مایکوفنولات موفتیل

مقدار مصرف بزرگسالان پیوند کلیه 1 گرم دو بار در روز، خوراکی یا داخل وریدی (IV) طی حداقل 2 ساعت (2.2) پیوند قلب 1.5 گرم دو بار در روز خوراکی یا IV، بیش از کمتر از 2 ساعت (2.3) پیوند کبد 1.5 گرم دو بار در روز 2 بار در روز کمتر از 1 گرم. اطفال پیوند کلیه 600 میلی گرم بر متر مربع خوراکی دو بار در روز، حداکثر تا 2 گرم در روز ( 2.2 ) پیوند قلب 600 mg/m2 خوراکی دو بار در روز (دوز شروع) تا حداکثر 900 mg/m 2 دو بار در روز (3 گرم یا 15 میلی لیتر سوسپانسیون خوراکی) (2.3) پیوند کبد 600 میلی گرم بر متر مربع خوراکی دو بار در روز (دوز شروع) تا حداکثر 900 میلی گرم در متر مربع (3 گرم در متر مربع یا 21 نوبت در روز) 2.4) CELLCEPT داخل وریدی زمانی که بیماران نمی توانند داروی خوراکی را تحمل کنند، جایگزین است. ظرف 24 ساعت پس از پیوند، تا زمانی که بیماران بتوانند داروهای خوراکی را تا 14 روز تحمل کنند، تزریق شود. (2.1) در صورت بروز نوتروپنی، دوز را کاهش دهید یا قطع کنید. (2.5) برای موارد زیر به اطلاعات کامل تجویز (FPI) مراجعه کنید: تنظیمات مربوط به نارسایی کلیوی و نوتروپنی (2.5)، تهیه سوسپانسیون خوراکی و محلول IV. (2.6)

2.1 دستورالعمل های تجویز مهم CELLCEPT نباید بدون نظارت یک پزشک با تجربه در درمان سرکوب کننده سیستم ایمنی استفاده شود. کپسول ها، قرص ها و سوسپانسیون خوراکی CELLCEPT اشکال دارویی خوراکی CELLCEPT (کپسول، قرص یا سوسپانسیون خوراکی) نباید بدون نظارت پزشک با تجربه در درمان سرکوب کننده سیستم ایمنی بدن به صورت جایگزین با قرص های مایکوفنولیک اسید با رهش تأخیری استفاده شوند، زیرا نرخ های تجویز سرکوب کننده سیستم ایمنی و یا جذب CELLCE به دنبال آن است. اسید مایکوفنولیک قرص های تاخیری معادل نیستند. قرص CELLCEPT نباید خرد شود و کپسول CELLCEPT نباید باز یا خرد شود. بیماران باید از استنشاق یا تماس پوست یا غشاهای مخاطی با پودر موجود در کپسول CELLCEPT و سوسپانسیون خوراکی خودداری کنند. در صورت بروز چنین تماسی، باید محل تماس را با آب و صابون کاملاً بشویید. در صورت تماس با چشم، چشم ها را با آب معمولی بشویید. دوز اولیه خوراکی CELLCEPT باید در اسرع وقت پس از پیوند کلیه، قلب یا کبد داده شود. توصیه می شود که CELLCEPT با معده خالی تجویز شود. با این حال، در بیماران پیوند پایدار، CELLCEPT ممکن است در صورت لزوم همراه با غذا تجویز شود [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید. پس از بازسازی، سوسپانسیون خوراکی CELLCEPT نباید قبل از تجویز دوز با هیچ مایعی مخلوط شود. در صورت نیاز، سوسپانسیون خوراکی CELLCEPT را می توان از طریق یک لوله بینی معده با حداقل اندازه 8 فرانسوی (حداقل قطر داخلی 1.7 میلی متر) تجویز کرد. به بیماران باید آموزش داده شود که به محض اینکه به یاد آوردند یک نوبت فراموش شده را مصرف کنند، به جز در مواردی که نزدیکتر از 2 ساعت تا نوبت بعدی برنامه ریزی شده باشد. در این صورت، آنها باید به مصرف CELLCEPT در زمان های معمول ادامه دهند. CELLCEPT داخل وریدی CELLCEPT داخل وریدی برای بیمارانی که قادر به مصرف خوراکی CELLCEPT نیستند توصیه می شود. CELLCEPT داخل وریدی باید ظرف 24 ساعت پس از پیوند تجویز شود. CELLCEPT داخل وریدی را می توان تا 14 روز تجویز کرد. با این حال، بیماران باید به محض اینکه بتوانند داروی خوراکی را تحمل کنند، به CELLCEPT خوراکی روی آورند. CELLCEPT داخل وریدی باید قبل از استفاده دوباره ساخته شود [دوز و نحوه تجویز (2.6) را ببینید]. CELLCEPT Intravenous با سایر محلول های انفوزیون داخل وریدی ناسازگار است و نباید از طریق همان کاتتر انفوزیونی با سایر داروهای داخل وریدی یا مواد افزودنی انفوزیون مخلوط یا تجویز شود. CELLCEPT داخل وریدی نباید به صورت بولوس تجویز شود. پس از بازسازی، CELLCEPT داخل وریدی باید با انفوزیون داخل وریدی آهسته در طی یک دوره حداقل 2 ساعته توسط ورید محیطی یا مرکزی تجویز شود، زیرا انفوزیون سریع خطر عوارض جانبی موضعی مانند فلبیت و ترومبوز را افزایش می دهد [به عوارض جانبی (6.1) مراجعه کنید].

2.2 توصیه های دوز برای بیماران پیوند کلیه بزرگسالان دوز توصیه شده برای بیماران پیوند کلیه بزرگسالان 1 گرم خوراکی یا داخل وریدی است که طی کمتر از 2 ساعت، دو بار در روز انفوزیون شود (مجموع دوز روزانه 2 گرم). اطفال (3 ماهه و بالاتر) دوز اطفال بر اساس سطح بدن (BSA) است. دوز توصیه شده سوسپانسیون خوراکی CELLCEPT برای بیماران پیوند کلیه کودکان 3 ماهه و بالاتر 600 میلی گرم بر متر مربع است که دو بار در روز تجویز می شود (حداکثر دوز کل روزانه 2 گرم یا 10 میلی لیتر از سوسپانسیون خوراکی). بیماران اطفال با BSA ≥ 1.25 متر مربع ممکن است با کپسول یا قرص به شرح زیر مصرف شوند: جدول 1 پیوند کلیه کودکان: مقدار مصرف با استفاده از کپسول یا قرص سطح بدن دوز 1.25 متر مربع تا <1.5 متر مربع کپسول CELLCEPT 750 میلی گرم دو بار در روز (1.5 گرم کل دوز روزانه) ≥ 1.5 متر مربع کپسول یا قرص CELLCEPT 1 گرم دو بار در روز (2 گرم دوز کل روزانه)

2.3 توصیه های دوز برای بیماران پیوند قلب بزرگسالان دوز توصیه شده CELLCEPT برای بیماران پیوند قلب بزرگسال 1.5 گرم خوراکی یا داخل وریدی است که طی حداقل 2 ساعت دو بار در روز تزریق می شود (مجموع دوز روزانه 3 گرم). اطفال (3 ماهه و بالاتر) دوز اولیه توصیه شده از سوسپانسیون خوراکی CELLCEPT برای بیماران پیوند قلب کودکان 3 ماهه و بزرگتر 600 میلی گرم بر متر مربع است که دو بار در روز تجویز می شود. اگر به خوبی تحمل شود، می توان دوز را به دوز نگهدارنده 900 میلی گرم بر متر مربع دو بار در روز افزایش داد (حداکثر دوز کل روزانه 3 گرم یا 15 میلی لیتر از سوسپانسیون خوراکی). دوز ممکن است بر اساس ارزیابی بالینی فردی باشد. بیماران اطفال مبتلا به BSA ≥1.25 متر مربع ممکن است درمان با کپسول یا قرص را به شرح زیر شروع کنند: جدول 2 پیوند قلب کودکان: دوز اولیه کودکان با استفاده از کپسول یا قرص سطح بدن دوز شروع حداکثر دوز نگهدارنده: در مجموع 3 گرم در روز. 1.25 متر مربع تا <1.5 متر مربع کپسول CELLCEPT 750 میلی گرم دو بار در روز (1.5 گرم کل دوز روزانه) ≥ 1.5 متر مربع کپسول یا قرص CELLCEPT 1 گرم دو بار در روز (2 گرم کل دوز روزانه)

2.4 توصیه های دوز برای بیماران پیوند کبد بزرگسالان دوز توصیه شده CELLCEPT برای بیماران پیوند کبد بالغ 1.5 گرم به صورت خوراکی دو بار در روز (مجموع دوز روزانه 3 گرم) یا 1 گرم انفوزیون داخل وریدی طی حداقل 2 ساعت، دو بار در روز (مجموع دوز روزانه 2 گرم) است. اطفال (3 ماهه و بالاتر) دوز اولیه توصیه شده از سوسپانسیون خوراکی CELLCEPT برای بیماران پیوند کبد کودکان 3 ماهه و بالاتر 600 میلی گرم بر متر مربع است که دو بار در روز تجویز می شود. اگر به خوبی تحمل شود، می توان دوز را به دوز نگهدارنده 900 میلی گرم بر متر مربع دو بار در روز افزایش داد (حداکثر دوز کل روزانه 3 گرم یا 15 میلی لیتر از سوسپانسیون خوراکی). دوز ممکن است بر اساس ارزیابی بالینی فردی باشد. بیماران اطفال با BSA ≥1.25 متر مربع ممکن است درمان با کپسول یا قرص را به شرح زیر شروع کنند: جدول 3 پیوند کبد کودکان: دوز اولیه در کودکان با استفاده از کپسول یا قرص سطح بدن دوز شروع حداکثر دوز نگهدارنده: در مجموع 3 گرم در روز. 1.25 متر مربع تا <1.5 متر مربع کپسول CELLCEPT 750 میلی گرم دو بار در روز (1.5 گرم کل دوز روزانه) ≥ 1.5 متر مربع کپسول یا قرص CELLCEPT 1 گرم دو بار در روز (2 گرم کل دوز روزانه)

2.5 تغییرات دوز: بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی، نوتروپنی نارسایی کلیوی هیچ تغییر دوز در بیماران پیوند کلیه با تاخیر در عملکرد پیوند بعد از عمل لازم نیست [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. در بیماران پیوند کلیه با اختلال شدید مزمن پیوند (GFR <25 ml/min/1.73 m2)، دوزهای CELLCEPT بیش از 1 گرم را دو بار در روز تجویز نکنید. این بیماران باید به دقت تحت نظر قرار گیرند [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید. نوتروپنی اگر نوتروپنی ایجاد شود (ANC <1.3 × 103 /µL)، دوز CELLCEPT باید قطع یا کاهش یابد، آزمایش های تشخیصی مناسب انجام شود و بیمار به طور مناسب مدیریت شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) و عوارض جانبی (6.1) مراجعه کنید.

2.6 دستورالعمل های آماده سازی سوسپانسیون خوراکی و داخل وریدی برای داروسازان دستورالعمل های آماده سازی عمومی قبل از استفاده از فرمولاسیون مایکوفنولات موفتیل (MMF) اثرات تراتوژنیک را در انسان نشان داده است. رویه‌های ویژه قابل حمل و دفع را دنبال کنید 1 [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1)، واکنش‌های نامطلوب (6.2)، استفاده در جمعیت‌های خاص (8.1، 8.3)، نحوه عرضه/نگه‌داری و نگهداری (16.1) مراجعه کنید]. باید مراقب بود که از استنشاق یا تماس مستقیم با پوست یا غشاهای مخاطی پودر خشک یا سوسپانسیون تشکیل شده خودداری شود زیرا MMF اثرات تراتوژنیک را در انسان نشان داده است. پوشیدن دستکش یکبار مصرف در هنگام بازسازی و هنگام پاک کردن سطح بیرونی بطری/درپوش و سطح میز پس از بازسازی توصیه می شود. در صورت بروز چنین تماسی، دست ها را به طور کامل با آب و صابون بشویید. چشم ها را با آب بشویید به بیماران هشدار دهید که آنها و سایرین باید از استنشاق یا تماس پوست یا غشاهای مخاطی با سوسپانسیون خوراکی خودداری کنند. به آنها توصیه کنید که در صورت بروز چنین تماسی، محل را به طور کامل با آب و صابون بشویید. در صورت تماس با چشم، چشم ها را با آب معمولی بشویید. سوسپانسیون خوراکی CELLCEPT سوسپانسیون خوراکی CELLCEPT باید توسط داروساز قبل از تجویز به بیمار بازسازی شود. سوسپانسیون خوراکی CELLCEPT نباید با هیچ داروی دیگری مخلوط شود. پس از بازسازی، سوسپانسیون خوراکی حاوی 200 میلی گرم در میلی لیتر MMF است. قبل از ادامه مراحل بازسازی، دستورالعمل‌های آماده‌سازی عمومی در بالا را بخوانید [دستورالعمل‌های آماده‌سازی عمومی قبل از دست زدن به فرمول‌ها را ببینید]. مراحل زیر برای بازسازی آمده است: روی بطری در بسته چند بار ضربه بزنید تا پودر شل شود. 94 میلی لیتر آب را در یک سیلندر مدرج اندازه گیری کنید. تقریباً نیمی از کل آب را برای بازسازی به بطری اضافه کنید و بطری در بسته را برای حدود 1 دقیقه خوب تکان دهید. باقی مانده آب را اضافه کنید و بطری در بسته را به مدت حدود 1 دقیقه خوب تکان دهید. درپوش ضد کودک را بردارید و آداپتور بطری را به گردن بطری فشار دهید. بطری را با درپوش ضد کودک محکم ببندید. این کار از قرار گرفتن مناسب آداپتور بطری در بطری و وضعیت مقاوم در برابر کودکان درب اطمینان حاصل می کند. تاریخ انقضای سوسپانسیون تهیه شده را روی برچسب بطری بنویسید. (مدت ماندگاری سوسپانسیون تهیه شده 60 روز است.) "دستورالعمل مصرف" و تلگراف های خوراکی را مصرف نکنید. به بیماران هشدار دهید که اطلاعات مهم مربوط به حمل و نقل شرح داده شده در دستورالعمل استفاده را بخوانند. سوسپانسیون آماده شده را در دمای 25 درجه سانتیگراد (77 درجه فارنهایت) نگهداری کنید. گشت و گذار در دمای 15 تا 30 درجه سانتی گراد (59 درجه فارنهایت تا 86 درجه فارنهایت) مجاز است. نگهداری در یخچال در دمای 2 تا 8 درجه سانتی گراد (36 تا 46 درجه فارنهایت) قابل قبول است. یخ نزنید. هر قسمت استفاده نشده را 60 روز پس از ساخت دور بریزید. CELLCEPT داخل وریدی قبل از ادامه مراحل آماده سازی CELLCEPT Intravenous دستورالعمل های آماده سازی عمومی را بخوانید [به دستورالعمل های آماده سازی عمومی قبل از دست زدن به فرمولاسیون ها مراجعه کنید] و به نکات زیر توجه کنید: CELLCEPT Intravenous حاوی نگهدارنده ضد باکتری نیست. بنابراین، بازسازی و رقیق کردن محصول باید در شرایط آسپتیک انجام شود. این محصول تحت خلاء مهر و موم شده است و باید در طول عمر مفید خود خلاء را حفظ کند. اگر هنگام افزودن ماده رقیق کننده، کمبود خلاء در ویال مشاهده شد، ویال نباید استفاده شود. CELLCEPT داخل وریدی باید دوباره ساخته و بیشتر رقیق شود. شرح مفصلی از آماده سازی در زیر آورده شده است. جدول 4 دستورالعمل های آماده سازی CELLCEPT داخل وریدی برای داروسازان آماده سازی دوز 1 گرم دو (2) ویال از CELLCEPT داخل وریدی را با تزریق 14 میلی لیتر USP تزریقی دکستروز 5 درصد در هر ویال بازسازی کنید. ویال را به آرامی تکان دهید تا دارو حل شود. محلول کمی زرد رنگ حاصل را از نظر ذرات معلق و تغییر رنگ قبل از رقیق شدن بیشتر بررسی کنید. در صورت مشاهده ذرات معلق یا تغییر رنگ ویال ها را دور بیندازید. محتویات دو ویال بازسازی شده (تقریباً 2×15 میلی لیتر) را در 140 میلی لیتر USP تزریقی دکستروز 5 درصد رقیق کنید. محلول تزریقی حاصل را بررسی کنید و در صورت مشاهده ذرات معلق یا تغییر رنگ آن را دور بریزید. آماده سازی دوز 1.5 گرمی سه ویال CELLCEPT داخل وریدی را با تزریق 14 میلی لیتر USP تزریقی دکستروز 5 درصد در هر ویال بازسازی کنید. ویال را به آرامی تکان دهید تا دارو حل شود. محلول کمی زرد رنگ حاصل را از نظر ذرات معلق و تغییر رنگ قبل از رقیق شدن بیشتر بررسی کنید. در صورت مشاهده ذرات معلق یا تغییر رنگ ویال ها را دور بیندازید. محتویات سه ویال بازسازی شده (تقریباً 3×15 میلی لیتر) را در 210 میلی لیتر USP تزریقی دکستروز 5 درصد رقیق کنید. محلول تزریقی حاصل را بررسی کنید و در صورت مشاهده ذرات معلق یا تغییر رنگ آن را دور بریزید. تزریق انفوزیون باید ظرف 4 ساعت پس از بازسازی و رقیق شدن محصول دارویی شروع شود. محلول ها را در دمای 25 درجه سانتی گراد (77 درجه فارنهایت) نگهداری کنید. گشت و گذار در دمای 15 تا 30 درجه سانتی گراد (59 درجه فارنهایت تا 86 درجه فارنهایت) مجاز است. بخش استفاده نشده از محلول های بازسازی شده را دور بریزید. CELLCEPT تزریقی نباید از طریق همان کاتتر انفوزیونی با سایر داروهای داخل وریدی یا مواد افزودنی انفوزیون مخلوط یا تجویز شود.

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی دیسکرازی خون (نوتروپنی، آپلازی گلبول قرمز): با آزمایش خون نظارت کنید. قطع درمان یا کاهش دوز را در نظر بگیرید. (5.4) عوارض گوارشی: برای عوارضی مانند خونریزی، زخم و سوراخ شدن، به ویژه در بیماران مبتلا به اختلالات گوارشی زمینه ای نظارت کنید. (5.5) کمبود هیپوگزانتین-گوانین فسفوریبوزیل-ترانسفراز: از استفاده از CELLCEPT خودداری کنید. (5.6) سندرم التهابی حاد مرتبط با محصولات مایکوفنولات: این واکنش التهابی متناقض را کنترل کنید. ( 5.7 ) واکنش های حساسیت مفرط: CELLCEPT را قطع کنید. تا برطرف شدن علائم و نشانه ها درمان و نظارت شود. (5.8) ایمن سازی: از واکسن های ضعیف شده زنده خودداری کنید. (5.9) واکنش های موضعی با تجویز سریع داخل وریدی: CELLCEPT داخل وریدی نباید با تزریق داخل وریدی سریع یا بولوس تجویز شود. (5.10) فنیل کتونوریک ها: سوسپانسیون خوراکی حاوی آسپارتام است. (5.11) اهدای خون: در طول درمان و تا 6 هفته پس از آن از اهدای خون خودداری شود. (5.12) اهدای مایع منی: در طول درمان و تا 90 روز پس از آن خودداری شود. (5.13) اختلال بالقوه در رانندگی و استفاده از ماشین آلات: CELLCEPT ممکن است بر توانایی رانندگی یا کار با ماشین آلات تأثیر بگذارد. (5.15)

5.1 سمیت جنینی استفاده از MMF در دوران بارداری با افزایش خطر سقط جنین در سه ماهه اول و افزایش خطر ناهنجاری های مادرزادی، به ویژه ناهنجاری های گوش خارجی و سایر ناهنجاری های صورت از جمله شکاف لب و کام، و ناهنجاری های انتهایی اندام ها، قلب، مری، کلیه و سیستم عصبی همراه است. زنان دارای پتانسیل باروری باید از این خطرات آگاه باشند و در مورد پیشگیری و برنامه ریزی بارداری به آنها مشاوره داده شود. اگر گزینه‌های درمانی مطمئن‌تری در دسترس است، از استفاده از MMF در دوران بارداری خودداری کنید [به استفاده در جمعیت‌های خاص (8.1، 8.3) مراجعه کنید.

5.2 لنفوم و سایر بدخیمی ها بیمارانی که داروهای سرکوب کننده ایمنی، از جمله CELLCEPT دریافت می کنند، در معرض افزایش خطر ابتلا به لنفوم و سایر بدخیمی ها، به ویژه پوست هستند [به واکنش های نامطلوب (6.1) مراجعه کنید. به نظر می رسد خطر به شدت و مدت سرکوب سیستم ایمنی به جای استفاده از هر عامل خاصی مرتبط باشد. برای بیمارانی که خطر ابتلا به سرطان پوست را افزایش می دهند، قرار گرفتن در معرض نور خورشید و اشعه ماوراء بنفش باید با پوشیدن لباس های محافظ و استفاده از کرم های ضد آفتاب با طیف وسیع با فاکتور حفاظتی بالا محدود شود. اختلال لنفوپرولیفراتیو پس از پیوند (PTLD) در 0.4٪ تا 1٪ از بیماران دریافت کننده CELLCEPT (2 گرم یا 3 گرم) با سایر عوامل سرکوب کننده سیستم ایمنی در آزمایشات بالینی کنترل شده بیماران پیوند کلیه، قلب و کبد ایجاد شد [به واکنش های جانبی (6.1) مراجعه کنید]. به نظر می رسد اکثر موارد PTLD مربوط به عفونت ویروس اپشتین بار (EBV) باشد. خطر ابتلا به PTLD در افرادی که EBV سرم منفی هستند، جمعیتی که شامل بسیاری از کودکان خردسال است، بیشتر است. در بیماران اطفال، هیچ بدخیمی غیر از PTLD در کارآزمایی های بالینی مشاهده نشد [به واکنش های جانبی (6.1) مراجعه کنید].

5.3 عفونت های جدی بیمارانی که داروهای سرکوب کننده ایمنی از جمله CELLCEPT دریافت می کنند، در معرض افزایش خطر ابتلا به عفونت های باکتریایی، قارچی، تک یاخته ای و ویروسی جدید یا فعال شده، از جمله عفونت های فرصت طلب هستند. خطر با کل بار سرکوب کننده سیستم ایمنی افزایش می یابد. این عفونت ها ممکن است منجر به پیامدهای جدی، از جمله بستری شدن در بیمارستان و مرگ شوند [به واکنش های نامطلوب (6.1، 6.2) مراجعه کنید. عفونت های ویروسی جدی گزارش شده عبارتند از: نفروپاتی مرتبط با پلیوماویروس (PVAN)، به ویژه به دلیل عفونت ویروس BK لکوانسفالوپاتی پیشرونده چند کانونی مرتبط با ویروس JC (PML) و عفونت های سیتومگالوویروس (CMV): بیماران پیوند سرم منفی CMV که عضوی را از یک اهداکننده CMV مثبت دریافت می کنند، در معرض بالاترین خطر ابتلا به ویرمی CMV و بیماری CMV هستند. فعال‌سازی مجدد ویروسی در بیماران مبتلا به هپاتیت B و C COVID-19 کاهش دوز یا قطع CELLCEPT را در بیمارانی که دچار عفونت‌های جدید می‌شوند یا عفونت‌های ویروسی را دوباره فعال می‌کنند، در نظر بگیرید، و خطر کاهش سرکوب سیستم ایمنی را برای آلوگرافت در نظر بگیرید. PVAN، به ویژه به دلیل عفونت ویروس BK، با پیامدهای جدی، از جمله بدتر شدن عملکرد کلیه و از دست دادن پیوند کلیه همراه است [به واکنش های نامطلوب (6.2) مراجعه کنید. نظارت بر بیمار ممکن است به تشخیص بیماران در معرض خطر PVAN کمک کند. PML، که گاهی کشنده است، معمولاً با همی پارزی، بی تفاوتی، گیجی، کمبودهای شناختی و آتاکسی تظاهر می کند [به واکنش های نامطلوب (6.2) مراجعه کنید]. در بیماران مبتلا به سرکوب سیستم ایمنی، پزشکان باید PML را در تشخیص افتراقی در بیمارانی که علائم عصبی را گزارش می کنند، در نظر بگیرند. خطر ابتلا به ویرمی CMV و بیماری CMV در میان گیرندگان پیوندی که برای CMV سرم منفی هستند در زمان پیوند که پیوندی از یک اهداکننده CMV مثبت دریافت می کنند، بالاترین میزان است. رویکردهای درمانی برای محدود کردن بیماری CMV وجود دارد و باید به طور معمول ارائه شود. نظارت بر بیمار ممکن است به تشخیص بیماران در معرض خطر بیماری CMV کمک کند. فعال شدن مجدد ویروس در بیماران آلوده به HBV یا HCV گزارش شده است. نظارت بر بیماران آلوده از نظر علائم بالینی و آزمایشگاهی عفونت فعال HBV یا HCV توصیه می شود.

5.4 دیسکرازی خون: نوتروپنی و آپلازی گلبول قرمز خالص (PRCA) نوتروپنی شدید [تعداد مطلق نوتروفیل (ANC) <0.5 × 10 3/μL] در بیماران پیوند دریافت کننده CELLCEPT 3 گرم در روز [به واکنش های جانبی (6.1) مراجعه کنید] ایجاد شد. بیماران دریافت کننده CELLCEPT باید از نظر نوتروپنی تحت نظر باشند. نوتروپنی اغلب در دوره 31 تا 180 روز پس از پیوند در بیماران تحت درمان برای پیشگیری از رد کلیه، قلب و کبد مشاهده شده است. ایجاد نوتروپنی ممکن است به خود CELLCEPT، داروهای همزمان، عفونت های ویروسی یا ترکیبی از این علل مرتبط باشد. اگر نوتروپنی ایجاد شود (ANC <1.3 × 103 /µL)، دوز CELLCEPT باید قطع شود یا دوز کاهش یابد، آزمایش‌های تشخیصی مناسب انجام شود و بیمار به طور مناسب مدیریت شود [دوز و نحوه تجویز (2.5) را ببینید]. به بیماران دریافت کننده CELLCEPT باید آموزش داده شود که فوراً هرگونه شواهدی از عفونت، کبودی غیرمنتظره، خونریزی یا هر تظاهرات دیگری از افسردگی مغز استخوان را گزارش کنند. نظارت با شمارش کامل خون را به صورت هفتگی برای ماه اول، دو بار در ماه برای ماه دوم و سوم و ماهانه برای باقیمانده سال اول در نظر بگیرید. مواردی از آپلازی گلبول قرمز خالص (PRCA) در بیماران تحت درمان با CELLCEPT در ترکیب با سایر عوامل سرکوب کننده سیستم ایمنی گزارش شده است. در برخی موارد، PRCA با کاهش دوز یا توقف درمان با CELLCEPT قابل برگشت است. با این حال، در بیماران پیوندی، کاهش سرکوب سیستم ایمنی ممکن است پیوند را در معرض خطر قرار دهد.

5.5 عوارض گوارشی خونریزی گوارشی که نیاز به بستری شدن در بیمارستان، زخم و سوراخ شدن داشت در آزمایشات بالینی مشاهده شد. پزشکان باید از این عوارض جانبی جدی به ویژه هنگام تجویز CELLCEPT در بیماران مبتلا به بیماری گوارشی آگاه باشند.

5.6 بیماران مبتلا به کمبود هیپوگزانتین-گوانین فسفوریبوزیل-ترانسفراز (HGPRT) CELLCEPT یک مهارکننده اینوزین مونوفسفات دهیدروژناز (IMPDH) است. بنابراین در بیماران مبتلا به کمبود ارثی هیپوگزانتین-گوانین فسفریبوزیل ترانسفراز (HGPRT) مانند سندرم های لش-نیهان و کلی-سیگ میلر باید از مصرف آن اجتناب شود، زیرا ممکن است باعث تشدید علائم بیماری شود که با تولید بیش از حد و تجمع اسید اوریک که منجر به علائم همراه با آرترافیت حاد یا نقرس می شود، شود. سنگ کلیه و بیماری های کلیوی از جمله نارسایی کلیه.

5.7 سندرم التهابی حاد مرتبط با محصولات مایکوفنولات سندرم التهابی حاد (AIS) با استفاده از MMF و محصولات مایکوفنولات گزارش شده است و برخی موارد منجر به بستری شدن در بیمارستان شده است. AIS یک واکنش ضد التهابی متناقض است که با تب، آرترالژی، آرتریت، درد عضلانی و افزایش نشانگرهای التهابی از جمله پروتئین واکنش‌گر C و سرعت رسوب گلبول‌های قرمز، بدون شواهدی از عفونت یا عود بیماری زمینه‌ای مشخص می‌شود. علائم در عرض چند هفته تا چند ماه پس از شروع درمان یا افزایش دوز ظاهر می شود. پس از قطع، بهبود علائم و نشانگرهای التهابی معمولاً در عرض 24 تا 48 ساعت مشاهده می شود. هنگام شروع درمان با محصولات مایکوفنولات یا افزایش دوز، بیماران را از نظر علائم و پارامترهای آزمایشگاهی AIS تحت نظر بگیرید. درمان را قطع کنید و سایر جایگزین های درمانی را بر اساس خطر و فایده برای بیمار در نظر بگیرید.

5.8 واکنش های حساسیت مفرط موارد واکنش های حساسیت مفرط پس از بازاریابی، از جمله آنژیوادم و آنافیلاکسی، با CELLCEPT گزارش شده است. این واکنش ها به طور کلی در عرض چند ساعت تا روز بعد پس از شروع CELLCEPT رخ می دهد. در صورت بروز علائم یا علائم واکنش حساسیت مفرط، CELLCEPT را قطع کنید. درمان کنید و تا زمانی که علائم برطرف نشدند نظارت کنید [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید].

5.9 ایمن سازی در طول درمان با CELLCEPT، باید از استفاده از واکسن های زنده ضعیف شده خودداری شود (مانند آنفولانزای داخل بینی، سرخک، اوریون، سرخجه، فلج اطفال دهان، BCG، تب زرد، واریسلا و TY21a) و باید واکسن های تیفوئید TY21a کمتر موثر باشند. به بیماران توصیه کنید قبل از انجام هرگونه واکسیناسیون با پزشک مشورت کنند.

5.10 واکنش های موضعی با تجویز سریع داخل وریدی CELLCEPT محلول داخل وریدی نباید با تزریق داخل وریدی سریع یا بولوس تجویز شود زیرا انفوزیون سریع خطر عوارض جانبی موضعی مانند فلبیت و ترومبوز را افزایش می دهد [به عوارض جانبی (6.1) مراجعه کنید.

5.11 خطرات در بیماران مبتلا به فنیل کتونوری فنیل آلانین می تواند برای بیماران مبتلا به فنیل کتونوری (PKU) مضر باشد. سوسپانسیون خوراکی CELLCEPT حاوی آسپارتام، منبع فنیل آلانین (0.56 میلی گرم فنیل آلانین در میلی لیتر سوسپانسیون) است. قبل از تجویز سوسپانسیون خوراکی CELLCEPT برای بیمار مبتلا به PKU، مقدار ترکیبی روزانه فنیل آلانین از همه منابع، از جمله CELLCEPT را در نظر بگیرید.

5.12 اهدای خون بیماران نباید در طول درمان و حداقل به مدت 6 هفته پس از قطع CELLCEPT خون اهدا کنند زیرا خون یا فرآورده های خونی آنها ممکن است به یک زن با پتانسیل باروری یا یک زن باردار داده شود.

5.13 اهدای مایع منی بر اساس داده های حیوانی، مردان نباید در طول درمان و تا 90 روز پس از قطع CELLCEPT اسپرم اهدا کنند [به استفاده در جمعیت های خاص (8.3) مراجعه کنید].

5.14 اثر داروهای همزمان بر غلظت اسید مایکوفنولیک انواع داروها در صورت مصرف همزمان با CELLCEPT پتانسیل تغییر مواجهه با MPA سیستمیک را دارند. بنابراین، تعیین غلظت MPA در پلاسما قبل و بعد از ایجاد هرگونه تغییر در درمان سرکوب کننده سیستم ایمنی، یا هنگام افزودن یا قطع داروهای همزمان، ممکن است برای اطمینان از ثابت ماندن غلظت MPA مناسب باشد.

5.15 اختلال بالقوه در توانایی رانندگی یا کار با ماشین آلات CELLCEPT ممکن است بر توانایی رانندگی و استفاده از ماشین آلات تأثیر بگذارد. اگر در طول درمان با CELLCEPT دچار خواب آلودگی، گیجی، سرگیجه، لرزش یا افت فشار خون می شوند، بیماران باید از رانندگی یا استفاده از ماشین آلات اجتناب کنند [به عوارض جانبی (6.1) مراجعه کنید].

عوارض جانبی زیر با جزئیات بیشتری در بخش‌های دیگر برچسب مورد بحث قرار گرفته‌اند: سمیت جنینی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید] لنفوم‌ها و سایر بدخیمی‌ها [به هشدارها و احتیاط‌ها 5.2 مراجعه کنید]] عفونت‌های جدی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی مراجعه کنید]: 5. نوتروپنی، آپلازی گلبول قرمز خالص [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید] عوارض گوارشی [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5)] سندرم التهابی حاد مرتبط با محصولات مایکوفنولات [به هشدارها و اقدامات احتیاطی] توجه کنید. اقدامات احتیاطی (5.8) ] شایع ترین عوارض جانبی در آزمایشات بالینی (20٪ یا بیشتر) عبارتند از اسهال، لکوپنی، عفونت، استفراغ، و شواهدی مبنی بر فراوانی بیشتر انواع خاصی از عفونت ها مانند عفونت فرصت طلب وجود دارد. (6.1) برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با Genentech با شماره 1-888-835-2555 یا FDA در 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch.com تماس بگیرید. نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی یک داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است منعکس نشود نرخ های مشاهده شده در عمل در مجموع 1557 بیمار بالغ در طول آزمایشات بالینی محوری برای پیشگیری از رد حاد اندام، CELLCEPT دریافت کردند. از این تعداد، 991 مورد در سه مطالعه کلیوی، 277 مورد در یک مطالعه کبدی و 289 مورد در یک مطالعه قلبی قرار گرفتند. بیماران در تمام بازوهای مورد مطالعه نیز سیکلوسپورین و کورتیکواستروئید دریافت کردند. داده‌هایی که در زیر توضیح داده می‌شوند عمدتاً از پنج کارآزمایی 12 ماهه دوسوکور تصادفی‌سازی‌شده و کنترل‌شده با CELLCEPT در بیماران پیوند کلیه (3) قلب (1) و کبد (1) [نگاه کنید به مطالعات بالینی (14.1، 14.2، و 14.3)]. CELLCEPT خوراکی بروز عوارض جانبی برای CELLCEPT در پنج کارآزمایی تصادفی، مقایسه‌ای، دوسوکور در پیشگیری از رد در بیماران پیوند کلیه، قلب و کبد (دو کارآزمایی با کنترل فعال و یک کارآزمایی با دارونما، یک کارآزمایی با کنترل فعال، و یک کارآزمایی با کنترل فعال و یک کارآزمایی با کنترل فعال، به ترتیب، 14 مطالعه و مطالعه انجام شد. 14.3) ]. سه مطالعه جدید کلیه با مدت 12 ماه، دو سطح دوز خوراکی CELLCEPT (1 گرم دو بار در روز و 1.5 گرم دو بار در روز) را با آزاتیوپرین (2 مطالعه) یا دارونما (1 مطالعه) در هنگام تجویز همراه با سیکلوسپورین (Sandimmune®) و کورتیکواستروئیدها برای جلوگیری از اپیزودهای رد حاد مقایسه کردند. یک مطالعه همچنین شامل درمان القایی ضد تیموسیت گلوبولین (ATGAM®) بود. در مطالعه پیوند قلب جدید با مدت 12 ماه، بیماران CELLCEPT 1.5 گرم دو بار در روز (n=289) یا آزاتیوپرین 1.5 تا 3 mg/kg/day (n=289)، همراه با سیکلوسپورین (Sandimmune® یا Neoral®) و کورتیکواستروئیدها به عنوان درمان نگهدارنده ایمنی دریافت کردند. در مطالعه پیوند کبد جدید با مدت 12 ماه، بیماران CELLCEPT 1 گرم دو بار در روز به صورت داخل وریدی تا 14 روز دریافت کردند و سپس CELLCEPT 1.5 گرم دو بار در روز خوراکی یا آزاتیوپرین 1 تا 2 میلی گرم بر کیلوگرم در روز به صورت داخل وریدی و سپس آزاتیوپرین 1 تا 2 میلی گرم در کیلوگرم یا ترکیبی به صورت سیکلو یا اسپورین در روز. کورتیکواستروئیدها به عنوان درمان سرکوب کننده ایمنی نگهدارنده تعداد کل بیماران ثبت نام شده 565 نفر بود. تقریباً 53 درصد از بیماران پیوند کلیه، 65 درصد از بیماران پیوند قلب و 48 درصد از بیماران پیوند کبد بیش از 1 سال تحت درمان قرار گرفتند. عوارض جانبی گزارش شده در ≥ 20 درصد از بیماران در گروه های درمانی CELLCEPT در زیر ارائه شده است. داده های ایمنی سه مطالعه پیوند کلیه با هم ترکیب شده اند. جدول 5 عوارض جانبی در مطالعات کنترل شده پیوند کلیه، قلب یا کبد De Novo در 20٪ از بیماران در گروه CELLCEPT گزارش شده است. 100 تا 150 میلی گرم در روز دارونما CellCept 3 گرم در روز AZA 1.5 تا 3 میلی گرم بر کیلوگرم در روز CellCept 3 گرم در روز AZA 1 تا 2 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (991=n) (n=326) (n=166) (n=289) (n=289) (n=277) (n=287) کلاس اندام سیستم % % % % % % % عفونت‌ها و آلودگی‌ها عفونت‌های باکتریایی 39.9 33.7 37.3 - - 27.4 26.5 عفونت‌های ویروسی - 26% میزان شیوع کمتر از 0 بود. گنجاندن در جدول - - 31.1 24.9 - - اختلالات خونی و سیستم لنفاوی کم خونی 20.0 23.6 2.4 45.0 47.1 43.0 53.0 اکیموز - - - 20.1 9.7 - - لکوسیتوز - - - 42.6 2.4 34.37. 28.6 24.8 4.2 34.3 43.3 45.8 39.0 ترومبوسیتوپنی - - - 24.2 28.0 38.3 42.2 اختلالات متابولیسم و تغذیه هیپرکلسترولمی - - - 46.0 - 46.0 43.9 - - 4.3 - 4.3 - 4.3 - 4.3 - 4.3 - 4.3 - 4.4 48.8 هیپرکالمی - - - - - 22.0 23.7 هیپوکلسمی - - - - - 30.0 30.0 هیپوکالمی - - - 32.5 26.3 37.2 41.1 هیپومنیزیمی - - - 20.1 14.2 39.0 37.6 اختلالات روانپزشکی افسردگی - - 1 - -4 - 20.20. 39.8 52.3 47.0 اختلالات سیستم عصبی سرگیجه - - - 34.3 33.9 - - سردرد - - - 58.5 55.4 53.8 49.1 لرزش - - - 26.3 25.6 33.9 35.5 33.9 - اختلالات قلبی -21.8 - 22.0 15.7 عروقی اختلالات Hypertension 27.5 32.2 19.3 78.9 74.0 62.1 59.6 Hypotension - - - 34.3 40.1 - - اختلالات تنفسی، قفسه سینه و مدیاستن سرفه - - - 40.5 32.2 - - - 4.3 -4.3 -4.3 - تنگی نفس 30.3 پلورال افیوژن - - - - - 34.3 35.9 اختلالات گوارشی درد شکم 22.4 23.0 11.4 41.9 39.4 62.5 51.2 یبوست - - - 43.6 38.8 -38.8 -Decreed -Aetas .339. 25.3 17.1 اسهال 30.4 20.9 13.9 52.6 39.4 51.3 49.8 سوء هاضمه - - - 22.1 22.1 22.4 20.9 تهوع - - - 56.1 60.2 54.5 51.2 51.2 استفراغ - 1 - - 4.3 اختلالات کبدی صفراوی لاکتات دهیدروژناز خون افزایش یافت - - - 23.5 18.3 - - آنزیم کبدی افزایش یافت - - - - - 24.9 19.2 اختلالات پوستی و بافت های زیر جلدی بثورات - - - 26.0 20.8 - - اختلالات کلیوی و ادراری افزایش یافت -2 -2 -کراتینین خون. 39.8 - - اوره خون افزایش یافت - - - 36.7 34.3 - - اختلالات عمومی و شرایط محل تجویز استنی - - - 49.1 41.2 35.4 33.8 ادم "ادم" شامل ادم محیطی، ادم صورت، ادم کیسه بیضه است. 21.0 28.2 8.4 67.5 55.7 48.4 47.7 Pain «درد» شامل دردهای اسکلتی عضلانی (میالژی، گردن درد، کمردرد) است. 24.8 32.2 9.6 79.2 77.5 74.0 77.5 پیرکسی - - - 56.4 53.6 52.3 56.1 در سه مطالعه کلیوی جدید، بیمارانی که 2 گرم در روز CELLCEPT دریافت می کردند پروفایل ایمنی کلی بهتری نسبت به بیماران دریافت کننده CELLCE 3 g/روز داشتند. بیماری لنفوپرولیفراتیو پس از پیوند (PTLD، سودولنفوم) در 0.4٪ تا 1٪ از بیماران دریافت کننده CELLCEPT (2 گرم یا 3 گرم در روز) با سایر عوامل سرکوب کننده سیستم ایمنی در کارآزمایی های بالینی کنترل شده بیماران پیوند کلیه، قلب و کبد ایجاد شد که حداقل به مدت 1 سال دنبال شد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی مراجعه کنید]. سرطان پوست غیر ملانوما در 1.6% تا 4.2% بیماران و انواع دیگر بدخیمی در 0.7% تا 2.1% بیماران رخ داده است. داده های ایمنی سه ساله در بیماران پیوند کلیه و قلب هیچ تغییر غیرمنتظره ای را در بروز بدخیمی در مقایسه با داده های 1 ساله نشان نداد. در بیماران اطفال، PTLD در 1.35٪ (2/148) تا 12 ماه پس از پیوند مشاهده شد. سیتوپنی ها، از جمله لکوپنی، کم خونی، ترومبوسیتوپنی و پان سیتوپنی یک خطر شناخته شده مرتبط با مایکوفنولات هستند و ممکن است منجر به بروز عفونت و خونریزی شود یا در بروز آن نقش داشته باشد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]. نوتروپنی شدید (ANC <0.5 × 103 /µL) در حداکثر 2٪ از بیماران پیوند کلیه، تا 2.8٪ از بیماران پیوند قلب و تا 3.6٪ از بیماران پیوند کبد که CELLCEPT 3 گرم در روز دریافت می کنند، ایجاد شده است [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) و دوز و تجویز مراجعه کنید] (2). شایع‌ترین عفونت‌های فرصت‌طلب در بیمارانی که CELLCEPT با سایر سرکوب‌کننده‌های ایمنی دریافت می‌کردند، کاندیدا مخاط جلدی، ویرمی/سندرم CMV و هرپس سیمپلکس بود. نسبت بیماران مبتلا به ویرمی / سندرم CMV 13.5٪ بود. در بیماران دریافت کننده CELLCEPT (2 گرم یا 3 گرم) در مطالعات کنترل شده برای پیشگیری از رد کلیه، قلب یا کبد، عفونت/سپسیس کشنده تقریباً در 2٪ از بیماران کلیوی و قلبی و در 5٪ از بیماران کبدی رخ داد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]. جدی ترین اختلالات گوارشی گزارش شده زخم و خونریزی بود که خطرات شناخته شده مرتبط با CELLCEPT هستند. زخم‌های دهان، مری، معده، اثنی عشر و روده اغلب با خونریزی عارضه می‌شوند، همچنین هماتمز، ملنا و اشکال هموراژیک گاستریت و کولیت معمولاً در طول کارآزمایی‌های بالینی محوری گزارش شده‌اند، در حالی که شایع‌ترین اختلالات گوارشی اسهال و اسهال بود. بررسی آندوسکوپی بیماران مبتلا به اسهال مرتبط با CELLCEPT موارد جدا شده از آتروفی پرزهای روده را نشان داد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) مراجعه کنید]. عوارض جانبی زیر با بروز 3% تا <20% در بیماران پیوند کلیه، قلب و کبد تحت درمان با CELLCEPT، همراه با سیکلوسپورین و کورتیکواستروئیدها گزارش شد. جدول 6 عوارض جانبی در مطالعات کنترل شده پیوند کلیه، قلب یا کبد در 3٪ تا <20٪ از بیماران تحت درمان با CELLCEPT در ترکیب با سیکلوسپورین و کورتیکواستروئیدها گزارش شده است. اختلال انعقاد لنفاوی، اکیموز، پان سیتوپنی هماچوری ادراری تناسلی افت فشار خون قلبی عروقی اسیدوز متابولیک و تغذیه، افزایش آلکالین فسفاتاز، هیپرلیپمی، هیپوفسفاتمی، کاهش وزن ازوفاژیت گوارشی، نفخ، ورم معده، خونریزی معده و روده، هپاتیت، استفراغ معده، ورم روده نئوپلاسم خوش خیم، بدخیم و نامشخص پوست و ضمائم نئوپلاسم خوش خیم پوست، کارسینوم پوست حالت سردرگمی روانپزشکی هیپرتونی عصبی، پارستزی، خواب آلودگی آرترالژی اسکلتی عضلانی، میاستنی کودکان نوع و فراوانی عوارض جانبی در یک مطالعه بالینی برای پیشگیری از رد پیوند کلیه در 100 بیمار کودک 18 ساله مبتلا به PT با سن 3 ماه تا C. 600 میلی گرم در متر مربع دو بار در روز (تا 1 گرم دو بار). روزانه) به طور کلی مشابه موارد مشاهده شده در بیماران بزرگسالی بود که با دوز 1 گرم کپسول CELLCEPT دو بار در روز مصرف می کردند، به استثنای درد شکمی، تب، عفونت، درد، سپسیس، اسهال، استفراغ، فارنژیت، عفونت دستگاه تنفسی، فشار خون بالا، لکوپنی و کم خونی که در بیماران مبتلا به دیابت بیشتر مشاهده شد. اطلاعات ایمنی در بیماران پیوند قلب کودکان یا پیوند کبد کودکان تحت درمان با CELLCEPT توسط یک مطالعه برچسب باز در بیماران پیوند کبد کودکان و انتشارات پشتیبانی می شود. نوع و فراوانی عوارض جانبی گزارش شده با موارد مشاهده شده در بیماران اطفال پس از پیوند کلیه و در بزرگسالان مطابقت دارد. سالمندان بیماران سالمند (بیش از 65 سال)، به ویژه آنهایی که CELLCEPT را به عنوان بخشی از یک رژیم سرکوب کننده سیستم ایمنی ترکیبی دریافت می کنند، ممکن است در معرض خطر ابتلا به برخی عفونت ها (از جمله بیماری تهاجمی بافتی سیتومگالوویروس [CMV]) و احتمالاً خونریزی گوارشی و احتقان های ریوی و بیماری های جوان باشند. (5.3) و واکنش های نامطلوب (6.1) ]. CELLCEPT داخل وریدی مشخصات ایمنی CELLCEPT Intravenous از یک مطالعه مقایسه ای کنترل شده دوسوکور در مورد ایمنی 2 گرم در روز CELLCEPT داخل وریدی و خوراکی در بیماران پیوند کلیه در دوره بلافاصله پس از پیوند (در 5 روز اول) تعیین شد. تحریک وریدی بالقوه CELLCEPT Intravenous با مقایسه واکنش‌های جانبی مربوط به انفوزیون وریدی محیطی CELLCEPT داخل وریدی با آنهایی که در گروه دارونما داخل وریدی مشاهده شد، ارزیابی شد. بیماران گروه دارونما داروی فعال را از راه خوراکی دریافت کردند. عوارض جانبی منتسب به انفوزیون ورید محیطی فلبیت و ترومبوز بود که هر دو در 4% در بیماران تحت درمان با CELLCEPT داخل وریدی مشاهده شد.

6.2 تجارب پس از بازاریابی عوارض جانبی زیر در طول استفاده پس از تایید CELLCEPT شناسایی شده است. از آنجایی که این واکنش‌ها به‌طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می‌شوند، همیشه نمی‌توان فراوانی آن‌ها را به‌طور قابل اعتماد تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد: سمیت جنینی- جنینی: ناهنجاری‌های مادرزادی و سقط‌های خودبه‌خودی، عمدتاً در سه ماهه اول، به دنبال قرار گرفتن در معرض مایکوفنولات موفتیل (MMF) همراه با سایر سرکوب‌کننده‌های ایمنی در دوران بارداری گزارش شده است [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) و استفاده در جمعیت‌های خاص (8.1)، (8.3) مراجعه کنید. ناهنجاری های مادرزادی عبارتند از: - ناهنجاری های صورت: شکاف لب، شکاف کام، میکروگناتیا، هیپرتلوریسم مدارها - ناهنجاری‌های گوش و چشم: شکل غیرطبیعی یا عدم وجود گوش خارجی / میانی، کولوبوما، میکروفتالموس - ناهنجاری‌های انگشتان: چند داکتیلی، سینداکتیلی، براکی‌داکتیلی، ابوننتال و عارضه‌های براکی‌داکتیلی، عارضه‌های کاردیاک: - ناهنجاری های مری: آترزی مری - ناهنجاری های سیستم عصبی: مانند اسپینا بیفیدا. قلبی عروقی: ترومبوز وریدی در بیماران تحت درمان با CELLCEPT به صورت داخل وریدی گزارش شده است. گوارشی: کولیت، پانکراتیت هماتولوژیک و لنفاوی: نارسایی مغز استخوان، موارد آپلازی گلبول قرمز خالص (PRCA) و هیپوگاماگلوبولینمی در بیماران تحت درمان با CELLCEPT در ترکیب با سایر عوامل سرکوب کننده سیستم ایمنی گزارش شده است [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید]. ایمنی: واکنش‌های حساسیت مفرط، از جمله آنافیلاکسی و آنژیوادم [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.8) مراجعه کنید]، هیپوگاماگلوبینمی. عفونت ها: مننژیت، اندوکاردیت عفونی، سل، عفونت مایکوباکتریال آتیپیک، لوکوآنسفالوپاتی چند کانونی پیشرونده، عفونت ویروس BK، فعال شدن مجدد ویروسی هپاتیت B و هپاتیت C، عفونت های تک یاخته ای [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3)]. تنفسی: برونشکتازی، بیماری بینابینی ریه، فیبروز ریوی کشنده، به ندرت گزارش شده است و باید در تشخیص افتراقی علائم ریوی از تنگی نفس تا نارسایی تنفسی در بیماران پس از پیوند دریافت کننده CELLCEPT در نظر گرفته شود. عروقی: لنفوسل

بیماران مرد: به بیماران مرد فعال جنسی و/یا شریک زن آنها توصیه می شود در طول درمان بیمار مرد و حداقل 90 روز پس از قطع درمان از روش های پیشگیری از بارداری موثر استفاده کنند (8.3).

8.1 خلاصه خطر بارداری استفاده از مایکوفنولات موفتیل (MMF) در دوران بارداری با افزایش خطر سقط جنین در سه ماهه اول بارداری و افزایش خطر ناهنجاری های مادرزادی متعدد در سیستم های چند اندام مرتبط است [به داده های انسانی مراجعه کنید]. تجویز خوراکی مایکوفنولات به موش‌ها و خرگوش‌ها در طول دوره اندام‌زایی باعث ایجاد ناهنجاری‌های مادرزادی و از دست دادن بارداری در دوزهای کمتر از دوز بالینی توصیه شده (0.01 تا 0.05 برابر دوز بالینی توصیه شده در بیماران پیوند کلیه و قلب) شد [به داده‌های حیوانی مراجعه کنید]. داروهای سرکوب کننده ایمنی جایگزین با پتانسیل کمتر برای سمیت جنینی را در نظر بگیرید. خطرات و مزایای CELLCEPT باید با زن باردار در میان گذاشته شود. خطر پس زمینه تخمینی از دست دادن بارداری و ناهنجاری های مادرزادی در جمعیت های پیوند عضو مشخص نیست. در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. داده های انسانی طیفی از ناهنجاری های مادرزادی (شامل ناهنجاری های متعدد در نوزادان منفرد) در 23 تا 27 درصد از تولدهای زنده در حاملگی های در معرض MMF بر اساس داده های منتشر شده از ثبت بارداری گزارش شده است. ناهنجاری هایی که ثبت شده اند شامل ناهنجاری های گوش خارجی، چشم و سایر ناهنجاری های صورت از جمله شکاف لب و کام، و ناهنجاری های اندام های انتهایی، قلب، مری، کلیه و سیستم عصبی هستند. بر اساس داده های منتشر شده از ثبت بارداری، خطر از دست دادن بارداری در سه ماهه اول به دنبال قرار گرفتن در معرض MMF بین 45 تا 49 درصد گزارش شده است. داده های حیوانی در مطالعات سم شناسی تولیدمثلی حیوانات، در غیاب سمیت مادری، میزان جذب و ناهنجاری های جنینی افزایش یافته است. تجویز خوراکی MMF به موش های باردار از روز 7 تا 16 حاملگی باعث افزایش مرگ و میر جنینی و ناهنجاری های جنینی از جمله آنوفتالمی، آگناتیا و هیدروسفالی در دوزهای معادل 0.015 و 0.01 برابر دوزهای توصیه شده برای انسان برای بیماران کلیوی و قلبی می شود. تجویز خوراکی MMF به خرگوش‌های باردار از روز 7 تا 19 حاملگی باعث افزایش مرگ‌ومیر جنینی و ناهنجاری‌های جنینی شامل اکتوپی کوردیس، کلیه‌های نابجا، فتق دیافراگم و فتق ناف با دوزهای کمتر از 0.05 و 0.03 برابر برای بیماران پیوندی شده و 0.03 برابر برای بیمارانی که به طور صحیح پیوند انجام می‌شوند، افزایش می‌یابد. BSA

8.2 خلاصه خطر شیردهی هیچ اطلاعاتی در مورد وجود مایکوفنولات در شیر انسان یا اثرات آن بر تولید شیر وجود ندارد. اطلاعات محدودی در ثبت ملی ثبت بارداری پیوند در مورد اثرات مایکوفنولات بر روی کودک شیرده وجود دارد [به داده ها مراجعه کنید]. مطالعات روی موش های تحت درمان با MMF نشان داده است که اسید مایکوفنولیک (MPA) در شیر وجود دارد. از آنجایی که داده‌های موجود محدود است، نمی‌توان خطرات احتمالی را برای نوزاد شیرده حذف کرد. فواید رشدی و سلامتی تغذیه با شیر مادر باید همراه با نیاز بالینی مادر به CELLCEPT و هرگونه عوارض جانبی احتمالی بر روی شیرخوار شیرخوار از CELLCEPT یا بیماری زمینه ای مادر در نظر گرفته شود. اطلاعات محدود اطلاعات از ثبت ملی پیوند بارداری در دسترس است. از هفت نوزادی که توسط ثبت ملی پیوند بارداری گزارش شده است که در زمانی که مادر مایکوفنولات مصرف می‌کرده با شیر مادر تغذیه شده‌اند، همه در هفته‌های 34 تا 40 بارداری متولد شده‌اند و تا 14 ماهگی با شیر مادر تغذیه شده‌اند. هیچ عارضه جانبی گزارش نشده است.

8.3 زنان و مردان دارای پتانسیل باروری زنان دارای پتانسیل باروری باید از افزایش خطر از دست دادن بارداری سه ماهه اول و ناهنجاری های مادرزادی آگاه شوند و باید در مورد پیشگیری و برنامه ریزی بارداری مشاوره شوند. برنامه ریزی بارداری برای بیمارانی که قصد بارداری دارند، در صورت امکان، داروهای سرکوب کننده ایمنی جایگزین با پتانسیل کمتر برای سمیت جنینی را در نظر بگیرید. خطرات و مزایای CELLCEPT باید با بیمار در میان گذاشته شود. تست بارداری برای جلوگیری از قرار گرفتن در معرض برنامه ریزی نشده در دوران بارداری، تمام زنان دارای پتانسیل باروری باید بلافاصله قبل از شروع CELLCEPT یک آزمایش بارداری یا آزمایش ادرار با حساسیت حداقل 25 mIU/mL انجام دهند. 8 تا 10 روز بعد باید تست بارداری دیگری با همین حساسیت انجام شود. آزمایش های مکرر بارداری باید در طول ویزیت های پیگیری معمول انجام شود. نتایج تمام آزمایشات بارداری باید با بیمار در میان گذاشته شود. در صورت مثبت بودن تست حاملگی، در صورت امکان، داروهای سرکوب کننده ایمنی جایگزین با پتانسیل کمتر برای سمیت جنینی را در نظر بگیرید. بیماران زن پیشگیری از بارداری زنان دارای پتانسیل باروری که از CELLCEPT استفاده می کنند باید مشاوره پیشگیری از بارداری را دریافت کرده و از روش های قابل قبول پیشگیری از بارداری استفاده کنند (جدول 9 را برای روش های قابل قبول پیشگیری از بارداری ببینید). بیماران باید در طول کل درمان با CELLCEPT و به مدت 6 هفته پس از قطع CELLCEPT از کنترل بارداری قابل قبول استفاده کنند، مگر اینکه بیمار خودداری کند. بیماران باید بدانند که CELLCEPT سطوح خونی هورمون های قرص ضد بارداری خوراکی را کاهش می دهد و از نظر تئوری می تواند اثربخشی آن را کاهش دهد [به تداخلات دارویی (7.2) مراجعه کنید]. جدول 9 روش های قابل قبول پیشگیری از بارداری برای زنان بالقوه باروری از گزینه های کنترل بارداری زیر انتخاب کنید: روش 1 روش برای استفاده به تنهایی از دستگاه های داخل رحمی (IUD) عقیم سازی لوله ها شریک بیمار وازکتومی یا گزینه 2 روش های هورمونی انتخاب 1 روش مانع را انتخاب کنید 1 را انتخاب کنید یک روش هورمونی و یک روش مانع را انتخاب کنید استروژن و پروژسترون قرص ضد بارداری خوراکی پروژینال ایمپلنت و دیافراگم با اسپرم کش درپوش دهانه رحم با اسپرم کش اسفنج ضد بارداری کاندوم مردانه کاندوم زنانه یا گزینه 3 روش های مانع انتخاب 1 روش مانع انتخاب کنید 1 روش مانع از هر ستون را انتخاب کنید (باید دو روش انتخاب کنید) دیافراگم با اسپرم کش کلاه دهانه رحم با اسپرم کش اسفنج پیشگیری از بارداری و کاندوم مردانه اثرات سوء ژنتیکی روی حیوانات مشاهده شده است. قرار گرفتن در معرض بیش از حد درمانی انسان قرار گرفتن در معرض تقریبا 1.25 برابر. بنابراین، خطر اثرات ژنوتوکسیک بر سلول های اسپرم را نمی توان رد کرد. بر اساس این خطر بالقوه، به بیماران مرد فعال از نظر جنسی و/یا شرکای زن آنها توصیه می شود در طول درمان بیمار مرد و حداقل 90 روز پس از قطع درمان، از پیشگیری موثر از بارداری استفاده کنند. همچنین، بر اساس خطر بالقوه اثرات ژنوتوکسیک، بیماران مرد نباید در طول درمان با CELLCEPT و حداقل تا 90 روز پس از قطع درمان، اسپرم اهدا کنند [به مصرف در جمعیت های خاص (8.1)، سم شناسی غیر بالینی (13.1)، اطلاعات مشاوره بیمار (17.9) مراجعه کنید.

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی در بیماران کودکان 3 ماهه و بالاتر برای پیشگیری از رد عضو پیوندهای آلوژنیک کلیه، قلب یا کبد ثابت شده است. پیوند کلیه استفاده از CELLCEPT در این جمعیت با شواهد حاصل از مطالعات کافی و به خوبی کنترل شده از CELLCEPT در بزرگسالان با داده های اضافی از یک مطالعه برچسب باز، فارماکوکینتیک و ایمنی CELLCEPT در بیماران اطفال پس از دریافت پیوند کلیه آلوژنیک (100 بیمار، 3 ماهه تا 18 سال) و تجویز مجدد (تغییر سن 2 سال) پشتیبانی می شود. (6.1) , فارماکولوژی بالینی (12.3) , مطالعات بالینی (14.1) ] . پیوند قلب و پیوند کبد استفاده از CELLCEPT در بیماران پیوند قلب و پیوند کبد کودکان توسط مطالعات کافی و کنترل شده و داده های فارماکوکینتیک در بیماران پیوند قلب و پیوند کبد بزرگسالان پشتیبانی می شود. داده های حمایتی اضافی شامل داده های فارماکوکینتیک در بیماران پیوند کلیه کودکان و پیوند کبد کودکان (8 بیمار پیوند کبد، 9 ماه تا 5 سال، در یک مطالعه برچسب باز، فارماکوکینتیک و ایمنی) و شواهد منتشر شده از اثربخشی و ایمنی بالینی در بیماران پیوند قلب کودکان و پیوند کبد اطفال [نگاه کنید به دوز و نحوه تجویز (3، 2. 2.4)، عوارض جانبی (6.1)، فارماکولوژی بالینی (12.3)، مطالعات بالینی (14.1) ].

8.5 استفاده در سالمندان مطالعات بالینی CELLCEPT شامل تعداد کافی از افراد 65 ساله و بالاتر برای تعیین اینکه آیا آنها متفاوت از افراد جوانتر پاسخ می دهند یا خیر را شامل نشد. سایر تجربیات بالینی گزارش شده، تفاوت‌هایی را در پاسخ‌ها بین بیماران سالمند و جوان‌تر شناسایی نکرده‌اند. به طور کلی، انتخاب دوز برای یک بیمار سالمند باید وجود کاهش عملکرد کبدی، کلیوی یا قلبی و درمان های دارویی همزمان را در نظر بگیرد [به واکنش های جانبی (6.1)، تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید.

8.6 بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی بیماران با پیوند کلیه در بیماران پیوند کلیه که پس از عمل با تاخیر در عملکرد پیوند مواجه می شوند، نیازی به تنظیم دوز نیست، اما بیماران باید به دقت تحت نظر باشند [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید. در بیماران پیوند کلیه با اختلال شدید مزمن پیوند (GFR <25 ml/min/1.73 m2)، هیچ تنظیم دوز لازم نیست. با این حال، از دوزهای بیشتر از 1 گرم که دو بار در روز تجویز می شود باید اجتناب شود. بیماران مبتلا به پیوند قلب و کبد هیچ اطلاعاتی در مورد بیماران پیوند قلب یا کبد با نارسایی مزمن کلیوی در دسترس نیست. CELLCEPT ممکن است برای بیماران پیوند قلب یا کبد با نارسایی مزمن کلیوی شدید استفاده شود اگر مزایای بالقوه بیشتر از خطرات بالقوه باشد.

8.7 بیماران مبتلا به نارسایی کبدی بیماران با پیوند کلیه هیچ تنظیم دوز برای بیماران پیوند کلیه با بیماری شدید پارانشیم کبدی توصیه نمی شود. با این حال، مشخص نیست که آیا تنظیم دوز برای بیماری کبدی با علل دیگر مورد نیاز است یا خیر [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. بیماران با پیوند قلب هیچ اطلاعاتی در مورد بیماران پیوند قلب با بیماری پارانشیم شدید کبدی در دسترس نیست.

12.1 مکانیسم اثر مایکوفنولات موفتیل (MMF) پس از مصرف خوراکی جذب شده و به اسید مایکوفنولیک (MPA)، متابولیت فعال هیدرولیز می شود. MPA یک مهارکننده غیررقابتی انتخابی دو ایزوفرم (نوع I و نوع II) اینوزین مونوفسفات دهیدروژناز (IMPDH) است که منجر به مهار مسیر de novo سنتز نوکلئوتید گوانوزین می شود و سنتز DNA را مسدود می کند. مکانیسم اثر MPA چند وجهی است و شامل اثرات بر روی نقاط بازرسی سلولی مسئول برنامه ریزی متابولیک لنفوسیت ها است. MPA فعالیت های رونویسی در لنفوسیت ها را از حالت تکثیر به فرآیندهای کاتابولیک تغییر می دهد. مطالعات آزمایشگاهی نشان می‌دهد که MPA با سرکوب مسیرهای Akt/mTOR و STAT5 که مربوط به متابولیسم و ​​بقا هستند، فعالیت‌های رونویسی را در لنفوسیت‌های CD4 + T انسانی تعدیل می‌کند و منجر به وضعیت بی‌ارژیک سلول‌های T می‌شود که در نتیجه سلول‌ها کمتر به تحریک آنتی ژنی پاسخ می‌دهند. علاوه بر این، MPA بیان محرک های منفی مانند CD70، PD-1، CTLA-4 و فاکتور رونویسی FoxP3 را افزایش داد و همچنین بیان محرک های مثبت CD27 و CD28 را کاهش داد. MPA پاسخ های تکثیری لنفوسیت های T و B را به تحریک میتوژنیک و آلو آنتی ژن، پاسخ های آنتی بادی و همچنین تولید سیتوکین ها از لنفوسیت ها و مونوسیت ها مانند GM-CSF، IFN-ɣ، IL-17 و TNF-α کاهش می دهد. علاوه بر این، MPA از گلیکوزیلاسیون گلیکوپروتئین‌های لنفوسیتی و مونوسیتی که در چسبندگی بین سلولی به سلول‌های اندوتلیال نقش دارند، جلوگیری می‌کند و ممکن است از جذب لکوسیت‌ها در محل‌های التهاب و رد پیوند جلوگیری کند. به طور کلی، اثر MPA سیتواستاتیک و برگشت پذیر است.

12.2 فارماکودینامیک کمبود اطلاعات در مورد اثرات فارماکودینامیک MMF وجود دارد.

12.3 فارماکوکینتیک جذب پس از تجویز خوراکی و داخل وریدی، MMF تحت تبدیل کامل به MPA، متابولیت فعال می شود. در 12 داوطلب سالم، میانگین فراهمی زیستی مطلق MMF خوراکی نسبت به MMF داخل وریدی 94 درصد بود. نشان داده شده است که دو قرص 500 میلی گرمی CELLCEPT معادل زیستی چهار کپسول 250 میلی گرمی CELLCEPT هستند. نشان داده شده است که پنج میلی‌لیتر از سوسپانسیون خوراکی 200 میلی‌گرم بر میلی‌لیتر CELLCEPT معادل زیستی چهار کپسول 250 میلی‌گرمی است. برآورد پارامترهای فارماکوکینتیک میانگین (± SD) برای MPA پس از تجویز MMF به صورت تک دوز به داوطلبان سالم و دوزهای متعدد به بیماران پیوند کلیه، قلب و کبد، در جدول 10 نشان داده شده است. به نظر می رسد ناحیه زیر منحنی زمان غلظت پلاسما (AUC) برای MPA در بیماران پیوند کلیه که چندین دوز خوراکی MMF تا دوز روزانه 3 گرم (1.5 گرم دو بار در روز) دریافت می کنند، به صورت متناسب با دوز افزایش می یابد (جدول 10 را ببینید). جدول 10 پارامترهای فارماکوکینتیک برای MPA [میانگین (± SD)] پس از تجویز MMF به داوطلبان سالم (تک دوز)، و بیماران پیوند کلیه، قلب و کبد (چند دوز) داوطلبان سالم دوز/مسیر T max (h) C max (mcLch) دوز 1 گرم/خوراکی 0.80 (±0.36) (n=129) 24.5 (±9.5) (n=129) 63.9 (±16.2) (n=117) بیماران پیوند کلیه (دو بار در روز دوز) زمان پس از پیوند دوز/مسیر T max (h) C max (mcg/mL) فاصله بین دوز AUC(0-12h) (mcg∙h/mL) 5 روز 1 گرم در IV 1.58 (0.46±) (n=31) 12.0 (3.82±) (1.81±) (1.8 ±) (n=3.1) 6 روز 1 گرم/خوراکی 1.33 (±1.05) (n=31) 10.7 (±4.83) (n=31) 32.9 (±15.0) (n=31) زودرس (کمتر از 40 روز) 1 گرم/خوراکی 1.31 (±) 1.31 (± 0.75) (0.75±) (n. 27.3 (±10.9) (n=25) زودرس (کمتر از 40 روز) 1.5 گرم / خوراکی 1.21 (0.81±) (n=27) 13.5 (±8.18) (n=27) 38.4 (15.4±) (n=27) دیرهنگام (بیشتر از 3 ماه) 1.5 گرم/خوراکی 0.90 (0.24±) (n=23) 24.1 (n=3.5) (3.5±4.3) (n=23) بیماران پیوند قلب (دو بار در روز) زمان پس از پیوند دوز/مسیر T max (h) C max (mcg/mL) فاصله بین دوز AUC(0-12h) (mcg∙h/mL) اوایل (روز قبل از ترخیص) 1.5 گرم/خوراکی (1.5=1.3) (6.8±) (n=11) 43.3 (±20.8) (n=9) دیر (بیشتر از 6 ماه) 1.5 گرم/خوراکی 1.1 (0.7±) (n=52) 20.0 (±9.4) (n=52)

مقادیر AUC (0-12h) 54.1 نقل‌شده از داده‌های نمونه‌های جمع‌آوری‌شده طی 4 ساعت برون‌یابی می‌شوند. (20.4±) (49=n) بیماران پیوند کبد (دو بار در روز) زمان پس از پیوند دوز/مسیر T max (h) C max (mcg/mL) فاصله بین دوز AUC (0-12h) (mcg∙h/mL) 4 تا 9 روز 1 g/iv ± 2.0 (0.5 ± 0.5) (12.7±) (n=22) 34.0 (±17.4) (n=22) زودرس (5 تا 8 روز) 1.5 گرم/خوراکی 1.15 (0.432±) (n=20) 13.1 (±6.76) (n=20) 29.2 (Te از 12 G± ماه) 1.5 گرم / خوراکی 1.54 (±0.51) (n=6) 19.3 (±11.7) (n=6) 49.3 (±14.8) (n=6) در اوایل دوره پس از پیوند (کمتر از 40 روز پس از پیوند)، بیماران پیوند کلیه، قلب و کبد دارای میانگین MPA AUCs تقریباً 20% تا 41% کمتر و میانگین C max تقریباً 4.4% کمتر در مقایسه با 32% بودند تا 6 ماه پس از پیوند) (غیر ثابت بودن در فارماکوکینتیک MPA). میانگین مقادیر MPA AUC پس از تجویز 1 گرم دو بار در روز CELLCEPT وریدی به مدت 2 ساعت به بیماران پیوند کلیه به مدت 5 روز، حدود 24 درصد بیشتر از مقادیر مشاهده شده پس از تجویز خوراکی دوز مشابه در مرحله بلافاصله پس از پیوند بود. در بیماران پیوند کبد، تجویز 1 گرم دو بار در روز CELLCEPT داخل وریدی و به دنبال آن 1.5 گرم دو بار در روز CELLCEPT خوراکی منجر به تخمین میانگین MPA AUC مشابه با آنچه در بیماران پیوند کلیه که 1 گرم CELLCEPT دو بار در روز تجویز شده بود، شد. اثر غذای غذا (27 گرم چربی، 650 کالری) هیچ تاثیری بر میزان جذب (MPA AUC) MMF در دوزهای 1.5 گرم دو بار در روز به بیماران پیوند کلیه نداشت. با این حال، MPA C max 40٪ در حضور غذا کاهش یافت [دوز و نحوه تجویز (2.1) را ببینید]. توزیع میانگین (±SD) حجم ظاهری توزیع MPA در 12 داوطلب سالم تقریباً 3.6 (1.5±) L/kg بود. در غلظت های مرتبط بالینی، MPA 97% به آلبومین پلاسما متصل می شود. متابولیت فنلی گلوکورونید MPA (MPAG) در محدوده غلظت MPAG که معمولاً در بیماران پیوند کلیه پایدار دیده می شود، 82% به آلبومین پلاسما متصل می شود. با این حال، در غلظت های بالاتر MPAG (در بیماران مبتلا به نارسایی کلیه یا تاخیر در عملکرد پیوند کلیه مشاهده شد)، اتصال MPA ممکن است در نتیجه رقابت بین MPAG و MPA برای اتصال پروتئین کاهش یابد. میانگین نسبت خون به پلاسما غلظت رادیواکتیویته تقریباً 0.6 بود که نشان می‌دهد MPA و MPAG به طور گسترده در بخش‌های سلولی خون توزیع نمی‌شوند. مطالعات آزمایشگاهی برای ارزیابی اثر سایر عوامل بر روی اتصال MPA به آلبومین سرم انسانی (HSA) یا پروتئین های پلاسما نشان داد که سالیسیلات (در 25 میلی گرم در دسی لیتر با آلبومین سرم انسانی) و MPAG (در ≥ 460 میکروگرم در میلی لیتر با پروتئین های پلاسما) کسر آزاد MPA را افزایش می دهد. MPA در غلظت های بالای 100 میکروگرم در میلی لیتر تأثیر کمی بر اتصال وارفارین، دیگوکسین یا پروپرانولول داشت، اما اتصال تئوفیلین را از 53% به 45% و فنی توئین را از 90% به 87% کاهش داد. میانگین حذف (±SD) نیمه عمر ظاهری و کلیرانس پلاسمایی MPA به ترتیب 17.9 (6.5±) ساعت و 193 (48±) میلی لیتر در دقیقه پس از مصرف خوراکی و 16.6 (±5.8) ساعت و 177 (±31) میلی لیتر در دقیقه پس از تجویز داخل وریدی است. متابولیسم داروی اصلی، MMF، می تواند به صورت سیستمیک در طول انفوزیون داخل وریدی اندازه گیری شود. با این حال، تقریباً 5 دقیقه پس از قطع انفوزیون یا پس از تجویز خوراکی، غلظت MMF کمتر از حد کمیت (0.4 میکروگرم در میلی لیتر) است. متابولیسم به MPA به طور پیش سیستمی پس از دوز خوراکی رخ می دهد. MPA عمدتاً توسط گلوکورونیل ترانسفراز متابولیزه می شود و MPAG را تشکیل می دهد که از نظر دارویی فعال نیست. در داخل بدن، MPAG در طی گردش مجدد روده کبدی به MPA تبدیل می شود. متابولیت های زیر از نصفه 2-هیدروکسی اتیل-مورفولینو نیز پس از تجویز خوراکی MMF به افراد سالم در ادرار بازیابی می شوند: N-(2-کربوکسی متیل)-مورفولین، N-(2-هیدروکسی اتیل)-مورفولین، و N-اکسید N-(2-هیدروکسی اتیل)-مورفولین. به دلیل گردش مجدد کبدی MPAG/MPA، پیک های ثانویه در پروفایل غلظت-زمان MPA پلاسما معمولاً 6 تا 12 ساعت پس از مصرف مشاهده می شود. جداکننده‌های صفرا، مانند کلستیرامین، AUC MPA را با تداخل در گردش مجدد روده کبدی دارو کاهش می‌دهند [مطالعات تداخل دارویی و دوز بیش از حد را در زیر ببینید]. دفع مقدار ناچیزی از دارو به صورت MPA (کمتر از 1 درصد دوز) از طریق ادرار دفع می شود. MMF نشاندار شده خوراکی منجر به بهبود کامل دوز تجویز شده شد، با 93٪ از دوز تجویز شده در ادرار و 6٪ در مدفوع بهبود یافت. بیشتر (حدود 87٪) از دوز تجویز شده از طریق ادرار به صورت MPAG دفع می شود. در غلظت‌های بالینی، MPA و MPAG معمولاً با همودیالیز حذف نمی‌شوند. با این حال، در غلظت های بالای MPAG پلاسما (بیش از 100 میکروگرم در میلی لیتر)، مقدار کمی از MPAG حذف می شود. افزایش غلظت پلاسمایی متابولیت های MMF (افزایش MPA 50٪ و MPAG حدود 3 تا 6 برابر افزایش) در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی مشاهده می شود [به جمعیت های خاص مراجعه کنید]. جمعیت های خاص بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی میانگین (± انحراف معیار) پارامترهای فارماکوکینتیک برای MPA پس از تجویز MMF خوراکی که به صورت تک دوز به افراد غیر پیوندی با نارسایی کلیوی داده می شود در جدول 11 ارائه شده است. در یک مطالعه تک دوز، MMF به صورت کپسول یا انفوزیون داخل وریدی طی 40 دقیقه تجویز شد. AUC MPA پلاسما پس از دوز خوراکی در داوطلبان مبتلا به نارسایی مزمن کلیوی (GFR < 25 میلی لیتر در دقیقه / 1.73 متر مربع) در مقایسه با داوطلبان سالم (GFR > 80 میلی لیتر در دقیقه / 1.73 متر مربع) حدود 75 درصد بیشتر بود. علاوه بر این، AUC MPAG پلاسما تک دوز در داوطلبان با نارسایی شدید کلیوی 3 تا 6 برابر بیشتر از داوطلبان با نارسایی کلیوی خفیف یا داوطلبان سالم بود که مطابق با حذف شناخته شده MPAG از کلیه بود. هیچ داده ای در مورد ایمنی قرار گرفتن طولانی مدت در معرض این سطح MPAG در دسترس نیست. AUC MPA پلاسما پس از دوز وریدی تک دوز (1 گرم) برای داوطلبان (4 نفر) با نارسایی مزمن کلیوی (GFR < 25 میلی لیتر در دقیقه / 1.73 متر مربع) 62.4 میکروگرم در ساعت در میلی لیتر (19.3±) مشاهده شد. دوزهای متعدد MMF در بیماران مبتلا به نارسایی مزمن کلیوی مورد مطالعه قرار نگرفته است. بیماران با عملکرد یا عدم عملکرد پیوند کلیوی تاخیری در بیماران با تاخیر در عملکرد پیوند کلیه پس از پیوند، میانگین MPA AUC (0-12 ساعت) با بیمارانی که پس از پیوند بدون تاخیر در عملکرد پیوند کلیه مشاهده می‌شد، قابل مقایسه بود. پتانسیل افزایش گذرا در کسر آزاد و غلظت MPA پلاسما در بیماران مبتلا به تاخیر در عملکرد پیوند کلیه وجود دارد. با این حال، به نظر نمی‌رسد در بیمارانی که عملکرد پیوند کلیوی دارند، تنظیم دوز ضروری نباشد. میانگین AUC MPAG پلاسما (0-12 ساعت) 2 تا 3 برابر بیشتر از بیماران پس از پیوند بدون تاخیر در عملکرد پیوند کلیه بود [دوز و نحوه تجویز (2.5) را ببینید]. در هشت بیمار با عدم عملکرد پیوند اولیه پس از پیوند کلیه، غلظت پلاسمایی MPAG پس از دوزهای متعدد به مدت 28 روز، حدود 6 تا 8 برابر انباشته شد. تجمع MPA حدود 1 برابر تا 2 برابر بود. فارماکوکینتیک MMF با همودیالیز تغییر نمی کند. همودیالیز معمولا MPA یا MPAG را حذف نمی کند. در غلظت های بالای MPAG (بیش از 100 میکروگرم در میلی لیتر)، همودیالیز تنها مقادیر کمی از MPAG را حذف می کند. بیماران مبتلا به نارسایی کبدی میانگین (± SD) پارامترهای فارماکوکینتیک برای MPA پس از تجویز MMF خوراکی که به صورت تک دوز به افراد غیر پیوندی با نارسایی کبدی داده می شود در جدول 11 ارائه شده است. در یک مطالعه تک دوز (1 گرم خوراکی) روی 18 داوطلب مبتلا به سیروز الکلی و 6 داوطلب سالم، به نظر می‌رسد که فرآیندهای گلوکورونیداسیون MPA کبدی تحت تأثیر بیماری پارانشیم کبدی قرار نگرفته است. با این حال، باید توجه داشت که به دلایل غیرقابل توضیح، داوطلبان سالم در این مطالعه در مقایسه با داوطلبان سالم در مطالعات دیگر، حدود 50 درصد AUC کمتری داشتند، بنابراین مقایسه بین داوطلبان مبتلا به سیروز الکلی و داوطلبان سالم دشوار می‌شود. در یک مطالعه تک دوز (1 گرم داخل وریدی) روی 6 داوطلب با نارسایی شدید کبدی (آزمایش تنفس آمینوپیرین کمتر از 0.2 درصد دوز) به دلیل سیروز الکلی، MMF به سرعت به MPA تبدیل شد. MPA AUC 44.1 mcg∙h/mL (15.5±) بود. جدول 11 پارامترهای فارماکوکینتیک برای MPA [میانگین (± SD)] زیر دوزهای منفرد کپسول MMF در پارامترهای فارماکوکینتیک نارسایی مزمن کلیه و کبد برای نارسایی کلیوی دوز T max (h) C max (mcg/mL) AUC(0-96mL)GunteRhm بیشتر از 80 میلی‌لیتر/دقیقه/73/1 مترمربع (6=n) 1 گرم 75/0 (27/0±) 3/25 (99/7±) 0/45 (6/22±) نارسایی خفیف کلیوی GFR 50 تا 80 میلی‌لیتر/دقیقه/73/1 مترمربع (n=6) g 0.75 (±0.27) 26.0 (±3.82) 59.9 (±12.9) نارسایی کلیوی متوسط GFR 25 تا 49 میلی لیتر در دقیقه / 1.73 متر مربع (n=6) 1 گرم 0.75 (0.27±) 19.0 ± 2.9 (5.5±13.5 ± 19.0) دوباره اختلال GFR کمتر از 25 mL/min/1.73 m2 (n=7) 1 گرم 1.00 (0.41 ±) 16.3 (10.8 ±) 78.6 (46.4 ±) پارامترهای فارماکوکینتیک برای اختلال کبدی دوز T max (h) Cmax/AU4-0m (mcg∙h/mL) داوطلبان سالم (n=6) 1 گرم 0.63 (±0.14) 24.3 (5.73±) 29.0 (5.78±) سیروز الکلی (n=18) 1 گرم 0.85 (±0.58) 22.4 (±10.1) 29.8 (±10.7) بیماران اطفال پارامترهای فارماکوکینتیک MPA و MPAG از 1 سال تا 5 سال بیمار مورد بررسی قرار گرفته است. در سنین بالا) پس از پیوند کلیه آلوژنیک، سوسپانسیون خوراکی CELLCEPT را با دوز 600 میلی گرم بر متر مربع دو بار در روز (تا حداکثر 1 گرم دو بار در روز) دریافت کنید. داده های فارماکوکینتیک MPA در جدول 12 ارائه شده است. جدول 12 میانگین (± انحراف معیار) پارامترهای فارماکوکینتیک محاسبه شده برای MPA بر اساس سن و زمان پس از پیوند کلیه آلوژنیک گروه سنی (n) زمان T max (h) دوز تنظیم شده به دوز 600 mg/m 2 C max (mcg/mL) دوز تعدیل شده 0∈mL2 AUC (روز 7) 1 تا کمتر از 2 سال (6) زیر مجموعه ای از 1 تا <6 سال 3.03 (4.70) 10.3 (5.80) 22.5 (6.66) 1 تا کمتر از 6 سال (17) 1.63 (2.85) 13.2 (7.14) (9.54) 6 تا کمتر از 12 سال (16) 0.940 (0.546) 13.1 (6.30) 33.2 (12.1) 12 تا 18 سال (21) 1.16 (0.830) 11.7 (10.7) (10.7) 26.3 26.3 = 26.3 M. 1 تا کمتر از 2 سال (4) 0.725 (0.276) 23.8 (13.4) 47.4 (14.7) 1 تا کمتر از 6 سال (15) 0.989 (0.511) 22.7 (10.1) 49.7 (18.2 سال کمتر از 1.1) 6 (0.532) 27.8 (14.3) 61.9 (19.6) 12 تا 18 سال (17) 0.978 (0.484) 17.9 (9.57) 53.6 (20.3) n=16 دیر (ماه 9) 1 تا کمتر از 2 سال (4) 0.604 (0.208) 25.6 (4.25) 55.8 (11.6) 1 تا کمتر از 6 سال (12) 0.869 (0.479) 30.4 (9.16) (9.16) 10.1) (61.0) کمتر از 7.0 1.12 (0.462) 29.2 (12.6) 66.8 (21.2) 12 تا 18 سال (14) 1.09 (0.518) 18.1 (7.29) 56.7 (14.0) سوسپانسیون خوراکی CELLCEPT دو بار در روز حداکثر دو بار در mg/m2 60 میانگین مقادیر AUC MPA را در بیماران اطفال به دست آورد مشابه مواردی که در بیماران پیوند کلیه بزرگسالان مشاهده می شود که کپسول های CELLCEPT را با دوز 1 گرم دو بار در روز در اوایل دوره پس از پیوند دریافت می کنند. تنوع گسترده ای در داده ها وجود داشت. همانطور که در بزرگسالان مشاهده شد، مقادیر MPA AUC اولیه پس از پیوند تقریباً 45٪ تا 53٪ کمتر از مقادیر مشاهده شده در دوره بعدی پس از پیوند (بیش از 3 ماه) بود. مقادیر AUC MPA در اوایل و اواخر دوره پس از پیوند در محدوده سنی 1 تا 18 سال مشابه بود. مقایسه مقادیر AUC MPA با دوز نرمال شده (تا 600 میلی گرم بر متر مربع) در 12 بیمار پیوند کلیه کودکان کمتر از 6 سال در 9 ماه پس از پیوند با این مقادیر در 7 بیمار پیوند کبد کودکان [سن متوسط ​​17 ماه (محدوده: 10 تا 60 ماه) و در 6 ماه و بعد از پیوند نشان داد که در همان دوز، به طور متوسط ​​23٪ مقادیر AUC کمتری در کبد کودکان در مقایسه با بیماران کلیوی کودکان وجود دارد. این با نیاز به دوز بالاتر در بیماران پیوند کبد بالغ در مقایسه با بیماران پیوند کلیه برای رسیدن به مواجهه مشابه مطابقت دارد. در بیماران بالغ پیوندی که دوز مشابهی از CELLCEPT دریافت کردند، قرار گرفتن در معرض MPA مشابهی در بین بیماران پیوند کلیه و پیوند قلب وجود دارد. بر اساس شباهت ثابت شده در مواجهه با MPA بین پیوند کلیه کودکان و بیماران پیوند کلیه بزرگسالان در دوزهای تایید شده مربوطه، انتظار می رود که قرار گرفتن در معرض MPA در دوز توصیه شده در پیوند قلب کودکان و بیماران پیوند قلب بزرگسالان مشابه باشد. بیماران مرد و زن داده‌های به‌دست‌آمده از چندین مطالعه برای بررسی هر گونه تفاوت مرتبط با جنسیت در فارماکوکینتیک MPA جمع‌آوری شدند (داده‌ها با دوز خوراکی 1 گرم تنظیم شدند). میانگین (± SD) MPA AUC (0-12 ساعت) برای مردان (79=n) 32.0 (14.5±) و برای زنان (41=n) 36.5 (18.8±) mcg∙h/mL بود در حالی که میانگین (±SD) MPA C max 9.96±9.1 (در 6.9±) بود (6.1±) mcg/ml در زنان. این تفاوت ها اهمیت بالینی ندارند. بیماران سالمندان فارماکوکینتیک مایکوفنولات موفتیل و متابولیت های آن در بیماران پیوند سالمندان در مقایسه با بیماران پیوندی جوان تر تغییر نکرده است. مطالعات تداخل دارویی آسیکلوویر تجویز همزمان MMF (1 گرم) و آسیکلوویر (800 میلی گرم) به 12 داوطلب سالم، تغییر قابل توجهی در MPA AUC و Cmax نداشت. با این حال، MPAG و AUC پلاسما آسیکلوویر به ترتیب 10.6% و 21.9% افزایش یافتند. آنتی اسیدها با هیدروکسیدهای منیزیم و آلومینیوم جذب یک دوز MMF (2 گرم) زمانی که به 10 بیمار مبتلا به آرتریت روماتوئید که Maalox® TC (10 میلی لیتر قید) مصرف می کردند، کاهش یافت. Cmax و AUC (0-24h) برای MPA به ترتیب 33٪ و 17٪ کمتر از زمانی بود که MMF به تنهایی تحت شرایط ناشتا تجویز می شد. مهارکننده‌های پمپ پروتون (PPIs) گزارش شده است که مصرف همزمان PPIها (مانند لانزوپرازول، پانتوپرازول) در دوزهای واحد برای داوطلبان سالم و دوزهای متعدد برای بیماران پیوندی دریافت‌کننده CELLCEPT باعث کاهش قرار گرفتن در معرض MPA می‌شود. کاهش تقریبی 30 تا 70 درصد در C max و 25 تا 35 درصد در AUC MPA مشاهده شده است که احتمالاً به دلیل کاهش حلالیت MPA در افزایش pH معده است. کلستیرامین پس از تجویز تک دوز 1.5 گرم MMF به 12 داوطلب سالم که با 4 گرم سه بار در روز کلستیرامین به مدت 4 روز پیش درمان شده بودند، AUC MPA تقریباً 40 درصد کاهش یافت. این کاهش با وقفه در گردش مجدد کبدی مطابقت دارد که ممکن است به دلیل اتصال MPAG در حال گردش با کلستیرامین در روده باشد. سیکلوسپورین فارماکوکینتیک سیکلوسپورین (Sandimmune®) (در دوزهای 275 تا 415 میلی گرم در روز) تحت تأثیر دوزهای تک و چندگانه 1.5 گرم دو بار در روز MMF در 10 بیمار پیوند کلیه پایدار قرار نگرفت. میانگین (±SD) AUC (0-12h) و Cmax سیکلوسپورین پس از 14 روز دوزهای متعدد MMF به ترتیب 3290 (822±) ng∙h/mL و 753 (±161) نانوگرم بر میلی لیتر بود، در مقایسه با 3245 (ngL∙7 ± و 40±mL40) ng/ml به ترتیب 1 هفته قبل از تجویز MMF. سیکلوسپورین A با گردش مجدد کبدی MPA تداخل می کند. در بیماران پیوند کلیه، میانگین قرار گرفتن در معرض MPA (AUC(0-12 ساعت)) زمانی که MMF بدون سیکلوسپورین تجویز شد در مقایسه با زمانی که MMF همزمان با سیکلوسپورین تجویز شد، تقریباً 30 تا 50 درصد بیشتر بود. این تداخل به دلیل مهار سیکلوسپورین ناقل پروتئین 2 مرتبط با مقاومت چند داروی (MRP-2) در دستگاه صفراوی است، در نتیجه از دفع MPAG در صفرا جلوگیری می کند که منجر به گردش مجدد کبدی MPA می شود. این اطلاعات باید در هنگام استفاده از MMF بدون سیکلوسپورین در نظر گرفته شود. داروهای مؤثر بر گلوکورونیداسیون تجویز همزمان داروهای مهارکننده گلوکورونیداسیون MPA ممکن است قرار گرفتن در معرض MPA را افزایش دهد (به عنوان مثال، افزایش AUC MPA (0-∞) به میزان 35٪ با تجویز همزمان ایساووکونازول مشاهده شد). مصرف همزمان تلمیسارتان و CELLCEPT منجر به کاهش تقریباً 30 درصدی غلظت MPA شد. تلمیسارتان حذف MPA را با افزایش بیان PPAR گاما (گیرنده گاما فعال شده با تکثیر کننده پراکسی زوم) تغییر می دهد که به نوبه خود منجر به افزایش بیان UGT1A9 و فعالیت گلوکورونیداسیون می شود. گانسیکلوویر پس از تجویز تک دوز به 12 بیمار پیوند کلیه پایدار، هیچ تداخل فارماکوکینتیکی بین MMF (1.5 گرم) و گانسیکلوویر داخل وریدی (5 میلی گرم بر کیلوگرم) مشاهده نشد. میانگین (± انحراف معیار) AUC و C max گانسیکلوویر (10=n) به ترتیب 54.3 (19.0±) mcg∙h/mL و 11.5 (±1.8) mcg/ml، پس از تجویز همزمان دو دارو، در مقایسه با 51.0 (17.0±) mcg/h 0.0±17.0 mc/mc بود. mcg/ml به ترتیب پس از تجویز گانسیکلوویر وریدی به تنهایی. میانگین (± SD) AUC و C max MPA (12=n) پس از تجویز همزمان به ترتیب 80.9 (21.6±) mcg∙h/mL و 27.8 (±13.9) mcg/mL بود، در مقایسه با مقادیر 80.3 (±16.4) میکروگرم 9/1 و 1.1±h mcg/ml به ترتیب پس از تجویز MMF به تنهایی. داروهای ضد بارداری خوراکی مطالعه ای در مورد تجویز همزمان CELLCEPT (1 گرم دو بار در روز) و داروهای ضد بارداری خوراکی ترکیبی حاوی اتینیل استرادیول (0.02 میلی گرم تا 0.04 میلی گرم) و لوونورژسترل (0.05 میلی گرم تا 0.20 میلی گرم)، دزوژسترل (0.15 میلی گرم) یا 10 میلی گرم 10 میلی گرم در زنان با 10 میلی گرم ژستودن (0.0) انجام شد. پسوریازیس در 3 سیکل قاعدگی متوالی. میانگین سطوح سرمی LH، FSH و پروژسترون به طور معنی داری تحت تاثیر قرار نگرفت. میانگین AUC (0-24h) برای اتینیل استرادیول و 3-کتو دزوژسترل مشابه بود. با این حال، میانگین لوونورژسترل AUC (0-24h) به طور قابل توجهی در حدود 15٪ کاهش یافته است. تنوع زیادی بین بیماران (% CV در محدوده 60٪ تا 70٪) در داده ها، به ویژه برای اتینیل استرادیول وجود داشت. Sevelamer مصرف همزمان sevelamer و MMF در بیماران بزرگسال و کودکان میانگین MPA C max و AUC (0-12h) را به ترتیب 36% و 26% کاهش داد. ضد میکروبی ها ضد میکروبی هایی که باکتری های تولید کننده بتا گلوکورونیداز را در روده از بین می برند (به عنوان مثال. گروه های ضد میکروبی آمینوگلیکوزید، سفالوسپورین، فلوروکینولون و پنی سیلین) ممکن است با گردش مجدد روده کبدی MPAG/MPA تداخل داشته باشند و در نتیجه منجر به کاهش قرار گرفتن در معرض MPA سیستمیک شود. اطلاعات مربوط به آنتی بیوتیک ها به شرح زیر است: تری متوپریم/سولفامتوکسازول: پس از تجویز تک دوز MMF (1.5 گرم) به 12 داوطلب مرد سالم در روز 8 از یک دوره 10 روزه تری متوپریم 160 میلی گرم / سولفامتوکسازول 800 میلی گرم دو بار در روز، هیچ تأثیری بر فراهمی زیستی MPA مشاهده نشد. میانگین (±SD) AUC و C max MPA پس از تجویز همزمان به ترتیب 75.2 (19.8±) mcg∙h/mL و 34.0 (±6.6) میکروگرم در میلی لیتر بود، در مقایسه با 79.2 (±27.9) mcg∙h/mL (به ترتیب، mcg∙h/mL) (به ترتیب mcg∙h/mL) و mcg/h±134. تجویز MMF به تنهایی نورفلوکساسین و مترونیدازول: پس از تجویز تک دوز MMF (1 گرم) به 11 داوطلب سالم در روز 4 از یک دوره 5 روزه ترکیبی از نورفلوکساسین و مترونیدازول، میانگین MPA AUC (0-48 ساعت) به طور قابل توجهی 33٪ در مقایسه با تجویز MMF به تنهایی کاهش یافت (05/0p<). میانگین (± SD) MPA AUC (0-48 ساعت) پس از تجویز همزمان MMF با نورفلوکساسین یا مترونیدازول به طور جداگانه به ترتیب 48.3 (24±) mcg∙h/mL و 42.7 (23±) mcg∙h/mL بود، در مقایسه با ∙24. به تنهایی سیپروفلوکساسین و آموکسی سیلین پلاس کلاولانیک اسید: در مجموع 64 گیرنده پیوند کلیه تحت درمان با CELLCEPT یا سیپروفلوکساسین خوراکی 500 میلی گرم دو بار در روز یا آموکسی سیلین به همراه اسید کلاوولانیک 375 میلی گرم سه بار در روز به ترتیب به مدت 7 یا حداقل 14 روز دریافت کردند. تقریباً 50٪ کاهش در غلظت های متوسط ​​MPA (قبل از دوز) از سطح پایه (CELLCEPT به تنهایی) در 3 روز پس از شروع مصرف سیپروفلوکساسین خوراکی یا آموکسی سیلین به همراه اسید کلاوولانیک مشاهده شد. این کاهش در غلظت‌های پایین MPA طی 14 روز پس از درمان ضد میکروبی کاهش می‌یابد و در عرض 3 روز پس از قطع آنتی‌بیوتیک متوقف می‌شود. ریفامپین: در یک بیمار پیوند قلب-ریه تنها، پس از اصلاح دوز، کاهش 67 درصدی در مواجهه با MPA (AUC(0-12h)) با تجویز همزمان MMF و ریفامپین مشاهده شده است.

جذب پس از تجویز خوراکی و داخل وریدی، MMF تحت تبدیل کامل به MPA، متابولیت فعال می شود. در 12 داوطلب سالم، میانگین فراهمی زیستی مطلق MMF خوراکی نسبت به MMF داخل وریدی 94 درصد بود. نشان داده شده است که دو قرص 500 میلی گرمی CELLCEPT معادل زیستی چهار کپسول 250 میلی گرمی CELLCEPT هستند. نشان داده شده است که پنج میلی‌لیتر از سوسپانسیون خوراکی 200 میلی‌گرم بر میلی‌لیتر CELLCEPT معادل زیستی چهار کپسول 250 میلی‌گرمی است. برآورد پارامترهای فارماکوکینتیک میانگین (± SD) برای MPA پس از تجویز MMF به صورت تک دوز به داوطلبان سالم و دوزهای متعدد به بیماران پیوند کلیه، قلب و کبد، در جدول 10 نشان داده شده است. به نظر می رسد ناحیه زیر منحنی زمان غلظت پلاسما (AUC) برای MPA در بیماران پیوند کلیه که چندین دوز خوراکی MMF تا دوز روزانه 3 گرم (1.5 گرم دو بار در روز) دریافت می کنند، به صورت متناسب با دوز افزایش می یابد (جدول 10 را ببینید). جدول 10 پارامترهای فارماکوکینتیک برای MPA [میانگین (± SD)] پس از تجویز MMF به داوطلبان سالم (تک دوز)، و بیماران پیوند کلیه، قلب و کبد (چند دوز) داوطلبان سالم دوز/مسیر T max (h) C max (mcLch) دوز 1 گرم/خوراکی 0.80 (±0.36) (n=129) 24.5 (±9.5) (n=129) 63.9 (±16.2) (n=117) بیماران پیوند کلیه (دو بار در روز دوز) زمان پس از پیوند دوز/مسیر T max (h) C max (mcg/mL) فاصله بین دوز AUC(0-12h) (mcg∙h/mL) 5 روز 1 گرم در IV 1.58 (0.46±) (n=31) 12.0 (3.82±) (1.81±) (1.8 ±) (n=3.1) 6 روز 1 گرم/خوراکی 1.33 (±1.05) (n=31) 10.7 (±4.83) (n=31) 32.9 (±15.0) (n=31) زودرس (کمتر از 40 روز) 1 گرم/خوراکی 1.31 (±) 1.31 (± 0.75) (0.75±) (n. 27.3 (±10.9) (n=25) زودرس (کمتر از 40 روز) 1.5 گرم / خوراکی 1.21 (0.81±) (n=27) 13.5 (±8.18) (n=27) 38.4 (15.4±) (n=27) دیرهنگام (بیشتر از 3 ماه) 1.5 گرم/خوراکی 0.90 (0.24±) (n=23) 24.1 (n=3.5) (3.5±4.3) (n=23) بیماران پیوند قلب (دو بار در روز) زمان پس از پیوند دوز/مسیر T max (h) C max (mcg/mL) فاصله بین دوز AUC(0-12h) (mcg∙h/mL) اوایل (روز قبل از ترخیص) 1.5 گرم/خوراکی (1.5=1.3) (6.8±) (n=11) 43.3 (±20.8) (n=9) دیر (بیشتر از 6 ماه) 1.5 گرم/خوراکی 1.1 (0.7±) (n=52) 20.0 (±9.4) (n=52)

54.1 AUC(0-12h) values quoted are extrapolated from data from samples collected over 4 hours. (±20.4) (n=49) Liver transplant Patients (twice daily dosing) Time After Transplantation Dose/Route T max (h) C max (mcg/mL) Interdosing Interval AUC(0-12h) (mcg∙h/mL) 4 to 9 days 1 g/iv 1.50 (±0.517) (n=22) 17.0 (±12.7) (n=22) 34.0 (±17.4) (n=22) Early (5 to 8 days) 1.5 g/oral 1.15 (±0.432) (n=20) 13.1 (±6.76) (n=20) 29.2 (±11.9) (n=20) Late (Greater than 6 months) 1.5 g/oral 1.54 (±0.51) (n=6) 19.3 (±11.7) (n=6) 49.3 (±14.8) (n=6) In the early post-transplant period (less than 40 days post-transplant), kidney, heart, and liver transplant patients had mean MPA AUCs approximately 20% to 41% lower and mean C max approximately 32% to 44% lower compared to the late transplant period (i.e., 3 to 6 months post-transplant) (non-stationarity in MPA pharmacokinetics). Mean MPA AUC values following administration of 1 g twice daily intravenous CELLCEPT over 2 hours to kidney transplant patients for 5 days were about 24% higher than those observed after oral administration of a similar dose in the immediate post-transplant phase. In liver transplant patients, administration of 1 g twice daily intravenous CELLCEPT followed by 1.5 g twice daily oral CELLCEPT resulted in mean MPA AUC estimates similar to those found in kidney transplant patients administered 1 g CELLCEPT twice daily. Effect of Food Food (27 g fat, 650 calories) had no effect on the extent of absorption (MPA AUC) of MMF when administered at doses of 1.5 g twice daily to kidney transplant patients. However, MPA C max was decreased by 40% in the presence of food [see Dosage and Administration (2.1) ]. Distribution The mean (±SD) apparent volume of distribution of MPA in 12 healthy volunteers was approximately 3.6 (±1.5) L/kg. At clinically relevant concentrations, MPA is 97% bound to plasma albumin. The phenolic glucuronide metabolite of MPA (MPAG) is 82% bound to plasma albumin at MPAG concentration ranges that are normally seen in stable kidney transplant patients; however, at higher MPAG concentrations (observed in patients with kidney impairment or delayed kidney graft function), the binding of MPA may be reduced as a result of competition between MPAG and MPA for protein binding. Mean blood to plasma ratio of radioactivity concentrations was approximately 0.6 indicating that MPA and MPAG do not extensively distribute into the cellular fractions of blood. In vitro studies to evaluate the effect of other agents on the binding of MPA to human serum albumin (HSA) or plasma proteins showed that salicylate (at 25 mg/dL with human serum albumin) and MPAG (at ≥ 460 mcg/mL with plasma proteins) increased the free fraction of MPA. MPA at concentrations as high as 100 mcg/mL had little effect on the binding of warfarin, digoxin or propranolol, but decreased the binding of theophylline from 53% to 45% and phenytoin from 90% to 87%. Elimination Mean (±SD) apparent half-life and plasma clearance of MPA are 17.9 (±6.5) hours and 193 (±48) mL/min following oral administration and 16.6 (±5.8) hours and 177 (±31) mL/min following intravenous administration, respectively. Metabolism The parent drug, MMF, can be measured systemically during the intravenous infusion; however, approximately 5 minutes after the infusion is stopped or after oral administration, MMF concentrations are below the limit of quantitation (0.4 mcg/mL). Metabolism to MPA occurs pre-systemically after oral dosing. MPA is metabolized principally by glucuronyl transferase to form MPAG, which is not pharmacologically active. In vivo , MPAG is converted to MPA during enterohepatic recirculation. The following metabolites of the 2-hydroxyethyl-morpholino moiety are also recovered in the urine following oral administration of MMF to healthy subjects: N-(2-carboxymethyl)-morpholine, N-(2-hydroxyethyl)-morpholine, and the N-oxide of N-(2-hydroxyethyl)-morpholine. Due to the enterohepatic recirculation of MPAG/MPA, secondary peaks in the plasma MPA concentration-time profile are usually observed 6 to 12 hours post-dose. Bile sequestrants, such as cholestyramine, reduce MPA AUC by interfering with this enterohepatic recirculation of the drug [see Overdosage (10) and Drug Interaction Studies below] . Excretion Negligible amount of drug is excreted as MPA (less than 1% of dose) in the urine. Orally administered radiolabeled MMF resulted in complete recovery of the administered dose, with 93% of the administered dose recovered in the urine and 6% recovered in feces. Most (about 87%) of the administered dose is excreted in the urine as MPAG. At clinically encountered concentrations, MPA and MPAG are usually not removed by hemodialysis. However, at high MPAG plasma concentrations (> 100 mcg/mL), small amounts of MPAG are removed. Increased plasma concentrations of MMF metabolites (MPA 50% increase and MPAG about a 3-fold to 6-fold increase) are observed in patients with renal insufficiency [see Specific Populations ]. Specific Populations Patients with Renal Impairment The mean (±SD) pharmacokinetic parameters for MPA following the administration of oral MMF given as single doses to non-transplant subjects with renal impairment are presented in Table 11 . In a single-dose study, MMF was administered as a capsule or as an intravenous infusion over 40 minutes. Plasma MPA AUC observed after oral dosing to volunteers with severe chronic renal impairment (GFR < 25 mL/min/1.73 m 2 ) was about 75% higher relative to that observed in healthy volunteers (GFR > 80 mL/min/1.73 m 2 ). In addition, the single-dose plasma MPAG AUC was 3-fold to 6-fold higher in volunteers with severe renal impairment than in volunteers with mild renal impairment or healthy volunteers, consistent with the known renal elimination of MPAG. No data are available on the safety of long-term exposure to this level of MPAG. Plasma MPA AUC observed after single-dose (1 g) intravenous dosing to volunteers (n=4) with severe chronic renal impairment (GFR < 25 mL/min/1.73 m 2 ) was 62.4 mcg∙h/mL (±19.3). Multiple dosing of MMF in patients with severe chronic renal impairment has not been studied . Patients with Delayed Graft Function or Nonfunction In patients with delayed renal graft function post-transplant, mean MPA AUC(0-12h) was comparable to that seen in post-transplant patients without delayed renal graft function. There is a potential for a transient increase in the free fraction and concentration of plasma MPA in patients with delayed renal graft function. However, dose adjustment does not appear to be necessary in patients with delayed renal graft function. Mean plasma MPAG AUC(0-12h) was 2-fold to 3-fold higher than in post-transplant patients without delayed renal graft function [see Dosage and Administration (2.5) ]. In eight patients with primary graft non-function following kidney transplantation, plasma concentrations of MPAG accumulated about 6-fold to 8-fold after multiple dosing for 28 days. Accumulation of MPA was about 1-fold to 2-fold. The pharmacokinetics of MMF are not altered by hemodialysis. Hemodialysis usually does not remove MPA or MPAG. At high concentrations of MPAG (> 100 mcg/mL), hemodialysis removes only small amounts of MPAG. Patients with Hepatic Impairment The mean (± SD) pharmacokinetic parameters for MPA following the administration of oral MMF given as single doses to non-transplant subjects with hepatic impairment is presented in Table 11 . In a single-dose (1 g oral) study of 18 volunteers with alcoholic cirrhosis and 6 healthy volunteers, hepatic MPA glucuronidation processes appeared to be relatively unaffected by hepatic parenchymal disease when pharmacokinetic parameters of healthy volunteers and alcoholic cirrhosis patients within this study were compared. However, it should be noted that for unexplained reasons, the healthy volunteers in this study had about a 50% lower AUC as compared to healthy volunteers in other studies, thus making comparisons between volunteers with alcoholic cirrhosis and healthy volunteers difficult. In a single-dose (1 g intravenous) study of 6 volunteers with severe hepatic impairment (aminopyrine breath test less than 0.2% of dose) due to alcoholic cirrhosis, MMF was rapidly converted to MPA. MPA AUC was 44.1 mcg∙h/mL (±15.5). Table 11 Pharmacokinetic Parameters for MPA [mean (±SD)] Following Single Doses of MMF Capsules in Chronic Renal and Hepatic Impairment Pharmacokinetic Parameters for Renal Impairment Dose T max (h) C max (mcg/mL) AUC(0-96h) (mcg∙h/mL) Healthy Volunteers GFR greater than 80 mL/min/1.73 m 2 (n=6) 1 g 0.75 (±0.27) 25.3 (±7.99) 45.0 (±22.6) Mild Renal Impairment GFR 50 to 80 mL/min/1.73 m 2 (n=6) 1 g 0.75 (±0.27) 26.0 (±3.82) 59.9 (±12.9) Moderate Renal Impairment GFR 25 to 49 mL/min/1.73 m 2 (n=6) 1 g 0.75 (±0.27) 19.0 (±13.2) 52.9 (±25.5) Severe Renal Impairment GFR less than 25 mL/min/1.73 m 2 (n=7) 1 g 1.00 (±0.41) 16.3 (±10.8) 78.6 (±46.4) Pharmacokinetic Parameters for Hepatic Impairment Dose T max (h) C max (mcg/mL) AUC(0-48h) (mcg∙h/mL) Healthy Volunteers (n=6) 1 g 0.63 (±0.14) 24.3 (±5.73) 29.0 (±5.78) Alcoholic Cirrhosis (n=18) 1 g 0.85 (±0.58) 22.4 (±10.1) 29.8 (±10.7) Pediatric Patients The pharmacokinetic parameters of MPA and MPAG have been evaluated in 55 pediatric patients (ranging from 1 year to 18 years of age) receiving CELLCEPT oral suspension at a dose of 600 mg/m 2 twice daily (up to a maximum of 1 g twice daily) after allogeneic kidney transplantation. The pharmacokinetic data for MPA is provided in Table 12 . Table 12 Mean (±SD) Computed Pharmacokinetic Parameters for MPA by Age and Time after Allogeneic Kidney Transplantation Age Group (n) Time T max (h) Dose Adjusted adjusted to a dose of 600 mg/m 2 C max (mcg/mL) Dose Adjusted AUC 0-12 (mcg∙h/mL) Early (Day 7) 1 to less than 2 yr (6) a subset of 1 to <6 yr 3.03 (4.70) 10.3 (5.80) 22.5 (6.66) 1 to less than 6 yr (17) 1.63 (2.85) 13.2 (7.16) 27.4 (9.54) 6 to less than 12 yr (16) 0.940 (0.546) 13.1 (6.30) 33.2 (12.1) 12 to 18 yr (21) 1.16 (0.830) 11.7 (10.7) 26.3 (9.14) n=20 Late (Month 3) 1 to less than 2 yr (4) 0.725 (0.276) 23.8 (13.4) 47.4 (14.7) 1 to less than 6 yr (15) 0.989 (0.511) 22.7 (10.1) 49.7 (18.2) 6 to less than 12 yr (14) 1.21 (0.532) 27.8 (14.3) 61.9 (19.6) 12 to 18 yr (17) 0.978 (0.484) 17.9 (9.57) 53.6 (20.3) n=16 Late (Month 9) 1 to less than 2 yr (4) 0.604 (0.208) 25.6 (4.25) 55.8 (11.6) 1 to less than 6 yr (12) 0.869 (0.479) 30.4 (9.16) 61.0 (10.7) 6 to less than 12 yr (11) 1.12 (0.462) 29.2 (12.6) 66.8 (21.2) 12 to 18 yr (14) 1.09 (0.518) 18.1 (7.29) 56.7 (14.0) The CELLCEPT oral suspension dose of 600 mg/m 2 twice daily (up to a maximum of 1 g twice daily) achieved mean MPA AUC values in pediatric patients similar to those seen in adult kidney transplant patients receiving CELLCEPT capsules at a dose of 1 g twice daily in the early post-transplant period. There was wide variability in the data. As observed in adults, early post-transplant MPA AUC values were approximately 45% to 53% lower than those observed in the later post-transplant period (>3 months). MPA AUC values were similar in the early and late post-transplant period across the 1 to 18-year age range. A comparison of dose-normalized (to 600 mg/m 2 ) MPA AUC values in 12 pediatric kidney transplant patients less than 6 years of age at 9 months post-transplant with those values in 7 pediatric liver transplant patients [median age 17 months (range: 10 – 60 months)] and at 6 months and beyond post-transplant revealed that, at the same dose, there were on average 23% lower AUC values in the pediatric liver compared to pediatric kidney patients. This is consistent with the need for higher dosing in adult liver transplant patients compared to kidney transplant patients to achieve the same exposure. In adult transplant patients administered the same dosage of CELLCEPT, there is similar MPA exposure among kidney transplant and heart transplant patients. Based on the established similarity in MPA exposure between pediatric kidney transplant and adult kidney transplant patients at their respective approved doses, it is expected that MPA exposure at the recommended dosage will be similar in pediatric heart transplant and adult heart transplant patients. Male and Female Patients Data obtained from several studies were pooled to look at any gender-related differences in the pharmacokinetics of MPA (data were adjusted to 1 g oral dose). Mean (±SD) MPA AUC (0-12h) for males (n=79) was 32.0 (±14.5) and for females (n=41) was 36.5 (±18.8) mcg∙h/mL while mean (±SD) MPA C max was 9.96 (±6.19) in the males and 10.6 (±5.64) mcg/mL in the females. These differences are not of clinical significance. Geriatric Patients The pharmacokinetics of mycophenolate mofetil and its metabolites have not been found to be altered in geriatric transplant patients when compared to younger transplant patients. Drug Interaction Studies Acyclovir Coadministration of MMF (1 g) and acyclovir (800 mg) to 12 healthy volunteers resulted in no significant change in MPA AUC and C max . However, MPAG and acyclovir plasma AUCs were increased 10.6% and 21.9%, respectively. Antacids with Magnesium and Aluminum Hydroxides Absorption of a single dose of MMF (2 g) was decreased when administered to 10 rheumatoid arthritis patients also taking Maalox ® TC (10 mL qid). The C max and AUC(0-24h) for MPA were 33% and 17% lower, respectively, than when MMF was administered alone under fasting conditions. Proton Pump Inhibitors (PPIs) Coadministration of PPIs (e.g., lansoprazole, pantoprazole) in single doses to healthy volunteers and multiple doses to transplant patients receiving CELLCEPT has been reported to reduce the exposure to MPA. An approximate reduction of 30 to 70% in the C max and 25% to 35% in the AUC of MPA has been observed, possibly due to a decrease in MPA solubility at an increased gastric pH. Cholestyramine Following single-dose administration of 1.5 g MMF to 12 healthy volunteers pretreated with 4 g three times a day of cholestyramine for 4 days, MPA AUC decreased approximately 40%. This decrease is consistent with interruption of enterohepatic recirculation which may be due to binding of recirculating MPAG with cholestyramine in the intestine. Cyclosporine Cyclosporine (Sandimmune ® ) pharmacokinetics (at doses of 275 to 415 mg/day) were unaffected by single and multiple doses of 1.5 g twice daily of MMF in 10 stable kidney transplant patients. The mean (±SD) AUC(0-12h) and C max of cyclosporine after 14 days of multiple doses of MMF were 3290 (±822) ng∙h/mL and 753 (±161) ng/mL, respectively, compared to 3245 (±1088) ng∙h/mL and 700 (±246) ng/mL, respectively, 1 week before administration of MMF. Cyclosporine A interferes with MPA enterohepatic recirculation. In kidney transplant patients, mean MPA exposure (AUC(0-12h)) was approximately 30-50% greater when MMF was administered without cyclosporine compared with when MMF was coadministered with cyclosporine. This interaction is due to cyclosporine inhibition of multidrug-resistance-associated protein 2 (MRP-2) transporter in the biliary tract, thereby preventing the excretion of MPAG into the bile that would lead to enterohepatic recirculation of MPA. This information should be taken into consideration when MMF is used without cyclosporine. Drugs Affecting Glucuronidation Concomitant administration of drugs inhibiting glucuronidation of MPA may increase MPA exposure (e.g., increase of MPA AUC (0-∞) by 35% was observed with concomitant administration of isavuconazole). Concomitant administration of telmisartan and CELLCEPT resulted in an approximately 30% decrease in MPA concentrations. Telmisartan changes MPA's elimination by enhancing PPAR gamma (peroxisome proliferator-activated receptor gamma) expression, which in turn results in an enhanced UGT1A9 expression and glucuronidation activity. Ganciclovir Following single-dose administration to 12 stable kidney transplant patients, no pharmacokinetic interaction was observed between MMF (1.5 g) and intravenous ganciclovir (5 mg/kg). Mean (±SD) ganciclovir AUC and C max (n=10) were 54.3 (±19.0) mcg∙h/mL and 11.5 (±1.8) mcg/mL, respectively, after coadministration of the two drugs, compared to 51.0 (±17.0) mcg∙h/mL and 10.6 (±2.0) mcg/mL, respectively, after administration of intravenous ganciclovir alone. The mean (±SD) AUC and C max of MPA (n=12) after coadministration were 80.9 (±21.6) mcg∙h/mL and 27.8 (±13.9) mcg/mL, respectively, compared to values of 80.3 (±16.4) µg∙h/mL and 30.9 (±11.2) mcg/mL, respectively, after administration of MMF alone. Oral Contraceptives A study of coadministration of CELLCEPT (1 g twice daily) and combined oral contraceptives containing ethinylestradiol (0.02 mg to 0.04 mg) and levonorgestrel (0.05 mg to 0.20 mg), desogestrel (0.15 mg) or gestodene (0.05 mg to 0.10 mg) was conducted in 18 women with psoriasis over 3 consecutive menstrual cycles. Mean serum levels of LH, FSH and progesterone were not significantly affected. Mean AUC(0-24h) was similar for ethinylestradiol and 3-keto desogestrel; however, mean levonorgestrel AUC(0-24h) significantly decreased by about 15%. There was large inter-patient variability (%CV in the range of 60% to 70%) in the data, especially for ethinylestradiol. Sevelamer Concomitant administration of sevelamer and MMF in adult and pediatric patients decreased the mean MPA C max and AUC (0-12h) by 36% and 26% respectively. Antimicrobials Antimicrobials eliminating beta-glucuronidase-producing bacteria in the intestine (e.g. aminoglycoside, cephalosporin, fluoroquinolone, and penicillin classes of antimicrobials) may interfere with the MPAG/MPA enterohepatic recirculation thus leading to reduced systemic MPA exposure. Information concerning antibiotics is as follows: Trimethoprim/Sulfamethoxazole: Following single-dose administration of MMF (1.5 g) to 12 healthy male volunteers on day 8 of a 10-day course of trimethoprim 160 mg/sulfamethoxazole 800 mg administered twice daily, no effect on the bioavailability of MPA was observed. The mean (±SD) AUC and C max of MPA after concomitant administration were 75.2 (±19.8) mcg∙h/mL and 34.0 (±6.6) µg/mL, respectively, compared to 79.2 (±27.9) mcg∙h/mL and 34.2 (±10.7) mcg/mL, respectively, after administration of MMF alone. Norfloxacin and Metronidazole: Following single-dose administration of MMF (1 g) to 11 healthy volunteers on day 4 of a 5-day course of a combination of norfloxacin and metronidazole, the mean MPA AUC(0-48h) was significantly reduced by 33% compared to the administration of MMF alone (p<0.05). The mean (±SD) MPA AUC(0-48h) after coadministration of MMF with norfloxacin or metronidazole separately was 48.3 (±24) mcg∙h/mL and 42.7 (±23) mcg∙h/mL, respectively, compared with 56.2 (±24) mcg∙h/mL after administration of MMF alone. Ciprofloxacin and Amoxicillin Plus Clavulanic Acid : A total of 64 CELLCEPT-treated kidney transplant recipients received either oral ciprofloxacin 500 mg twice daily or amoxicillin plus clavulanic acid 375 mg three times daily for 7 or at least 14 days, respectively. Approximately 50% reductions in median trough MPA concentrations (pre-dose) from baseline (CELLCEPT alone) were observed in 3 days following commencement of oral ciprofloxacin or amoxicillin plus clavulanic acid. These reductions in trough MPA concentrations tended to diminish within 14 days of antimicrobial therapy and ceased within 3 days of discontinuation of antibiotics. Rifampin: In a single heart-lung transplant patient, after correction for dose, a 67% decrease in MPA exposure (AUC(0-12h)) has been observed with concomitant administration of MMF and rifampin.

17 اطلاعات مشاوره بیمار به بیمار توصیه کنید که برچسب بیمار مورد تایید FDA (راهنمای دارو و دستورالعمل استفاده) را مطالعه کند.

17.1 Embryofetal Toxicity Pregnancy loss and malformations Inform females of reproductive potential and pregnant women that use of CELLCEPT during pregnancy is associated with an increased risk of first trimester pregnancy loss and an increased risk of congenital malformations. Advise that they must use an acceptable form of contraception [see Warnings and Precautions (5.1) , Use in Specific Populations (8.1 , 8.3) ]. Contraception Discuss pregnancy testing, pregnancy prevention and planning with females of reproductive potential [see Use in Specific Populations (8.3) ]. Females of reproductive potential must use an acceptable form of birth control during the entire CELLCEPT therapy and for 6 weeks after stopping CELLCEPT, unless the patient chooses abstinence . CELLCEPT may reduce effectiveness of oral contraceptives. Use of additional barrier contraceptive methods is recommended [see Use in Specific Populations (8.3) ]. For patients who are considering pregnancy, discuss appropriate alternative immunosuppressants with less potential for embryofetal toxicity. Risks and benefits of CELLCEPT should be discussed with the patient. Advise sexually active male patients and/or their partners to use effective contraception during the treatment of the male patient and for at least 90 days after cessation of treatment. This recommendation is based on findings of animal studies [see Use in Specific Populations (8.3) , Nonclinical Toxicology (13.1) ].

17.2 Development of Lymphoma and Other Malignancies Inform patients that they are at increased risk of developing lymphomas and other malignancies, particularly of the skin, due to immunosuppression [see Warnings and Precautions (5.2) ] . Advise patients to limit exposure to sunlight and ultraviolet (UV) light by wearing protective clothing and use of broad-spectrum sunscreen with high protection factor.

17.3 Increased Risk of Serious Infections Inform patients that they are at increased risk of developing a variety of infections due to immunosuppression. Instruct them to contact their physician if they develop any of the signs and symptoms of infection explained in the Medication Guide [see Warnings and Precautions (5.3) ] .

17.4 Blood Dyscrasias Inform patients that they are at increased risk for developing blood adverse effects such as anemia or low white blood cells. Advise patients to immediately contact their healthcare provider if they experience any evidence of infection, unexpected bruising, or bleeding, or any other manifestation of bone marrow suppression [see Warnings and Precautions (5.4) ] .

17.5 Gastrointestinal Tract Complications Inform patients that CELLCEPT can cause gastrointestinal tract complications including bleeding, intestinal perforations, and gastric or duodenal ulcers. Advise the patient to contact their healthcare provider if they have symptoms of gastrointestinal bleeding, or sudden onset or persistent abdominal pain [see Warnings and Precautions (5.5) ] .

17.6 Acute Inflammatory Syndrome Inform patients that acute inflammatory reactions have been reported in some patients who received CELLCEPT. Some reactions were severe, requiring hospitalization. Advise patients to contact their physician if they develop fever, joint stiffness, joint pain or muscle pains [see Warnings and Precautions (5.7) ] .

17.7 Hypersensitivity Reactions Inform patients of the potential risk of hypersensitivity reactions. Advise patients to stop taking CELLCEPT and seek immediate medical attention if signs or symptoms of hypersensitivity reaction occur (such as swelling of face, lips, tongue, or throat; difficulty breathing or swallowing) [see Warnings and Precautions (5.8) ] .

17.8 Immunizations Inform patients that CELLCEPT can interfere with the usual response to immunizations. Before seeking vaccines on their own, advise patients to discuss first with their physician [see Warnings and Precautions (5.9) ] .

17.9 Administration Instructions Advise patients not to crush CELLCEPT tablets and not to open CELLCEPT capsules. Advise patients to avoid inhalation or contact of the skin or mucous membranes with the powder contained in CELLCEPT capsules and with the oral suspension. If such contact occurs, they must wash the area of contact thoroughly with soap and water. In case of ocular contact, rinse eyes with plain water. Advise patients to take a missed dose as soon as they remember, except if it is closer than 2 hours to the next scheduled dose; in this case they should continue to take CELLCEPT at the usual times.

17.10 Blood Donation Advise patients not to donate blood during therapy and for at least 6 weeks following discontinuation of CELLCEPT [see Warnings and Precautions (5.12) ] .

17.11 Semen Donation Advise males of childbearing potential not to donate semen during therapy and for 90 days following discontinuation of CELLCEPT [see Warnings and Precautions (5.13) ] .

17.12 Potential to Impair Driving and Use of Machinery Advise patients that CELLCEPT can affect the ability to drive or operate machines. Patients should avoid driving or operating machines if they experience somnolence, confusion, dizziness, tremor or hypotension during treatment with CELLCEPT [see Warnings and Precautions (5.15) ] .