مایکوفنولیک اسید

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی عفونت های ویروسی جدید یا فعال شده: کاهش سرکوب سیستم ایمنی را در نظر بگیرید. (5.5) دیسکرازی خون، از جمله آپلازی سلول قرمز خالص (PRCA): برای نوتروپنی یا کم خونی نظارت کنید. قطع درمان یا کاهش دوز را در نظر بگیرید. (5.6) عوارض جدی دستگاه گوارش (خونریزی گوارشی، سوراخ‌ها و زخم‌ها): در بیماران مبتلا به بیماری فعال دستگاه گوارش با احتیاط تجویز شود. ( 5.7 ) واکنش های حساسیت بیش از حد: قرص های تاخیری رهش مایکوفنولیک اسید را قطع کنید. تا برطرف شدن علائم و نشانه ها درمان و نظارت شود. (5.9) ایمن سازی: از واکسن های زنده ضعیف شده خودداری کنید. ( 5.10 ) بیماران مبتلا به کمبود ارثی هیپوگزانتین گوانین فسفریبوزیل ترانسفراز (HGPRT): ممکن است باعث تشدید علائم بیماری شود. اجتناب از استفاده (5.11) اهدای خون: در طول درمان و تا 6 هفته پس از آن از اهدای خون خودداری شود. (5.12) اهدای مایع منی: در طول درمان و تا 90 روز پس از آن خودداری شود. (5.13)

5.1 مسمومیت جنینی- جنینی استفاده از قرص های تاخیری رهش اسید مایکوفنولیک در دوران بارداری با افزایش خطر سقط جنین در سه ماهه اول و افزایش خطر ناهنجاری های مادرزادی، به ویژه ناهنجاری های خارجی گوش و سایر ناهنجاری های صورت، از جمله شکاف لب و کام، و ناهنجاری های قلب، سیستم اعصاب دیستال، اندام های انتهایی رحم، و ناهنجاری ها مرتبط است. زنان دارای پتانسیل باروری باید از این خطرات آگاه باشند و باید در مورد پیشگیری و برنامه ریزی بارداری مشاوره شوند. اگر گزینه‌های درمانی مطمئن‌تری در دسترس است، از مصرف قرص‌های تاخیری رهش اسید مایکوفنولیک در دوران بارداری خودداری کنید [به استفاده در جمعیت‌های خاص (8.1، 8.3) مراجعه کنید].

5.2 مدیریت سرکوب سیستم ایمنی فقط پزشکانی با تجربه در درمان سرکوب کننده سیستم ایمنی و مدیریت بیماران پیوند عضو باید قرص مایکوفنولیک اسید را با رهش تاخیری تجویز کنند. بیماران دریافت کننده دارو باید در مراکز مجهز و پرسنل آزمایشگاهی و منابع پزشکی حمایتی کافی اداره شوند. پزشکانی که مسئول درمان نگهدارنده هستند باید اطلاعات کامل لازم برای پیگیری بیمار را داشته باشند [به جعبه هشدار مراجعه کنید].

5.3 لنفوم و سایر بدخیمی‌ها بیمارانی که داروهای سرکوب‌کننده ایمنی، از جمله قرص‌های دیر رهش اسید مایکوفنولیک دریافت می‌کنند، در معرض افزایش خطر ابتلا به لنفوم و سایر بدخیمی‌ها، به‌ویژه پوست هستند [به واکنش‌های نامطلوب (6) مراجعه کنید]. به نظر می رسد خطر به شدت و مدت سرکوب سیستم ایمنی به جای استفاده از هر عامل خاصی مرتبط باشد. طبق معمول برای بیمارانی که خطر ابتلا به سرطان پوست را افزایش می دهند، قرار گرفتن در معرض نور خورشید و اشعه ماوراء بنفش باید با پوشیدن لباس های محافظ و استفاده از کرم های ضد آفتاب با طیف وسیع با فاکتور حفاظتی بالا محدود شود. اختلال لنفوپرولیفراتیو پس از پیوند (PTLD) در گیرندگان پیوند اعضا با سرکوب سیستم ایمنی گزارش شده است. اکثر حوادث PTLD مربوط به عفونت ویروس اپشتین بار (EBV) به نظر می رسد. خطر ابتلا به PTLD در افرادی که EBV سرم منفی هستند، جمعیتی که شامل بسیاری از کودکان خردسال است، بیشتر است.

5.4 عفونت های جدی بیمارانی که داروهای سرکوب کننده سیستم ایمنی، از جمله قرص های تاخیری رهش اسید مایکوفنولیک دریافت می کنند، در معرض افزایش خطر ابتلا به عفونت های باکتریایی، ویروسی، قارچی و تک یاخته ای و عفونت های ویروسی جدید یا فعال شده، از جمله عفونت های فرصت طلب هستند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی مراجعه کنید (5.5). این عفونت ها ممکن است منجر به پیامدهای جدی، از جمله کشنده شود. به دلیل خطر سرکوب بیش از حد سیستم ایمنی که می تواند حساسیت به عفونت را افزایش دهد، درمان ترکیبی سرکوب کننده ایمنی باید با احتیاط استفاده شود.

5.5 عفونت های ویروسی جدید یا فعال شده، نفروپاتی مرتبط با پلیوماویروس (PVAN)، لکوآنسفالوپاتی چند کانونی پیشرونده مرتبط با ویروس JC (PML)، عفونت های سیتومگالوویروس (CMV)، فعال شدن مجدد هپاتیت B (HBV) یا هپاتیت C (HCV)، عفونت SARS-up، از جمله بیماران تحت درمان با iPA-CoV-2 گزارش شده است. مشتقات مایکوفنولیک اسید قرص تاخیری رهش و MMF کاهش سرکوب سیستم ایمنی برای بیمارانی که شواهدی از عفونت های ویروسی جدید یا فعال شده را دارند باید در نظر گرفته شود. پزشکان همچنین باید خطر کاهش سرکوب سیستم ایمنی را برای عملکرد آلوگرافت در نظر بگیرند. PVAN، به ویژه به دلیل عفونت ویروس BK، با پیامدهای جدی، از جمله بدتر شدن عملکرد کلیه و از دست دادن پیوند کلیه همراه است. نظارت بر بیمار ممکن است به شناسایی بیماران در معرض خطر PVAN کمک کند. PML، که گاهی کشنده است، معمولا با همی پارزی، بی تفاوتی، سردرگمی، کمبودهای شناختی و آتاکسی تظاهر می کند. عوامل خطر برای PML شامل درمان با درمان های سرکوب کننده سیستم ایمنی و اختلال در عملکرد سیستم ایمنی است. در بیماران مبتلا به سرکوب سیستم ایمنی، پزشکان باید PML را در تشخیص افتراقی در بیمارانی که علائم عصبی را گزارش می‌کنند در نظر بگیرند و مشاوره با متخصص مغز و اعصاب باید به عنوان اندیکاسیون بالینی در نظر گرفته شود. خطر ابتلا به ویرمی CMV و بیماری CMV در میان گیرندگان پیوندی که برای CMV سرم منفی هستند در زمان پیوند که پیوندی از یک اهداکننده CMV مثبت دریافت می کنند، بالاترین میزان است. رویکردهای درمانی برای محدود کردن بیماری CMV وجود دارد و باید به طور معمول ارائه شود. نظارت بر بیمار ممکن است به تشخیص بیماران در معرض خطر ابتلا به بیماری CMV کمک کند [به واکنش‌های نامطلوب (6.1) مراجعه کنید]. فعال شدن مجدد ویروس در بیماران آلوده به HBV یا HCV گزارش شده است. نظارت بر بیماران آلوده از نظر علائم بالینی و آزمایشگاهی عفونت فعال HBV یا HCV توصیه می شود.

5.6 دیسکرازی خون، از جمله آپلازی گلبول قرمز خالص مواردی از آپلازی گلبول قرمز خالص (PRCA) در بیماران تحت درمان با مشتقات MPA در ترکیب با سایر عوامل سرکوب کننده ایمنی گزارش شده است. مکانیسم PRCA ناشی از مشتقات MPA ناشناخته است. سهم نسبی سایر سرکوبگرهای ایمنی و ترکیبات آنها در یک رژیم سرکوبگر ایمنی نیز ناشناخته است. در برخی موارد، PRCA با کاهش دوز یا توقف درمان با مشتقات MPA قابل برگشت است. با این حال، در بیماران پیوندی، کاهش سرکوب سیستم ایمنی ممکن است پیوند را در معرض خطر قرار دهد. تغییرات در درمان با قرص‌های تاخیری رهش اسید مایکوفنولیک فقط باید تحت نظارت مناسب در گیرندگان پیوند انجام شود تا خطر رد پیوند به حداقل برسد. بیمارانی که قرص مایکوفنولیک اسید دیر رهش دریافت می کنند باید از نظر دیسکرازی خون (مانند نوتروپنی یا کم خونی) تحت نظر باشند. ایجاد نوتروپنی ممکن است مربوط به خود قرص‌های تاخیری رهش اسید مایکوفنولیک، داروهای همزمان، عفونت‌های ویروسی یا ترکیبی از این واکنش‌ها باشد. شمارش کامل خون باید به صورت هفتگی در ماه اول، دو بار در ماه برای ماه دوم و سوم درمان و سپس ماهانه تا سال اول انجام شود. در صورت بروز دیسکرازی خون [نوتروپنی (ANC < 1.3 × 103/mcL) یا کم خونی]، دوز با قرص‌های تاخیری رهش مایکوفنولیک اسید باید قطع شود یا دوز کاهش یابد، آزمایش‌های مناسب انجام شود و بیمار بر این اساس مدیریت شود.

5.7 عوارض جدی دستگاه گوارش خونریزی گوارشی (نیاز به بستری شدن)، سوراخ شدن روده، زخم معده و زخم اثنی عشر در بیماران تحت درمان با قرص تاخیری اسید مایکوفنولیک گزارش شده است. قرص مایکوفنولیک اسید تاخیری باید در بیماران مبتلا به بیماری جدی سیستم گوارشی با احتیاط تجویز شود.

5.8 سندرم التهابی حاد مرتبط با محصولات مایکوفنولات سندرم التهابی حاد (AIS) با استفاده از محصولات مایکوفنولات گزارش شده است و برخی موارد منجر به بستری شدن در بیمارستان شده است. AIS یک واکنش پیش التهابی متناقض است که با تب، آرترالژی، آرتریت، درد عضلانی و افزایش نشانگرهای التهابی، از جمله، پروتئین واکنشی C و سرعت رسوب گلبول قرمز، بدون شواهدی از عفونت یا عود بیماری زمینه‌ای مشخص می‌شود. علائم در عرض چند هفته تا چند ماه پس از شروع درمان یا افزایش دوز ظاهر می شود. پس از قطع، بهبود علائم و نشانگرهای التهابی معمولاً در عرض 24 تا 48 ساعت مشاهده می شود. هنگام شروع درمان با محصولات مایکوفنولات یا افزایش دوز، بیماران را از نظر علائم و پارامترهای آزمایشگاهی AIS تحت نظر بگیرید. درمان را قطع کنید و سایر جایگزین های درمانی را بر اساس خطر و فایده برای بیمار در نظر بگیرید.

5.9 واکنش های حساسیت مفرط موارد واکنش های حساسیت مفرط پس از بازاریابی، از جمله آنژیوادم و آنافیلاکسی، با قرص های تاخیری رهش اسید مایکوفنولیک گزارش شده است. این واکنش‌ها معمولاً ظرف چند ساعت تا روز بعد پس از شروع مصرف قرص‌های تأخیری اسید مایکوفنولیک رخ می‌دهند. در صورت بروز علائم یا نشانه های واکنش حساسیت مفرط، مصرف قرص مایکوفنولیک اسید تاخیری را قطع کنید. درمان و نظارت کنید تا علائم و نشانه ها برطرف شوند [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید].

5.10 ایمن‌سازی در طول درمان با قرص‌های تاخیری رهش اسید مایکوفنولیک، باید از استفاده از واکسن‌های زنده ضعیف شده خودداری شود و به بیماران توصیه شود که واکسیناسیون ممکن است کمتر مؤثر باشد. به بیماران توصیه کنید قبل از انجام هرگونه واکسیناسیون با پزشک مشورت کنند.

5.11 کمبودهای ارثی نادر قرص های تاخیری رهش اسید مایکوفنولیک، مهارکننده اینوزین مونوفسفات دهیدروژناز (مهارکننده IMPDH) هستند. در بیماران مبتلا به کمبود ارثی نادر هیپوگزانتین-گوانین فسفریبوزیل ترانسفراز (HGPRT)، مانند سندرم های لش-نیهان و کلی-سیگ میلر، باید از مصرف قرص های دیر رهش مایکوفنولیک اسید اجتناب شود، زیرا ممکن است باعث تشدید علائم بیماری، علائم بیماری مانند تجمع شدید اسید با تولید بیش از حد گوجه شود. آرتریت، توفی، نفرولیتیازیس یا سنگ کلیه و بیماری کلیوی، از جمله نارسایی کلیه.

5.12 اهدای خون بیماران نباید در طول درمان و حداقل به مدت 6 هفته پس از قطع قرص های تاخیری رهش اسید مایکوفنولیک خون اهدا کنند زیرا ممکن است خون یا فرآورده های خونی آنها به یک زن با پتانسیل باروری یا یک زن باردار داده شود.

5.13 اهدای مایع منی بر اساس داده های حیوانی، مردان نباید در طول درمان و به مدت 90 روز پس از قطع قرص های تأخیر رهش اسید مایکوفنولیک، اسپرم اهدا کنند [به استفاده در جمعیت های خاص (8.3) مراجعه کنید].

5.8 سندرم التهابی حاد مرتبط با محصولات مایکوفنولات سندرم التهابی حاد (AIS) با استفاده از محصولات مایکوفنولات گزارش شده است و برخی موارد منجر به بستری شدن در بیمارستان شده است. AIS یک واکنش پیش التهابی متناقض است که با تب، آرترالژی، آرتریت، درد عضلانی و افزایش نشانگرهای التهابی، از جمله، پروتئین واکنشی C و سرعت رسوب گلبول قرمز، بدون شواهدی از عفونت یا عود بیماری زمینه‌ای مشخص می‌شود. علائم در عرض چند هفته تا چند ماه پس از شروع درمان یا افزایش دوز ظاهر می شود. پس از قطع، بهبود علائم و نشانگرهای التهابی معمولاً در عرض 24 تا 48 ساعت مشاهده می شود. هنگام شروع درمان با محصولات مایکوفنولات یا افزایش دوز، بیماران را از نظر علائم و پارامترهای آزمایشگاهی AIS تحت نظر بگیرید. درمان را قطع کنید و سایر جایگزین های درمانی را بر اساس خطر و فایده برای بیمار در نظر بگیرید.

5.9 واکنش های حساسیت مفرط موارد واکنش های حساسیت مفرط پس از بازاریابی، از جمله آنژیوادم و آنافیلاکسی، با قرص های تاخیری رهش اسید مایکوفنولیک گزارش شده است. این واکنش‌ها معمولاً ظرف چند ساعت تا روز بعد پس از شروع مصرف قرص‌های تأخیری اسید مایکوفنولیک رخ می‌دهند. در صورت بروز علائم یا نشانه های واکنش حساسیت مفرط، مصرف قرص مایکوفنولیک اسید تاخیری را قطع کنید. درمان و نظارت کنید تا علائم و نشانه ها برطرف شوند [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید].

آنتی اسیدها با هیدروکسیدهای منیزیم و آلومینیوم: غلظت MPA را کاهش می دهد. مصرف همزمان توصیه نمی شود. (7.1) آزاتیوپرین: رقابت برای متابولیسم پورین. مصرف همزمان توصیه نمی شود. ( 7.2 ) کلستیرامین، جداسازهای اسید صفراوی، زغال فعال خوراکی و سایر داروهایی که با گردش خون داخل کبدی تداخل دارند: ممکن است غلظت MPA را کاهش دهد. مصرف همزمان توصیه نمی شود. (7.3) Sevelamer: ممکن است غلظت MPA را کاهش دهد. مصرف همزمان توصیه نمی شود. (7.4) سیکلوسپورین: ممکن است غلظت MPA را کاهش دهد. هنگام تغییر از سیکلوسپورین به داروهای دیگر یا از داروهای دیگر به سیکلوسپورین احتیاط کنید. (7.5) نورفلوکساسین و مترونیدازول: ممکن است غلظت MPA را کاهش دهد. مصرف همزمان با هر دو دارو توصیه نمی شود. (7.6) ریفامپین: ممکن است غلظت MPA را کاهش دهد. استفاده همزمان توصیه نمی شود مگر اینکه فواید آن بیشتر از خطر باشد. (7.7) داروهای ضد بارداری هورمونی: ممکن است اثربخشی داروهای ضد بارداری خوراکی را کاهش دهد. باید از روش های جلوگیری از بارداری اضافی استفاده کرد. (5.2، 7.8) آسیکلوویر، والاسیکلوویر، گانسیکلوویر، والگانسیکلوویر، و سایر داروهایی که تحت ترشح لوله‌ای کلیوی قرار می‌گیرند: ممکن است غلظت گلوکورونید مایکوفنولیک اسید (MPAG) و داروی مصرفی را افزایش دهد. نظارت بر شمارش سلول های خونی (7.9)

7.1 آنتی اسیدها با هیدروکسیدهای منیزیم و آلومینیوم مصرف همزمان قرص و آنتی اسیدهای تاخیری مایکوفنولیک اسید باعث کاهش غلظت پلاسمایی اسید مایکوفنولیک (MPA) شد. توصیه می شود که قرص های تاخیری رهش مایکوفنولیک اسید و آنتی اسیدها به طور همزمان تجویز نشوند [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

7.2 آزاتیوپرین با توجه به اینکه آزاتیوپرین و MMF متابولیسم پورین را مهار می کنند، توصیه می شود قرص های تاخیری رهش مایکوفنولیک اسید را همزمان با آزاتیوپرین یا MMF تجویز نکنید.

7.3 کلستیرامین، جداکننده‌های اسید صفراوی، زغال فعال خوراکی و سایر داروهایی که با گردش خون داخل کبدی تداخل می‌کنند داروهایی که گردش کبدی را مختل می‌کنند ممکن است غلظت MPA پلاسما را در صورت مصرف همزمان با MMF کاهش دهند. بنابراین، از مصرف قرص‌های تأخیری اسید مایکوفنولیک همراه با کلستیرامین یا سایر عواملی که ممکن است با گردش خون روده‌ای کبدی تداخل داشته باشند یا داروهایی که ممکن است به اسیدهای صفراوی متصل شوند، مانند جداکننده‌های اسید صفراوی یا زغال فعال خوراکی، به دلیل پتانسیل کاهش اثربخشی قرص‌های کاهش‌دهنده اسید صفراوی، خودداری کنید. فارماکولوژی بالینی (12.3)].

7.4 Sevelamer تجویز همزمان sevelamer و MMF ممکن است غلظت MPA پلاسمایی را کاهش دهد. Sevelamer و سایر بایندرهای فسفات بدون کلسیم نباید همزمان با قرص‌های تاخیری رهش اسید مایکوفنولیک تجویز شوند [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

7.5 سیکلوسپورین سیکلوسپورین گردش مجدد روده کبدی MPA را مهار می کند، بنابراین، غلظت پلاسمایی MPA ممکن است با مصرف همزمان قرص مایکوفنولیک اسید با رهش تاخیری با سیکلوسپورین کاهش یابد. پزشکان باید بدانند که پس از تغییر از سیکلوسپورین به سایر داروهای سرکوب کننده سیستم ایمنی یا سایر داروهای سرکوب کننده سیستم ایمنی به سیکلوسپورین در بیمارانی که همزمان قرص های تاخیری رهش مایکوفنولیک اسید را دریافت می کنند، تغییر بالقوه غلظت MPA پلاسما وجود دارد [به فارماکولوژی بالینی مراجعه کنید (12)].

7.6 غلظت پلاسمایی نورفلوکساسین و مترونیدازول MPA ممکن است با تجویز MMF با نورفلوکساسین و مترونیدازول کاهش یابد. بنابراین، مصرف قرص های تاخیری مایکوفنولیک اسید همراه با نورفلوکساسین و مترونیدازول توصیه نمی شود. اگر چه زمانی که قرص‌های مایکوفنولیک اسید با تأخیر رهش همزمان با نورفلوکساسین یا مترونیدازول تجویز می‌شوند، اثری بر غلظت پلاسمایی MPA وجود نخواهد داشت [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

7.7 ریفامپین تجویز همزمان MMF و ریفامپین ممکن است غلظت MPA پلاسما را کاهش دهد. بنابراین، تجویز همزمان قرص‌های تاخیری مایکوفنولیک اسید با ریفامپین توصیه نمی‌شود، مگر اینکه فواید آن بیشتر از خطر باشد [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

7.8 داروهای ضد بارداری هورمونی در یک مطالعه تداخل دارویی، میانگین AUC لوونورژسترل در صورت مصرف همزمان با MMF 15 درصد کاهش یافت. اگرچه قرص‌های تاخیری رهش مایکوفنولیک اسید ممکن است هیچ تاثیری بر عملکرد سرکوب تخمک‌گذاری قرص‌های ضد بارداری خوراکی نداشته باشند، روش‌های جلوگیری از بارداری اضافی باید در زمانی که قرص‌های تاخیری رهش مایکوفنولیک اسید با ضد بارداری‌های هورمونی (مانند قرص‌های ضدبارداری، قرص‌های ضدبارداری، قرص‌های ضدبارداری، واژینال، قرص‌های ضدبارداری، قرص‌های ضدبارداری، واژینال، قرص‌های ضدبارداری، قرص‌های ضدبارداری، واژینال، واژینال، قرص‌های ضدبارداری، واژینال، قرص‌های تاخیری رهش مایکوفنولیک اسید) استفاده می‌شوند. [به هشدارها و اقدامات احتیاطی مراجعه کنید (5.1)، استفاده در جمعیت های خاص (8.3)، فارماکولوژی بالینی (12.3)].

7.9 آسیکلوویر (والاسیکلوویر)، گانسیکلوویر (والگانسیکلوویر)، و سایر داروهایی که تحت ترشح لوله‌ای کلیوی قرار می‌گیرند. مصرف همزمان MMF و آسیکلوویر یا گانسیکلوویر ممکن است غلظت پلاسمایی گلوکورونید مایکوفنولیک اسید (MPAG) و آسیکلوویر/والاسیکلوویر/آسیکلوویر/آسیکلوویر/آسیکلوویر/آسیکلوویر/آسیکلوویر/آسیکلوویر/گان/آنها را افزایش دهد. ترشح لوله ای غلظت هر دو آسیکلوویر/والاسیکلوویر/گانسیکلوویر/والگانسیکلوویر و MPAG نیز در حضور نارسایی کلیوی افزایش می یابد. آسیکلوویر/والاسیکلوویر/گانسیکلوویر/والگانسیکلوویر ممکن است همراه با قرص‌های تاخیری رهش اسید مایکوفنولیک مصرف شود. با این حال، در طول دوره درمان، پزشکان باید تعداد سلول های خونی را کنترل کنند [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

7.10 سیپروفلوکساسین، آموکسی سیلین پلاس کلاوولانیک اسید و سایر داروهایی که فلور گوارشی را تغییر می دهند داروهایی که فلور گوارشی را تغییر می دهند، مانند سیپروفلوکساسین یا آموکسی سیلین به اضافه کلاوولانیک اسید، ممکن است با اختلال در گردش خون روده ای با MMF تداخل داشته باشند. تداخل هیدرولیز MPAG ممکن است منجر به MPA کمتری برای جذب شود که قرص‌های تاخیری رهش مایکوفنولیک اسید با سیپروفلوکساسین یا آموکسی سیلین به همراه اسید کلاوولانیک تجویز شوند. ارتباط بالینی این تعامل نامشخص است. با این حال، در صورت مصرف همزمان با این داروها، نیازی به تنظیم دوز قرص‌های تأخیر رهش اسید مایکوفنولیک نیست [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

7.11 پانتوپرازول تجویز پانتوپرازول با دوز 40 میلی گرم دو بار در روز به مدت 4 روز برای داوطلبان سالم، فارماکوکینتیک یک دوز قرص تاخیری رهش مایکوفنولیک اسید را تغییر نداد [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

عوارض جانبی زیر با جزئیات بیشتری در بخش‌های دیگر برچسب مورد بحث قرار گرفته است. مسمومیت جنینی-جنی [به هشدارهای جعبه‌دار، هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید] لنفوم‌ها و سایر بدخیمی‌ها [به هشدار جعبه‌ای، هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]] عفونت‌های جدی [به هشدار، هشدارها و اقدامات احتیاطی در جعبه مراجعه کنید] هشدارهای جدید یا احتیاط‌ها (5). و اقدامات احتیاطی (5.5)] دیسکرازی های خونی، از جمله آپلازی سلول قرمز خالص [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6) مراجعه کنید] عوارض جدی دستگاه گوارش [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.7) مراجعه کنید] سندرم التهابی حاد مرتبط با محصولات مایکوفنولات [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.8) مراجعه کنید]] واکنش‌های حساسیت مفرط [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.9 هشدارها و اقدامات پیشگیرانه] (5.9) 5.11] شایع ترین عوارض جانبی (≥ 20%): کم خونی، لکوپنی، یبوست، حالت تهوع، اسهال، استفراغ، سوء هاضمه، عفونت دستگاه ادراری، عفونت CMV، بی خوابی و درد پس از عمل. (6.2) برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با Biocon Pharma Inc. به شماره 1-866-924-6266 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 تجربه مطالعات بالینی از آنجا که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. داده های شرح داده شده در زیر از دو کارآزمایی تصادفی شده، مقایسه ای، کنترل شده با فعال، دوسوکور، دو ساختگی در پیشگیری از رد حاد در بیماران پیوند کلیه جدید و تبدیل شده پایدار به دست آمده است. در کارآزمایی de novo، به بیماران قرص تاخیری رهش مایکوفنولیک اسید 1.44 گرم در روز (N = 213) یا MMF 2 گرم در روز (N = 210) طی 48 ساعت پس از پیوند به مدت 12 ماه در ترکیب با سیکلوسپورین، USP MOFI و کورتیکوستیکوسیکلوسپورین داده شد. چهل و یک درصد از بیماران نیز درمان آنتی بادی را به عنوان درمان القایی دریافت کردند. در کارآزمایی تبدیلی، بیماران پیوند کلیه که حداقل 6 ماه پس از پیوند بودند و 2 گرم در روز MMF در ترکیب با سیکلوسپورین USP MODIFIED، با یا بدون کورتیکواستروئیدها برای حداقل دو هفته قبل از ورود به کارآزمایی دریافت می‌کردند، به‌طور تصادفی به اسید مایکوفنولیک (4 قرص با رهش تأخیر رهش) مایکوفنولیک (4 قرص MMF5 = 4 MMF در روز) تقسیم شدند. 2 گرم در روز (N = 163) به مدت 12 ماه. میانگین سنی بیماران در هر دو مطالعه 47 سال و 48 سال (مطالعه جدید و مطالعه تبدیلی به ترتیب) بود که از 22 تا 75 سال متغیر بود. تقریباً 66 درصد از بیماران مرد بودند. 82% سفیدپوست، 12% سیاه پوست و 6% سایر نژادها بودند. حدود 40 درصد از بیماران از ایالات متحده و 60 درصد از کشورهای دیگر بودند. در کارآزمایی de novo، بروز کلی قطع مصرف به دلیل عوارض جانبی به ترتیب 18% (39/213) و 17% (35/210) در قرص‌های تاخیری رهش اسید مایکوفنولیک و بازوهای MMF بود. شایع‌ترین واکنش‌های جانبی که منجر به قطع مصرف قرص‌های مایکوفنولیک اسید با تاخیر رهش شد، از دست دادن پیوند (2%)، اسهال (2%)، استفراغ (1%)، نارسایی کلیوی (1%)، عفونت CMV (1%) و لکوپنی (1%) بود. بروز کلی بیمارانی که حداقل یک بار کاهش دوز را در طول دوره مطالعه 0 تا 12 ماهه گزارش کردند، به ترتیب در قرص‌های مایکوفنولیک اسید با رهش تاخیری و بازوهای MMF 59٪ و 60٪ بود. شایع‌ترین دلایل کاهش دوز در بازوی قرص‌های تاخیری رهش اسید مایکوفنولیک، واکنش‌های جانبی (44%)، کاهش دوز طبق دستورالعمل‌های پروتکل (17%)، خطاهای دوز (11%) و داده‌های از دست رفته (2%) بود. شایع ترین عوارض جانبی (≥ 20٪) مرتبط با تجویز قرص مایکوفنولیک اسید کم خونی، لکوپنی، یبوست، حالت تهوع، اسهال، استفراغ، سوء هاضمه، عفونت دستگاه ادراری، عفونت CMV، بی خوابی و درد پس از عمل بود. عوارض جانبی گزارش شده در ≥ 10٪ از بیماران در کارآزمایی de novo در جدول 2 زیر ارائه شده است. جدول 2: عوارض جانبی (%) گزارش شده در ≥ 10% از بیماران پیوند کلیه جدید در هر دو گروه درمان کارآزمایی کلیوی جدید 210) (%) اختلالات خونی و سیستم لنفاوی کم خونی 22 22 لکوپنی 19 21 دستگاه گوارش اختلالات یبوست 38 40 تهوع 29 27 اسهال 24 25 استفراغ 23 20 سوء هاضمه 23 19 درد شکم فوقانی 14 14 نفخ شکم 10 13 اختلالات عمومی و اداری ادم 17 18 ادم 17 اندام تحتانی سرمایه گذاری 1916 . کراتینین 15 10 عفونت و هجوم عفونت دستگاه ادراری 29 33 عفونت CMV 20 18 اختلالات متابولیسم و تغذیه هیپوکلسمی 11 15 هیپراوریسمی 13 13 هیپرلیپیدمی 12 10 هیپوکالمی 13 9 هیپوفسفاتمی 11 9 اختلالات اسکلتی عضلانی، بافت همبند و استخوانی کمردرد 12 6 آرترالژی 7 11 اختلال سیستم عصبی بی خوابی 24 214 لرزش 11 اختلالات اسکلتی، بافت همبند و استخوانی پرفشاری خون 18 18 **این کارآزمایی برای حمایت از ادعاهای مقایسه ای برای قرص مایکوفنولیک اسید تاخیری برای عوارض جانبی طراحی نشده است. واکنش های گزارش شده در این جدول جدول 3 بروز عفونت های فرصت طلب را در بیماران پیوند de novo خلاصه می کند. جدول 3: عفونت های ویروسی و قارچی (%) گزارش شده بیش از 0 تا 12 ماه کارآزمایی کلیوی جدید قرص مایکوفنولیک اسید با تاخیر رهش 1.44 گرم در روز (n = 213) (%) مایکوفنولات موفتیل (MMF) 2 گرم در روز (n = 210-210 ویروس) بیماری سیتومگالوویروس 5 4 هرپس سیمپلکس 8 6 هرپس زوستر 5 4 هر گونه عفونت قارچی 11 12 - کاندیدا NOS 6 6 - کاندیدا آلبیکنس 2 4 لنفوم ایجاد شده در 2 بیماران de novo (1%)، (1 مورد 9 روز پس از شروع درمان تشخیص داده شد) و در 2 بیمار تبدیلی (1%) که قرص مایکوفنولیک اسید با رهش تاخیری را با سایر عوامل سرکوبگر سیستم ایمنی در کارآزمایی‌های بالینی کنترل شده 12 ماهه دریافت کردند. کارسینوم پوست غیرملانوما در 1% بیماران تازه و 12% بیماران تبدیلی رخ داد. انواع دیگر بدخیمی در 1% بیماران تازه و 1% بیماران تبدیل شده رخ داده است [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]. عوارض جانبی گزارش شده در کمتر از 10 درصد از بیماران جدید یا تبدیلی که تحت درمان با قرص مایکوفنولیک اسید تاخیری همراه با سیکلوسپورین و کورتیکواستروئیدها قرار گرفته اند در جدول 4 آمده است. جدول 4: عوارض جانبی گزارش شده در کمتر از 10 درصد از بیماران تحت درمان با قرص تاخیری مایکوفنولیک اسید در ترکیب با سیکلوسپورین* و کورتیکواستروئیدها اختلالات خونی و لنفاوی لنفوسل، ترومبوسیتوپنی اختلال قلبی تاکی کاردی اختلال بینایی، تاری شکم، اختلالات شکمی، اختلالات شکمی، گاسترویی بیماری ریفلاکس معده به مری، هیپرپلازی لثه عمومی اختلالات و شرایط محل تجویز خستگی، ادم محیطی عفونت ها و هجوم نازوفارنژیت، هرپس سیمپلکس، عفونت دستگاه تنفسی فوقانی، کاندیدیازیس دهان، هرپس زوستر، سینوزیت، آنفولانزا، عفونت زخم، عفونت ایمپلنت، ذات الریه، سپسیس بررسی اختلالات تغذیه ای هموگلوبین و کبد کاهش می یابد. هیپرکلسترولمی، هیپرکالمی، هیپومنیزیمی، دیابت قندی، هیپرگلیسمی اختلالات اسکلتی- عضلانی و بافت همبند آرترالژی، درد در اندام، تورم محیطی، گرفتگی عضلات، میالژی اختلالات سیستم عصبی سرگیجه (به استثنای سرگیجه) اختلالات روانپزشکی اضطراب اختلالات کلیوی و مجاری ادراری. احتباس ادرار تنفسی، قفسه سینه و اختلالات مدیاستن سرفه، تنگی نفس، تنگی نفس فعالیت اختلالات پوست و بافت زیر جلدی آکنه، خارش، بثورات پوستی اختلالات عروقی تشدید فشار خون بالا، افت فشار خون *USP MODIFIED. عوارض جانبی اضافی زیر با قرار گرفتن در معرض MPA در هنگام تجویز به عنوان نمک سدیم یا به عنوان استر موفتیل همراه است: دستگاه گوارش: سوراخ شدن روده، خونریزی گوارشی، زخم معده، زخم اثنی عشر [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.7) مراجعه کنید]، کولیت (از جمله کولیت CMV)، پانکراتیت، ازوفاژیت، و ایلئوس. عفونت ها: عفونت های جدی تهدید کننده زندگی، مانند مننژیت و اندوکاردیت عفونی، سل، و عفونت مایکوباکتریایی آتیپیک [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید]. تنفسی: اختلالات بینابینی ریه، از جمله فیبروز ریوی کشنده.

6.2 تجارب پس از بازاریابی واکنش های نامطلوب زیر در طول استفاده پس از تایید قرص های تاخیری رهش اسید مایکوفنولیک یا سایر مشتقات MPA شناسایی شده است. از آنجایی که این واکنش ها به طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می شوند، همیشه نمی توان به طور قابل اعتماد فراوانی آنها را تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد: ناهنجاری های مادرزادی، از جمله ناهنجاری های گوش، صورت، قلب و سیستم عصبی و افزایش بروز سقط جنین در سه ماهه اول بارداری به دنبال قرار گرفتن در معرض MMF در دوران بارداری گزارش شده است [به جعبه هشدار، هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. عفونت ها [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4، 5.5)] O موارد لوکوآنسفالوپاتی چند کانونی پیشرونده (PML)، گاهی اوقات کشنده. نفروپاتی مرتبط با پلیوماویروس (PVAN)، به ویژه به دلیل عفونت ویروس BK، همراه با پیامدهای جدی، از جمله بدتر شدن عملکرد کلیه و از دست دادن پیوند کلیه. فعال شدن مجدد ویروس در بیماران آلوده به HBV یا HCV. مواردی از آپلازی گلبول قرمز خالص (PRCA) در بیماران تحت درمان با مشتقات MPA در ترکیب با سایر عوامل سرکوب کننده سیستم ایمنی گزارش شده است [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6) مراجعه کنید]. واکنش‌های حساسیت مفرط، از جمله آنافیلاکسی و آنژیوادم [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.9)]. آگرانولوسیتوز، استنیا، استئومیلیت، لنفادنوپاتی، لنفوپنی، خس خس سینه، خشکی دهان، گاستریت، پریتونیت، بی اشتهایی، آلوپسی، ادم ریوی، سارکوم کاپوزی، سندروم حاد مرتبط با مهارکننده های سنتز پورین جدید.

بیماران مرد: به بیماران مرد فعال جنسی و/یا شرکای زن آنها توصیه می شود که در طول درمان بیمار مرد و حداقل 90 روز پس از قطع درمان، از پیشگیری موثر از بارداری استفاده کنند. (8.3)

8.1 ثبت قرار گرفتن در معرض حاملگی یک دفتر ثبت تماس با بارداری وجود دارد که پیامدهای بارداری را در زنانی که در طول بارداری در معرض مایکوفنولات قرار گرفته اند و آنهایی که در طی 6 هفته پس از قطع درمان با قرص مایکوفنولیک اسید باردار می شوند را بررسی می کند. برای گزارش بارداری یا کسب اطلاعات در مورد رجیستری، به www.mycophenolateREMS.com مراجعه کنید یا با شماره 1-800-617-8191 تماس بگیرید. خلاصه خطر پس از تجویز خوراکی یا داخل وریدی (IV)، MMF به اسید مایکوفنولیک (MPA) متابولیزه می شود، ماده فعال در قرص های تاخیری رهش اسید مایکوفنولیک و شکل فعال دارو. استفاده از MMF در دوران بارداری با افزایش خطر از دست دادن بارداری در سه ماهه اول و افزایش خطر ناهنجاری‌های مادرزادی متعدد در سیستم‌های چند عضوی همراه است (به داده‌های انسانی مراجعه کنید). تجویز خوراکی مایکوفنولات به موش‌ها و خرگوش‌ها در طول دوره اندام‌زایی باعث ایجاد ناهنجاری‌های مادرزادی و از دست دادن بارداری در دوزهای کمتر از دوز بالینی توصیه شده (به ترتیب 0.05 و 1.1 برابر قرار گرفتن در معرض دوز بالینی توصیه شده در بیماران پیوند کلیه برای موش‌ها و خرگوش‌ها) شد (به داده‌های حیوانی مراجعه کنید). خطرات و مزایای قرص مایکوفنولیک اسید تاخیری باید با بیمار در میان گذاشته شود. در صورت لزوم، داروهای سرکوب کننده ایمنی جایگزین با پتانسیل کمتر برای سمیت جنینی-جنی را در نظر بگیرید. خطر پس زمینه تخمینی از دست دادن بارداری و ناهنجاری های مادرزادی در جمعیت های پیوند عضو مشخص نیست. در ایالات متحده جمعیت عمومی، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. داده‌های انسانی طیفی از ناهنجاری‌های مادرزادی (شامل ناهنجاری‌های متعدد در نوزادان منفرد) در 23 تا 27 درصد از تولدهای زنده در حاملگی‌های در معرض MMF بر اساس داده‌های منتشر شده از ثبت بارداری گزارش شده است. ناهنجاری هایی که ثبت شده اند شامل ناهنجاری های گوش خارجی، چشم و سایر ناهنجاری های صورت، از جمله شکاف لب و کام، و ناهنجاری های اندام های انتهایی، قلب، مری، کلیه و سیستم عصبی هستند. بر اساس داده های منتشر شده از ثبت بارداری، خطر از دست دادن بارداری در سه ماهه اول به دنبال قرار گرفتن در معرض MMF بین 45 تا 49 درصد گزارش شده است. داده های حیوانی در مطالعات سم شناسی تولیدمثلی حیوانات، ناهنجاری های مادرزادی و از دست دادن بارداری زمانی رخ داد که موش ها و خرگوش های باردار مایکوفنولات را با دوز چند برابر و کمتر از دوز توصیه شده برای انسان دریافت کردند. تجویز خوراکی مایکوفنولات سدیم به موش های باردار از روز هفتم بارداری تا روز شانزدهم با دوز کمتر از 1 میلی گرم در کیلوگرم منجر به ناهنجاری هایی از جمله آنوفتالمی، اگزانسفالی و فتق نافی شد. قرار گرفتن در معرض سیستمیک در این دوز نشان دهنده 0.05 برابر قرار گرفتن در معرض بالینی در دوز 1440 میلی گرم در روز قرص مایکوفنولیک اسید با رهش تاخیری است. تجویز خوراکی مایکوفنولات به خرگوش های باردار از روز هفتم بارداری تا روز 19 منجر به مرگ و میر جنینی و ناهنجاری هایی از جمله کوردیس نابجا، کلیه های نابجا، فتق دیافراگم و فتق ناف در دوزهای مساوی یا بیشتر از 80 میلی گرم بر کیلوگرم در روز در غیاب سمیت مادر شد. این با حدود 1.1 برابر دوز بالینی توصیه شده بر اساس BSA مطابقت دارد.

8.2 خلاصه خطر شیردهی هیچ اطلاعاتی در مورد وجود مایکوفنولات در شیر انسان یا اثرات آن بر تولید شیر وجود ندارد. اطلاعات محدودی در ثبت ملی پیوند بارداری در مورد اثرات مایکوفنولات بر روی کودک شیرده وجود دارد (به داده ها مراجعه کنید). مطالعات روی موش های تحت درمان با MMF نشان داده است که اسید مایکوفنولیک در شیر وجود دارد. از آنجایی که داده‌های موجود محدود است، نمی‌توان خطرات احتمالی را برای نوزاد شیرده حذف کرد. فواید رشدی و سلامتی تغذیه با شیر مادر باید همراه با نیاز بالینی مادر به قرص‌های تاخیری رهش اسید مایکوفنولیک و هر گونه اثرات نامطلوب احتمالی بر روی شیرخوار شیرخوار ناشی از قرص‌های تاخیری رهش مایکوفنولیک اسید یا بیماری زمینه‌ای مادر در نظر گرفته شود. از آنجایی که داده‌های موجود محدود است، نمی‌توان خطرات احتمالی را برای نوزاد شیرده حذف کرد. اطلاعات محدود اطلاعات از ثبت ملی پیوند بارداری در دسترس است. از هفت نوزادی که توسط ثبت ملی ثبت بارداری پیوند گزارش شده است که در زمانی که مادر مایکوفنولات مصرف می‌کرده با شیر مادر تغذیه شده‌اند، همه در هفته‌های 34 تا 40 بارداری متولد شده‌اند و تا 14 ماهگی با شیر مادر تغذیه شده‌اند. هیچ عارضه جانبی گزارش نشده است.

8.3 زنان و مردان دارای پتانسیل باروری زنان دارای پتانسیل باروری باید از افزایش خطر از دست دادن بارداری سه ماهه اول و ناهنجاری های مادرزادی آگاه شوند و باید در مورد پیشگیری و برنامه ریزی بارداری مشاوره شوند. برنامه ریزی بارداری برای بیماران مونثی که از قرص های تاخیری رهش اسید مایکوفنولیک استفاده می کنند و قصد بارداری دارند، داروهای سرکوب کننده سیستم ایمنی جایگزین با پتانسیل کمتر برای سمیت جنینی-جنی را در نظر بگیرید. خطرات و مزایای قرص مایکوفنولیک اسید تاخیری باید با بیمار در میان گذاشته شود. تست بارداری برای جلوگیری از قرار گرفتن در معرض ناخواسته در دوران بارداری، زنان دارای پتانسیل باروری باید بلافاصله قبل از شروع قرص‌های تأخیری اسید مایکوفنولیک، آزمایش بارداری سرم یا ادرار با حساسیت حداقل mIU/ml 25 انجام دهند. 8 تا 10 روز بعد باید تست بارداری دیگری با همین حساسیت انجام شود. آزمایش های مکرر بارداری باید در طول ویزیت های پیگیری معمول انجام شود. نتایج تمام آزمایشات بارداری باید با بیمار در میان گذاشته شود. در صورت مثبت بودن تست حاملگی، در صورت امکان، داروهای سرکوب کننده سیستم ایمنی جایگزین با پتانسیل کمتر برای سمیت جنینی-جنی را در نظر بگیرید. بیماران زن پیشگیری از بارداری زنان دارای پتانسیل باروری که قرص های تاخیری رهش مایکوفنولیک اسید مصرف می کنند باید مشاوره پیشگیری از بارداری را دریافت کرده و از پیشگیری قابل قبولی استفاده کنند (جدول 5 را برای روش های قابل قبول پیشگیری از بارداری ببینید). بیماران باید در طول درمان با قرص تاخیری رهش اسید مایکوفنولیک، و به مدت 6 هفته پس از قطع قرص تاخیری رهش مایکوفنولیک اسید، از کنترل بارداری قابل قبول استفاده کنند، مگر اینکه بیمار خودداری کند (او ترجیح می دهد به طور کامل از مقاربت دگرجنس گرا اجتناب کند). بیماران باید بدانند که قرص‌های تاخیری رهش اسید مایکوفنولیک سطوح خونی هورمون‌های قرص ضد بارداری خوراکی را کاهش می‌دهند و از نظر تئوری می‌توانند اثربخشی آن را کاهش دهند [به اطلاعات مشاوره بیمار (17)، تداخلات دارویی (7.8) مراجعه کنید]. جدول 5: روش های قابل قبول پیشگیری از بارداری برای زنان دارای پتانسیل باروری از گزینه های کنترل بارداری زیر انتخاب کنید: گزینه 1 روش‌های استفاده به تنهایی دستگاه‌های داخل رحمی (IUD) عقیم‌سازی لوله‌ها شریک بیمار وازکتومی انجام داده است یا گزینه 2 روش‌های هورمونی 1 روش مانع را انتخاب کنید 1 انتخاب یک روش هورمونی و یک روش مانع استروژن و پروژسترون قرص ضد بارداری خوراکی و چسب تزریقی واژینال-لنگ واژینال با اسپرم کش کلاه دهانه رحم با اسپرم کش اسفنج ضد بارداری کاندوم مردانه کاندوم زنانه یا گزینه 3 روش های مانعی را انتخاب کنید 1 روش مانع را انتخاب کنید 1 را انتخاب کنید یک روش مانع از هر ستون را انتخاب کنید (باید دو روش انتخاب کنید) دیافراگم با اسپرم کش کلاه دهانه رحم با اسپرم کش اسفنج ضد بارداری و کاندوم مردانه کاندوم زنانه اثرات سمی بر روی حیوانات در بیماران مشاهده شده است. درمانی قرار گرفتن در معرض تقریبا 2.5 برابر. بنابراین، خطر اثرات ژنوتوکسیک بر سلول های اسپرم را نمی توان رد کرد. بر اساس این خطر بالقوه، به بیماران مرد فعال از نظر جنسی و/یا شرکای زن آنها توصیه می شود در طول درمان بیمار مرد و حداقل 90 روز پس از قطع درمان، از پیشگیری موثر از بارداری استفاده کنند. همچنین، بر اساس خطر بالقوه اثرات ژنوتوکسیک، بیماران مرد نباید در طول درمان با قرص‌های تاخیری رهش اسید مایکوفنولیک و حداقل تا 90 روز پس از قطع درمان، اسپرم اهدا کنند [به استفاده در جمعیت‌های خاص (8.1)، سم‌شناسی غیر بالینی (13.1)، اطلاعات مشاوره (17) مراجعه کنید.

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی قرص‌های تاخیری رهش مایکوفنولیک اسید در بیماران پیوند کلیه کودکان 5 تا 16 ساله که حداقل 6 ماه پس از پیوند با قرص‌های تاخیری رهش مایکوفنولیک اسید شروع شده‌اند ثابت شده است. استفاده از قرص‌های تاخیری رهش اسید مایکوفنولیک در این گروه سنی با شواهد به دست آمده از مطالعات کافی و کنترل‌شده در مورد قرص‌های تاخیری رهش مایکوفنولیک اسید در جمعیت مشابهی از بیماران پیوند کلیه بزرگسالان با داده‌های فارماکوکینتیک اضافی در بیماران پیوند کلیه اطفال حمایت می‌شود [به دوز و نحوه تجویز (2.13، Pharmac، 2.2، Clin) مراجعه کنید. )] . دوزهای اطفال برای بیماران مبتلا به BSA کمتر از 1.19 متر مربع را نمی توان با استفاده از فرمول های موجود در حال حاضر قرص های تاخیری رهش اسید مایکوفنولیک به طور دقیق تجویز کرد. ایمنی و اثربخشی قرص‌های تاخیری رهش مایکوفنولیک اسید در بیماران پیوند کلیه اطفال جدید و در بیماران پیوند کلیه کودکان زیر 5 سال ثابت نشده است.

8.5 استفاده در دوران سالمندی مطالعات بالینی قرص‌های تاخیری رهش اسید مایکوفنولیک تعداد کافی از افراد 65 سال و بالاتر را شامل نمی‌شد تا مشخص شود که آیا آنها متفاوت از افراد جوان‌تر پاسخ می‌دهند یا خیر. از 372 بیمار تحت درمان با قرص مایکوفنولیک اسید تاخیری در کارآزمایی های بالینی، 6٪ (N = 21) 65 سال و بالاتر و 0.3٪ (N = 1) 75 سال و بالاتر بودند. سایر تجربیات بالینی گزارش شده تفاوت هایی را در پاسخ ها بین بیماران مسن و جوان تر شناسایی نکرده است. به طور کلی، انتخاب دوز برای یک بیمار مسن باید با احتیاط انجام شود، که منعکس کننده دفعات بیشتر کاهش عملکرد کبد، کلیه، یا قلب و بیماری های همزمان یا سایر درمان های دارویی است.

12.1 مکانیسم اثر مایکوفنولیک اسید (MPA)، یک سرکوب کننده سیستم ایمنی، یک مهارکننده غیررقابتی و برگشت پذیر اینوزین مونوفسفات دهیدروژناز (IMPDH) است و بنابراین مسیر de novo سنتز نوکلئوتید گوانوزین را بدون ادغام با DNA مهار می کند. لنفوسیت های T و B برای تکثیر خود به شدت به سنتز de novo پورین ها وابسته هستند، در حالی که سایر انواع سلول ها می توانند از مسیرهای نجات استفاده کنند. MPA دارای اثرات سیتواستاتیک بر روی لنفوسیت ها است. نشان داده شده است که مایکوفنولات سدیم از بروز رد حاد در مدل‌های موش پیوند کلیه و قلب جلوگیری می‌کند. مایکوفنولات سدیم همچنین تولید آنتی بادی را در موش کاهش می دهد.

12.3 فارماکوکینتیک قرص های تأخیر رهش مایکوفنولیک اسید فارماکوکینتیک خطی و متناسب با دوز را در محدوده دوز (360 میلی گرم تا 2160 میلی گرم) ارزیابی شده نشان می دهند. فراهمی زیستی مطلق قرص‌های تاخیری رهش اسید مایکوفنولیک در بیماران پیوند کلیه پایدار تحت سیکلوسپورین 72 درصد بود. MPA به شدت به پروتئین متصل است (بیش از 98٪ به آلبومین متصل می شود). متابولیت غالب MPA گلوکورونید فنولیک (MPAG) است که از نظر دارویی غیر فعال است. یک متابولیت جزئی AcMPAG که یک آسیل گلوکورونید MPAG است نیز تشکیل شده و دارای فعالیت دارویی قابل مقایسه با MPA است. MPAG تحت حذف کلیوی قرار می گیرد. کسری از MPAG نیز تحت دفع صفراوی قرار می گیرد و به دنبال آن توسط فلور روده دکونژوگه شده و متعاقباً به صورت MPA بازجذب می شود. میانگین نیمه عمر حذف MPA و MPAG به ترتیب بین 8 تا 16 ساعت و 13 و 17 ساعت بود. جذب مطالعات آزمایشگاهی نشان داد که قرص مایکوفنولیک اسید با پوشش روده ای با رهش تاخیری MPA را در شرایط اسیدی (pH < 5) مانند معده آزاد نمی کند، اما در شرایط pH خنثی مانند روده بسیار محلول است. پس از تجویز خوراکی قرص‌های تاخیری رهش اسید مایکوفنولیک بدون غذا در چندین مطالعه فارماکوکینتیک انجام‌شده در بیماران پیوند کلیه، مطابق با فرمولاسیون پوشش‌داده‌شده با روده، تاخیر متوسط ​​(T lag) در افزایش غلظت MPA بین 0.25 و 1.25 ساعت و زمان متوسط ​​تا حداکثر غلظت MPA5 و حداکثر 1.7 ساعت (MPAx حداکثر 5 و 7 ساعت) بود. در مقایسه، پس از تجویز MMF، میانگین T max بین 0.5 و 1.0 ساعت بود. در بیماران پیوند کلیه پایدار تحت سیکلوسپورین، سرکوب سیستم ایمنی مبتنی بر USP MODIFIED، جذب گوارشی و فراهمی زیستی مطلق MPA پس از تجویز قرص تاخیری رهش اسید مایکوفنولیک به ترتیب 93% و 72% بود. فارماکوکینتیک قرص مایکوفنولیک اسید در محدوده دوز 360 تا 2160 میلی گرم متناسب با دوز است. توزیع میانگین (± SD) حجم توزیع در حالت پایدار و فاز حذف برای MPA به ترتیب 54 (25±) L و 112 (48±) L است. MPA به میزان زیادی پروتئین به آلبومین متصل است، بیش از 98٪. اتصال پروتئین MPAG 82٪ است. غلظت MPA آزاد ممکن است تحت شرایط کاهش اتصال پروتئین (اورمی، نارسایی کبدی و هیپوآلبومینمی) افزایش یابد. متابولیسم MPA عمدتاً توسط گلوکورونیل ترانسفراز به متابولیت های گلوکورونید شده متابولیزه می شود. گلوکورونید فنلی MPA، MPAG، متابولیت غالب MPA است و فعالیت دارویی نشان نمی دهد. آسیل گلوکورونید یک متابولیت جزئی است و دارای فعالیت دارویی قابل مقایسه با MPA است. در بیماران پیوند کلیه پایدار تحت سیکلوسپورین، USP MODIFIED بر اساس سرکوب سیستم ایمنی، تقریباً 28 درصد از دوز قرص تأخیر رهش اسید مایکوفنولیک خوراکی توسط متابولیسم پیش سیستمیک به MPAG تبدیل شد. نسبت AUC MPA:MPAG:آسیل گلوکورونید تقریباً 1:24:0.28 در حالت پایدار است. میانگین کلیرانس MPA 140 (30±) میلی لیتر در دقیقه بود. دفع اکثر دوز MPA تجویز شده در ادرار عمدتاً به صورت MPAG (بیش از 60٪) و تقریباً 3٪ به صورت MPA بدون تغییر پس از تجویز قرص های تاخیری رهش اسید مایکوفنولیک به بیماران پیوند کلیه با ثبات دفع می شود. میانگین کلیرانس کلیوی MPAG 15.5 (± 5.9) میلی لیتر در دقیقه بود. MPAG همچنین در صفرا ترشح می شود و برای دکونژوگاسیون توسط فلور روده در دسترس است. پس از آن MPA حاصل از دکونژوگاسیون ممکن است دوباره جذب شود و تقریباً 6 تا 8 ساعت پس از مصرف قرص مایکوفنولیک اسید، پیک دوم MPA ایجاد کند. میانگین نیمه عمر حذف MPA و MPAG به ترتیب بین 8 تا 16 ساعت و 13 و 17 ساعت بود. تأثیر غذا در مقایسه با حالت ناشتا، تجویز قرص مایکوفنولیک اسید با تاخیر رهش 720 میلی گرم همراه با یک وعده غذایی پرچرب (55 گرم چربی، 1000 کالری) هیچ تأثیری بر مواجهه سیستمیک (AUC) MPA نداشت. با این حال، کاهش 33 درصدی در غلظت حداکثر (Cmax)، تاخیر 3.5 ساعته در تاخیر T (محدوده، 6- تا 18 ساعت)، و تاخیر 5.0 ساعته در T max (محدوده، 9- تا 20 ساعت) MPA وجود داشت. برای جلوگیری از تغییر در جذب MPA بین دوزها، قرص‌های تاخیری رهش مایکوفنولیک اسید باید با معده خالی مصرف شوند [به مقدار مصرف و نحوه تجویز (2.3) مراجعه کنید]. فارماکوکینتیک در بیماران پیوند کلیه میانگین پارامترهای فارماکوکینتیک برای MPA پس از تجویز قرص مایکوفنولیک اسید پیش از رهش تاخیری در بیماران پیوند کلیه تحت درمان با سیکلوسپورین، سرکوب سیستم ایمنی مبتنی بر USP MODIFIED در جدول 6 نشان داده شده است. فارماکوکینتیک با این حال، در اوایل دوره پس از پیوند، میانگین MPA AUC و Cmax تقریباً نیمی از اندازه‌گیری شده‌ها در 6 ماه پس از پیوند بود. پس از دوز تقریباً هم مولار قرص مایکوفنولیک اسید 720 میلی گرم دو بار در روز و MMF 1000 میلی گرم دو بار در روز (739 میلی گرم به عنوان MPA) در هر دو کارآزمایی متقاطع تک دوز و چند دوز، میانگین مواجهه با MPA سیستمیک (AUC) مشابه بود. جدول 6: میانگین ± SD پارامترهای فارماکوکینتیک برای MPA به دنبال تجویز خوراکی قرص های تاخیری رهش اسید مایکوفنولیک به بیماران پیوند کلیوی که سیکلوسپورین دریافت می کنند، USP MODIFIED بر اساس سرکوب سیستم ایمنی بیمار مایکوفنولیک اسید با تأخیر رهش (آماکمترین دوز Cmhxx) (mcg/mL) AUC (0-12h) (mcg*h/mL) بزرگسالان مجرد 24 720 2 (0.8 تا 8) 26.1 ± 12.0 66.5 ± 22.6 b کودکان مجرد 10 450/m 2 2.5 (1.5 تا 24) 36.3 ± 20.9 74.3 ± 22.5 b بزرگسالان چند روز x6، دو بار در روز 10 720 2 (1.5 تا 3.0) 37.0 ± 13.3 ± 13.3 روز 62 × 20 روز، 37.0 ± 13.3 روز چند × 62. 36 720 2.5 (1.5 تا 8) 31.2 ± 18.1 71.2 ± 26.3 بزرگسالان مزمن، دوز چندگانه، دو بار در روز 2 هفته پس از پیوند 12 720 1.8 (1.0 تا 5.3) 15.0 ± 1.0 ± 1.6 ماه بعد از پیوند 10.7 ± 2.0. 12 720 2 (0.5 تا 2.5) 26.2 ± 12.7 52.3 ± 17.4 6 ماه پس از پیوند 12 720 2 (0 تا 3) 9.6 ± 24.1 57.2 ± 15.3 بزرگسالان مزمن، دوز چندگانه، دو بار در روز 18 720 1.5 (0 تا 6) 18.9 ± 5.7 18.9 ± 7.5 مدیا. (محدوده). b AUC inf. ج محدوده سنی 5 تا 16 سال جمعیت های خاص بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی: هیچ مطالعه فارماکوکینتیک خاصی در افراد مبتلا به نارسایی کلیوی با قرص مایکوفنولیک اسید با رهش تاخیری انجام نشد. با این حال، بر اساس مطالعات مربوط به نارسایی کلیوی با MMF، انتظار نمی رود که قرار گرفتن در معرض MPA در محدوده عملکرد کلیوی طبیعی تا شدیداً به دنبال تجویز قرص های تاخیری رهش اسید مایکوفنولیک به میزان قابل توجهی افزایش یابد. در مقابل، قرار گرفتن در معرض MPAG به طور قابل توجهی با کاهش عملکرد کلیه افزایش می یابد. قرار گرفتن در معرض MPAG در شرایط آنوری تقریباً 8 برابر بیشتر است. اگرچه ممکن است از دیالیز برای حذف متابولیت غیرفعال MPAG استفاده شود، انتظار نمی رود که از نظر بالینی مقادیر قابل توجهی از MPA فعال را حذف کند. این تا حد زیادی به دلیل اتصال بالای MPA به پروتئین پلاسما است. بیماران مبتلا به نارسایی کبدی: هیچ مطالعه فارماکوکینتیک خاصی در افراد مبتلا به نارسایی کبدی با قرص‌های تاخیری رهش اسید مایکوفنولیک انجام نشد. در یک کارآزمایی تک دوز (MMF 1000 میلی‌گرم) روی 18 داوطلب مبتلا به سیروز الکلی و 6 داوطلب سالم، فرآیندهای گلوکورونیداسیون MPA کبدی نسبتاً تحت تأثیر بیماری پارانشیم کبدی قرار نگرفتند، زمانی که پارامترهای فارماکوکینتیک داوطلبان سالم و بیماران مبتلا به این سیروز الکلی مقایسه شدند. البته لازم به ذکر است که به دلایل غیر قابل توضیح، داوطلبان سالم در این کارآزمایی در مقایسه با داوطلبان سالم در مطالعات دیگر، حدود 50 درصد AUC کمتری داشتند، بنابراین مقایسه بین داوطلبان مبتلا به سیروز الکلی و داوطلبان سالم دشوار می‌شود. اثرات بیماری کبدی بر این فرآیند احتمالاً به بیماری خاص بستگی دارد. بیماری کبدی، مانند سیروز صفراوی اولیه، با علل دیگر ممکن است اثر متفاوتی نشان دهد. بیماران اطفال: اطلاعات محدودی در مورد استفاده از قرص های تاخیری رهش اسید مایکوفنولیک با دوز 450 میلی گرم بر متر مربع سطح بدن در کودکان موجود است. میانگین پارامترهای فارماکوکینتیک MPA برای بیماران پیوند کلیه کودکان پایدار، 5 تا 16 سال، بر روی سیکلوسپورین، USP MODIFIED در جدول 6 نشان داده شده است. در همان دوز تجویز شده بر اساس سطح بدن، میانگین Cmax و AUC مربوطه MPA تعیین شده در کودکان 38 درصد بیشتر از بزرگسالان بود. تأثیر بالینی افزایش قرار گرفتن در معرض MPA مشخص نیست [دوز و نحوه تجویز (2.2، 2.3) را ببینید]. بیماران زن و مرد: تفاوت جنسیتی قابل توجهی در فارماکوکینتیک قرص های مایکوفنولیک اسید با تاخیر رهش وجود ندارد. بیماران سالمند: فارماکوکینتیک در افراد مسن به طور رسمی مورد مطالعه قرار نگرفته است. گروه های نژادی یا قومی: پس از تجویز تک دوز 720 میلی‌گرم قرص تأخیر رهش اسید مایکوفنولیک به 18 فرد سالم ژاپنی و 18 فرد سالم قفقازی، قرار گرفتن در معرض (AUC inf ) برای MPA و MPAG در افراد ژاپنی 15 درصد و 22 درصد کمتر از افراد قفقازی بود. اوج غلظت (Cmax) برای MPAG بین دو جمعیت مشابه بود، با این حال، افراد ژاپنی 9.6٪ Cmax بالاتر برای MPA داشتند. این نتایج هیچ تفاوت بالینی مرتبط را نشان نمی دهد. تداخلات دارویی آنتی اسیدها با هیدروکسیدهای منیزیم و آلومینیوم: جذب یک دوز قرص تأخیری اسید مایکوفنولیک با تجویز به 12 بیمار پیوند کلیه پایدار که از آنتی اسیدهای حاوی منیزیم آلومینیوم (30 میلی لیتر) نیز استفاده می کردند، کاهش یافت: میانگین مقادیر Cmax و AUC (0-t) برای MPA به ترتیب 25% و 37% کمتر از زمانی بود که قرص‌های تاخیری رهش اسید مایکوفنولیک به تنهایی تحت شرایط ناشتا تجویز می‌شد [به تداخلات دارویی (7.1) مراجعه کنید]. پنتوپرازول: در یک کارآزمایی که بر روی 12 داوطلب سالم انجام شد، فارماکوکینتیک MPA هنگامی که یک دوز 720 میلی‌گرمی از قرص‌های تأخیر رهش اسید مایکوفنولیک به تنهایی و به دنبال تجویز همزمان مایکوفنولیک اسید با تأخیر رهش و پانتوپرازول 40 میلی‌گرم در روز دو بار در روز و 40 میلی‌گرم قرص دوبار در روز تجویز شد، مشابه بود. [به تداخلات دارویی مراجعه کنید (7.11 )] . مطالعات تداخل دارویی زیر پس از تجویز MMF انجام شد: کلستیرامین: پس از تجویز خوراکی 1.5 گرم MMF به 12 داوطلب سالم که با 4 گرم سه بار در روز کلستیرامین به مدت 4 روز پیش درمان شده بودند، AUC MPA تقریباً 40 درصد کاهش یافت. این کاهش با وقفه در گردش مجدد کبدی مطابقت دارد که ممکن است به دلیل اتصال MPAG در حال گردش با کلستیرامین در روده باشد [به تداخلات دارویی (7.3) مراجعه کنید]. Sevelamer: تجویز همزمان sevelamer و MMF در بیماران پیوند کلیه بزرگسالان و کودکان با ثبات، میانگین MPA C max و AUC (0-12 ساعت) را به ترتیب 36% و 26% کاهش داد [به تداخلات دارویی (7.4) مراجعه کنید]. سیکلوسپورین: فارماکوکینتیک سیکلوسپورین (Sandimmune®) (در دوزهای 275 تا 415 میلی گرم در روز) تحت تأثیر دوزهای تک و چندگانه 1.5 گرمی MMF دو بار در روز در 10 بیمار پیوند کلیه پایدار قرار نگرفت. میانگین (± SD) AUC (0-12 ساعت) و Cmax سیکلوسپورین پس از 14 روز دوزهای متعدد MMF 3290 (822±) نانوگرم بود.

• به ترتیب h/mL و 753 (161±) نانوگرم در میلی لیتر در مقایسه با 3245 (1088±) نانوگرم
• h/mL و 700 (± 246) نانوگرم در میلی لیتر، به ترتیب، 1 هفته قبل از تجویز MMF. در مجموع 73 گیرنده آلوگرافت کلیه جدید تحت درمان با MMF یا با دوز کم سیکلوسپورین را تا 6 ماه پس از پیوند (50 تا 100 نانوگرم در میلی لیتر برای حداکثر 3 ماه پس از پیوند و سپس قطع کامل در ماه 6 پس از پیوند) یا دوز استاندارد سیکلوسپورین (از 40 نانوگرم تا 150 میلی لیتر از خط پایه در هر ماه) دریافت کردند. پس از پیوند و 100 تا 200 نانوگرم در میلی لیتر پس از آن). در ماه 12 پس از پیوند، میانگین MPA (AUC (0-12 ساعت)) در گروه ترک سیکلوسپورین تقریباً 40٪ بیشتر از گروه دوز استاندارد سیکلوسپورین بود. سیکلوسپورین ناقل پروتئین 2 (MRP-2) مرتبط با مقاومت چند دارویی را در مجرای صفراوی مهار می کند، در نتیجه از دفع MPAG در صفرا جلوگیری می کند که منجر به گردش مجدد کبدی MPA می شود [به تداخلات دارویی (7.5) مراجعه کنید]. نورفلوکساسین و مترونیدازول: پس از تجویز تک دوز MMF (1 گرم) به 11 داوطلب سالم در روز 4 از یک دوره 5 روزه ترکیبی از نورفلوکساسین و مترونیدازول، میانگین AUC MPA (0-48 ساعت) در مقایسه با تجویز MMF به تنهایی 33 درصد کاهش یافت (05/0p<). هنگامی که MMF همزمان با نورفلوکساسین یا مترونیدازول به طور جداگانه تجویز شد، تأثیر معنی‌داری بر میانگین AUC MPA (0-48 ساعت) وجود نداشت. میانگین (± SD) MPA AUC (0-48 ساعت) پس از تجویز همزمان MMF با نورفلوکساسین یا مترونیدازول به طور جداگانه 48.3 (24±) میکروگرم بود.
• h/mL و 42.7 (23±) میکروگرم
• ساعت در میلی لیتر، به ترتیب، در مقایسه با 56.2 (24±) میکروگرم
• ساعت در میلی لیتر پس از تجویز MMF به تنهایی [به تداخلات دارویی (7.6) مراجعه کنید]. ریفامپین: در یک بیمار پیوند قلب-ریه مجردی که تحت درمان با MMF (1 گرم دو بار در روز) بود، با تجویز همزمان MMF و 600 میلی گرم ریفامپین روزانه، کاهش 67 درصدی در مواجهه با MPA (AUC (0-12 ساعت)) مشاهده شد. در 8 بیمار پیوند کلیه تحت درمان پایدار MMF (1 گرم دو بار در روز)، تجویز 300 میلی گرم ریفامپین دو بار در روز منجر به کاهش 17.5٪ در AUC MPA (0-12 ساعت) به دلیل مهار گردش مجدد آنتروهپاتیک MPAG توسط ریفامپین شد. مصرف همزمان ریفامپین همچنین منجر به افزایش 22.4٪ در MPAG AUC (0-12 ساعت) شد [به تداخلات دارویی (7.7) مراجعه کنید]. داروهای ضد بارداری خوراکی: در یک کارآزمایی تداخل دارو-دارو، میانگین AUCها برای اتینیل استرادیول و نورتیندرون، در مقایسه با تجویز داروهای ضد بارداری خوراکی به تنهایی، مشابه بود [به تداخلات دارویی (7.8) مراجعه کنید]. آسیکلوویر: تجویز همزمان MMF (1 گرم) و آسیکلوویر (800 میلی گرم) به 12 داوطلب سالم تغییر قابل توجهی در MPA AUC و Cmax نداشت. با این حال، MPAG و آسیکلوویر پلاسما میانگین AUC (0-24h) به ترتیب 10٪ و 18٪ افزایش یافته است. از آنجایی که غلظت پلاسمایی MPAG در حضور نارسایی کلیه افزایش می یابد، همانطور که غلظت آسیکلوویر افزایش می یابد، پتانسیل رقابت مایکوفنولات و آسیکلوویر یا پیش داروی آن (به عنوان مثال، والاسیکلوویر) برای ترشح لوله ای، افزایش بیشتر غلظت هر دو دارو وجود دارد [به تداخلات دارویی مراجعه کنید (7.9)]. گانسیکلوویر: پس از تجویز تک دوز به 12 بیمار پیوند کلیه پایدار، هیچ تداخل فارماکوکینتیکی بین MMF (1.5 گرم) و گانسیکلوویر داخل وریدی (5 میلی گرم در کیلوگرم) مشاهده نشد. میانگین (± SD) AUC و C max گانسیکلوویر (10=n) mcg 54.3 (19.0±) بود.
• h/mL و 11.5 (± 1.8) mcg/ml، به ترتیب، پس از تجویز همزمان دو دارو، در مقایسه با 51.0 (± 17.0) mcg.
• h/mL و 10.6 (± 2.0) mcg/ml به ترتیب پس از تجویز گانسیکلوویر داخل وریدی به تنهایی. میانگین (± SD) AUC و C max MPA (12 = n) پس از تجویز همزمان 80.9 (± 21.6) میکروگرم بود.
• h/mL و 27.8 (± 13.9) mcg/mL، به ترتیب، در مقایسه با مقادیر 80.3 (± 16.4) mcg
• h/mL and 30.9 (± 11.2) mcg/mL, respectively, after administration of MMF alone. Because MPAG plasma concentrations are increased in the presence of renal impairment, as are ganciclovir concentrations, the two drugs will compete for tubular secretion and thus further increases in concentrations of both drugs may occur. In patients with renal impairment in which MMF and ganciclovir or its prodrug (e.g., valganciclovir) are coadministered, patients should be monitored carefully [see Drug Interactions ( 7.9 )] . Ciprofloxacin and Amoxicillin Plus Clavulanic Acid: A total of 64 MMF-treated kidney transplant recipients received either oral ciprofloxacin 500 mg twice daily or amoxicillin plus clavulanic acid 375 mg three times daily for 7 or at least 14 days. Approximately 50% reductions in median trough MPA concentrations (predose) from baseline (MMF alone) were observed in 3 days following commencement of oral ciprofloxacin or amoxicillin plus clavulanic acid. These reductions in trough MPA concentrations tended to diminish within 14 days of antibiotic therapy and ceased within 3 days after discontinuation of antibiotics. The postulated mechanism for this interaction is an antibiotic-induced reduction in glucuronidase-possessing enteric organisms leading to a decrease in enterohepatic recirculation of MPA. The change in trough level may not accurately represent changes in overall MPA exposure; therefore, clinical relevance of these observations is unclear [see Drug Interactions ( 7.10 )] .

Mycophenolic acid delayed-release tablets exhibit linear and dose-proportional pharmacokinetics over the dose-range (360 mg to 2,160 mg) evaluated. The absolute bioavailability of mycophenolic acid delayed-release tablets in stable renal transplant patients on cyclosporine was 72%. MPA is highly protein bound (> 98% bound to albumin). The predominant metabolite of MPA is the phenolic glucuronide (MPAG) which is pharmacologically inactive. A minor metabolite AcMPAG which is an acyl glucuronide of MPAG is also formed and has pharmacological activity comparable to MPA. MPAG undergoes renal elimination. A fraction of MPAG also undergoes biliary excretion, followed by deconjugation by gut flora and subsequent reabsorption as MPA. The mean elimination half-lives of MPA and MPAG ranged between 8 and 16 hours, and 13 and 17 hours, respectively. Absorption In vitro studies demonstrated that the enteric-coated mycophenolic acid delayed-release tablet does not release MPA under acidic conditions (pH < 5) as in the stomach but is highly soluble in neutral pH conditions as in the intestine. Following mycophenolic acid delayed-release tablets oral administration without food in several pharmacokinetic studies conducted in renal transplant patients, consistent with its enteric-coated formulation, the median delay (T lag ) in the rise of MPA concentration ranged between 0.25 and 1.25 hours and the median time to maximum concentration (T max ) of MPA ranged between 1.5 and 2.75 hours. In comparison, following the administration of MMF, the median T max ranged between 0.5 and 1.0 hours. In stable renal transplant patients on cyclosporine, USP MODIFIED based immunosuppression, gastrointestinal absorption and absolute bioavailability of MPA following the administration of mycophenolic acid delayed-release tablet was 93% and 72%, respectively. Mycophenolic acid delayed-release tablets pharmacokinetics is dose proportional over the dose range of 360 mg to 2,160 mg. Distribution The mean (± SD) volume of distribution at steady state and elimination phase for MPA is 54 (± 25) L and 112 (± 48) L, respectively. MPA is highly protein bound to albumin, > 98%. The protein binding of MPAG is 82%. The free MPA concentration may increase under conditions of decreased protein binding (uremia, hepatic failure, and hypoalbuminemia). Metabolism MPA is metabolized principally by glucuronyl transferase to glucuronidated metabolites. The phenolic glucuronide of MPA, MPAG, is the predominant metabolite of MPA and does not manifest pharmacological activity. The acyl glucuronide is a minor metabolite and has comparable pharmacological activity to MPA. In stable renal transplant patients on cyclosporine, USP MODIFIED based immunosuppression, approximately 28% of the oral mycophenolic acid delayed-release tablets dose was converted to MPAG by presystemic metabolism. The AUC ratio of MPA:MPAG:acyl glucuronide is approximately 1:24:0.28 at steady state. The mean clearance of MPA was 140 (± 30) mL/min. Elimination The majority of MPA dose administered is eliminated in the urine primarily as MPAG (> 60%) and approximately 3% as unchanged MPA following mycophenolic acid delayed-release tablets administration to stable renal transplant patients. The mean renal clearance of MPAG was 15.5 (± 5.9) mL/min. MPAG is also secreted in the bile and available for deconjugation by gut flora. MPA resulting from the deconjugation may then be reabsorbed and produce a second peak of MPA approximately 6 to 8 hours after mycophenolic acid delayed-release tablets dosing. The mean elimination half-life of MPA and MPAG ranged between 8 and 16 hours, and 13 and 17 hours, respectively. Food Effect Compared to the fasting state, administration of mycophenolic acid delayed-release tablets 720 mg with a high-fat meal (55 g fat, 1000 calories) had no effect on the systemic exposure (AUC) of MPA. However, there was a 33% decrease in the maximal concentration (C max ), a 3.5-hour delay in the T lag (range, -6 to 18 hours), and 5.0-hour delay in the T max (range, -9 to 20 hours) of MPA. To avoid the variability in MPA absorption between doses, mycophenolic acid delayed-release tablets should be taken on an empty stomach [see Dosage and Administration ( 2.3 )] . Pharmacokinetics in Renal Transplant Patients The mean pharmacokinetic parameters for MPA following the administration of mycophenolic acid delayed-release tablets in renal transplant patients on cyclosporine, USP MODIFIED based immunosuppression are shown in Table 6. Single-dose mycophenolic acid delayed-release tablets pharmacokinetics predicts multiple-dose pharmacokinetics. However, in the early post-transplant period, mean MPA AUC and C max were approximately one-half of those measured 6 months post-transplant. After near equimolar dosing of mycophenolic acid delayed-release tablets 720 mg twice daily and MMF 1,000 mg twice daily (739 mg as MPA) in both the single- and multiple-dose crossover trials, mean systemic MPA exposure (AUC) was similar. Table 6: Mean ± SD Pharmacokinetic Parameters for MPA Following the Oral Administration of Mycophenolic Acid Delayed-Release Tablets to Renal Transplant Patients on Cyclosporine, USP MODIFIED Based Immunosuppression Patient Mycophenolic Acid Delayed-Release Tablets dosing N Dose (mg) T max a (h) C max (mcg/mL) AUC (0-12h) (mcg*h/mL) Adult Single 24 720 2 (0.8 to 8) 26.1 ± 12.0 66.5 ± 22.6 b Pediatric c Single 10 450/m 2 2.5 (1.5 to 24) 36.3 ± 20.9 74.3 ± 22.5 b Adult Multiple x6 days, twice daily 10 720 2 (1.5 to 3.0) 37.0 ± 13.3 67.9 ± 20.3 Adult Multiple x28 days, twice daily 36 720 2.5 (1.5 to 8) 31.2 ± 18.1 71.2 ± 26.3 Adult Chronic, multiple-dose, twice daily 2 weeks post-transplant 12 720 1.8 (1.0 to 5.3) 15.0 ± 10.7 28.6 ± 11.5 3 months post-transplant 12 720 2 (0.5 to 2.5) 26.2 ± 12.7 52.3 ± 17.4 6 months post-transplant 12 720 2 (0 to 3) 24.1 ± 9.6 57.2 ± 15.3 Adult Chronic, multiple-dose, twice daily 18 720 1.5 (0 to 6) 18.9 ± 7.9 57.4 ± 15.0 a median (range). b AUC inf . c age range of 5 to 16 years. Specific Populations Patients with Renal Insufficiency : No specific pharmacokinetic studies in individuals with renal impairment were conducted with mycophenolic acid delayed-release tablets. However, based on studies of renal impairment with MMF, MPA exposure is not expected to be appreciably increased over the range of normal to severely impaired renal function following mycophenolic acid delayed-release tablets administration. In contrast, MPAG exposure would be increased markedly with decreased renal function; MPAG exposure being approximately 8-fold higher in the setting of anuria. Although dialysis may be used to remove the inactive metabolite MPAG, it would not be expected to remove clinically significant amounts of the active moiety MPA. This is in large part due to the high plasma protein binding of MPA. Patients with Hepatic Insufficiency: No specific pharmacokinetic studies in individuals with hepatic impairment were conducted with mycophenolic acid delayed-release tablets. In a single dose (MMF 1,000 mg) trial of 18 volunteers with alcoholic cirrhosis and 6 healthy volunteers, hepatic MPA glucuronidation processes appeared to be relatively unaffected by hepatic parenchymal disease when the pharmacokinetic parameters of healthy volunteers and alcoholic cirrhosis patients within this trial were compared. However, it should be noted that for unexplained reasons, the healthy volunteers in this trial had about a 50% lower AUC compared to healthy volunteers in other studies, thus making comparison between volunteers with alcoholic cirrhosis and healthy volunteers difficult. Effects of hepatic disease on this process probably depend on the particular disease. Hepatic disease, such as primary biliary cirrhosis, with other etiologies may show a different effect. Pediatric Patients: Limited data are available on the use of mycophenolic acid delayed-release tablets at a dose of 450 mg/m 2 body surface area in children. The mean MPA pharmacokinetic parameters for stable pediatric renal transplant patients, 5 to 16 years, on cyclosporine, USP MODIFIED are shown in Table 6. At the same dose administered based on body surface area, the respective mean C max and AUC of MPA determined in children were higher by 33% and 18% than those determined for adults. The clinical impact of the increase in MPA exposure is not known [see Dosage and Administration ( 2.2 , 2.3 )] . Male and Female Patients: There are no significant gender differences in mycophenolic acid delayed-release tablets pharmacokinetics. Geriatric Patients: Pharmacokinetics in the elderly have not been formally studied. Racial or Ethnic Groups: Following a single dose administration of 720 mg of mycophenolic acid delayed-release tablets to 18 Japanese and 18 Caucasian healthy subjects, the exposure (AUC inf ) for MPA and MPAG were 15% and 22% lower in Japanese subjects compared to Caucasians. The peak concentrations (C max ) for MPAG were similar between the two populations, however, Japanese subjects had 9.6% higher C max for MPA. These results do not suggest any clinically relevant differences. Drug Interactions Antacids With Magnesium and Aluminum Hydroxides: Absorption of a single dose of mycophenolic acid delayed-release tablets was decreased when administered to 12 stable kidney transplant patients also taking magnesium-aluminum-containing antacids (30 mL): the mean C max and AUC (0-t) values for MPA were 25% and 37% lower, respectively, than when mycophenolic acid delayed-release tablets were administered alone under fasting conditions [see Drug Interactions ( 7.1 )] . Pantoprazole: In a trial conducted in 12 healthy volunteers, the pharmacokinetics of MPA were observed to be similar when a single dose of 720 mg of mycophenolic acid delayed-release tablets was administered alone and following concomitant administration of mycophenolic acid delayed-release tablets and pantoprazole, which was administered at a dose of 40 mg twice daily for 4 days [see Drug Interactions ( 7.11 )] . The following drug interaction studies were conducted following the administration of MMF: Cholestyramine: Following single-dose oral administration of 1.5 grams MMF to 12 healthy volunteers pretreated with 4 grams three times daily of cholestyramine for 4 days, MPA AUC decreased approximately 40%. This decrease is consistent with interruption of enterohepatic recirculation which may be due to binding of recirculating MPAG with cholestyramine in the intestine [see Drug Interactions ( 7.3 )] . Sevelamer: Concomitant administration of sevelamer and MMF in stable adult and pediatric kidney transplant patients decreased the mean MPA C max and AUC (0-12h) by 36% and 26%, respectively [see Drug Interactions ( 7.4 )] . Cyclosporine: Cyclosporine (Sandimmune ® ) pharmacokinetics (at doses of 275 to 415 mg/day) were unaffected by single and multiple doses of 1.5 grams twice daily of MMF in 10 stable kidney transplant patients. The mean (± SD) AUC (0-12h) and C max of cyclosporine after 14 days of multiple doses of MMF were 3290 (± 822) ng

• h/mL and 753 (± 161) ng/mL, respectively, compared to 3245 (± 1088) ng
• h/mL and 700 (± 246) ng/mL, respectively, 1 week before administration of MMF. A total of 73 de novo kidney allograft recipients on MMF therapy received either low dose cyclosporine withdrawal by 6 months post-transplant (50 to 100 ng/mL for up to 3 months post-transplant followed by complete withdrawal at month 6 post-transplant) or standard dose cyclosporine (150 to 300 ng/mL from baseline through month 4 post-transplant and 100 to 200 ng/mL thereafter). At month 12 post-transplant, the mean MPA (AUC (0-12h) ) in the cyclosporine withdrawal group was approximately 40% higher, than that of the standard dose cyclosporine group. Cyclosporine inhibits multidrug-resistance-associated protein 2 (MRP-2) transporter in the biliary tract, thereby preventing the excretion of MPAG into the bile that would lead to enterohepatic recirculation of MPA [see Drug Interactions ( 7.5 )] . Norfloxacin and Metronidazole: Following single-dose administration of MMF (1 g) to 11 healthy volunteers on Day 4 of a 5-day course of a combination of norfloxacin and metronidazole, the mean MPA AUC (0-48h) was reduced by 33% compared to the administration of MMF alone (p < 0.05). There was no significant effect on mean MPA AUC (0-48h) when MMF was concomitantly administered with norfloxacin or metronidazole separately. The mean (± SD) MPA AUC (0-48h) after coadministration of MMF with norfloxacin or metronidazole separately was 48.3 (± 24) mcg
• h/mL and 42.7 (± 23) mcg
• h/mL, respectively, compared with 56.2 (± 24) mcg
• h/mL after administration of MMF alone [see Drug Interactions ( 7.6 )] . Rifampin: In a single heart-lung transplant patient on MMF therapy (1 gram twice daily), a 67% decrease in MPA exposure (AUC (0-12h) ) was observed with concomitant administration of MMF and 600 mg rifampin daily. In 8 kidney transplant patients on stable MMF therapy (1 gram twice daily), administration of 300 mg rifampin twice daily resulted in a 17.5% decrease in MPA AUC (0-12h) due to inhibition of enterohepatic recirculation of MPAG by rifampin. Rifampin coadministration also resulted in a 22.4% increase in MPAG AUC (0-12h) [see Drug Interactions ( 7.7 )] . Oral Contraceptives: In a drug-drug interaction trial, mean AUCs were similar for ethinyl estradiol and norethindrone, when coadministered with MMF as compared to administration of the oral contraceptives alone [see Drug Interactions ( 7.8 )] . Acyclovir: Coadministration of MMF (1 gram) and acyclovir (800 mg) to 12 healthy volunteers resulted in no significant change in MPA AUC and C max . However, MPAG and acyclovir plasma mean AUC (0-24h) were increased 10% and 18%, respectively. Because MPAG plasma concentrations are increased in the presence of kidney impairment, as are acyclovir concentrations, the potential exists for mycophenolate and acyclovir or its prodrug (e.g., valacyclovir) to compete for tubular secretion, further increasing the concentrations of both drugs [see Drug Interactions ( 7.9 )] . Ganciclovir: Following single-dose administration to 12 stable kidney transplant patients, no pharmacokinetic interaction was observed between MMF (1.5 grams) and intravenous ganciclovir (5 mg per kg). Mean (± SD) ganciclovir AUC and C max (n = 10) were 54.3 (± 19.0) mcg
• h/mL and 11.5 (± 1.8) mcg/mL, respectively, after coadministration of the two drugs, compared to 51.0 (± 17.0) mcg
• h/mL and 10.6 (± 2.0) mcg/mL, respectively, after administration of intravenous ganciclovir alone. The mean (± SD) AUC and C max of MPA (n = 12) after coadministration were 80.9 (± 21.6) mcg
• h/mL and 27.8 (± 13.9) mcg/mL, respectively, compared to values of 80.3 (± 16.4) mcg
• h/mL and 30.9 (± 11.2) mcg/mL, respectively, after administration of MMF alone. Because MPAG plasma concentrations are increased in the presence of renal impairment, as are ganciclovir concentrations, the two drugs will compete for tubular secretion and thus further increases in concentrations of both drugs may occur. In patients with renal impairment in which MMF and ganciclovir or its prodrug (e.g., valganciclovir) are coadministered, patients should be monitored carefully [see Drug Interactions ( 7.9 )] . Ciprofloxacin and Amoxicillin Plus Clavulanic Acid: A total of 64 MMF-treated kidney transplant recipients received either oral ciprofloxacin 500 mg twice daily or amoxicillin plus clavulanic acid 375 mg three times daily for 7 or at least 14 days. Approximately 50% reductions in median trough MPA concentrations (predose) from baseline (MMF alone) were observed in 3 days following commencement of oral ciprofloxacin or amoxicillin plus clavulanic acid. These reductions in trough MPA concentrations tended to diminish within 14 days of antibiotic therapy and ceased within 3 days after discontinuation of antibiotics. The postulated mechanism for this interaction is an antibiotic-induced reduction in glucuronidase-possessing enteric organisms leading to a decrease in enterohepatic recirculation of MPA. The change in trough level may not accurately represent changes in overall MPA exposure; therefore, clinical relevance of these observations is unclear [see Drug Interactions ( 7.10 )] .

17 PATIENT COUNSELING INFORMATION Advise the patient to read the FDA-approved patient labeling ( Medication Guide ). Embryo-Fetal Toxicity Pregnancy loss and malformations Inform pregnant women and females of reproductive potential that use of mycophenolic acid delayed-release tablets in pregnancy is associated with an increased risk of first trimester pregnancy loss and an increased risk of congenital malformations. Advise patients that they must use an acceptable form of contraception [see Warnings and Precautions ( 5.1 ), Use in Specific Populations ( 8.1 , 8.3 )] . Encourage pregnant women to enroll in the Mycophenolate Pregnancy Registry (1-800-617-8191). This registry monitors pregnancy outcomes in women exposed to mycophenolate [see Use in Specific Populations ( 8.1 )] . Contraception Discuss pregnancy testing, pregnancy prevention and planning with females of reproductive potential [see Use in Specific Populations ( 8.3 )]. Females of reproductive potential must use acceptable form of birth control during the entire mycophenolic acid delayed-release tablets therapy and for 6 weeks after stopping mycophenolic acid delayed-release tablets, unless the patient chooses to avoid heterosexual sexual intercourse completely (abstinence). Mycophenolic acid delayed-release tablets may reduce effectiveness of oral contraceptives. Use of additional barrier contraceptive methods is recommended [see Use in Specific Populations ( 8.3 )]. For patients who are considering pregnancy, discuss appropriate alternative immunosuppressants with less potential for embryo-fetal toxicity. Risks and benefits of mycophenolic acid delayed-release tablets should be discussed with the patient [see Use in Specific Populations ( 8.3 )]. Advise sexually active male patients and/or their partners to use effective contraception during the treatment of the male patient and for at least 90 days after cessation of treatment. This recommendation is based on findings of animal studies. Development of Lymphoma and Other Malignancies Inform patients they are at increased risk of developing lymphomas and other malignancies, particularly of the skin, due to immunosuppression [see Warnings and Precautions ( 5.3 )] . Advise patients to limit exposure to sunlight and ultraviolet (UV) light by wearing protective clothing and use a broad-spectrum sunscreen with a high protection factor [see Warnings and Precautions ( 5.3 )] . Increased Risk of Infection Inform patients they are at increased risk of developing a variety of infections, including opportunistic infections, due to immunosuppression and to contact their physician if they develop any symptoms of infection as explained in the Medication Guide [see Warnings and Precautions ( 5.4 , 5.5 )] . Blood Dyscrasias Inform patients they are at increased risk for developing blood dyscrasias (e.g., neutropenia or anemia) and to immediately contact their healthcare provider if they experience any evidence of infection, unexpected bruising, bleeding, or any other manifestation of bone marrow suppression [see Warnings and Precautions ( 5.6 )] . Gastrointestinal Tract Complications Inform patients that mycophenolic acid delayed-release tablets can cause gastrointestinal tract complications, including bleeding, intestinal perforations, and gastric or duodenal ulcers. Advise the patient to contact their healthcare provider if they have symptoms of gastrointestinal bleeding or sudden onset or persistent abdominal pain [see Warnings and Precautions ( 5.7 )] . Acute Inflammatory Syndrome Inform patients that acute inflammatory reactions have been reported in some patients who received mycophenolate products. Some reactions were severe, requiring hospitalization. Advise patients to contact their physician if they develop fever, joint stiffness, joint pain or muscle pains [see Warnings and Precautions ( 5.8 )] . Hypersensitivity Reactions Inform patients of the potential risk of hypersensitivity reactions. Advise patients to stop taking mycophenolic acid delayed-release tablets and seek immediate medical attention if signs or symptoms of a hypersensitivity reaction occur (such as swelling of face, lips, tongue, or throat; difficulty breathing or swallowing) [see Warning and Precautions ( 5.9 )]. Immunizations Inform patients that mycophenolic acid delayed-release tablets can interfere with the usual response to immunizations and that they should avoid live vaccines. Before seeking vaccines on their own, advise patients to discuss first with their physician [see Warnings and Precautions ( 5.10 )] . Administration Instructions Advise patients to swallow mycophenolic acid delayed-release tablets whole, and not to crush, chew, or cut the tablets. Inform patients to take mycophenolic acid delayed-release tablets on an empty stomach, 1 hour before or 2 hours after food intake. Blood Donation Advise patients not to donate blood during therapy and for at least 6 weeks following discontinuation of mycophenolic acid delayed-release tablets [see Warnings and Precautions ( 5.12 )] . Semen Donation Advise males of childbearing potential not to donate semen during therapy and for 90 days following discontinuation of mycophenolic acid delayed-release tablets [see Warnings and Precautions ( 5.13 )] . Drug Interactions Patients should be advised to report to their doctor the use of any other medications while taking mycophenolic acid delayed-release tablets. The simultaneous administration of any of the following drugs with mycophenolic acid delayed-release tablets may result in clinically significant adverse reactions: Antacids with magnesium and aluminum hydroxides [see Drug Interactions ( 7.1 )], Clinical Pharmacology ( 12.3 )] Azathioprine [see Drug Interactions ( 7.2 )] Cholestyramine [see Drug Interactions ( 7.3 ), Clinical Pharmacology ( 12.3 )] Hormonal Contraceptives (e.g., birth control pill, transdermal patch, vaginal ring, injection, and implant) [see Warnings and Precautions ( 5.2 ), Drug Interactions ( 7.8 )] Manufactured by: Biocon Pharma Limited, Bengaluru, India. Manufactured for : Biocon Pharma Inc., Iselin, New Jersey, USA Revised: 10/2025 BPL0075/03