به نارسایی کلیوی و نوتروپنی (2.5)، تهیه سوسپانسیون خوراکی و محلول IV. (2.6)

2.1 دستورالعمل های تجویز مهم مایکوفنولات موفتیل نباید بدون نظارت یک پزشک با تجربه در درمان سرکوب کننده سیستم ایمنی استفاده شود. مایکوپنولات موفتیل تزریقی مایکوپنولات موفتیل تزریقی برای بیمارانی که قادر به مصرف خوراکی مایکوفنولات موفتیل نیستند توصیه می شود. مایکوفنولات موفتیل برای تزریق باید ظرف 24 ساعت پس از پیوند تزریق شود. مایکوفنولات موفتیل برای تزریق می تواند تا 14 روز تجویز شود. با این حال، بیماران باید به محض اینکه بتوانند داروی خوراکی را تحمل کنند، به مایکوفنولات موفتیل خوراکی روی آورند. مایکوفنولات موفتیل برای تزریق باید قبل از استفاده مجدداً ساخته شود [دوز و نحوه تجویز (2.6) را ببینید]. مایکوفنولات موفتیل برای تزریق با سایر محلول های انفوزیون داخل وریدی ناسازگار است و نباید از طریق همان کاتتر انفوزیونی با سایر داروهای داخل وریدی یا مواد افزودنی انفوزیون مخلوط یا تجویز شود. مایکوفنولات موفتیل برای تزریق نباید به صورت بولوس تجویز شود. پس از بازسازی، مایکوفنولات موفتیل برای تزریق باید با انفوزیون داخل وریدی آهسته در طی یک دوره حداقل 2 ساعت توسط ورید محیطی یا مرکزی تجویز شود، زیرا انفوزیون سریع خطر عوارض جانبی موضعی مانند فلبیت و ترومبوز را افزایش می دهد.

2.2 توصیه های دوز برای بیماران پیوند کلیه بزرگسالان دوز توصیه شده برای بیماران پیوند کلیه بزرگسالان 1 گرم خوراکی یا داخل وریدی است که طی کمتر از 2 ساعت، دو بار در روز انفوزیون شود (مجموع دوز روزانه 2 گرم). اطفال (3 ماهه و بالاتر) دوز اطفال بر اساس سطح بدن (BSA) است. دوز توصیه شده سوسپانسیون خوراکی مایکوفنولات موفتیل برای بیماران پیوند کلیه کودکان 3 ماهه و بزرگتر 600 میلی گرم بر متر مربع است که دو بار در روز تجویز می شود (حداکثر دوز کل روزانه 2 گرم یا 10 میلی لیتر از سوسپانسیون خوراکی). بیماران اطفال مبتلا به BSA ≥ 1.25 متر مربع ممکن است با کپسول یا قرص به شرح زیر مصرف شوند: جدول 1: پیوند کلیه کودکان: مقدار مصرف با استفاده از کپسول یا قرص سطح بدن مقدار 1.25 متر مربع تا <1.5 متر مربع کپسول مایکوپنولات موفتیل 750 میلی گرم دو بار در روز (1.5 گرم کل دوز روزانه) ≥ 1.5 متر مربع کپسول یا قرص مایکوپنولات موفتیل دو بار در روز (2 گرم در مجموع دو بار در روز)

2.3 توصیه های دوز برای بیماران پیوند قلب بزرگسالان دوز توصیه شده مایکوفنولات موفتیل برای بیماران پیوند قلب بالغ 1.5 گرم خوراکی یا داخل وریدی در طی حداقل 2 ساعت انفوزیون دو بار در روز (مجموع دوز روزانه 3 گرم) است. اطفال (3 ماهه و بالاتر) دوز اولیه توصیه شده سوسپانسیون خوراکی مایکوفنولات موفتیل برای بیماران پیوند قلب کودکان 3 ماهه و بالاتر 600 میلی گرم بر متر مربع است که دو بار در روز تجویز می شود. اگر به خوبی تحمل شود، می توان دوز را به دوز نگهدارنده 900 میلی گرم بر متر مربع دو بار در روز افزایش داد (حداکثر دوز کل روزانه 3 گرم یا 15 میلی لیتر از سوسپانسیون خوراکی). دوز ممکن است بر اساس ارزیابی بالینی فردی باشد. بیماران اطفال مبتلا به BSA ≥1.25 متر مربع ممکن است درمان را با کپسول یا قرص به شرح زیر آغاز کنند: جدول 2: پیوند قلب کودکان: دوز اولیه برای کودکان با استفاده از کپسول یا قرص سطح بدن دوز شروع* 1.25 متر مربع تا <1.5 متر مربع کپسول مایکوپنولات موفتیل 750 میلی گرم دو بار در روز (1.5 گرم کل دوز روزانه) ≥ 1.5 متر مربع مایکوپنولات دو بار در روز (گرم دوز g2 قرص موفتیل کل) *حداکثر دوز نگهداری: 3 گرم در روز.

2.4 توصیه های دوز برای بیماران پیوند کبد بزرگسالان دوز توصیه شده مایکوفنولات موفتیل برای بیماران بزرگسال پیوند کبد 1.5 گرم به صورت خوراکی دو بار در روز (مجموع دوز روزانه 3 گرم) یا 1 گرم انفوزیون داخل وریدی طی حداقل 2 ساعت، دو بار در روز (مجموع دوز روزانه) است. اطفال (3 ماهه و بالاتر) دوز اولیه توصیه شده سوسپانسیون خوراکی مایکوفنولات موفتیل برای بیماران پیوند کبد کودکان 3 ماهه و بالاتر 600 میلی گرم بر متر مربع است که دو بار در روز تجویز می شود. اگر به خوبی تحمل شود، می توان دوز را به دوز نگهدارنده 900 میلی گرم بر متر مربع دو بار در روز افزایش داد (حداکثر دوز کل روزانه 3 گرم یا 15 میلی لیتر از سوسپانسیون خوراکی). دوز ممکن است بر اساس ارزیابی بالینی فردی باشد. بیماران اطفال مبتلا به BSA ≥1.25 متر مربع ممکن است درمان را با کپسول یا قرص به شرح زیر آغاز کنند: جدول 3: پیوند کبد کودکان: دوز اولیه برای کودکان با استفاده از کپسول یا قرص سطح بدن دوز شروع* 1.25 متر مربع تا <1.5 متر مربع کپسول مایکوپنولات موفتیل 750 میلی گرم دو بار در روز (1.5 گرم کل دوز روزانه) ≥ 1.5 متر مربع مایکوپنولات دو بار در روز (گرم دوز g2 قرص موفتیل کل) *حداکثر دوز نگهداری: 3 گرم در روز.

2.5 تغییرات دوز: بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی، نوتروپنی نارسایی کلیوی هیچ تغییر دوز در بیماران پیوند کلیه با تاخیر در عملکرد پیوند بعد از عمل لازم نیست [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. در بیماران پیوند کلیه با اختلال شدید مزمن پیوند (GFR <25 ml/min/1.73 m2)، دوزهای مایکوفنولات موفتیل را بیش از 1 گرم دو بار در روز تجویز نکنید. این بیماران باید به دقت تحت نظر قرار گیرند [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. نوتروپنی اگر نوتروپنی ایجاد شود (ANC <1.3 x 103/μL)، دوز مایکوفنولات موفتیل باید قطع یا کاهش یابد، آزمایش های تشخیصی مناسب انجام شود و بیمار به طور مناسب مدیریت شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) و عوارض جانبی (6.1) مراجعه کنید.

2.6 دستورالعمل های آماده سازی تزریق داخل وریدی برای داروسازان دستورالعمل های آماده سازی عمومی قبل از استفاده از فرمولاسیون مایکوفنولات موفتیل (MMF) اثرات تراتوژنیک را در انسان نشان داده است. رویه‌های ویژه قابل حمل و دفع را دنبال کنید 1 [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1)، واکنش‌های نامطلوب (6.2)، استفاده در جمعیت‌های خاص (8.1، 8.3)، نحوه عرضه/نگه‌داری و نگهداری (16.1) مراجعه کنید]. باید مراقب بود که از استنشاق یا تماس مستقیم با پوست یا غشاهای مخاطی پودر خشک یا سوسپانسیون تشکیل شده خودداری شود زیرا MMF اثرات تراتوژنیک را در انسان نشان داده است. پوشیدن دستکش یکبار مصرف در هنگام بازسازی و هنگام پاک کردن سطح بیرونی بطری/درپوش و سطح میز پس از بازسازی توصیه می شود. اگر چنین تماسی رخ داد، دست ها را به طور کامل با آب و صابون بشویید. چشم ها را با آب بشویید به بیماران هشدار دهید که آنها و سایرین باید از استنشاق یا تماس پوست یا غشاهای مخاطی با سوسپانسیون خوراکی خودداری کنند. به آنها توصیه کنید در صورت بروز چنین تماسی، محل را به طور کامل با آب و صابون بشویید. در صورت تماس با چشم، چشم ها را با آب معمولی بشویید. مایکوپنولات موفتیل برای تزریق قبل از ادامه مراحل آماده سازی مایکوفنولات موفتیل برای تزریق، دستورالعمل های آماده سازی کلی را بخوانید [به دستورالعمل های آماده سازی عمومی قبل از استفاده از فرمولاسیون ها مراجعه کنید] و به موارد زیر توجه کنید: مایکوفنولات موفتیل برای تزریق حاوی نگهدارنده ضد باکتری نیست. بنابراین، بازسازی و رقیق کردن محصول باید در شرایط آسپتیک انجام شود. این محصول تحت خلاء مهر و موم شده است و باید در طول عمر مفید خود خلاء را حفظ کند. اگر هنگام افزودن ماده رقیق کننده، کمبود خلاء در ویال مشاهده شد، ویال نباید استفاده شود. مایکوفنولات موفتیل برای تزریق باید دوباره ساخته شود و بیشتر رقیق شود. شرح مفصلی از آماده سازی در زیر آورده شده است. جدول 4: دستورالعمل های آماده سازی مایکوفنولات موفتیل برای تزریق برای داروسازان آماده سازی دوز 1 گرمی 1. دو (2) ویال مایکوفنولات موفتیل را برای تزریق با تزریق 14 میلی لیتر دکستروز 5 درصد، USP در هر ویال بازسازی کنید. 2. ویال را به آرامی تکان دهید تا دارو حل شود. 3. محلول کمی زرد رنگ حاصل را از نظر ذرات معلق و تغییر رنگ قبل از رقیق شدن بیشتر بررسی کنید. در صورت مشاهده ذرات معلق یا تغییر رنگ ویال ها را دور بیندازید. 4. محتویات دو ویال بازسازی شده (تقریباً 2 x 15 میلی لیتر) را در 140 میلی لیتر از تزریق دکستروز 5٪، USP رقیق کنید. 5. محلول تزریقی حاصل را بررسی کنید و در صورت مشاهده ذرات معلق یا تغییر رنگ آن را دور بریزید. آماده سازی دوز 1.5 گرمی 1. سه ویال مایکوفنولات موفتیل را برای تزریق با تزریق 14 میلی لیتر دکستروز 5 درصد، USP در هر ویال بازسازی کنید. 2. ویال را به آرامی تکان دهید تا دارو حل شود. 3. محلول کمی زرد رنگ حاصل را از نظر ذرات معلق و تغییر رنگ قبل از رقیق شدن بیشتر بررسی کنید. در صورت مشاهده ذرات معلق یا تغییر رنگ ویال ها را دور بیندازید. 4. محتویات سه ویال بازسازی شده (تقریباً 3×15 میلی لیتر) را در 210 میلی لیتر از تزریق دکستروز 5 درصد، USP رقیق کنید. 5. محلول تزریقی حاصل را بررسی کنید و در صورت مشاهده ذرات معلق یا تغییر رنگ آن را دور بریزید. تزریق انفوزیون باید ظرف 4 ساعت پس از بازسازی و رقیق شدن محصول دارویی شروع شود. محلول ها را در دمای 20 تا 25 درجه سانتی گراد (68 درجه فارنهایت تا 77 درجه فارنهایت) نگه دارید [به دمای اتاق کنترل شده USP مراجعه کنید]. گشت و گذار در دمای 15 تا 30 درجه سانتی گراد (59 درجه فارنهایت تا 86 درجه فارنهایت) مجاز است. بخش استفاده نشده از محلول های بازسازی شده را دور بریزید. مایکوفنولات موفتیل برای تزریق نباید از طریق همان کاتتر انفوزیونی با سایر داروهای داخل وریدی یا مواد افزودنی انفوزیون مخلوط یا تجویز شود.

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی دیسکرازی خون (نوتروپنی، آپلازی گلبول قرمز): با آزمایش خون نظارت کنید. قطع درمان یا کاهش دوز را در نظر بگیرید. (5.4) عوارض گوارشی: برای عوارضی مانند خونریزی، زخم و سوراخ شدن، به ویژه در بیماران مبتلا به اختلالات گوارشی زمینه ای نظارت کنید. (5.5) کمبود هیپوگزانتین-گوانین فسفوریبوزیل-ترانسفراز: از مصرف مایکوفنولات موفتیل خودداری کنید. (5.6) سندرم التهابی حاد مرتبط با محصولات مایکوفنولات: این واکنش التهابی متناقض را کنترل کنید. ( 5.7 ) واکنش های حساسیت مفرط: قطع مصرف مایکوفنولات موفتیل. تا برطرف شدن علائم و نشانه ها درمان و نظارت شود. (5.8) ایمن سازی: از واکسن های زنده ضعیف شده خودداری کنید. ( 5. 9) واکنش های موضعی با تجویز سریع داخل وریدی: مایکوفنولات موفتیل برای تزریق نباید با تزریق داخل وریدی سریع یا بولوس تجویز شود. ( 5. 10) اهدای خون: در طول درمان و تا 6 هفته پس از آن از اهدای خون خودداری شود. (5.11) اهدای منی: در طول درمان و 90 روز پس از آن از اهدای منی خودداری کنید. (5.12) اختلال بالقوه در رانندگی و استفاده از ماشین آلات: مایکوفنولات موفتیل ممکن است بر توانایی رانندگی یا کار با ماشین آلات تأثیر بگذارد. (5.14)

5.1 سمیت جنینی استفاده از MMF در دوران بارداری با افزایش خطر سقط جنین در سه ماهه اول و افزایش خطر ناهنجاری های مادرزادی، به ویژه ناهنجاری های گوش خارجی و سایر ناهنجاری های صورت از جمله شکاف لب و کام، و ناهنجاری های انتهایی اندام ها، قلب، مری، کلیه و سیستم عصبی همراه است. زنان دارای پتانسیل باروری باید از این خطرات آگاه باشند و در مورد پیشگیری و برنامه ریزی بارداری به آنها مشاوره داده شود. اگر گزینه‌های درمانی مطمئن‌تری در دسترس است، از استفاده از MMF در دوران بارداری خودداری کنید [به استفاده در جمعیت‌های خاص (8.1، 8.3) مراجعه کنید].

5.2 لنفوم و سایر بدخیمی ها بیمارانی که داروهای سرکوب کننده ایمنی از جمله مایکوفنولات موفتیل دریافت می کنند، در معرض افزایش خطر ابتلا به لنفوم و سایر بدخیمی ها، به ویژه پوست هستند [به واکنش های جانبی (6.1) مراجعه کنید]. به نظر می رسد خطر به شدت و مدت سرکوب سیستم ایمنی به جای استفاده از هر عامل خاصی مرتبط باشد. برای بیمارانی که خطر ابتلا به سرطان پوست را افزایش می دهند، قرار گرفتن در معرض نور خورشید و اشعه ماوراء بنفش باید با پوشیدن لباس های محافظ و استفاده از کرم های ضد آفتاب با طیف وسیع با فاکتور حفاظتی بالا محدود شود. اختلال لنفوپرولیفراتیو پس از پیوند (PTLD) در 0.4٪ تا 1٪ از بیماران دریافت کننده مایکوفنولات موفتیل (2 گرم یا 3 گرم) با سایر عوامل سرکوب کننده سیستم ایمنی در آزمایشات بالینی کنترل شده بیماران پیوند کلیه، قلب و کبد ایجاد شد [به عوارض جانبی (6.1) مراجعه کنید]. به نظر می رسد اکثر موارد PTLD مربوط به عفونت ویروس اپشتین بار (EBV) باشد. خطر ابتلا به PTLD در افرادی که EBV سرم منفی هستند، جمعیتی که شامل بسیاری از کودکان خردسال است، بیشتر است. در بیماران اطفال، هیچ بدخیمی غیر از PTLD در کارآزمایی‌های بالینی مشاهده نشد [به واکنش‌های جانبی (6.1) مراجعه کنید].

5.3 عفونت های جدی بیمارانی که داروهای سرکوب کننده سیستم ایمنی از جمله مایکوفنولات موفتیل دریافت می کنند، در معرض افزایش خطر ابتلا به عفونت های باکتریایی، قارچی، تک یاخته ای و ویروسی جدید یا فعال شده از جمله عفونت های فرصت طلب هستند. خطر با کل بار سرکوب کننده سیستم ایمنی افزایش می یابد. این عفونت ها ممکن است منجر به پیامدهای جدی، از جمله بستری شدن در بیمارستان و مرگ شوند [به واکنش های نامطلوب (6.1، 6.2) مراجعه کنید. عفونت های ویروسی جدی گزارش شده عبارتند از: نفروپاتی مرتبط با پلیوماویروس (PVAN)، به ویژه به دلیل عفونت ویروس BK لکوانسفالوپاتی پیشرونده چند کانونی مرتبط با ویروس JC (PML) و عفونت های سیتومگالوویروس (CMV): بیماران پیوند سرم منفی CMV که عضوی را از یک اهداکننده CMV مثبت دریافت می کنند، در معرض بالاترین خطر ابتلا به ویرمی CMV و بیماری CMV هستند. فعال‌سازی مجدد ویروسی در بیماران مبتلا به هپاتیت B و C COVID-19 کاهش دوز یا قطع مایکوفنولات موفتیل را در بیمارانی که عفونت‌های جدید ایجاد می‌کنند یا عفونت‌های ویروسی را مجدداً فعال می‌کنند، در نظر بگیرید، این خطر را که کاهش سرکوب سیستم ایمنی نشان‌دهنده عملکرد آلوگرافت است، ارزیابی کنید. PVAN، به ویژه به دلیل عفونت ویروس BK، با پیامدهای جدی، از جمله بدتر شدن عملکرد کلیه و از دست دادن پیوند کلیه همراه است [به واکنش های نامطلوب (6.2) مراجعه کنید]. نظارت بر بیمار ممکن است به شناسایی بیماران در معرض خطر PVAN کمک کند. PML، که گاهی کشنده است، معمولاً با همی پارزی، بی تفاوتی، سردرگمی، نقص های شناختی و آتاکسی تظاهر می کند [به واکنش های نامطلوب (6.2) مراجعه کنید]. در بیماران مبتلا به سرکوب سیستم ایمنی، پزشکان باید PML را در تشخیص افتراقی در بیمارانی که علائم عصبی را گزارش می کنند، در نظر بگیرند. خطر ابتلا به ویرمی CMV و بیماری CMV در میان گیرندگان پیوندی که برای CMV سرم منفی هستند در زمان پیوند که پیوندی از یک اهداکننده CMV مثبت دریافت می کنند، بالاترین میزان است. رویکردهای درمانی برای محدود کردن بیماری CMV وجود دارد و باید به طور معمول ارائه شود. نظارت بر بیمار ممکن است به تشخیص بیماران در معرض خطر بیماری CMV کمک کند. فعال شدن مجدد ویروس در بیماران آلوده به HBV یا HCV گزارش شده است. نظارت بر بیماران آلوده از نظر علائم بالینی و آزمایشگاهی عفونت فعال HBV یا HCV توصیه می شود.

5.4 دیسکرازی خون: نوتروپنی و آپلازی گلبول قرمز خالص (PRCA) نوتروپنی شدید [تعداد مطلق نوتروفیل (ANC) <0.5 x 103/μL] در بیماران پیوندی که مایکوفنولات موفتیل 3 گرم در روز دریافت می‌کنند [به واکنش‌های جانبی11 مراجعه کنید] ایجاد شده است. بیمارانی که مایکوفنولات موفتیل دریافت می کنند باید از نظر نوتروپنی تحت نظر باشند. نوتروپنی اغلب در دوره 31 تا 180 روز پس از پیوند در بیماران تحت درمان برای پیشگیری از رد کلیه، قلب و کبد مشاهده شده است. ایجاد نوتروپنی ممکن است به خود مایکوفنولات موفتیل، داروهای همزمان، عفونت های ویروسی یا ترکیبی از این علل مرتبط باشد. اگر نوتروپنی ایجاد شود (ANC <1.3 x 103/μL)، دوز مایکوفنولات موفتیل باید قطع شود یا دوز کاهش یابد، آزمایش های تشخیصی مناسب انجام شود و بیمار به طور مناسب مدیریت شود [دوز و نحوه تجویز (2.5) را ببینید]. به بیمارانی که مایکوفنولات موفتیل دریافت می کنند باید آموزش داده شود که فوراً هرگونه شواهد عفونت، کبودی غیرمنتظره، خونریزی یا هر تظاهرات دیگری از افسردگی مغز استخوان را گزارش کنند. نظارت با شمارش کامل خون را به صورت هفتگی برای ماه اول، دو بار در ماه برای ماه دوم و سوم و ماهانه برای باقیمانده سال اول در نظر بگیرید. مواردی از آپلازی گلبول قرمز خالص (PRCA) در بیماران تحت درمان با مایکوفنولات موفتیل در ترکیب با سایر عوامل سرکوب کننده سیستم ایمنی گزارش شده است. در برخی موارد، PRCA با کاهش دوز یا قطع درمان با مایکوفنولات موفتیل قابل برگشت است. با این حال، در بیماران پیوندی، کاهش سرکوب سیستم ایمنی ممکن است پیوند را در معرض خطر قرار دهد.

5.5 عوارض گوارشی خونریزی گوارشی که نیاز به بستری شدن در بیمارستان، زخم و سوراخ شدن داشت در آزمایشات بالینی مشاهده شد. پزشکان باید از این عوارض جانبی جدی به ویژه هنگام تجویز مایکوفنولات موفتیل در بیماران مبتلا به بیماری گوارشی آگاه باشند.

5.6 بیماران مبتلا به کمبود هیپوگزانتین-گوانین فسفوریبوزیل-ترانسفراز (HGPRT) مایکوفنولات موفتیل یک مهارکننده اینوزین مونوفسفات دهیدروژناز (IMPDH) است. بنابراین در بیماران مبتلا به کمبود ارثی هیپوگزانتین-گوانین فسفریبوزیل ترانسفراز (HGPRT) مانند سندرم های لش-نیهان و کلی-سیگ میلر باید از مصرف آن اجتناب شود، زیرا ممکن است باعث تشدید علائم بیماری شود که با تولید بیش از حد و تجمع اسید اوریک که منجر به علائم همراه با آرترافیت حاد یا نقرس می شود، شود. سنگ کلیه و بیماری های کلیوی از جمله نارسایی کلیه.

5.7 سندرم التهابی حاد مرتبط با محصولات مایکوفنولات سندرم التهابی حاد (AIS) با استفاده از MMF و محصولات مایکوفنولات گزارش شده است و برخی موارد منجر به بستری شدن در بیمارستان شده است. AIS یک واکنش ضد التهابی متناقض است که با تب، آرترالژی، آرتریت، درد عضلانی و افزایش نشانگرهای التهابی از جمله پروتئین واکنش‌گر C و سرعت رسوب گلبول‌های قرمز، بدون شواهدی از عفونت یا عود بیماری زمینه‌ای مشخص می‌شود. علائم در عرض چند هفته تا چند ماه پس از شروع درمان یا افزایش دوز ظاهر می شود. پس از قطع، بهبود علائم و نشانگرهای التهابی معمولاً در عرض 24 تا 48 ساعت مشاهده می شود. هنگام شروع درمان با محصولات مایکوفنولات یا افزایش دوز، بیماران را از نظر علائم و پارامترهای آزمایشگاهی AIS تحت نظر بگیرید. درمان را قطع کنید و سایر جایگزین های درمانی را بر اساس خطر و فایده برای بیمار در نظر بگیرید.

5.8 واکنش های حساسیت مفرط موارد واکنش های حساسیت مفرط پس از بازاریابی، از جمله آنژیوادم و آنافیلاکسی، با مایکوفنولات موفتیل گزارش شده است. این واکنش ها به طور کلی در عرض چند ساعت تا روز بعد پس از شروع مایکوفنولات موفتیل رخ می دهد. در صورت بروز علائم یا علائم واکنش حساسیت مفرط، مصرف مایکوفنولات موفتیل را قطع کنید. درمان کنید و تا زمانی که علایم برطرف نشدند نظارت کنید [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید].

5.9 ایمن سازی در طول درمان با مایکوفنولات موفتیل، باید از استفاده از واکسن های زنده ضعیف شده خودداری شود (مانند آنفولانزای داخل بینی، سرخک، اوریون، سرخجه، فلج اطفال دهان، BCG، تب زرد، واریسلا و TY21a باید واکسن تیفوئید کمتر توصیه شود). به بیماران توصیه کنید قبل از انجام هرگونه واکسیناسیون با پزشک مشورت کنند.

5.10 واکنش های موضعی با تجویز سریع داخل وریدی محلول تزریقی مایکوفنولات موفتیل نباید با تزریق سریع یا بولوس داخل وریدی تجویز شود زیرا انفوزیون سریع خطر عوارض جانبی موضعی مانند فلبیت و ترومبوز را افزایش می دهد.

5.11 اهدای خون بیماران نباید در طول درمان و حداقل به مدت 6 هفته پس از قطع مایکوفنولات موفتیل خون اهدا کنند زیرا ممکن است خون یا فرآورده های خونی آنها به یک زن با پتانسیل باروری یا یک زن باردار داده شود.

5.12 اهدای مایع منی بر اساس داده های حیوانی، مردان نباید در طول درمان و تا 90 روز پس از قطع مایکوفنولات موفتیل، اسپرم اهدا کنند [به استفاده در جمعیت های خاص (8.3) مراجعه کنید].

5.13 اثر داروهای همزمان بر غلظت اسید مایکوفنولیک انواع داروها در صورت مصرف همزمان با مایکوفنولات موفتیل پتانسیل تغییر مواجهه با MPA سیستمیک را دارند. بنابراین، تعیین غلظت MPA در پلاسما قبل و بعد از ایجاد هرگونه تغییر در درمان سرکوب کننده سیستم ایمنی، یا هنگام افزودن یا قطع داروهای همزمان، ممکن است برای اطمینان از ثابت ماندن غلظت MPA مناسب باشد.

5.14 اختلال بالقوه در توانایی رانندگی یا کار با ماشین آلات مایکوفنولات موفتیل ممکن است بر توانایی رانندگی و کار با ماشین آلات تأثیر بگذارد. اگر در طول درمان با مایکوفنولات موفتیل دچار خواب آلودگی، گیجی، سرگیجه، لرزش یا افت فشار خون شدند، بیماران باید از رانندگی یا استفاده از ماشین آلات خودداری کنند [به عوارض جانبی (6.1) مراجعه کنید].

عوارض جانبی زیر با جزئیات بیشتری در بخش‌های دیگر برچسب مورد بحث قرار گرفته‌اند: سمیت جنینی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]] لنفوم‌ها و سایر بدخیمی‌ها [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]] عفونت‌های جدی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی مراجعه کنید. نوتروپنی، آپلازی گلبول قرمز خالص [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید] عوارض گوارشی [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5)] سندرم التهابی حاد مرتبط با محصولات مایکوفنولات [به هشدارها و اقدامات احتیاطی مجدد مراجعه کنید]. هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.8)] شایع ترین عوارض جانبی در آزمایشات بالینی (20٪ یا بیشتر) عبارتند از اسهال، لکوپنی، عفونت، استفراغ، و شواهدی مبنی بر فراوانی بیشتر انواع خاصی از عفونت ها مانند عفونت فرصت طلب وجود دارد. (6.1) برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با Par Health با شماره 1-800-828-9393 یا FDA با شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch.com تماس بگیرید. مستقیماً با میزان در آزمایشات بالینی یک داروی دیگر مقایسه شود و ممکن است منعکس نشود نرخ های مشاهده شده در عمل در مجموع 1557 بیمار بالغ در طول آزمایشات بالینی محوری برای پیشگیری از رد حاد اندام، مایکوفنولات موفتیل را دریافت کردند. از این تعداد، 991 مورد در سه مطالعه کلیوی، 277 مورد در یک مطالعه کبدی و 289 مورد در یک مطالعه قلبی قرار گرفتند. بیماران در تمام بازوهای مورد مطالعه نیز سیکلوسپورین و کورتیکواستروئید دریافت کردند. داده‌هایی که در زیر توضیح داده می‌شوند عمدتاً از پنج کارآزمایی 12 ماهه دوسوکور تصادفی‌سازی شده و کنترل‌شده با مایکوفنولات موفتیل در بیماران پیوند کلیه (3) قلب (1) و کبد (1) [نگاه کنید به مطالعات بالینی (14.1، 14.2، و 14.3)]. بروز عوارض جانبی برای مایکوفنولات موفتیل در پنج کارآزمایی تصادفی، مقایسه‌ای و دوسوکور در پیشگیری از رد در بیماران پیوند کلیه، قلب و کبد (دو کارآزمایی فعال و یک کارآزمایی کنترل‌شده با دارونما، یک کارآزمایی با کنترل فعال، و یک کارآزمایی با کنترل فعال سه‌گانه، و یک کارآزمایی کنترل‌شده فعال، به ترتیب [به ترتیب کنترل‌شده باکلیه) تعیین شد. 14.1، 14.2، و 14.3)]. سه مطالعه جدید کلیه با مدت زمان 12 ماه، دو سطح دوز خوراکی مایکوفنولات موفتیل (1 گرم دو بار در روز و 1.5 گرم دو بار در روز) را با آزاتیوپرین (2 مطالعه) یا دارونما (1 مطالعه) در هنگام تجویز همراه با سیکلوسپورین (Sandimmune®*) و داروهای کورتیکواستروئیدی برای جلوگیری از یک دوره مجدد حاد مقایسه کردند. یک مطالعه همچنین شامل درمان القایی ضد تیموسیت گلوبولین (ATGAM®*) بود. در مطالعه پیوند قلب جدید با مدت 12 ماه، بیماران مایکوفنولات موفتیل 1.5 گرم دو بار در روز (289=n) یا آزاتیوپرین 1.5 تا 3 میلی گرم/کیلوگرم در روز (n=289)، در ترکیب با سیکلوسپورین (Sandimmune®* یا Neoral immunosupress. در مطالعه جدید پیوند کبد با مدت 12 ماه، بیماران مایکوفنولات موفتیل را 1 گرم دو بار در روز به صورت داخل وریدی تا 14 روز دریافت کردند و سپس مایکوفنولات موفتیل 1.5 گرم دو بار در روز خوراکی یا آزاتیوپرین 1 تا 2 میلی گرم/کیلوگرم در روز به صورت داخل وریدی و سپس 1 mg/day azathiop به صورت وریدی و سپس 1 mg/day azathiop به صورت وریدی دریافت کردند. سیکلوسپورین (Neoral®*) و کورتیکواستروئیدها به عنوان نگهدارنده درمان سرکوب کننده سیستم ایمنی تعداد کل بیماران ثبت نام شده 565 نفر بود. تقریباً 53 درصد از بیماران پیوند کلیه، 65 درصد از بیماران پیوند قلب و 48 درصد از بیماران پیوند کبد بیش از 1 سال تحت درمان قرار گرفتند. عوارض جانبی گزارش شده در ≥ 20٪ از بیماران در گروه های درمانی مایکوفنولات موفتیل در زیر ارائه شده است. داده های ایمنی سه مطالعه پیوند کلیه با هم ترکیب شده اند. جدول 5: عوارض جانبی در مطالعات کنترل شده پیوند کلیه، قلب یا کبد De Novo در ≥ 20٪ از بیماران در گروه مایکوفنولات موفتیل گزارش شده است. کلاس 2 گرم در روز (501=n) یا 3 گرم در روز (490=n) 1 تا 2 میلی گرم بر کیلوگرم در روز یا 100 تا 150 میلی گرم در روز 3 گرم در روز 1. 5 تا 3 mg/kg/day 3g/day 1 تا 2 mg/kg/day (n=991) (n=326) (n=166) (n=289) (n=289) (n=277) (n=287) % % % % % % % % Infections. 26.5 عفونت های ویروسی - a - - 31.1 24.9 - - اختلالات خونی و سیستم لنفاوی کم خونی 20.0 23.6 2.4 45.0 47.1 43.0 53.0 اکیموز - - - 20.1 9.7 - - 2424-6. 21.3 لکوپنی 28.6 24.8 4.2 34.3 43.3 45.8 39.0 ترومبوسیتوپنی - - - 24.2 28.0 38.3 42.2 M e tabolis m و اختلالات تغذیه هیپرکلسترولمی - - - 46.0 43.9 - - هیپرگلیسمی - - - 5.8-48.4 هیپرگلیسمی - - - - - 22.0 23.7 هیپوکلسمی - - - - - 30.0 30.0 هیپوکالمی - - - 32.5 26.3 37.2 41.1 هیپومنیزیمی - - - 20.1 14.2 39.0 37.6 اختلالات روانی -1 -1 -2. بی خوابی - - - 43.3 39.8 52.3 47.0 اختلالات سیستم عصبی سرگیجه - - - 34.3 33.9 - - سردرد - - - 58.5 55.4 53.8 49.1 لرزش - - - 26.3 25.6 35.9 تادیاکی 2 - اختلالات قلبی -8 - 35. 21.8 22.0 15.7 اختلالات عروقی فشار خون بالا 27.5 32.2 19.3 78.9 74.0 62.1 59.6 افت فشار خون - - - 34.3 40.1 - - اختلالات تنفسی، قفسه سینه و مدیاستن. اختلالات تنفسی، سینه ای و مدیاستن. 44.3 44.3 31.0 30.3 پلورال افیوژن - - - - - 34.3 35.9 اختلالات گوارشی کاهش درد شکم 22.4 23.0 11.4 41.9 39.4 62.5 51.2 یبوست - - - 43.8 - 43.8 - 38.8 - appite. - - 25.3 17.1 اسهال 30.4 20.9 13.9 52.6 39.4 51.3 49.8 سوء هاضمه - - - 22.1 22.1 22.4 20.9 تهوع - - - - 56.1 56.1 39.25 -60.25 -. 34.6 32.9 33.4 اختلالات کبدی صفراوی لاکتات خون دهیدروژناز افزایش یافت - - - 23.5 18.3 - - آنزیم کبدی افزایش یافت - - - - - 24.9 19.2 اختلالات پوستی و بافتهای زیر جلدی بثورات - - - 26.0 20.8 - - اختلالات کلیوی و ادراری افزایش کراتینین خون - - - - 42.2 -6 -7 -39 اوره افزایش یافت - - - 42.2 -6 -7 -39. 34.3 - - اختلالات عمومی و شرایط محل تجویز آستنیا - - - 49.1 41.2 35.4 33.8 Edema b 21.0 28.2 8.4 67.5 55.7 48.4 47.7 Pain c 24.8 32.2 9.6 79.2 77.5 74.0 77.5 Pyrexia - - - 56.4 53.6 52.3 56.1 a : "-" نشان می دهد که بروز کمتر از مقدار برش 20% برای گنجاندن در جدول بوده است. ب: «ادم» شامل ادم محیطی، ادم صورت، ادم کیسه بیضه است. ج: «درد» شامل دردهای اسکلتی عضلانی (میالژی، گردن درد، کمردرد) است. در سه مطالعه کلیوی جدید، بیمارانی که 2 گرم در روز مایکوفنولات موفتیل دریافت می کردند، مشخصات ایمنی کلی بهتری نسبت به بیمارانی که 3 گرم در روز مایکوفنولات موفتیل دریافت می کردند، داشتند. بیماری لنفوپرولیفراتیو پس از پیوند (PTLD، کاذب لنفوم) در 0.4٪ تا 1٪ از بیمارانی که مایکوفنولات موفتیل (2 گرم یا 3 گرم در روز) با سایر عوامل سرکوب کننده سیستم ایمنی دریافت می کردند در آزمایشات بالینی کنترل شده بیماران پیوند کلیه، قلب و کبد ایجاد شد. سرطان پوست غیر ملانوما در 1.6% تا 4.2% بیماران و انواع دیگر بدخیمی در 0.7% تا 2.1% بیماران رخ داده است. داده های ایمنی سه ساله در بیماران پیوند کلیه و قلب هیچ تغییر غیرمنتظره ای را در بروز بدخیمی در مقایسه با داده های 1 ساله نشان نداد. در بیماران اطفال، PTLD در 1.35٪ (2/148) تا 12 ماه پس از پیوند مشاهده شد. سیتوپنی ها، از جمله لکوپنی، کم خونی، ترومبوسیتوپنی و پان سیتوپنی یک خطر شناخته شده مرتبط با مایکوفنولات هستند و ممکن است منجر به بروز عفونت و خونریزی شود یا در بروز آن نقش داشته باشد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]. نوتروپنی شدید (ANC <0.5 x 103/μL) در حداکثر 2 درصد از بیماران پیوند کلیه، تا 2.8 درصد از بیماران پیوند قلب و تا 3.6 درصد از بیماران پیوند کبد که روزانه 3 گرم مایکوفنولات موفتیل دریافت می‌کنند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4 و نحوه تجویز) مراجعه کنید. شایع‌ترین عفونت‌های فرصت‌طلب در بیمارانی که مایکوفنولات موفتیل را با سایر سرکوب‌کننده‌های ایمنی دریافت می‌کردند، کاندیدا مخاط جلدی، ویرمی/سندرم CMV و هرپس سیمپلکس بود. نسبت بیماران مبتلا به ویرمی / سندرم CMV 13.5٪ بود. در بیمارانی که مایکوفنولات موفتیل (2 گرم یا 3 گرم) را در مطالعات کنترل شده برای پیشگیری از رد کلیه، قلب یا کبد دریافت می کردند، عفونت/سپسیس کشنده تقریباً در 2 درصد از بیماران کلیوی و قلبی و در 5 درصد از بیماران کبدی رخ داد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]. جدی ترین اختلالات گوارشی گزارش شده زخم و خونریزی بودند که خطرات شناخته شده مرتبط با مایکوفنولات موفتیل هستند. زخم‌های دهان، مری، معده، اثنی عشر و روده اغلب با خونریزی عارضه می‌شوند، همچنین هماتمز، ملنا و اشکال هموراژیک گاستریت و کولیت معمولاً در طول کارآزمایی‌های بالینی محوری گزارش شده‌اند، در حالی که شایع‌ترین اختلالات گوارشی اسهال و اسهال بود. بررسی آندوسکوپی بیماران مبتلا به اسهال مربوط به مایکوفنولات موفتیل موارد جداگانه ای از آتروفی پرزهای روده را نشان داد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) مراجعه کنید]. عوارض جانبی زیر با بروز 3% تا <20% در بیماران پیوند کلیه، قلب و کبد تحت درمان با مایکوفنولات موفتیل، همراه با سیکلوسپورین و کورتیکواستروئیدها گزارش شد. جدول 6: عوارض جانبی در مطالعات کنترل شده پیوند کلیه، قلب یا کبد De Novo در 3٪ تا <20٪ از بیماران تحت درمان با مایکوفنولات موفتیل در ترکیب با سیکلوسپورین و کورتیکواستروئیدها گزارش شده است. و اختلال انعقاد لنفاوی، اکیموز، پان سیتوپنی هماچوری ادراری تناسلی افت فشار خون قلبی عروقی اسیدوز متابولیک و تغذیه، افزایش آلکالین فسفاتاز، هیپرلیپمی، هیپوفسفاتمی، کاهش وزن ازوفاژیت گوارشی، نفخ، ورم معده، خونریزی معده و روده، هپاتیت، استفراغ معده، ورم روده نئوپلاسم خوش خیم، بدخیم و نامشخص پوست و ضمائم نئوپلاسم خوش خیم پوست، کارسینوم پوست حالت گیجی روانی هیپرتونی عصبی، پارستزی، خواب آلودگی آرترالژی اسکلتی عضلانی، میاستنی کودکان نوع و فراوانی عوارض جانبی در یک مطالعه بالینی برای پیشگیری از رد پیوند کلیه در 100 بیمار اطفال 18 ساله موتیل یا 3 ماهه تا دو ماهه سوسپانسیون 600 میلی گرم بر متر مربع دو بار در روز (تا 1 گرم دو بار در روز) به طور کلی مشابه موارد مشاهده شده در بیماران بزرگسالی بود که با دوز 1 گرم کپسول مایکوفنولات موفتیل با دوز 1 گرم دو بار در روز به استثنای درد شکمی، تب، عفونت، درد، سپسیس، اسهال، استفراغ، فارنژیت، عفونت دستگاه تنفسی، فشار خون بالا، آندیا و بیماران مبتلا به لکوپنی بیشتر مشاهده شد. اطلاعات ایمنی در بیماران پیوند قلب اطفال یا پیوند کبد کودکان تحت درمان با مایکوفنولات موفتیل توسط یک مطالعه برچسب باز در بیماران پیوند کبد کودکان و انتشارات پشتیبانی می شود. نوع و فراوانی عوارض جانبی گزارش شده با موارد مشاهده شده در بیماران اطفال پس از پیوند کلیه و در بزرگسالان مطابقت دارد. سالمندان بیماران سالمند (بیش از 65 سال)، به ویژه آنهایی که مایکوفنولات موفتیل را به عنوان بخشی از یک رژیم سرکوب کننده سیستم ایمنی ترکیبی دریافت می کنند، ممکن است در معرض خطر ابتلا به برخی عفونت ها (از جمله بیماری تهاجمی بافتی سیتومگالوویروس [CMV]) و احتمالاً در مقایسه با خونریزی های جوان دستگاه گوارش و خونریزی های قلبی و عروقی باشند. اقدامات احتیاطی (5.3) و واکنش های نامطلوب (6.1)]. مایکوفنولات موفتیل برای تزریق مشخصات ایمنی مایکوفنولات موفتیل برای تزریق از یک مطالعه مقایسه ای کنترل شده دوسوکور در مورد ایمنی 2 گرم در روز مایکوفنولات موفتیل داخل وریدی و خوراکی در بیماران پیوند کلیه در دوره بلافاصله پس از پیوند (برای 5 روز اول) تعیین شد. تحریک وریدی بالقوه مایکوفنولات موفتیل برای تزریق با مقایسه واکنش‌های جانبی ناشی از انفوزیون وریدی محیطی مایکوفنولات موفتیل برای تزریق با آنهایی که در گروه دارونما داخل وریدی مشاهده شد، ارزیابی شد. بیماران گروه دارونما داروی فعال را از راه خوراکی دریافت کردند. عوارض جانبی منتسب به انفوزیون ورید محیطی فلبیت و ترومبوز بود که هر دو در بیماران تحت درمان با مایکوفنولات موفتیل برای تزریق در 4% مشاهده شد.

6.2 تجارب پس از بازاریابی عوارض جانبی زیر در طول استفاده پس از تایید مایکوفنولات موفتیل شناسایی شده است. از آنجایی که این واکنش‌ها به‌طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می‌شوند، همیشه نمی‌توان فراوانی آن‌ها را به‌طور قابل اعتماد تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد: سمیت جنینی- جنینی: ناهنجاری های مادرزادی و سقط های خود به خودی، عمدتا در سه ماهه اول، به دنبال قرار گرفتن در معرض مایکوفنولات موفتیل (MMF) همراه با سایر سرکوب کننده های ایمنی در دوران بارداری گزارش شده است [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) و استفاده در جمعیت های خاص (8.1)، (8.3) مراجعه کنید. ناهنجاری های مادرزادی عبارتند از: - ناهنجاری های صورت: شکاف لب، شکاف کام، میکروگناتیا، هیپرتلوریسم مدارها - ناهنجاری‌های گوش و چشم: شکل غیرطبیعی یا عدم وجود گوش خارجی / میانی، کولوبوما، میکروفتالموس - ناهنجاری‌های انگشتان: چند داکتیلی، سینداکتیلی، براکی‌داکتیلی، ابوننتال و عارضه‌های براکی‌داکتیلی، عارضه‌های کاردیاک: - ناهنجاری های مری: آترزی مری - ناهنجاری های سیستم عصبی: مانند اسپینا بیفیدا. قلبی عروقی: ترومبوز وریدی در بیماران تحت درمان با مایکوفنولات موفتیل به صورت داخل وریدی گزارش شده است. گوارشی: کولیت، پانکراتیت هماتولوژیک و لنفاوی: نارسایی مغز استخوان، موارد آپلازی گلبول قرمز خالص (PRCA) و هیپوگاماگلوبولینمی در بیماران تحت درمان با مایکوفنولات موفتیل در ترکیب با سایر عوامل سرکوب کننده سیستم ایمنی گزارش شده است [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید]. ایمنی: واکنش‌های حساسیت مفرط، از جمله آنافیلاکسی و آنژیوادم [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.8) مراجعه کنید]، هیپوگاماگلوبینمی. من عواطف: مننژیت، اندوکاردیت عفونی، سل، عفونت مایکوباکتریال آتیپیک، لوکوآنسفالوپاتی چند کانونی پیشرونده، عفونت ویروس BK، فعال شدن مجدد ویروسی هپاتیت B و هپاتیت C، عفونت های تک یاخته ای [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]. تنفسی: برونشکتازی، بیماری بینابینی ریه، فیبروز ریوی کشنده، به ندرت گزارش شده است و باید در تشخیص افتراقی علائم ریوی از تنگی نفس تا نارسایی تنفسی در بیماران پس از پیوند که مایکوفنولات موفتیل دریافت می کنند، در نظر گرفته شود. عروقی: لنفوسل

بیماران مرد: به بیماران مرد فعال جنسی و/یا شریک زن آنها توصیه می شود در طول درمان بیمار مرد و حداقل 90 روز پس از قطع درمان از روش های پیشگیری از بارداری موثر استفاده کنند (8.3).

8.1 ثبت قرار گرفتن در معرض حاملگی یک دفتر ثبت تماس با بارداری وجود دارد که نتایج حاملگی را در زنانی که در طول بارداری در معرض مایکوفنولات قرار گرفته اند و آنهایی که در طی 6 هفته پس از قطع درمان با مایکوفنولات موفتیل باردار می شوند را بررسی می کند. برای گزارش بارداری یا کسب اطلاعات در مورد رجیستری، به www.mycophenolateREMS.com مراجعه کنید یا با شماره 1-800-617-8191 تماس بگیرید. خلاصه خطر استفاده از مایکوفنولات موفتیل (MMF) در دوران بارداری با افزایش خطر از دست دادن سه ماهه اول بارداری و افزایش خطر ناهنجاری‌های مادرزادی متعدد در سیستم‌های چند عضوی مرتبط است [به داده‌های انسانی مراجعه کنید]. تجویز خوراکی مایکوفنولات به موش‌ها و خرگوش‌ها در طول دوره اندام‌زایی باعث ناهنجاری‌های مادرزادی و از دست دادن بارداری در دوزهای کمتر از دوز بالینی توصیه شده (0.01 تا 0.05 برابر دوز بالینی توصیه شده در بیماران پیوند کلیه و قلب) شد [به داده‌های حیوانی مراجعه کنید]. داروهای سرکوب کننده ایمنی جایگزین با پتانسیل کمتر برای سمیت جنینی را در نظر بگیرید. خطرات و فواید مایکوفنولات موفتیل باید با زن باردار در میان گذاشته شود. خطر پس زمینه تخمینی از دست دادن بارداری و ناهنجاری های مادرزادی در جمعیت های پیوند عضو مشخص نیست. در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. داده های انسانی طیفی از ناهنجاری های مادرزادی (شامل ناهنجاری های متعدد در نوزادان منفرد) در 23 تا 27 درصد از تولدهای زنده در حاملگی های در معرض MMF بر اساس داده های منتشر شده از ثبت بارداری گزارش شده است. ناهنجاری هایی که ثبت شده اند شامل ناهنجاری های گوش خارجی، چشم و سایر ناهنجاری های صورت از جمله شکاف لب و کام، و ناهنجاری های اندام های انتهایی، قلب، مری، کلیه و سیستم عصبی هستند. بر اساس داده های منتشر شده از ثبت بارداری، خطر از دست دادن بارداری در سه ماهه اول به دنبال قرار گرفتن در معرض MMF بین 45 تا 49 درصد گزارش شده است. داده های حیوانی در مطالعات سم شناسی تولیدمثلی حیوانات، در غیاب سمیت مادری، میزان جذب و ناهنجاری های جنینی افزایش یافته است. تجویز خوراکی MMF به موش های باردار از روز 7 تا 16 حاملگی باعث افزایش مرگ و میر جنینی و ناهنجاری های جنینی از جمله آنوفتالمی، آگناتیا و هیدروسفالی در دوزهای معادل 0.015 و 0.01 برابر دوزهای توصیه شده برای انسان برای بیماران کلیوی و قلبی می شود. تجویز خوراکی MMF به خرگوش‌های باردار از روز 7 تا 19 حاملگی باعث افزایش مرگ‌ومیر جنینی و ناهنجاری‌های جنینی شامل اکتوپی کوردیس، کلیه‌های نابجا، فتق دیافراگم و فتق ناف با دوزهای کمتر از 0.05 و 0.03 برابر برای بیماران پیوندی شده و 0.03 برابر برای بیمارانی که به طور صحیح پیوند انجام می‌شوند، افزایش می‌یابد. BSA

8.2 خلاصه خطر شیردهی هیچ اطلاعاتی در مورد وجود مایکوفنولات در شیر انسان یا اثرات آن بر تولید شیر وجود ندارد. اطلاعات محدودی در ثبت ملی پیوند بارداری در مورد اثرات مایکوفنولات بر روی کودک شیرده وجود دارد [به داده ها مراجعه کنید]. مطالعات روی موش های تحت درمان با MMF نشان داده است که اسید مایکوفنولیک (MPA) در شیر وجود دارد. از آنجایی که داده‌های موجود محدود است، نمی‌توان خطرات احتمالی را برای نوزاد شیرده حذف کرد. فواید رشدی و سلامتی تغذیه با شیر مادر باید همراه با نیاز بالینی مادر به مایکوفنولات موفتیل و هرگونه عوارض جانبی احتمالی بر روی نوزاد شیرخوار از مایکوفنولات موفتیل یا بیماری زمینه ای مادر در نظر گرفته شود. اطلاعات محدود اطلاعات از ثبت ملی پیوند بارداری در دسترس است. از هفت نوزادی که توسط ثبت ملی پیوند بارداری گزارش شده است که در زمانی که مادر مایکوفنولات مصرف می‌کرده با شیر مادر تغذیه شده‌اند، همه در هفته‌های 34 تا 40 بارداری متولد شده‌اند و تا 14 ماهگی با شیر مادر تغذیه شده‌اند. هیچ عارضه جانبی گزارش نشده است.

8.3 زنان و مردان دارای پتانسیل باروری زنان دارای پتانسیل باروری باید از افزایش خطر از دست دادن بارداری سه ماهه اول و ناهنجاری های مادرزادی آگاه شوند و باید در مورد پیشگیری و برنامه ریزی بارداری مشاوره شوند. برنامه ریزی بارداری برای بیمارانی که قصد بارداری دارند، در صورت امکان، داروهای سرکوب کننده ایمنی جایگزین با پتانسیل کمتر برای سمیت جنینی را در نظر بگیرید. خطرات و فواید مایکوفنولات موفتیل باید با بیمار در میان گذاشته شود. تست بارداری برای جلوگیری از قرار گرفتن در معرض برنامه ریزی نشده در دوران بارداری، تمام زنان دارای پتانسیل باروری باید بلافاصله قبل از شروع مایکوفنولات موفتیل، آزمایش بارداری سرم یا ادرار با حساسیت حداقل mIU/ml 25 انجام دهند. 8 تا 10 روز بعد باید تست بارداری دیگری با همین حساسیت انجام شود. آزمایش های مکرر بارداری باید در طول ویزیت های پیگیری معمول انجام شود. نتایج تمام آزمایشات بارداری باید با بیمار در میان گذاشته شود. در صورت مثبت بودن تست حاملگی، در صورت امکان، داروهای سرکوب کننده ایمنی جایگزین با پتانسیل کمتر برای سمیت جنینی را در نظر بگیرید. بیماران زن پیشگیری از بارداری زنان دارای پتانسیل باروری که مایکوفنولات موفتیل مصرف می کنند باید مشاوره پیشگیری از بارداری را دریافت کرده و از روش های قابل قبول پیشگیری از بارداری استفاده کنند (جدول 9 را برای روش های قابل قبول پیشگیری از بارداری ببینید). بیماران باید در طول کل درمان با مایکوفنولات موفتیل و به مدت 6 هفته پس از قطع مایکوفنولات موفتیل از کنترل قابل قبول بارداری استفاده کنند، مگر اینکه بیمار خودداری کند. بیماران باید بدانند که مایکوفنولات موفتیل سطوح خونی هورمون های قرص ضد بارداری خوراکی را کاهش می دهد و از نظر تئوری می تواند اثربخشی آن را کاهش دهد [به تداخلات دارویی (7.2) مراجعه کنید]. جدول 9: روش های قابل قبول پیشگیری از بارداری برای زنان دارای پتانسیل باروری از گزینه های کنترل بارداری زیر: روش 1 روش برای استفاده به تنهایی از دستگاه های داخل رحمی (IUD) عقیم سازی لوله ها شریک بیمار وازکتومی یا گزینه 2 روش های هورمونی انتخاب 1 روش مانع را انتخاب کنید 1 را انتخاب کنید یک روش هورمونی و یک روش مانع را انتخاب کنید استروژن و پروژسترون قرص ضد بارداری خوراکی پروژینال ایمپلنت و دیافراگم با اسپرم کش درپوش دهانه رحم با اسپرم کش اسفنج ضد بارداری کاندوم مردانه کاندوم زنانه یا گزینه 3 روش های مانع انتخاب کنید 1 روش مانع را انتخاب کنید 1 یک روش مانع را از هر ستون انتخاب کنید (باید دو روش انتخاب کنید) دیافراگم با اسپرم کش کلاه دهانه رحم با اسپرم کش اسفنج پیشگیری از بارداری و کاندوم مردانه اثرات سمی جنینی مشاهده شده است. در قرار گرفتن در معرض بیش از حد درمانی انسان قرار گرفتن در معرض تقریبا 1.25 برابر. بنابراین، خطر اثرات ژنوتوکسیک بر سلول های اسپرم را نمی توان رد کرد. بر اساس این خطر بالقوه، به بیماران مرد فعال از نظر جنسی و/یا شرکای زن آنها توصیه می شود در طول درمان بیمار مرد و حداقل 90 روز پس از قطع درمان، از پیشگیری موثر از بارداری استفاده کنند. همچنین، بر اساس خطر بالقوه اثرات ژنوتوکسیک، بیماران مرد نباید در طول درمان با مایکوفنولات موفتیل و حداقل 90 روز پس از قطع درمان، اسپرم اهدا کنند [به استفاده در جمعیت های خاص (8.1)، سم شناسی غیر بالینی (13.1)، اطلاعات مشاوره بیمار (17.11 مراجعه کنید)]].

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی در بیماران 3 ماهه و بالاتر برای پیشگیری از رد عضو پیوندهای آلوژنیک کلیه، قلب یا کبد ثابت شده است. پیوند کلیه استفاده از مایکوفنولات موفتیل در این جمعیت با شواهد حاصل از مطالعات کافی و کنترل شده در مورد مایکوفنولات موفتیل در بزرگسالان با داده های اضافی از یک مطالعه برچسب باز، فارماکوکینتیک و ایمنی مایکوفنولات موفتیل در بیماران اطفال پس از دریافت پیوند کلیه آلوژنیک (8 ماه تا 1 سال) حمایت می شود. مدیریت (2.2)، عوارض جانبی (6.1)، فارماکولوژی بالینی (12.3)، مطالعات بالینی (14.1)]. پیوند قلب و پیوند کبد استفاده از مایکوفنولات موفتیل در بیماران پیوند قلب و پیوند کبد کودکان توسط مطالعات کافی و کنترل‌شده و داده‌های فارماکوکینتیک در بیماران پیوند قلب و پیوند کبد بزرگسالان پشتیبانی می‌شود. داده‌های حمایتی اضافی شامل داده‌های فارماکوکینتیک در بیماران پیوند کلیه کودکان و پیوند کبد کودکان (8 بیمار پیوند کبد، 9 ماه تا 5 سال، در یک مطالعه برچسب باز، فارماکوکینتیک و ایمنی) و شواهد منتشر شده از اثربخشی و ایمنی بالینی در پیوند قلب کودکان و بیماران پیوند کبد اطفال [نگاه کنید به دوز و نحوه تجویز 2. ، 2.4)، عوارض جانبی (6.1)، فارماکولوژی بالینی (12.3)، مطالعات بالینی (14.1)].

8.5 استفاده در سالمندان مطالعات بالینی مایکوفنولات موفتیل شامل تعداد کافی از افراد 65 ساله و بالاتر برای تعیین اینکه آیا آنها متفاوت از افراد جوانتر پاسخ می دهند یا خیر. سایر تجربیات بالینی گزارش شده، تفاوت‌هایی را در پاسخ‌ها بین بیماران سالمند و جوان‌تر شناسایی نکرده‌اند. به طور کلی، انتخاب دوز برای یک بیمار سالمند باید وجود کاهش عملکرد کبدی، کلیوی یا قلبی و درمان‌های دارویی همزمان را در نظر بگیرد [به واکنش‌های نامطلوب (6.1)، تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید.

8.6 بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی بیماران با پیوند کلیه در بیماران پیوند کلیه که پس از عمل با تاخیر در عملکرد پیوند کلیه مواجه می شوند، نیازی به تنظیم دوز نیست، اما بیماران باید به دقت تحت نظر باشند [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. در بیماران پیوند کلیه با اختلال شدید مزمن پیوند (GFR <25 ml/min/1.73 m2)، هیچ تنظیم دوز لازم نیست. با این حال، از دوزهای بیشتر از 1 گرم که دو بار در روز تجویز می شود باید اجتناب شود. بیماران مبتلا به پیوند قلب و کبد هیچ اطلاعاتی در مورد بیماران پیوند قلب یا کبد با نارسایی مزمن کلیوی در دسترس نیست. در صورتی که فواید بالقوه آن بیشتر از خطرات احتمالی باشد، ممکن است مایکوفنولات موفتیل برای بیماران پیوند قلب یا کبد با نارسایی مزمن کلیوی استفاده شود.

8.7 بیماران مبتلا به نارسایی کبدی بیماران با پیوند کلیه هیچ تنظیم دوز برای بیماران پیوند کلیه با بیماری شدید پارانشیم کبدی توصیه نمی شود. با این حال، مشخص نیست که آیا تنظیم دوز برای بیماری کبدی با علل دیگر مورد نیاز است یا نه [به C لینیکال فارماکولوژی (12.3) مراجعه کنید]. بیماران با پیوند قلب هیچ اطلاعاتی در مورد بیماران پیوند قلب با بیماری پارانشیم شدید کبدی در دسترس نیست.

12.1 مکانیسم اثر مایکوفنولات موفتیل (MMF) پس از مصرف خوراکی جذب شده و به اسید مایکوفنولیک (MPA)، متابولیت فعال هیدرولیز می شود. MPA یک مهارکننده غیررقابتی انتخابی دو ایزوفرم (نوع I و نوع II) اینوزین مونوفسفات دهیدروژناز (IMPDH) است که منجر به مهار مسیر de novo سنتز نوکلئوتید گوانوزین می شود و سنتز DNA را مسدود می کند. مکانیسم اثر MPA چند وجهی است و شامل اثرات بر روی نقاط بازرسی سلولی مسئول برنامه ریزی متابولیک لنفوسیت ها است. MPA فعالیت های رونویسی در لنفوسیت ها را از حالت تکثیر به فرآیندهای کاتابولیک تغییر می دهد. مطالعات آزمایشگاهی نشان می‌دهد که MPA با سرکوب مسیرهای Akt/mTOR و STAT5 که مربوط به متابولیسم و ​​بقا هستند، فعالیت‌های رونویسی را در لنفوسیت‌های CD4 + T انسانی تعدیل می‌کند و منجر به وضعیت بی‌ارژیک سلول‌های T می‌شود که در نتیجه سلول‌ها کمتر به تحریک آنتی ژنی پاسخ می‌دهند. علاوه بر این، MPA بیان محرک های منفی مانند CD70، PD-1، CTLA-4 و فاکتور رونویسی FoxP3 را افزایش داد و همچنین بیان محرک های مثبت CD27 و CD28 را کاهش داد. MPA پاسخ‌های تکثیری لنفوسیت‌های T و B را به تحریک میتوژنیک و آلو آنتی‌ژنیک، پاسخ‌های آنتی‌بادی و همچنین تولید سیتوکین‌ها از لنفوسیت‌ها و مونوسیت‌ها مانند GM-CSF، IFN-Ɣ، IL-17 و TNF-α کاهش می‌دهد. علاوه بر این، MPA از گلیکوزیلاسیون گلیکوپروتئین‌های لنفوسیتی و مونوسیتی که در چسبندگی بین سلولی به سلول‌های اندوتلیال نقش دارند، جلوگیری می‌کند و ممکن است از جذب لکوسیت‌ها در محل‌های التهاب و رد پیوند جلوگیری کند. به طور کلی، اثر MPA سیتواستاتیک و برگشت پذیر است.

12.2 فارماکودینامیک کمبود اطلاعات در مورد اثرات فارماکودینامیک MMF وجود دارد.

12.3 فارماکوکینتیک جذب پس از تجویز خوراکی و داخل وریدی، MMF تحت تبدیل کامل به MPA، متابولیت فعال می شود. در 12 داوطلب سالم، میانگین فراهمی زیستی مطلق MMF خوراکی نسبت به MMF داخل وریدی 94 درصد بود. نشان داده شده است که دو قرص 500 میلی گرمی مایکوفنولات موفتیل معادل زیستی چهار کپسول 250 میلی گرمی مایکوفنولات موفتیل هستند. نشان داده شده است که پنج میلی‌لیتر از سوسپانسیون خوراکی 200 میلی‌گرم بر میلی‌لیتر مایکوفنولات موفتیل، معادل زیستی چهار کپسول 250 میلی‌گرمی است. برآورد پارامترهای فارماکوکینتیک میانگین (± SD) برای MPA پس از تجویز MMF به صورت تک دوز به داوطلبان سالم و دوزهای متعدد به بیماران پیوند کلیه، قلب و کبد، در جدول 10 نشان داده شده است. به نظر می رسد ناحیه زیر منحنی زمان غلظت پلاسما (AUC) برای MPA در بیماران پیوند کلیه که چندین دوز خوراکی MMF تا دوز روزانه 3 گرم (1.5 گرم دو بار در روز) دریافت می کنند، به صورت متناسب با دوز افزایش می یابد (جدول 10 را ببینید). جدول 10: پارامترهای فارماکوکینتیک برای MPA [میانگین (± SD)] پس از تجویز MMF به داوطلبان سالم (تک دوز)، و بیماران پیوند کلیه، قلب و کبد (چند دوز) داوطلبان سالم دوز/مسیر T max (h) C m a x (mcg/mL total)

• h/mL) تک دوز 1 گرم/خوراکی 0.80 (±0.36) (n=129) 24.5 (9.5±) (n=129) 63.9 (16.2±) (n=117) بیماران پیوند کلیه (دو بار در روز) زمان پس از پیوند (متر ساعت) CM/h cg/mL) فاصله بین دوز AUC (0-12 ساعت) (mcg
• h/mL) 5 روز 1 گرم در IV 1.58 (±0.46) (n=31) 12.0 (3.82±) (n=31) 40.8 (n=11.4) (n=31) 6 روز 1 g/خوراکی 1.33 (±1.05) (n=3.31) (n=3.31) 32.9 (15.0±) (n=31) زودرس (کمتر از 40 روز) 1 گرم/خوراکی 1.31 (0.76±) (n=25) 8.16 (±4.50) (n=25) 27.3 (±10.9) (n=25) 1.25 گرم در اوایل 1.31 روز (0.76±) (0.81±) (n=27) 13.5 (±8.18) (n=27) 38.4 (15.4±) (n=27) دیر (بیشتر از 3 ماه) 1.5 گرم/خوراکی 0.90 (0.24±) (n=23) 24.1 (12.1±) (n=23) 65.3 (35.4±) (n=23) بیماران پیوند قلب (دو بار در روز) زمان پس از پیوند دوز/مسیر T max (h) C max (mcg/mL) بین دوز 0-2 AUG
• h/mL) زودرس (روز قبل از ترخیص) 1.5 گرم/خوراکی 1.8 (±1.3) (n=11) 11.5 (±6.8) (n=11) 43.3 (20.8±) (n=9) دیر (بیشتر از 6 ماه) 1.5 گرم (2.7±0.1) (9.4±) (n=52) 54.1 a (20.4±) (n=49) بیماران پیوند کبد (دو بار در روز) زمان پس از پیوند دوز/مسیر T max (h) C m a x (mcg/mL) فاصله بین دوز AUC(0-12h) (mcg)
• h/mL) 4 تا 9 روز 1 گرم در IV 1.50 (0.517±) (n=22) 17.0 (12.7±) (n=22) 34.0 (±17.4) (n=22) زودرس (5 تا 8 روز) 1.5 گرم/خوراکی 1.20±1.41 (0.15±) (6.76±) (n=20) 29.2 (±11.9) (n=20) دیر (بیشتر از 6 ماه) 1.5 گرم/خوراکی 1.54 (0.51±) (n=6) 19.3 (±11.7) (n=6) 49.3 (n=14.0 ساعت) a) از داده های نمونه های جمع آوری شده در طی 4 ساعت برون یابی می شوند. در اوایل دوره پس از پیوند (کمتر از 40 روز پس از پیوند)، بیماران پیوند کلیه، قلب و کبد دارای میانگین AUC MPA تقریباً 20 تا 41 درصد کمتر و میانگین Cmax تقریباً 32 تا 44 درصد در مقایسه با اواخر دوره پیوند (یعنی 3 تا 6 ماه پس از پیوند) داشتند (nonon-MPA). میانگین مقادیر MPA AUC پس از تجویز 1 گرم مایکوفنولات موفتیل دو بار در روز برای تزریق در طی 2 ساعت به بیماران پیوند کلیه به مدت 5 روز، حدود 24 درصد بیشتر از مقادیر مشاهده شده پس از تجویز خوراکی دوز مشابه در مرحله بلافاصله پس از پیوند بود. در بیماران پیوند کبد، تجویز 1 گرم دو بار در روز مایکوفنولات موفتیل برای تزریق و سپس 1.5 گرم دو بار در روز مایکوفنولات موفتیل خوراکی منجر به تخمین میانگین MPA AUC مشابه با آنچه در بیماران پیوند کلیه مشاهده شد که 1 گرم مایکوفنولات موفتیل دو بار در روز تجویز شده بود. اثر غذای غذا (27 گرم چربی، 650 کالری) هیچ تاثیری بر میزان جذب (MPA AUC) MMF در دوزهای 1.5 گرم دو بار در روز به بیماران پیوند کلیه نداشت. با این حال، MPA C max 40٪ در حضور غذا کاهش یافت [دوز و نحوه تجویز (2.1) را ببینید]. توزیع میانگین (±SD) حجم ظاهری توزیع MPA در 12 داوطلب سالم تقریباً 3.6 (1.5±) L/kg بود. در غلظت های مرتبط بالینی، MPA 97% به آلبومین پلاسما متصل می شود. متابولیت فنلی گلوکورونید MPA (MPAG) در محدوده غلظت MPAG که معمولاً در بیماران پیوند کلیه پایدار دیده می شود، 82% به آلبومین پلاسما متصل می شود. با این حال، در غلظت های بالاتر MPAG (در بیماران مبتلا به نارسایی کلیه یا تاخیر در عملکرد پیوند کلیه مشاهده شد)، اتصال MPA ممکن است در نتیجه رقابت بین MPAG و MPA برای اتصال پروتئین کاهش یابد. میانگین نسبت خون به پلاسما غلظت رادیواکتیویته تقریباً 0.6 بود که نشان می‌دهد MPA و MPAG به طور گسترده در بخش‌های سلولی خون توزیع نمی‌شوند. مطالعات آزمایشگاهی برای ارزیابی اثر سایر عوامل بر روی اتصال MPA به آلبومین سرم انسانی (HSA) یا پروتئین های پلاسما نشان داد که سالیسیلات (در 25 میلی گرم در دسی لیتر با آلبومین سرم انسانی) و MPAG (در ≥ 460 میکروگرم در میلی لیتر با پروتئین های پلاسما) کسر آزاد MPA را افزایش می دهد. MPA در غلظت های بالای 100 میکروگرم در میلی لیتر تأثیر کمی بر اتصال وارفارین، دیگوکسین یا پروپرانولول داشت، اما اتصال تئوفیلین را از 53% به 45% و فنی توئین را از 90% به 87% کاهش داد. میانگین حذف (±SD) نیمه عمر ظاهری و کلیرانس پلاسمایی MPA به ترتیب 17.9 (6.5±) ساعت و 193 (48±) میلی لیتر در دقیقه پس از مصرف خوراکی و 16.6 (±5.8) ساعت و 177 (±31) میلی لیتر در دقیقه پس از تجویز داخل وریدی است. متابولیسم داروی اصلی، MMF، می تواند به صورت سیستمیک در طول انفوزیون داخل وریدی اندازه گیری شود. با این حال، تقریباً 5 دقیقه پس از قطع انفوزیون یا پس از تجویز خوراکی، غلظت MMF کمتر از حد کمیت (0.4 میکروگرم در میلی لیتر) است. متابولیسم به MPA به طور پیش سیستمی پس از دوز خوراکی رخ می دهد. MPA عمدتاً توسط گلوکورونیل ترانسفراز متابولیزه می شود و MPAG را تشکیل می دهد که از نظر دارویی فعال نیست. در داخل بدن، MPAG در طی گردش مجدد روده کبدی به MPA تبدیل می شود. متابولیت های زیر از نصفه 2-هیدروکسی اتیل-مورفولینو نیز پس از تجویز خوراکی MMF به افراد سالم در ادرار بازیابی می شوند: N-(2-کربوکسی متیل)-مورفولین، N-(2-هیدروکسی اتیل)-مورفولین، و N-اکسید N-(2-هیدروکسی اتیل)-مورفولین. به دلیل گردش مجدد کبدی MPAG/MPA، پیک های ثانویه در پروفایل غلظت-زمان MPA پلاسما معمولاً 6 تا 12 ساعت پس از مصرف مشاهده می شود. جداکننده‌های صفرا، مانند کلستیرامین، AUC MPA را با تداخل در گردش مجدد انتروکبدی دارو کاهش می‌دهند [مطالعات مصرف بیش از حد (10) و مطالعات تداخل دارویی را در زیر ببینید]. دفع مقدار ناچیزی از دارو به صورت MPA (کمتر از 1 درصد دوز) از طریق ادرار دفع می شود. MMF نشاندار شده خوراکی منجر به بهبود کامل دوز تجویز شده شد، با 93٪ از دوز تجویز شده در ادرار و 6٪ در مدفوع بهبود یافت. بیشتر (حدود 87٪) از دوز تجویز شده از طریق ادرار به صورت MPAG دفع می شود. در غلظت‌های بالینی، MPA و MPAG معمولاً با همودیالیز حذف نمی‌شوند. با این حال، در غلظت های بالای MPAG پلاسما (> 100 میکروگرم در میلی لیتر)، مقادیر کمی از MPAG حذف می شود. افزایش غلظت پلاسمایی متابولیت های MMF (افزایش MPA 50٪ و MPAG حدود 3 تا 6 برابر افزایش) در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی مشاهده می شود [به جمعیت های خاص مراجعه کنید]. جمعیت های خاص بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی میانگین (± انحراف معیار) پارامترهای فارماکوکینتیک برای MPA پس از تجویز MMF خوراکی که به صورت تک دوز به افراد غیر پیوندی با نارسایی کلیوی داده می شود در جدول 11 ارائه شده است. در یک مطالعه تک دوز، MMF به صورت کپسول یا انفوزیون داخل وریدی طی 40 دقیقه تجویز شد. AUC MPA پلاسما پس از دوز خوراکی در داوطلبان مبتلا به نارسایی مزمن کلیوی (GFR < 25 میلی لیتر در دقیقه / 1.73 متر مربع) در مقایسه با داوطلبان سالم (GFR > 80 میلی لیتر در دقیقه / 1.73 متر مربع) حدود 75 درصد بیشتر بود. علاوه بر این، AUC MPAG پلاسما تک دوز در داوطلبان با نارسایی شدید کلیوی 3 تا 6 برابر بیشتر از داوطلبان با نارسایی کلیوی خفیف یا داوطلبان سالم بود که مطابق با حذف شناخته شده MPAG از کلیه بود. هیچ داده ای در مورد ایمنی قرار گرفتن طولانی مدت در معرض این سطح MPAG در دسترس نیست. AUC MPA پلاسما پس از تزریق داخل وریدی تک دوز (1 گرم) به داوطلبان (4 نفر) با نارسایی مزمن کلیوی (GFR < 25 میلی لیتر در دقیقه / 1.73 متر مربع) 62.4 میکروگرم بود.
• h/mL (±19.3). دوزهای متعدد MMF در بیماران مبتلا به نارسایی مزمن کلیوی مورد مطالعه قرار نگرفته است. بیماران با عملکرد یا عدم عملکرد پیوند کلیوی تاخیری در بیماران با تاخیر در عملکرد پیوند کلیه پس از پیوند، میانگین MPA AUC (0-12 ساعت) با بیمارانی که پس از پیوند بدون تاخیر در عملکرد پیوند کلیه مشاهده می‌شد، قابل مقایسه بود. پتانسیل افزایش گذرا در کسر آزاد و غلظت MPA پلاسما در بیماران مبتلا به تاخیر در عملکرد پیوند کلیه وجود دارد. با این حال، به نظر نمی رسد که تنظیم دوز در بیماران با تاخیر در عملکرد پیوند کلیه ضروری باشد. میانگین AUC MPAG پلاسما (0-12 ساعت) 2 تا 3 برابر بیشتر از بیماران پس از پیوند بدون تاخیر در عملکرد پیوند کلیه بود [دوز و نحوه تجویز (2.5) را ببینید]. در هشت بیمار با عدم عملکرد پیوند اولیه پس از پیوند کلیه، غلظت پلاسمایی MPAG پس از دوزهای متعدد به مدت 28 روز، حدود 6 تا 8 برابر انباشته شد. تجمع MPA حدود 1 برابر تا 2 برابر بود. فارماکوکینتیک MMF با همودیالیز تغییر نمی کند. همودیالیز معمولا MPA یا MPAG را حذف نمی کند. در غلظت های بالای MPAG (بیش از 100 میکروگرم در میلی لیتر)، همودیالیز تنها مقادیر کمی از MPAG را حذف می کند. بیماران مبتلا به نارسایی کبدی میانگین (± SD) پارامترهای فارماکوکینتیک برای MPA پس از تجویز MMF خوراکی که به صورت تک دوز به افراد غیر پیوندی با نارسایی کبدی داده می شود در جدول 11 ارائه شده است. در یک مطالعه تک دوز (1 گرم خوراکی) روی 18 داوطلب مبتلا به سیروز الکلی و 6 داوطلب سالم، به نظر می‌رسد که فرآیندهای گلوکورونیداسیون MPA کبدی تحت تأثیر بیماری پارانشیم کبدی قرار نگرفته است. با این حال، باید توجه داشت که به دلایل غیرقابل توضیح، داوطلبان سالم در این مطالعه در مقایسه با داوطلبان سالم در مطالعات دیگر، حدود 50 درصد AUC کمتری داشتند، بنابراین مقایسه بین داوطلبان مبتلا به سیروز الکلی و داوطلبان سالم دشوار می‌شود. در یک مطالعه تک دوز (1 گرم داخل وریدی) روی 6 داوطلب با نارسایی شدید کبدی (آزمایش تنفس آمینوپیرین کمتر از 0.2 درصد دوز) به دلیل سیروز الکلی، MMF به سرعت به MPA تبدیل شد. MPA AUC 44.1 میکروگرم بود
• h/mL (±15.5). جدول 11: پارامترهای فارماکوکینتیک برای MPA [میانگین (± SD)] پس از تک دوزهای کپسول MMF در نارسایی مزمن کلیوی و کبدی فارماکوکینتی c پارامترهای اختلال کلیوی دوز T max (h) C m a x (mcg/mL) AUC9-9
• h/mL) GFR داوطلبان سالم بیشتر از 80 میلی‌لیتر/دقیقه/1.73 متر مربع (6=n) 1 گرم 0.75 (0.27±) 25.3 (7.99±) 45.0 (22.6±) اختلال کلیوی خفیف GFR 50 تا 10 میلی‌لیتر در دقیقه 0.75 (±0.27) 26.0 (±3.82) 59.9 (±12.9) نارسایی کلیوی متوسط GFR 25 تا 49 میلی لیتر در دقیقه / 1.73 متر مربع (n=6) 1 گرم 0.75 (0.27±) 19.0 ± 2.9 (5.9±13.5 سال مجدد). اختلال GFR کمتر از 25 میلی لیتر در دقیقه/1.73 متر مربع (n=7) 1 گرم 1.00 (0.41 ±) 16.3 (10.8±) 78.6 (46.4±) Pharm acokineti c پارامترهای مربوط به نارسایی کبدی دوز T max (h) C m a x (mcg/mL) AUC(0-48h) (mcg
• h/mL) داوطلبان سالم (n=6) 1 گرم 0.63 (0.14±) 24.3 (±5.73) 29.0 (±5.78) سیروز الکلی (n=18) 1 گرم 0.85 (±0.58) 22.4 (± 0.7 بیمار) 10.1±2. پارامترهای فارماکوکینتیک MPA و MPAG در 55 بیمار اطفال (از 1 سال تا 18 سال) که سوسپانسیون خوراکی مایکوفنولات موفتیل را با دوز 600 میلی گرم بر متر مربع دو بار در روز (حداکثر حداکثر 1 گرم دو بار در روز) پس از پیوند کلیه آلوژنیک. داده های فارماکوکینتیک برای MPA در جدول 12 ارائه شده است. جدول 12: میانگین (± SD) پارامترهای فارماکوکینتیک محاسبه شده برای MPA بر اساس سن و زمان پس از پیوند کلیه آلوژنیک گروه سنی (n) زمان T max (h) دوز تنظیم شده یک C max (mcg/mL) دوز تنظیم شده یک AUC 0-12 (mcg)
• h/mL) 1 تا کمتر از 2 سال (6) d 1 تا کمتر از 6 سال (17) 6 تا کمتر از 12 سال (16) 12 تا 18 سال (21) اوایل (روز 7) 3.03 (4.70) 1.63 (2.85) (2.85) (0.94) (0.94) 10.3 (5.80) 13.2 (7.16) 13.1 (6.30) 11.7 (10.7) 22.5 (6.66) 27.4 (9.54) 33.2 (12.1) 26.3 (9.14) ب 1 تا 1 سال (4) کمتر از 6 روز به کمتر از 12 سال (14) 12 تا 18 سال (17) اواخر (ماه 3) 0.725 (0.276) 0.989 (0.511) 1.21 (0.532) 0.978 (0.484) 23.8 (13.4) 22.7 (10.1) 27.8 (14.3) 17.9 (9.57) 47.4 (14.7) 49.7 (18.2) (18.2) 49.7 (18.2) (18.2) (18.2) 61.9) 61.9 کمتر از 2 سال (4) روز 1 تا کمتر از 6 سال (12) 6 تا کمتر از 12 سال (11) 12 تا 18 سال (14) اواخر (9 ماه) 0.604 (0.208) 0.869 (0.479) 1.12 (0.46) (0.46) (4.25) 30.4 (9.16) 29.2 (12.6) 18.1 (7.29) 55.8 (11.6) 61.0 (10.7) 66.8 (21.2) 56.7 (14.0) تنظیم شده به a دوز 600 mg/m 2 b n = 20 c n = 16 روز زیر مجموعه ای از 1 تا <6 سال دوز سوسپانسیون خوراکی مایکوفنولات موفتیل 600 میلی گرم در متر مربع دو بار در روز (حداکثر 1 گرم دو بار در روز) به میانگین مقادیر MPA AUC در بیماران بزرگسال مبتلا به موسولتیل کلیه دریافت کرد که در بیماران بزرگسال پیوند کلیه مشاهده شده است. با دوز 1 گرم دو بار در روز در اوایل دوره پس از پیوند. تنوع گسترده ای در داده ها وجود داشت. همانطور که در بزرگسالان مشاهده شد، مقادیر MPA AUC اولیه پس از پیوند تقریباً 45٪ تا 53٪ کمتر از مقادیر مشاهده شده در دوره بعدی پس از پیوند (بیش از 3 ماه) بود. مقادیر AUC MPA در اوایل و اواخر دوره پس از پیوند در محدوده سنی 1 تا 18 سال مشابه بود. مقایسه مقادیر AUC MPA با دوز نرمال شده (تا 600 میلی گرم بر متر مربع) در 12 بیمار پیوند کلیه کودکان کمتر از 6 سال در 9 ماه پس از پیوند با این مقادیر در 7 بیمار پیوند کبد کودکان [سن متوسط ​​17 ماه (محدوده: 10 تا 60 ماه) و در 6 ماه و بعد از پیوند نشان داد که در همان دوز، به طور متوسط ​​23٪ مقادیر AUC کمتری در کبد کودکان در مقایسه با بیماران کلیوی کودکان وجود دارد. این با نیاز به دوز بالاتر در بیماران پیوند کبد بالغ در مقایسه با بیماران پیوند کلیه برای رسیدن به مواجهه مشابه مطابقت دارد. در بیماران پیوند بالغی که دوز مشابهی از مایکوفنولات موفتیل دریافت کردند، در بین بیماران پیوند کلیه و پیوند قلب، قرار گرفتن در معرض MPA مشابهی وجود دارد. بر اساس شباهت ثابت شده در مواجهه با MPA بین پیوند کلیه کودکان و بیماران پیوند کلیه بزرگسالان در دوزهای تایید شده مربوطه، انتظار می رود که قرار گرفتن در معرض MPA در دوز توصیه شده در پیوند قلب کودکان و بیماران پیوند قلب بزرگسالان مشابه باشد. بیماران مرد و زن داده‌های به‌دست‌آمده از چندین مطالعه برای بررسی هر گونه تفاوت مرتبط با جنسیت در فارماکوکینتیک MPA جمع‌آوری شدند (داده‌ها با دوز خوراکی 1 گرم تنظیم شدند). میانگین (± SD) MPA AUC (0-12 ساعت) برای مردان (79 نفر) 32.0 (14.5±) و برای زنان (n=41) 36.5 (18.8±) میکروگرم بود.
• h/mL در حالی که میانگین (±SD) MPA Cmax در مردان 9.96 (±6.19) و 10.6 (±5.64) mcg/ml در زنان بود. این تفاوت ها اهمیت بالینی ندارند. بیماران سالمندان فارماکوکینتیک مایکوفنولات موفتیل و متابولیت های آن در بیماران پیوند سالمندان در مقایسه با بیماران پیوندی جوان تر تغییر نکرده است. مطالعات تداخل دارویی آسیکلوویر تجویز همزمان MMF (1 گرم) و آسیکلوویر (800 میلی گرم) به 12 داوطلب سالم، تغییر قابل توجهی در MPA AUC و Cmax نداشت. با این حال، MPAG و AUC پلاسما آسیکلوویر به ترتیب 10.6% و 21.9% افزایش یافتند. آنتی اسیدها با هیدروکسیدهای منیزیم و آلومینیوم جذب یک دوز MMF (2 گرم) زمانی که به 10 بیمار مبتلا به آرتریت روماتوئید که Maalox® * TC (10 میلی لیتر قید) مصرف می کردند، کاهش یافت. Cmax و AUC (0-24h) برای MPA به ترتیب 33٪ و 17٪ کمتر از زمانی بود که MMF به تنهایی تحت شرایط ناشتا تجویز می شد. مهارکننده‌های پمپ پروتون (PPIs) گزارش شده است که مصرف همزمان PPIها (مانند لانزوپرازول، پانتوپرازول) در دوزهای واحد برای داوطلبان سالم و دوزهای متعدد به بیماران پیوندی که مایکوفنولات موفتیل دریافت می‌کنند، باعث کاهش مواجهه با MPA می‌شود. کاهش تقریبی 30 تا 70 درصد در C max و 25 تا 35 درصد در AUC MPA مشاهده شده است که احتمالاً به دلیل کاهش حلالیت MPA در افزایش pH معده است. کلستیرامین پس از تجویز تک دوز 1.5 گرم MMF به 12 داوطلب سالم که با 4 گرم سه بار در روز کلستیرامین به مدت 4 روز پیش درمان شده بودند، AUC MPA تقریباً 40 درصد کاهش یافت. این کاهش با وقفه در گردش مجدد کبدی مطابقت دارد که ممکن است به دلیل اتصال MPAG در حال گردش با کلستیرامین در روده باشد. سیکلوسپورین فارماکوکینتیک سیکلوسپورین (Sandimmune ®*) (در دوزهای 275 تا 415 میلی گرم در روز) تحت تأثیر دوزهای تک و چندگانه 1.5 گرم دو بار در روز MMF در 10 بیمار پیوند کلیه پایدار قرار نگرفت. میانگین (±SD) AUC (0-12h) و Cmax سیکلوسپورین پس از 14 روز دوزهای متعدد MMF 3290 (822±) نانوگرم بود.
• h/mL و 753 (161±) نانوگرم در میلی لیتر، در مقایسه با 3245 (1088±) نانوگرم
• h/mL و 700 (±246) نانوگرم در میلی لیتر، به ترتیب، 1 هفته قبل از تجویز MMF. سیکلوسپورین A با گردش مجدد کبدی MPA تداخل می کند. در بیماران پیوند کلیه، میانگین قرار گرفتن در معرض MPA (AUC(0-12 ساعت)) زمانی که MMF بدون سیکلوسپورین تجویز شد در مقایسه با زمانی که MMF همزمان با سیکلوسپورین تجویز شد، تقریباً 30 تا 50 درصد بیشتر بود. این تداخل به دلیل مهار سیکلوسپورین ناقل پروتئین 2 مرتبط با مقاومت چند داروی (MRP-2) در دستگاه صفراوی است، در نتیجه از دفع MPAG در صفرا جلوگیری می کند که منجر به گردش مجدد کبدی MPA می شود. این اطلاعات باید در هنگام استفاده از MMF بدون سیکلوسپورین در نظر گرفته شود. داروهای مؤثر بر گلوکورونیداسیون تجویز همزمان داروهای مهارکننده گلوکورونیداسیون MPA ممکن است قرار گرفتن در معرض MPA را افزایش دهد (به عنوان مثال، افزایش AUC MPA (0-∞) به میزان 35٪ با تجویز همزمان ایساووکونازول مشاهده شد). مصرف همزمان تلمیزارتان و مایکوفنولات موفتیل منجر به کاهش تقریباً 30 درصدی غلظت MPA شد. تلمیزارتان حذف MPA را با افزایش بیان PPAR گاما (گیرنده گامای فعال شده توسط تکثیرکننده پراکسی زوم) تغییر می‌دهد که به نوبه خود منجر به افزایش بیان UGT1A9 و فعالیت گلوکورونیداسیون می‌شود. گانسیکلوویر پس از تجویز تک دوز به 12 بیمار پیوند کلیه پایدار، هیچ تداخل فارماکوکینتیکی بین MMF (1.5 گرم) و گانسیکلوویر داخل وریدی (5 میلی گرم بر کیلوگرم) مشاهده نشد. میانگین (± انحراف معیار) AUC و C max گانسیکلوویر (10=n) mcg 54.3 (19.0±) بود.
• h/mL و 11.5 (±1.8) mcg/mL، به ترتیب، پس از تجویز همزمان دو دارو، در مقایسه با 51.0 (± 17.0) mcg.
• h/mL و 10.6 (±2.0) mcg/ml به ترتیب پس از تجویز گانسیکلوویر داخل وریدی به تنهایی. میانگین (±SD) AUC و Cmax MPA (12=n) پس از تجویز همزمان 80.9 (21.6±) میکروگرم بود.
• h/mL و 27.8 (±13.9) mcg/mL، به ترتیب، در مقایسه با مقادیر 80.3 (±16.4) mcg
• h/mL و 30.9 (±11.2) mcg/ml، به ترتیب، پس از تجویز MMF به تنهایی. داروهای ضد بارداری خوراکی مطالعه ای در مورد تجویز همزمان مایکوفنولات موفتیل (1 گرم دو بار در روز) و داروهای ضد بارداری خوراکی ترکیبی حاوی اتینیل استرادیول (0.02 میلی گرم تا 0.04 میلی گرم) و لوونورژسترل (0.05 میلی گرم تا 0.20 میلی گرم)، دزوژسترل (0.15 میلی گرم تا 0.1 میلی گرم) یا 10 ژستول انجام شد. 18 زن مبتلا به پسوریازیس در طی 3 سیکل قاعدگی متوالی. میانگین سطوح سرمی LH، FSH و پروژسترون به طور معنی داری تحت تاثیر قرار نگرفت. میانگین AUC (0-24h) برای اتینیل استرادیول و 3-کتو دزوژسترل مشابه بود. با این حال، میانگین لوونورژسترل AUC (0-24h) به طور قابل توجهی در حدود 15٪ کاهش یافته است. تنوع زیادی بین بیماران (% CV در محدوده 60٪ تا 70٪) در داده ها، به ویژه برای اتینیل استرادیول وجود داشت. Sevelamer مصرف همزمان sevelamer و MMF در بیماران بزرگسال و کودکان میانگین MPA C max و AUC (0-12h) را به ترتیب 36% و 26% کاهش داد. ضد میکروبی ها ضد میکروبی هایی که باکتری های تولید کننده بتا گلوکورونیداز را در روده از بین می برند (به عنوان مثال. گروه های ضد میکروبی آمینوگلیکوزید، سفالوسپورین، فلوروکینولون و پنی سیلین) ممکن است با گردش مجدد روده کبدی MPAG/MPA تداخل داشته باشند و در نتیجه منجر به کاهش قرار گرفتن در معرض MPA سیستمیک شود. اطلاعات مربوط به آنتی بیوتیک ها به شرح زیر است: تری متوپریم/سولفامتوکسازول: پس از تجویز تک دوز MMF (1.5 گرم) به 12 داوطلب مرد سالم در روز 8 از یک دوره 10 روزه تری متوپریم 160 میلی گرم / سولفامتوکسازول 800 میلی گرم دو بار در روز، هیچ تأثیری بر فراهمی زیستی MPA مشاهده نشد. میانگین (±SD) AUC و Cmax MPA پس از تجویز همزمان 75.2 (±19.8) میکروگرم بود.
• h/mL و 34.0 (±6.6)μg/mL، به ترتیب، در مقایسه با 79.2 (±27.9) میکروگرم
• h/mL و 34.2 (±10.7) mcg/mL، به ترتیب، پس از تجویز MMF به تنهایی. نورفلوکساسین و مترونیدازول: پس از تجویز تک دوز MMF (1 گرم) به 11 داوطلب سالم در روز 4 از یک دوره 5 روزه ترکیبی از نورفلوکساسین و مترونیدازول، میانگین MPA AUC (0-48 ساعت) به طور قابل توجهی 33٪ در مقایسه با تجویز MMF به تنهایی کاهش یافت (p<0.5). میانگین (± SD) MPA AUC (0-48 ساعت) پس از تجویز همزمان MMF با نورفلوکساسین یا مترونیدازول به طور جداگانه به ترتیب 48.3 (24±) mcg·h/mL و 42.7 (23±) mcg·h/mL بود، در مقایسه با mcg·h/mL 56.2 (mg 2±4MM/h) سیپروفلوکساسین و آموکسی سیلین پلاس کلاولانیک اسید: در مجموع 64 گیرنده پیوند کلیه تحت درمان با مایکوفنولات موفتیل سیپروفلوکساسین خوراکی 500 میلی گرم دو بار در روز یا آموکسی سیلین به همراه اسید کلاوولانیک 375 میلی گرم سه بار در روز به ترتیب به مدت 7 یا حداقل 14 روز دریافت کردند. تقریباً 50 درصد کاهش در غلظت متوسط ​​MPA (قبل از دوز) نسبت به سطح پایه (مایکوفنولات موفتیل به تنهایی) در 3 روز پس از شروع مصرف سیپروفلوکساسین خوراکی یا آموکسی سیلین به همراه اسید کلاوولانیک مشاهده شد. این کاهش در غلظت‌های پایین MPA طی 14 روز پس از درمان ضد میکروبی کاهش می‌یابد و در عرض 3 روز پس از قطع آنتی‌بیوتیک متوقف می‌شود. ریفامپین: در یک بیمار پیوند قلب-ریه تنها، پس از اصلاح دوز، کاهش 67 درصدی در مواجهه با MPA (AUC(0-12h)) با تجویز همزمان MMF و ریفامپین مشاهده شده است.

جذب پس از تجویز خوراکی و داخل وریدی، MMF تحت تبدیل کامل به MPA، متابولیت فعال می شود. در 12 داوطلب سالم، میانگین فراهمی زیستی مطلق MMF خوراکی نسبت به MMF داخل وریدی 94 درصد بود. نشان داده شده است که دو قرص 500 میلی گرمی مایکوفنولات موفتیل معادل زیستی چهار کپسول 250 میلی گرمی مایکوفنولات موفتیل هستند. نشان داده شده است که پنج میلی‌لیتر از سوسپانسیون خوراکی 200 میلی‌گرم بر میلی‌لیتر مایکوفنولات موفتیل، معادل زیستی چهار کپسول 250 میلی‌گرمی است. برآورد پارامترهای فارماکوکینتیک میانگین (± SD) برای MPA پس از تجویز MMF به صورت تک دوز به داوطلبان سالم و دوزهای متعدد به بیماران پیوند کلیه، قلب و کبد، در جدول 10 نشان داده شده است. به نظر می رسد ناحیه زیر منحنی زمان غلظت پلاسما (AUC) برای MPA در بیماران پیوند کلیه که چندین دوز خوراکی MMF تا دوز روزانه 3 گرم (1.5 گرم دو بار در روز) دریافت می کنند، به صورت متناسب با دوز افزایش می یابد (جدول 10 را ببینید). جدول 10: پارامترهای فارماکوکینتیک برای MPA [میانگین (± SD)] پس از تجویز MMF به داوطلبان سالم (تک دوز)، و بیماران پیوند کلیه، قلب و کبد (چند دوز) داوطلبان سالم دوز/مسیر T max (h) C m a x (mcg/mL total)

• h/mL) تک دوز 1 گرم/خوراکی 0.80 (±0.36) (n=129) 24.5 (9.5±) (n=129) 63.9 (16.2±) (n=117) بیماران پیوند کلیه (دو بار در روز) زمان پس از پیوند (متر ساعت) CM/h cg/mL) فاصله بین دوز AUC (0-12 ساعت) (mcg
• h/mL) 5 روز 1 گرم در IV 1.58 (±0.46) (n=31) 12.0 (3.82±) (n=31) 40.8 (n=11.4) (n=31) 6 روز 1 g/خوراکی 1.33 (±1.05) (n=3.31) (n=3.31) 32.9 (15.0±) (n=31) زودرس (کمتر از 40 روز) 1 گرم/خوراکی 1.31 (0.76±) (n=25) 8.16 (±4.50) (n=25) 27.3 (±10.9) (n=25) 1.25 گرم در اوایل 1.31 روز (0.76±) (0.81±) (n=27) 13.5 (±8.18) (n=27) 38.4 (15.4±) (n=27) دیر (بیشتر از 3 ماه) 1.5 گرم/خوراکی 0.90 (0.24±) (n=23) 24.1 (12.1±) (n=23) 65.3 (35.4±) (n=23) بیماران پیوند قلب (دو بار در روز) زمان پس از پیوند دوز/مسیر T max (h) C max (mcg/mL) بین دوز 0-2 AUG
• h/mL) زودرس (روز قبل از ترخیص) 1.5 گرم/خوراکی 1.8 (±1.3) (n=11) 11.5 (±6.8) (n=11) 43.3 (20.8±) (n=9) دیر (بیشتر از 6 ماه) 1.5 گرم (2.7±0.1) (9.4±) (n=52) 54.1 a (20.4±) (n=49) بیماران پیوند کبد (دو بار در روز) زمان پس از پیوند دوز/مسیر T max (h) C m a x (mcg/mL) فاصله بین دوز AUC(0-12h) (mcg)
• h/mL) 4 تا 9 روز 1 گرم در IV 1.50 (0.517±) (n=22) 17.0 (12.7±) (n=22) 34.0 (±17.4) (n=22) زودرس (5 تا 8 روز) 1.5 گرم/خوراکی 1.20±1.41 (0.15±) (6.76±) (n=20) 29.2 (±11.9) (n=20) دیر (بیشتر از 6 ماه) 1.5 گرم/خوراکی 1.54 (0.51±) (n=6) 19.3 (±11.7) (n=6) 49.3 (n=14.0 ساعت) a) از داده های نمونه های جمع آوری شده در طی 4 ساعت برون یابی می شوند. در اوایل دوره پس از پیوند (کمتر از 40 روز پس از پیوند)، بیماران پیوند کلیه، قلب و کبد دارای میانگین AUC MPA تقریباً 20 تا 41 درصد کمتر و میانگین Cmax تقریباً 32 تا 44 درصد در مقایسه با اواخر دوره پیوند (یعنی 3 تا 6 ماه پس از پیوند) داشتند (nonon-MPA). میانگین مقادیر MPA AUC پس از تجویز 1 گرم مایکوفنولات موفتیل دو بار در روز برای تزریق در طی 2 ساعت به بیماران پیوند کلیه به مدت 5 روز، حدود 24 درصد بیشتر از مقادیر مشاهده شده پس از تجویز خوراکی دوز مشابه در مرحله بلافاصله پس از پیوند بود. در بیماران پیوند کبد، تجویز 1 گرم دو بار در روز مایکوفنولات موفتیل برای تزریق و سپس 1.5 گرم دو بار در روز مایکوفنولات موفتیل خوراکی منجر به تخمین میانگین MPA AUC مشابه با آنچه در بیماران پیوند کلیه مشاهده شد که 1 گرم مایکوفنولات موفتیل دو بار در روز تجویز شده بود. اثر غذای غذا (27 گرم چربی، 650 کالری) هیچ تاثیری بر میزان جذب (MPA AUC) MMF در دوزهای 1.5 گرم دو بار در روز به بیماران پیوند کلیه نداشت. با این حال، MPA C max 40٪ در حضور غذا کاهش یافت [دوز و نحوه تجویز (2.1) را ببینید]. توزیع میانگین (±SD) حجم ظاهری توزیع MPA در 12 داوطلب سالم تقریباً 3.6 (1.5±) L/kg بود. در غلظت های مرتبط بالینی، MPA 97% به آلبومین پلاسما متصل می شود. متابولیت فنلی گلوکورونید MPA (MPAG) در محدوده غلظت MPAG که معمولاً در بیماران پیوند کلیه پایدار دیده می شود، 82% به آلبومین پلاسما متصل می شود. با این حال، در غلظت های بالاتر MPAG (در بیماران مبتلا به نارسایی کلیه یا تاخیر در عملکرد پیوند کلیه مشاهده شد)، اتصال MPA ممکن است در نتیجه رقابت بین MPAG و MPA برای اتصال پروتئین کاهش یابد. میانگین نسبت خون به پلاسما غلظت رادیواکتیویته تقریباً 0.6 بود که نشان می‌دهد MPA و MPAG به طور گسترده در بخش‌های سلولی خون توزیع نمی‌شوند. مطالعات آزمایشگاهی برای ارزیابی اثر سایر عوامل بر روی اتصال MPA به آلبومین سرم انسانی (HSA) یا پروتئین های پلاسما نشان داد که سالیسیلات (در 25 میلی گرم در دسی لیتر با آلبومین سرم انسانی) و MPAG (در ≥ 460 میکروگرم در میلی لیتر با پروتئین های پلاسما) کسر آزاد MPA را افزایش می دهد. MPA در غلظت های بالای 100 میکروگرم در میلی لیتر تأثیر کمی بر اتصال وارفارین، دیگوکسین یا پروپرانولول داشت، اما اتصال تئوفیلین را از 53% به 45% و فنی توئین را از 90% به 87% کاهش داد. میانگین حذف (±SD) نیمه عمر ظاهری و کلیرانس پلاسمایی MPA به ترتیب 17.9 (6.5±) ساعت و 193 (48±) میلی لیتر در دقیقه پس از مصرف خوراکی و 16.6 (±5.8) ساعت و 177 (±31) میلی لیتر در دقیقه پس از تجویز داخل وریدی است. متابولیسم داروی اصلی، MMF، می تواند به صورت سیستمیک در طول انفوزیون داخل وریدی اندازه گیری شود. با این حال، تقریباً 5 دقیقه پس از قطع انفوزیون یا پس از تجویز خوراکی، غلظت MMF کمتر از حد کمیت (0.4 میکروگرم در میلی لیتر) است. متابولیسم به MPA به طور پیش سیستمی پس از دوز خوراکی رخ می دهد. MPA عمدتاً توسط گلوکورونیل ترانسفراز متابولیزه می شود و MPAG را تشکیل می دهد که از نظر دارویی فعال نیست. در داخل بدن، MPAG در طی گردش مجدد روده کبدی به MPA تبدیل می شود. متابولیت های زیر از نصفه 2-هیدروکسی اتیل-مورفولینو نیز پس از تجویز خوراکی MMF به افراد سالم در ادرار بازیابی می شوند: N-(2-کربوکسی متیل)-مورفولین، N-(2-هیدروکسی اتیل)-مورفولین، و N-اکسید N-(2-هیدروکسی اتیل)-مورفولین. به دلیل گردش مجدد کبدی MPAG/MPA، پیک های ثانویه در پروفایل غلظت-زمان MPA پلاسما معمولاً 6 تا 12 ساعت پس از مصرف مشاهده می شود. جداکننده‌های صفرا، مانند کلستیرامین، AUC MPA را با تداخل در گردش مجدد انتروکبدی دارو کاهش می‌دهند [مطالعات مصرف بیش از حد (10) و مطالعات تداخل دارویی را در زیر ببینید]. دفع مقدار ناچیزی از دارو به صورت MPA (کمتر از 1 درصد دوز) از طریق ادرار دفع می شود. MMF نشاندار شده خوراکی منجر به بهبود کامل دوز تجویز شده شد، با 93٪ از دوز تجویز شده در ادرار و 6٪ در مدفوع بهبود یافت. بیشتر (حدود 87٪) از دوز تجویز شده از طریق ادرار به صورت MPAG دفع می شود. در غلظت‌های بالینی، MPA و MPAG معمولاً با همودیالیز حذف نمی‌شوند. با این حال، در غلظت های بالای MPAG پلاسما (> 100 میکروگرم در میلی لیتر)، مقادیر کمی از MPAG حذف می شود. افزایش غلظت پلاسمایی متابولیت های MMF (افزایش MPA 50٪ و MPAG حدود 3 تا 6 برابر افزایش) در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی مشاهده می شود [به جمعیت های خاص مراجعه کنید]. جمعیت های خاص بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی میانگین (± انحراف معیار) پارامترهای فارماکوکینتیک برای MPA پس از تجویز MMF خوراکی که به صورت تک دوز به افراد غیر پیوندی با نارسایی کلیوی داده می شود در جدول 11 ارائه شده است. در یک مطالعه تک دوز، MMF به صورت کپسول یا انفوزیون داخل وریدی طی 40 دقیقه تجویز شد. AUC MPA پلاسما پس از دوز خوراکی در داوطلبان مبتلا به نارسایی مزمن کلیوی (GFR < 25 میلی لیتر در دقیقه / 1.73 متر مربع) در مقایسه با داوطلبان سالم (GFR > 80 میلی لیتر در دقیقه / 1.73 متر مربع) حدود 75 درصد بیشتر بود. علاوه بر این، AUC MPAG پلاسما تک دوز در داوطلبان با نارسایی شدید کلیوی 3 تا 6 برابر بیشتر از داوطلبان با نارسایی کلیوی خفیف یا داوطلبان سالم بود که مطابق با حذف شناخته شده MPAG از کلیه بود. هیچ داده ای در مورد ایمنی قرار گرفتن طولانی مدت در معرض این سطح MPAG در دسترس نیست. AUC MPA پلاسما پس از تزریق داخل وریدی تک دوز (1 گرم) به داوطلبان (4 نفر) با نارسایی مزمن کلیوی (GFR < 25 میلی لیتر در دقیقه / 1.73 متر مربع) 62.4 میکروگرم بود.
• h/mL (±19.3). دوزهای متعدد MMF در بیماران مبتلا به نارسایی مزمن کلیوی مورد مطالعه قرار نگرفته است. بیماران با عملکرد یا عدم عملکرد پیوند کلیوی تاخیری در بیماران با تاخیر در عملکرد پیوند کلیه پس از پیوند، میانگین MPA AUC (0-12 ساعت) با بیمارانی که پس از پیوند بدون تاخیر در عملکرد پیوند کلیه مشاهده می‌شد، قابل مقایسه بود. پتانسیل افزایش گذرا در کسر آزاد و غلظت MPA پلاسما در بیماران مبتلا به تاخیر در عملکرد پیوند کلیه وجود دارد. با این حال، به نظر نمی رسد که تنظیم دوز در بیماران با تاخیر در عملکرد پیوند کلیه ضروری باشد. میانگین AUC MPAG پلاسما (0-12 ساعت) 2 تا 3 برابر بیشتر از بیماران پس از پیوند بدون تاخیر در عملکرد پیوند کلیه بود [دوز و نحوه تجویز (2.5) را ببینید]. در هشت بیمار با عدم عملکرد پیوند اولیه پس از پیوند کلیه، غلظت پلاسمایی MPAG پس از دوزهای متعدد به مدت 28 روز، حدود 6 تا 8 برابر انباشته شد. تجمع MPA حدود 1 برابر تا 2 برابر بود. فارماکوکینتیک MMF با همودیالیز تغییر نمی کند. همودیالیز معمولا MPA یا MPAG را حذف نمی کند. در غلظت های بالای MPAG (بیش از 100 میکروگرم در میلی لیتر)، همودیالیز تنها مقادیر کمی از MPAG را حذف می کند. بیماران مبتلا به نارسایی کبدی میانگین (± SD) پارامترهای فارماکوکینتیک برای MPA پس از تجویز MMF خوراکی که به صورت تک دوز به افراد غیر پیوندی با نارسایی کبدی داده می شود در جدول 11 ارائه شده است. در یک مطالعه تک دوز (1 گرم خوراکی) روی 18 داوطلب مبتلا به سیروز الکلی و 6 داوطلب سالم، به نظر می‌رسد که فرآیندهای گلوکورونیداسیون MPA کبدی تحت تأثیر بیماری پارانشیم کبدی قرار نگرفته است. با این حال، باید توجه داشت که به دلایل غیرقابل توضیح، داوطلبان سالم در این مطالعه در مقایسه با داوطلبان سالم در مطالعات دیگر، حدود 50 درصد AUC کمتری داشتند، بنابراین مقایسه بین داوطلبان مبتلا به سیروز الکلی و داوطلبان سالم دشوار می‌شود. در یک مطالعه تک دوز (1 گرم داخل وریدی) روی 6 داوطلب با نارسایی شدید کبدی (آزمایش تنفس آمینوپیرین کمتر از 0.2 درصد دوز) به دلیل سیروز الکلی، MMF به سرعت به MPA تبدیل شد. MPA AUC 44.1 میکروگرم بود
• h/mL (±15.5). جدول 11: پارامترهای فارماکوکینتیک برای MPA [میانگین (± SD)] پس از تک دوزهای کپسول MMF در نارسایی مزمن کلیوی و کبدی فارماکوکینتی c پارامترهای اختلال کلیوی دوز T max (h) C m a x (mcg/mL) AUC9-9
• h/mL) GFR داوطلبان سالم بیشتر از 80 میلی‌لیتر/دقیقه/1.73 متر مربع (6=n) 1 گرم 0.75 (0.27±) 25.3 (7.99±) 45.0 (22.6±) اختلال کلیوی خفیف GFR 50 تا 10 میلی‌لیتر در دقیقه 0.75 (±0.27) 26.0 (±3.82) 59.9 (±12.9) نارسایی کلیوی متوسط GFR 25 تا 49 میلی لیتر در دقیقه / 1.73 متر مربع (n=6) 1 گرم 0.75 (0.27±) 19.0 ± 2.9 (5.9±13.5 سال مجدد). اختلال GFR کمتر از 25 میلی لیتر در دقیقه/1.73 متر مربع (n=7) 1 گرم 1.00 (0.41 ±) 16.3 (10.8±) 78.6 (46.4±) Pharm acokineti c پارامترهای مربوط به نارسایی کبدی دوز T max (h) C m a x (mcg/mL) AUC(0-48h) (mcg
• h/mL) داوطلبان سالم (n=6) 1 گرم 0.63 (0.14±) 24.3 (±5.73) 29.0 (±5.78) سیروز الکلی (n=18) 1 گرم 0.85 (±0.58) 22.4 (± 0.7 بیمار) 10.1±2. پارامترهای فارماکوکینتیک MPA و MPAG در 55 بیمار اطفال (از 1 سال تا 18 سال) که سوسپانسیون خوراکی مایکوفنولات موفتیل را با دوز 600 میلی گرم بر متر مربع دو بار در روز (حداکثر حداکثر 1 گرم دو بار در روز) پس از پیوند کلیه آلوژنیک. داده های فارماکوکینتیک برای MPA در جدول 12 ارائه شده است. جدول 12: میانگین (± SD) پارامترهای فارماکوکینتیک محاسبه شده برای MPA بر اساس سن و زمان پس از پیوند کلیه آلوژنیک گروه سنی (n) زمان T max (h) دوز تنظیم شده یک C max (mcg/mL) دوز تنظیم شده یک AUC 0-12 (mcg)
• h/mL) 1 تا کمتر از 2 سال (6) d 1 تا کمتر از 6 سال (17) 6 تا کمتر از 12 سال (16) 12 تا 18 سال (21) اوایل (روز 7) 3.03 (4.70) 1.63 (2.85) (2.85) (0.94) (0.94) 10.3 (5.80) 13.2 (7.16) 13.1 (6.30) 11.7 (10.7) 22.5 (6.66) 27.4 (9.54) 33.2 (12.1) 26.3 (9.14) ب 1 تا 1 سال (4) کمتر از 6 روز به کمتر از 12 سال (14) 12 تا 18 سال (17) اواخر (ماه 3) 0.725 (0.276) 0.989 (0.511) 1.21 (0.532) 0.978 (0.484) 23.8 (13.4) 22.7 (10.1) 27.8 (14.3) 17.9 (9.57) 47.4 (14.7) 49.7 (18.2) (18.2) 49.7 (18.2) (18.2) (18.2) 61.9) 61.9 کمتر از 2 سال (4) روز 1 تا کمتر از 6 سال (12) 6 تا کمتر از 12 سال (11) 12 تا 18 سال (14) اواخر (9 ماه) 0.604 (0.208) 0.869 (0.479) 1.12 (0.46) (0.46) (4.25) 30.4 (9.16) 29.2 (12.6) 18.1 (7.29) 55.8 (11.6) 61.0 (10.7) 66.8 (21.2) 56.7 (14.0) تنظیم شده به a دوز 600 mg/m 2 b n = 20 c n = 16 روز زیر مجموعه ای از 1 تا <6 سال دوز سوسپانسیون خوراکی مایکوفنولات موفتیل 600 میلی گرم در متر مربع دو بار در روز (حداکثر 1 گرم دو بار در روز) به میانگین مقادیر MPA AUC در بیماران بزرگسال مبتلا به موسولتیل کلیه دریافت کرد که در بیماران بزرگسال پیوند کلیه مشاهده شده است. با دوز 1 گرم دو بار در روز در اوایل دوره پس از پیوند. تنوع گسترده ای در داده ها وجود داشت. همانطور که در بزرگسالان مشاهده شد، مقادیر MPA AUC اولیه پس از پیوند تقریباً 45٪ تا 53٪ کمتر از مقادیر مشاهده شده در دوره بعدی پس از پیوند (بیش از 3 ماه) بود. مقادیر AUC MPA در اوایل و اواخر دوره پس از پیوند در محدوده سنی 1 تا 18 سال مشابه بود. مقایسه مقادیر AUC MPA با دوز نرمال شده (تا 600 میلی گرم بر متر مربع) در 12 بیمار پیوند کلیه کودکان کمتر از 6 سال در 9 ماه پس از پیوند با این مقادیر در 7 بیمار پیوند کبد کودکان [سن متوسط ​​17 ماه (محدوده: 10 تا 60 ماه) و در 6 ماه و بعد از پیوند نشان داد که در همان دوز، به طور متوسط ​​23٪ مقادیر AUC کمتری در کبد کودکان در مقایسه با بیماران کلیوی کودکان وجود دارد. این با نیاز به دوز بالاتر در بیماران پیوند کبد بالغ در مقایسه با بیماران پیوند کلیه برای رسیدن به مواجهه مشابه مطابقت دارد. در بیماران پیوند بالغی که دوز مشابهی از مایکوفنولات موفتیل دریافت کردند، در بین بیماران پیوند کلیه و پیوند قلب، قرار گرفتن در معرض MPA مشابهی وجود دارد. بر اساس شباهت ثابت شده در مواجهه با MPA بین پیوند کلیه کودکان و بیماران پیوند کلیه بزرگسالان در دوزهای تایید شده مربوطه، انتظار می رود که قرار گرفتن در معرض MPA در دوز توصیه شده در پیوند قلب کودکان و بیماران پیوند قلب بزرگسالان مشابه باشد. بیماران مرد و زن داده‌های به‌دست‌آمده از چندین مطالعه برای بررسی هر گونه تفاوت مرتبط با جنسیت در فارماکوکینتیک MPA جمع‌آوری شدند (داده‌ها با دوز خوراکی 1 گرم تنظیم شدند). میانگین (± SD) MPA AUC (0-12 ساعت) برای مردان (79 نفر) 32.0 (14.5±) و برای زنان (n=41) 36.5 (18.8±) میکروگرم بود.
• h/mL در حالی که میانگین (±SD) MPA Cmax در مردان 9.96 (±6.19) و 10.6 (±5.64) mcg/ml در زنان بود. این تفاوت ها اهمیت بالینی ندارند. بیماران سالمندان فارماکوکینتیک مایکوفنولات موفتیل و متابولیت های آن در بیماران پیوند سالمندان در مقایسه با بیماران پیوندی جوان تر تغییر نکرده است. مطالعات تداخل دارویی آسیکلوویر تجویز همزمان MMF (1 گرم) و آسیکلوویر (800 میلی گرم) به 12 داوطلب سالم، تغییر قابل توجهی در MPA AUC و Cmax نداشت. با این حال، MPAG و AUC پلاسما آسیکلوویر به ترتیب 10.6% و 21.9% افزایش یافتند. آنتی اسیدها با هیدروکسیدهای منیزیم و آلومینیوم جذب یک دوز MMF (2 گرم) زمانی که به 10 بیمار مبتلا به آرتریت روماتوئید که Maalox® * TC (10 میلی لیتر قید) مصرف می کردند، کاهش یافت. Cmax و AUC (0-24h) برای MPA به ترتیب 33٪ و 17٪ کمتر از زمانی بود که MMF به تنهایی تحت شرایط ناشتا تجویز می شد. مهارکننده‌های پمپ پروتون (PPIs) گزارش شده است که مصرف همزمان PPIها (مانند لانزوپرازول، پانتوپرازول) در دوزهای واحد برای داوطلبان سالم و دوزهای متعدد به بیماران پیوندی که مایکوفنولات موفتیل دریافت می‌کنند، باعث کاهش مواجهه با MPA می‌شود. کاهش تقریبی 30 تا 70 درصد در C max و 25 تا 35 درصد در AUC MPA مشاهده شده است که احتمالاً به دلیل کاهش حلالیت MPA در افزایش pH معده است. کلستیرامین پس از تجویز تک دوز 1.5 گرم MMF به 12 داوطلب سالم که با 4 گرم سه بار در روز کلستیرامین به مدت 4 روز پیش درمان شده بودند، AUC MPA تقریباً 40 درصد کاهش یافت. این کاهش با وقفه در گردش مجدد کبدی مطابقت دارد که ممکن است به دلیل اتصال MPAG در حال گردش با کلستیرامین در روده باشد. سیکلوسپورین فارماکوکینتیک سیکلوسپورین (Sandimmune ®*) (در دوزهای 275 تا 415 میلی گرم در روز) تحت تأثیر دوزهای تک و چندگانه 1.5 گرم دو بار در روز MMF در 10 بیمار پیوند کلیه پایدار قرار نگرفت. میانگین (±SD) AUC (0-12h) و Cmax سیکلوسپورین پس از 14 روز دوزهای متعدد MMF 3290 (822±) نانوگرم بود.
• h/mL و 753 (161±) نانوگرم در میلی لیتر، در مقایسه با 3245 (1088±) نانوگرم
• h/mL و 700 (±246) نانوگرم در میلی لیتر، به ترتیب، 1 هفته قبل از تجویز MMF. سیکلوسپورین A با گردش مجدد کبدی MPA تداخل می کند. در بیماران پیوند کلیه، میانگین قرار گرفتن در معرض MPA (AUC(0-12 ساعت)) زمانی که MMF بدون سیکلوسپورین تجویز شد در مقایسه با زمانی که MMF همزمان با سیکلوسپورین تجویز شد، تقریباً 30 تا 50 درصد بیشتر بود. این تداخل به دلیل مهار سیکلوسپورین ناقل پروتئین 2 مرتبط با مقاومت چند داروی (MRP-2) در دستگاه صفراوی است، در نتیجه از دفع MPAG در صفرا جلوگیری می کند که منجر به گردش مجدد کبدی MPA می شود. این اطلاعات باید در هنگام استفاده از MMF بدون سیکلوسپورین در نظر گرفته شود. داروهای مؤثر بر گلوکورونیداسیون تجویز همزمان داروهای مهارکننده گلوکورونیداسیون MPA ممکن است قرار گرفتن در معرض MPA را افزایش دهد (به عنوان مثال، افزایش AUC MPA (0-∞) به میزان 35٪ با تجویز همزمان ایساووکونازول مشاهده شد). مصرف همزمان تلمیزارتان و مایکوفنولات موفتیل منجر به کاهش تقریباً 30 درصدی غلظت MPA شد. تلمیزارتان حذف MPA را با افزایش بیان PPAR گاما (گیرنده گامای فعال شده توسط تکثیرکننده پراکسی زوم) تغییر می‌دهد که به نوبه خود منجر به افزایش بیان UGT1A9 و فعالیت گلوکورونیداسیون می‌شود. گانسیکلوویر پس از تجویز تک دوز به 12 بیمار پیوند کلیه پایدار، هیچ تداخل فارماکوکینتیکی بین MMF (1.5 گرم) و گانسیکلوویر داخل وریدی (5 میلی گرم بر کیلوگرم) مشاهده نشد. میانگین (± انحراف معیار) AUC و C max گانسیکلوویر (10=n) mcg 54.3 (19.0±) بود.
• h/mL و 11.5 (±1.8) mcg/mL، به ترتیب، پس از تجویز همزمان دو دارو، در مقایسه با 51.0 (± 17.0) mcg.
• h/mL و 10.6 (±2.0) mcg/ml به ترتیب پس از تجویز گانسیکلوویر داخل وریدی به تنهایی. میانگین (±SD) AUC و Cmax MPA (12=n) پس از تجویز همزمان 80.9 (21.6±) میکروگرم بود.
• h/mL و 27.8 (±13.9) mcg/mL، به ترتیب، در مقایسه با مقادیر 80.3 (±16.4) mcg
• h/mL و 30.9 (±11.2) mcg/ml، به ترتیب، پس از تجویز MMF به تنهایی. داروهای ضد بارداری خوراکی مطالعه ای در مورد تجویز همزمان مایکوفنولات موفتیل (1 گرم دو بار در روز) و داروهای ضد بارداری خوراکی ترکیبی حاوی اتینیل استرادیول (0.02 میلی گرم تا 0.04 میلی گرم) و لوونورژسترل (0.05 میلی گرم تا 0.20 میلی گرم)، دزوژسترل (0.15 میلی گرم تا 0.1 میلی گرم) یا 10 ژستول انجام شد. 18 زن مبتلا به پسوریازیس در طی 3 سیکل قاعدگی متوالی. میانگین سطوح سرمی LH، FSH و پروژسترون به طور معنی داری تحت تاثیر قرار نگرفت. میانگین AUC (0-24h) برای اتینیل استرادیول و 3-کتو دزوژسترل مشابه بود. با این حال، میانگین لوونورژسترل AUC (0-24h) به طور قابل توجهی در حدود 15٪ کاهش یافته است. تنوع زیادی بین بیماران (% CV در محدوده 60٪ تا 70٪) در داده ها، به ویژه برای اتینیل استرادیول وجود داشت. Sevelamer مصرف همزمان sevelamer و MMF در بیماران بزرگسال و کودکان میانگین MPA C max و AUC (0-12h) را به ترتیب 36% و 26% کاهش داد. ضد میکروبی ها ضد میکروبی هایی که باکتری های تولید کننده بتا گلوکورونیداز را در روده از بین می برند (به عنوان مثال. گروه های ضد میکروبی آمینوگلیکوزید، سفالوسپورین، فلوروکینولون و پنی سیلین) ممکن است با گردش مجدد روده کبدی MPAG/MPA تداخل داشته باشند و در نتیجه منجر به کاهش قرار گرفتن در معرض MPA سیستمیک شود. اطلاعات مربوط به آنتی بیوتیک ها به شرح زیر است: تری متوپریم/سولفامتوکسازول: پس از تجویز تک دوز MMF (1.5 گرم) به 12 داوطلب مرد سالم در روز 8 از یک دوره 10 روزه تری متوپریم 160 میلی گرم / سولفامتوکسازول 800 میلی گرم دو بار در روز، هیچ تأثیری بر فراهمی زیستی MPA مشاهده نشد. میانگین (±SD) AUC و Cmax MPA پس از تجویز همزمان 75.2 (±19.8) میکروگرم بود.
• h/mL و 34.0 (±6.6)μg/mL، به ترتیب، در مقایسه با 79.2 (±27.9) میکروگرم
• h/mL و 34.2 (±10.7) mcg/mL، به ترتیب، پس از تجویز MMF به تنهایی. نورفلوکساسین و مترونیدازول: پس از تجویز تک دوز MMF (1 گرم) به 11 داوطلب سالم در روز 4 از یک دوره 5 روزه ترکیبی از نورفلوکساسین و مترونیدازول، میانگین MPA AUC (0-48 ساعت) به طور قابل توجهی 33٪ در مقایسه با تجویز MMF به تنهایی کاهش یافت (p<0.5). میانگین (± SD) MPA AUC (0-48 ساعت) پس از تجویز همزمان MMF با نورفلوکساسین یا مترونیدازول به طور جداگانه به ترتیب 48.3 (24±) mcg·h/mL و 42.7 (23±) mcg·h/mL بود، در مقایسه با mcg·h/mL 56.2 (mg 2±4MM/h) سیپروفلوکساسین و آموکسی سیلین پلاس کلاولانیک اسید: در مجموع 64 گیرنده پیوند کلیه تحت درمان با مایکوفنولات موفتیل سیپروفلوکساسین خوراکی 500 میلی گرم دو بار در روز یا آموکسی سیلین به همراه اسید کلاوولانیک 375 میلی گرم سه بار در روز به ترتیب به مدت 7 یا حداقل 14 روز دریافت کردند. تقریباً 50 درصد کاهش در غلظت متوسط ​​MPA (قبل از دوز) نسبت به سطح پایه (مایکوفنولات موفتیل به تنهایی) در 3 روز پس از شروع مصرف سیپروفلوکساسین خوراکی یا آموکسی سیلین به همراه اسید کلاوولانیک مشاهده شد. این کاهش در غلظت‌های پایین MPA طی 14 روز پس از درمان ضد میکروبی کاهش می‌یابد و در عرض 3 روز پس از قطع آنتی‌بیوتیک متوقف می‌شود. ریفامپین: در یک بیمار پیوند قلب-ریه تنها، پس از اصلاح دوز، کاهش 67 درصدی در مواجهه با MPA (AUC(0-12h)) با تجویز همزمان MMF و ریفامپین مشاهده شده است.

17 PATIENT COUNSELING INFORMATION Advise the patient to read the FDA-approved patient labeling (Medication Guide).

17.1 Embryofetal Toxicity Pregnancy loss and malformations Inform females of reproductive potential and pregnant women that use of mycophenolate mofetil during pregnancy is associated with an increased risk of first trimester pregnancy loss and an increased risk of congenital malformations. Advise that they must use an acceptable form of contraception [see Warnings and Precautions ( 5.1 ), Use in Specific Populations ( 8.1 , 8.3 )]. Encourage pregnant women to enroll in the Pregnancy Exposure Registry. This registry monitors pregnancy outcomes in women exposed to mycophenolate [see Use in Specific Populations ( 8.1 )]. Contraception Discuss pregnancy testing, pregnancy prevention and planning with females of reproductive potential [see Use in Specific Populations ( 8.3 )]. Females of reproductive potential must use an acceptable form of birth control during the entire mycophenolate mofetil therapy and for 6 weeks after stopping mycophenolate mofetil, unless the patient chooses abstinence. Mycophenolate mofetil may reduce effectiveness of oral contraceptives. Use of additional barrier contraceptive methods is recommended [see Use in Specific Populations ( 8.3 )]. For patients who are considering pregnancy, discuss appropriate alternative immunosuppressants with less potential for embryofetal toxicity. Risks and benefits of mycophenolate mofetil should be discussed with the patient. Advise sexually active male patients and/or their partners to use effective contraception during the treatment of the male patient and for at least 90 days after cessation of treatment. This recommendation is based on findings of animal studies [see Use in Specific Populations ( 8.3 ), Nonclinical Toxicology ( 13.1 )].

17.2 Development of Lymphoma and Other Malignancies Inform patients that they are at increased risk of developing lymphomas and other malignancies, particularly of the skin, due to immunosuppression [see Warnings and Precautions ( 5.2 )] . Advise patients to limit exposure to sunlight and ultraviolet (UV) light by wearing protective clothing and use of broad-spectrum sunscreen with high protection factor.

17.3 Increased Risk of Serious Infections Inform patients that they are at increased risk of developing a variety of infections due to immunosuppression. Instruct them to contact their physician if they develop any of the signs and symptoms of infection explained in the Medication Guide [see Warnings and Precautions ( 5.3 )] .

17.4 Blood Dyscrasias Inform patients that they are at increased risk for developing blood adverse effects such as anemia or low white blood cells. Advise patients to immediately contact their healthcare provider if they experience any evidence of infection, unexpected bruising, or bleeding, or any other manifestation of bone marrow suppression [see Warnings and Precautions ( 5.4 )] .

17.5 Gastrointestinal Tract Complications Inform patients that mycophenolate mofetil can cause gastrointestinal tract complications including bleeding, intestinal perforations, and gastric or duodenal ulcers. Advise the patient to contact their healthcare provider if they have symptoms of gastrointestinal bleeding, or sudden onset or persistent abdominal pain [see Warnings and Precautions ( 5.5 )] .

17.6 Acute Inflammatory Syndrome Inform patients that acute inflammatory reactions have been reported in some patients who received mycophenolate mofetil. Some reactions were severe, requiring hospitalization. Advise patients to contact their physician if they develop fever, joint stiffness, joint pain or muscle pains [see Warnings and Precautions ( 5.7 )] .

17.7 Hypersensitivity Reactions Inform patients of the potential risk of hypersensitivity reactions. Advise patients to stop taking mycophenolate mofetil and seek immediate medical attention if signs or symptoms of hypersensitivity reaction occur (such as swelling of face, lips, tongue, or throat; difficulty breathing or swallowing) [see Warnings and Precautions (5.8)].

17.8 Immunizations Inform patients that mycophenolate mofetil can interfere with the usual response to immunizations. Before seeking vaccines on their own, advise patients to discuss first with their physician [see Warnings and Precautions ( 5.9 )] .

17.9 Administration Instructions Advise patients to take a missed dose as soon as they remember, except if it is closer than 2 hours to the next scheduled dose; in this case they should continue to take mycophenolate mofetil at the usual times.

17.10 Blood Donation Advise patients not to donate blood during therapy and for at least 6 weeks following discontinuation of mycophenolate mofetil [see Warnings and Precautions ( 5.11 )] .

17.11 Semen Donation Advise males of childbearing potential not to donate semen during therapy and for 90 days following discontinuation of mycophenolate mofetil [see Warnings and Precautions ( 5.12 )] .

17.12 Potential to Impair Driving and Use of Machinery Advise patients that mycophenolate mofetil can affect the ability to drive or operate machines. Patients should avoid driving or operating machines if they experience somnolence, confusion, dizziness, tremor or hypotension during treatment with mycophenolate mofetil [see Warnings and Precautions (5.14)] . *These products are registered trademarks of their respective owners. Manufactured for: Par Health USA Rochester, MI 48307 U.S.A. Made in India © 2025 Par Health, Inc. or one of its affiliates. Revised: 09/2025

17.1 Embryofetal Toxicity Pregnancy loss and malformations Inform females of reproductive potential and pregnant women that use of mycophenolate mofetil during pregnancy is associated with an increased risk of first trimester pregnancy loss and an increased risk of congenital malformations. Advise that they must use an acceptable form of contraception [see Warnings and Precautions ( 5.1 ), Use in Specific Populations ( 8.1 , 8.3 )]. Encourage pregnant women to enroll in the Pregnancy Exposure Registry. This registry monitors pregnancy outcomes in women exposed to mycophenolate [see Use in Specific Populations ( 8.1 )]. Contraception Discuss pregnancy testing, pregnancy prevention and planning with females of reproductive potential [see Use in Specific Populations ( 8.3 )]. Females of reproductive potential must use an acceptable form of birth control during the entire mycophenolate mofetil therapy and for 6 weeks after stopping mycophenolate mofetil, unless the patient chooses abstinence. Mycophenolate mofetil may reduce effectiveness of oral contraceptives. Use of additional barrier contraceptive methods is recommended [see Use in Specific Populations ( 8.3 )]. For patients who are considering pregnancy, discuss appropriate alternative immunosuppressants with less potential for embryofetal toxicity. Risks and benefits of mycophenolate mofetil should be discussed with the patient. Advise sexually active male patients and/or their partners to use effective contraception during the treatment of the male patient and for at least 90 days after cessation of treatment. This recommendation is based on findings of animal studies [see Use in Specific Populations ( 8.3 ), Nonclinical Toxicology ( 13.1 )].

17.2 Development of Lymphoma and Other Malignancies Inform patients that they are at increased risk of developing lymphomas and other malignancies, particularly of the skin, due to immunosuppression [see Warnings and Precautions ( 5.2 )] . Advise patients to limit exposure to sunlight and ultraviolet (UV) light by wearing protective clothing and use of broad-spectrum sunscreen with high protection factor.

17.3 Increased Risk of Serious Infections Inform patients that they are at increased risk of developing a variety of infections due to immunosuppression. Instruct them to contact their physician if they develop any of the signs and symptoms of infection explained in the Medication Guide [see Warnings and Precautions ( 5.3 )] .

17.4 Blood Dyscrasias Inform patients that they are at increased risk for developing blood adverse effects such as anemia or low white blood cells. Advise patients to immediately contact their healthcare provider if they experience any evidence of infection, unexpected bruising, or bleeding, or any other manifestation of bone marrow suppression [see Warnings and Precautions ( 5.4 )] .

17.5 Gastrointestinal Tract Complications Inform patients that mycophenolate mofetil can cause gastrointestinal tract complications including bleeding, intestinal perforations, and gastric or duodenal ulcers. Advise the patient to contact their healthcare provider if they have symptoms of gastrointestinal bleeding, or sudden onset or persistent abdominal pain [see Warnings and Precautions ( 5.5 )] .

17.8 Immunizations Inform patients that mycophenolate mofetil can interfere with the usual response to immunizations. Before seeking vaccines on their own, advise patients to discuss first with their physician [see Warnings and Precautions ( 5.9 )] .

17.9 Administration Instructions Advise patients to take a missed dose as soon as they remember, except if it is closer than 2 hours to the next scheduled dose; in this case they should continue to take mycophenolate mofetil at the usual times.

17.10 Blood Donation Advise patients not to donate blood during therapy and for at least 6 weeks following discontinuation of mycophenolate mofetil [see Warnings and Precautions ( 5.11 )] .

17.11 Semen Donation Advise males of childbearing potential not to donate semen during therapy and for 90 days following discontinuation of mycophenolate mofetil [see Warnings and Precautions ( 5.12 )] .

17.12 Potential to Impair Driving and Use of Machinery Advise patients that mycophenolate mofetil can affect the ability to drive or operate machines. Patients should avoid driving or operating machines if they experience somnolence, confusion, dizziness, tremor or hypotension during treatment with mycophenolate mofetil [see Warnings and Precautions (5.14)] . *These products are registered trademarks of their respective owners. Manufactured for: Par Health USA Rochester, MI 48307 U.S.A. Made in India © 2025 Par Health, Inc. or one of its affiliates. Revised: 09/2025