نابومتون

اثرات قلبی عروقی رویدادهای ترومبوتیک قلبی عروقی کارآزمایی‌های بالینی چندین NSAID انتخابی و غیرانتخابی COX-2 تا سه سال نشان داده است که خطر حوادث ترومبوتیک جدی قلبی عروقی (CV) از جمله انفارکتوس میوکارد (MI) و سکته مغزی که می‌تواند کشنده باشد را افزایش دهد. بر اساس داده های موجود، مشخص نیست که خطر حوادث ترومبوتیک CV برای همه NSAID ها مشابه است. به نظر می رسد افزایش نسبی حوادث ترومبوتیک جدی CV نسبت به سطح پایه ناشی از استفاده از NSAID در مواردی که دارای بیماری شناخته شده CV یا عوامل خطر بیماری CV هستند و بدون آن مشابه باشد. با این حال، بیماران مبتلا به بیماری CV شناخته شده یا عوامل خطر، به دلیل افزایش نرخ پایه، بروز مطلق حوادث ترومبوتیک بیش از حد جدی CV داشتند. برخی از مطالعات مشاهده ای نشان دادند که این افزایش خطر حوادث ترومبوتیک جدی CV از همان اوایل هفته های اول درمان شروع شد. افزایش خطر ترومبوتیک CV به طور مداوم در دوزهای بالاتر مشاهده شده است. برای به حداقل رساندن خطر احتمالی یک رویداد نامطلوب CV در بیماران تحت درمان با NSAID، از کمترین دوز موثر برای کوتاه ترین مدت ممکن استفاده کنید. پزشکان و بیماران باید در طول کل دوره درمان، حتی در غیاب علائم CV قبلی، نسبت به بروز چنین رویدادهایی هوشیار باشند. بیماران باید در مورد علائم حوادث CV جدی و اقداماتی که در صورت بروز آنها باید انجام دهند، مطلع شوند. شواهد ثابتی وجود ندارد که نشان دهد مصرف همزمان آسپرین خطر افزایش حوادث ترومبوتیک CV مرتبط با استفاده از NSAID را کاهش می دهد. مصرف همزمان آسپرین و یک NSAID مانند Nabumetone، خطر حوادث جدی گوارشی (GI) را افزایش می دهد [به هشدارها مراجعه کنید]. وضعیت پس از جراحی بای پس عروق کرونر (CABG) دو کارآزمایی بالینی بزرگ و کنترل شده یک NSAID انتخابی COX-2 برای درمان درد در 10 تا 14 روز اول پس از جراحی CABG افزایش بروز انفارکتوس میوکارد و سکته را نشان داد. NSAID ها در تنظیم CABG منع مصرف دارند [به موارد منع مصرف مراجعه کنید]. بیماران پس از MI مطالعات مشاهده ای انجام شده در ثبت ملی دانمارک نشان داده است که بیماران تحت درمان با NSAID در دوره پس از MI در معرض افزایش خطر انفارکتوس مجدد، مرگ ناشی از CV و مرگ و میر ناشی از همه علل از هفته اول درمان بودند. در همین گروه، بروز مرگ در سال اول پس از MI در بیماران تحت درمان با NSAID 20 در هر 100 سال در مقایسه با 12 در هر 100 سال در بیماران غیر NSAID بود. اگرچه میزان مطلق مرگ تا حدودی پس از سال اول پس از MI کاهش یافت، افزایش خطر نسبی مرگ در مصرف کنندگان NSAID حداقل در چهار سال بعدی پیگیری ادامه داشت. از مصرف قرص‌های نابومتون در بیماران مبتلا به MI اخیر خودداری کنید، مگر اینکه انتظار می‌رود مزایای آن بیشتر از خطر حوادث ترومبوتیک مکرر CV باشد. اگر قرص نابومتون در بیماران مبتلا به MI اخیر استفاده می شود، بیماران را از نظر علائم ایسکمی قلبی تحت نظر بگیرید. فشار خون بالا: NSAID ها، از جمله قرص های نابومتون، می توانند منجر به شروع فشار خون جدید یا بدتر شدن فشار خون قبلی شوند، که هر کدام ممکن است در افزایش بروز حوادث CV نقش داشته باشد. بیمارانی که تیازیدها یا دیورتیک‌های لوپ مصرف می‌کنند ممکن است در هنگام مصرف داروهای NSAID پاسخ به این درمان‌ها را مختل کنند. در بیماران مبتلا به فشار خون بالا، NSAID ها، از جمله قرص نابومتون، باید با احتیاط مصرف شوند. فشار خون (BP) باید در طول شروع درمان با NSAID و در طول دوره درمان به دقت کنترل شود. نارسایی قلبی و ادم متاآنالیز همکاری کوکسیب و کارآزمایی‌های NSAID سنتی در کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی‌شده و کنترل‌شده، افزایش تقریباً دو برابری بستری شدن در بیمارستان برای نارسایی قلبی را در بیماران تحت درمان انتخابی COX-2 و بیماران غیرانتخابی تحت درمان با NSAID در مقایسه با بیماران تحت درمان با دارونما نشان داد. در یک مطالعه ثبت ملی دانمارک بر روی بیماران مبتلا به نارسایی قلبی، استفاده از NSAID خطر MI، بستری شدن در بیمارستان به دلیل نارسایی قلبی و مرگ را افزایش داد. علاوه بر این، احتباس مایعات و ادم در برخی از بیماران تحت درمان با NSAID مشاهده شده است. استفاده از Nabumetone ممکن است اثرات CV چندین عامل درمانی مورد استفاده برای درمان این شرایط پزشکی را کاهش دهد [به عنوان مثال، دیورتیک ها، مهارکننده های ACE، یا مسدود کننده های گیرنده آنژیوتانسین (ARBs)] [به تداخلات دارویی مراجعه کنید]. از مصرف قرص نابومتون در بیماران مبتلا به نارسایی شدید قلبی خودداری کنید، مگر اینکه انتظار می رود مزایای آن بیشتر از خطر بدتر شدن نارسایی قلبی باشد. در صورت استفاده از قرص نابومتون در بیماران مبتلا به نارسایی شدید قلبی، بیماران را از نظر علائم بدتر شدن نارسایی قلبی تحت نظر بگیرید. اثرات گوارشی، خطر زخم، خونریزی و سوراخ شدن: NSAID ها، از جمله قرص های نابومتون، می توانند عوارض جانبی جدی گوارشی (GI) از جمله التهاب، خونریزی، زخم، و سوراخ شدن معده، روده کوچک یا روده بزرگ ایجاد کنند که می تواند کشنده باشد. این عوارض جانبی جدی ممکن است در هر زمانی، با یا بدون علائم هشدار دهنده، در بیماران تحت درمان با NSAID رخ دهد. تنها 1 نفر از هر 5 بیمار که در درمان NSAID دچار عارضه جانبی جدی دستگاه گوارش فوقانی می شود، علامت دار است. زخم دستگاه گوارش فوقانی، خونریزی شدید یا سوراخ شدن ناشی از NSAIDها در تقریباً 1٪ از بیماران تحت درمان به مدت 3 تا 6 ماه و در حدود 2 تا 4٪ از بیمارانی که به مدت 1 سال تحت درمان قرار گرفتند، رخ می دهد. این روندها با مدت زمان طولانی‌تر استفاده ادامه می‌یابد و احتمال بروز یک رویداد جدی دستگاه گوارش در برخی از زمان‌های دوره درمان را افزایش می‌دهد. با این حال، حتی درمان کوتاه مدت نیز بدون خطر نیست. در کارآزمایی‌های بالینی کنترل‌شده شامل 1677 بیمار تحت درمان با نابومتون (1140 بیمار به مدت 1 سال و 927 به مدت 2 سال دنبال شدند)، بروز تجمعی زخم‌های گوارشی 0.3٪ (95٪ فاصله اطمینان) بود. 0٪، 0.6٪ در 3 تا 6 ماه، 0.5٪ (95٪ CI؛ 0.1٪، 0.9٪) در 1 سال و 0.8٪ (95٪ CI؛ 0.3٪، 1.3٪ در 2 سال). در بیماران مبتلا به زخم پپتیک فعال، پزشکان باید مزایای درمان با نابومتون را در برابر خطرات احتمالی ارزیابی کنند، یک رژیم درمانی مناسب برای زخم ایجاد کنند و پیشرفت بیماران را به دقت بررسی کنند. در افرادی که سابقه قبلی بیماری زخم یا خونریزی گوارشی دارند، NSAID ها باید با احتیاط شدید تجویز شوند. بیماران با سابقه قبلی بیماری زخم معده و/یا خونریزی گوارشی که از NSAID استفاده می کنند، در مقایسه با بیمارانی که هیچ یک از این عوامل خطر را ندارند، بیش از 10 برابر خطر ابتلا به خونریزی دستگاه گوارش را افزایش می دهند. سایر عواملی که خطر خونریزی گوارشی را در بیماران تحت درمان با NSAID افزایش می‌دهند عبارتند از: مصرف همزمان کورتیکواستروئیدهای خوراکی یا داروهای ضد انعقاد، طول مدت طولانی‌تر درمان با NSAID، سیگار کشیدن، استفاده از الکل، سن بالاتر و وضعیت سلامت عمومی ضعیف. بیشتر گزارش‌های خود به خودی از حوادث گوارشی کشنده در بیماران مسن یا ناتوان است و بنابراین باید در درمان این جمعیت مراقبت ویژه‌ای صورت گیرد. برای به حداقل رساندن خطر بالقوه یک رویداد نامطلوب دستگاه گوارش در بیماران تحت درمان با NSAID، باید از کمترین دوز مؤثر برای کوتاه ترین مدت ممکن استفاده شود. بیماران و پزشکان باید در طول درمان با NSAID نسبت به علائم و نشانه های زخم دستگاه گوارش و خونریزی هوشیار باشند و در صورت مشکوک شدن به یک عارضه جانبی جدی دستگاه گوارش، به سرعت ارزیابی و درمان تکمیلی را آغاز کنند. این باید شامل قطع NSAID تا زمانی که یک عارضه جانبی جدی GI رد شود، باشد. برای بیماران پرخطر، درمان های جایگزینی که شامل NSAID نیست باید در نظر گرفته شود. اثرات کلیوی: تجویز طولانی مدت NSAID ها منجر به نکروز پاپیلاری کلیه و سایر آسیب های کلیوی شده است. سمیت کلیوی در بیمارانی که پروستاگلاندین های کلیوی نقش جبرانی در حفظ پرفیوژن کلیوی دارند نیز دیده شده است. در این بیماران، تجویز یک NSAID منجر به کاهش وابسته به دوز در سنتز پروستاگلاندین و ثانیاً کاهش جریان خون کلیوی می‌شود که ممکن است باعث تسریع جبران آشکار کلیوی شود. بیمارانی که در معرض بیشترین خطر این واکنش قرار دارند، کسانی هستند که عملکرد کلیوی ناقص، نارسایی قلبی، اختلال عملکرد کبد، مصرف کننده دیورتیک ها و افراد مسن دارند. قطع درمان با NSAID معمولاً با بهبودی به حالت قبل از درمان همراه است. بیماری پیشرفته کلیوی: هیچ اطلاعاتی از مطالعات بالینی کنترل شده در مورد استفاده از قرص نابومتون در بیماران مبتلا به بیماری کلیوی پیشرفته در دسترس نیست. بنابراین درمان با قرص نابومتون در این بیماران مبتلا به بیماری کلیوی پیشرفته توصیه نمی شود. اگر باید درمان با قرص نابومتون شروع شود، نظارت دقیق بر عملکرد کلیه بیمار توصیه می شود. از آنجایی که نابومتون متابولیسم کبدی وسیعی را متحمل می شود، در بیماران مبتلا به نارسایی خفیف کلیوی به طور کلی نیازی به تنظیم دوز نابومتون نیست. با این حال، مانند سایر NSAID ها، بیماران مبتلا به اختلال عملکرد کلیه باید بیشتر از بیماران دارای عملکرد طبیعی کلیه تحت نظر قرار گیرند (به فارماکولوژی بالینی، فارماکوکینتیک، نارسایی کلیه مراجعه کنید). در افراد با نارسایی کلیوی متوسط ​​(کلیرانس کراتینین 30 تا 49 میلی لیتر در دقیقه) 50٪ افزایش در پلاسما 6MNA متصل نشده است و ممکن است تنظیم دوز ضروری باشد. متابولیت های اکسید شده و کونژوگه 6MNA عمدتاً توسط کلیه ها حذف می شوند. واکنش های آنافیلاکتوئیدی: مانند سایر NSAID ها، واکنش های آنافیلاکتوئیدی ممکن است در بیماران بدون مواجهه قبلی با قرص های نابومتون رخ دهد. قرص نابومتون نباید به بیماران مبتلا به آسپرین سه گانه داده شود. این مجموعه علائم معمولاً در بیماران آسمی که رینیت با یا بدون پولیپ بینی را تجربه می‌کنند، یا پس از مصرف آسپرین یا سایر NSAID‌ها، برونکواسپاسم شدید و بالقوه کشنده را نشان می‌دهند (به موارد منع مصرف و اقدامات احتیاطی، عمومی، آسم از قبل موجود مراجعه کنید). در مواردی که واکنش آنافیلاکتوئیدی رخ می دهد باید به دنبال کمک اضطراری باشید. واکنش های جدی پوستی NSAID ها، از جمله نابومتون، می توانند عوارض جانبی جدی پوستی مانند درماتیت لایه بردار، سندرم استیونز-جانسون (SJS) و نکرولیز اپیدرمی سمی (TEN) ایجاد کنند که می تواند کشنده باشد. NSAID ها همچنین می توانند باعث فوران دارویی ثابت (FDE) شوند. FDE ممکن است به عنوان یک نوع شدیدتر شناخته شده به عنوان فوران دارویی ثابت بولوس عمومی (GBFDE) ظاهر شود که می تواند تهدید کننده زندگی باشد. این حوادث جدی ممکن است بدون هشدار رخ دهد. علائم و نشانه‌های واکنش‌های جدی پوستی را به بیماران اطلاع دهید و در اولین بروز بثورات پوستی یا هر علامت دیگری از حساسیت بیش از حد، مصرف قرص نابومتون را قطع کنید. قرص NABUMETONE در بیمارانی که واکنش های جدی پوستی قبلی به NSAID ها دارند منع مصرف دارد (به موارد منع مصرف مراجعه کنید). بثورات دارویی همراه با ائوزینوفیلی و علائم سیستمیک (DRESS) واکنش دارویی با ائوزینوفیلی و علائم سیستمیک (DRESS) در بیمارانی که از NSAID ها مانند قرص نابومتون استفاده می کنند گزارش شده است. برخی از این حوادث کشنده یا تهدید کننده زندگی بوده اند. لباس معمولاً، اگرچه نه منحصراً، با تب، بثورات پوستی، لنفادنوپاتی و/یا تورم صورت تظاهر می‌کند. سایر تظاهرات بالینی ممکن است شامل هپاتیت، نفریت، ناهنجاری های خونی، میوکاردیت یا میوزیت باشد. گاهی اوقات علائم DRESS ممکن است شبیه یک عفونت حاد ویروسی باشد. ائوزینوفیلی اغلب وجود دارد. از آنجایی که این اختلال در تظاهرات آن متغیر است، سایر سیستم های اندامی که در اینجا ذکر نشده اند ممکن است درگیر باشند. توجه به این نکته ضروری است که تظاهرات اولیه حساسیت مفرط، مانند تب یا لنفادنوپاتی، ممکن است وجود داشته باشد، حتی اگر بثورات آشکار نباشد. در صورت وجود چنین علائم یا نشانه هایی، مصرف قرص نابومتون را قطع کرده و بیمار را فورا ارزیابی کنید. مسمومیت جنین بسته شدن زودرس مجرای شریانی جنین: از مصرف NSAID ها، از جمله قرص نابومتون، در زنان باردار در حدود هفته 30 بارداری و بعد خودداری کنید. NSAID ها از جمله قرص نابومتون، خطر بسته شدن زودرس مجرای شریانی جنین را تقریباً در این سن حاملگی افزایش می دهند. الیگوهیدرآمنیوس/نارسایی کلیه نوزادان: استفاده از NSAID ها، از جمله قرص نابومتون، در حدود هفته 20 بارداری یا بعد از آن ممکن است باعث اختلال عملکرد کلیه جنین شود که منجر به الیگوهیدرآمنیوس و در برخی موارد، نارسایی کلیوی نوزادان شود. این پیامدهای نامطلوب به طور متوسط ​​پس از روزها تا هفته‌ها درمان مشاهده می‌شوند، اگرچه الیگوهیدرآمنیوس به ندرت 48 ساعت پس از شروع NSAID گزارش شده است. الیگوهیدرآمنیوس اغلب، اما نه همیشه، با قطع درمان قابل برگشت است. برای مثال، عوارض الیگوهیدرآمنیوس طولانی مدت ممکن است شامل انقباض اندام و تاخیر در بلوغ ریه باشد. در برخی موارد پس از بازاریابی اختلال در عملکرد کلیه نوزادان، اقدامات تهاجمی مانند تعویض خون یا دیالیز مورد نیاز بود. اگر درمان NSAID بین حدود 20 هفته تا 30 هفته بارداری ضروری است، مصرف قرص نابومتون را به کمترین دوز موثر و کوتاه ترین مدت ممکن محدود کنید. اگر درمان با قرص نابومتون بیش از 48 ساعت طول کشید، نظارت سونوگرافی مایع آمنیوتیک را در نظر بگیرید. در صورت بروز الیگوهیدرآمنیوس، مصرف قرص نابومتون را قطع کنید و طبق عملکرد بالینی پیگیری کنید [احتیاط ها را ببینید. بارداری].

کلی: نمی توان انتظار داشت که قرص نابومتون جایگزین کورتیکواستروئیدها یا درمان نارسایی کورتیکواستروئیدی شود. قطع ناگهانی کورتیکواستروئیدها ممکن است منجر به تشدید بیماری شود. در صورتی که تصمیم به قطع کورتیکواستروئید گرفته شود، بیمارانی که تحت درمان طولانی مدت کورتیکواستروئید قرار می گیرند، باید درمان خود را به آرامی کاهش دهند. فعالیت دارویی قرص های نابومتون در کاهش تب و التهاب ممکن است کاربرد این علائم تشخیصی را در تشخیص عوارض شرایط غیرعفونی و دردناک فرضی کاهش دهد. اثرات کبدی: افزایش مرزی 1 یا چند تست عملکرد کبد ممکن است در 15٪ از بیمارانی که از NSAID ها از جمله قرص نابومتون استفاده می کنند، رخ دهد. این ناهنجاری های آزمایشگاهی ممکن است پیشرفت کنند، ممکن است بدون تغییر باقی بمانند، یا ممکن است با ادامه درمان گذرا باشند. افزایش قابل توجه ALT یا AST (تقریباً 3 برابر یا بیشتر از حد بالای طبیعی) در تقریباً 1٪ از بیماران در آزمایشات بالینی با NSAID گزارش شده است. علاوه بر این، موارد نادری از واکنش‌های شدید کبدی، از جمله زردی و هپاتیت برق‌آلود کشنده، نکروز کبد و نارسایی کبدی که برخی از آنها با عواقب کشنده گزارش شده‌اند، گزارش شده است. بیمار با علائم و/یا نشانه هایی که نشان دهنده اختلال عملکرد کبدی است، یا در او آزمایش کبد غیرطبیعی رخ داده است، باید برای شواهدی مبنی بر ایجاد یک واکنش شدید کبدی در حین درمان با قرص نابومتون بررسی شود. اگر علائم و نشانه های بالینی منطبق با بیماری کبدی ایجاد شود، یا اگر تظاهرات سیستمیک رخ دهد (مانند ائوزینوفیلی، واکنش، و غیره)، قرص نابومتون باید قطع شود. اثرات خونی: گاهی اوقات در بیمارانی که NSAIDs از جمله قرص نابومتون دریافت می کنند، کم خونی دیده می شود. این ممکن است به دلیل احتباس مایعات، از دست دادن خون مخفی یا ناخالص GI، یا یک اثر ناقص توصیف شده بر اریتروپوئزیس باشد. بیمارانی که تحت درمان طولانی مدت با NSAID ها، از جمله قرص نابومتون هستند، در صورت بروز علائم یا نشانه های کم خونی، باید هموگلوبین یا هماتوکریت خود را بررسی کنند. NSAID ها تجمع پلاکتی را مهار می کنند و نشان داده شده است که زمان خونریزی را در برخی بیماران طولانی تر می کنند. برخلاف آسپرین، تأثیر آنها بر عملکرد پلاکت ها از نظر کمی کمتر، مدت کوتاه تر و برگشت پذیر است. بیماران دریافت کننده قرص نابومتون که ممکن است تحت تأثیر نامطلوب تغییرات در عملکرد پلاکت قرار گیرند، مانند بیماران مبتلا به اختلالات انعقادی یا بیمارانی که داروهای ضد انعقاد دریافت می کنند، باید به دقت تحت نظر باشند (به فارماکولوژی بالینی، مطالعات ویژه، سایر موارد مراجعه کنید). آسم از قبل موجود: بیماران مبتلا به آسم ممکن است آسم حساس به آسپرین داشته باشند. استفاده از آسپرین در بیماران مبتلا به آسم حساس به آسپرین با برونکواسپاسم شدید همراه است که می تواند کشنده باشد. از آنجایی که واکنش متقاطع، از جمله اسپاسم برونش، بین آسپرین و سایر داروهای ضد التهابی غیر استروئیدی در چنین بیماران حساس به آسپرین گزارش شده است، قرص نابومتون نباید در بیمارانی با این نوع حساسیت به آسپرین تجویز شود و باید در بیماران مبتلا به آسم از قبل با احتیاط مصرف شود. حساسیت به نور: بر اساس آزمایش حساسیت به نور فرابنفش (U.V.)، نابومتون ممکن است با واکنش‌های بیشتری نسبت به قرار گرفتن در معرض نور خورشید نسبت به آنچه که بر اساس انواع برنزه شدن پوست انتظار می‌رود مرتبط باشد. اطلاعات برای بیماران: بیماران باید قبل از شروع درمان با یک NSAID و به طور دوره ای در طول دوره درمان در حال انجام، از اطلاعات زیر مطلع شوند. همچنین باید بیماران را تشویق کرد که راهنمای دارویی NSAID را که همراه با هر نسخه تجویز شده است، مطالعه کنند. رویدادهای ترومبوتیک قلبی عروقی به بیماران توصیه کنید که نسبت به علائم حوادث ترومبوتیک قلبی عروقی، از جمله درد قفسه سینه، تنگی نفس، ضعف، یا اختلال در گفتار هوشیار باشند و هر یک از این علائم را فوراً به پزشک خود گزارش دهند [به هشدارها مراجعه کنید]. قرص های نابومتون، مانند سایر NSAID ها، می توانند باعث ناراحتی دستگاه گوارش و به ندرت عوارض جانبی جدی دستگاه گوارش مانند زخم و خونریزی شود که ممکن است منجر به بستری شدن در بیمارستان و حتی مرگ شود. اگرچه زخم‌ها و خونریزی‌های جدی دستگاه گوارش می‌توانند بدون علائم هشداردهنده رخ دهند، اما بیماران باید نسبت به علائم و نشانه‌های زخم و خونریزی هوشیار باشند و هنگام مشاهده هرگونه علامت یا نشانه‌ای از جمله درد اپی گاستر، سوء هاضمه، ملنا و هماتمز باید از مشاوره پزشکی بخواهند. بیماران باید از اهمیت این پیگیری آگاه شوند (به هشدارها، اثرات گوارشی، خطر زخم، خونریزی و سوراخ شدن مراجعه کنید). واکنش های جدی پوستی، از جمله لباس، به بیماران توصیه کنید در صورت بروز هر نوع راش یا تب، فورا مصرف قرص نابومتون را متوقف کنند و در اسرع وقت با ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی خود تماس بگیرند [به هشدارها مراجعه کنید]. نارسایی قلبی و ادم به بیماران توصیه کنید که نسبت به علائم نارسایی احتقانی قلب از جمله تنگی نفس، افزایش وزن غیرقابل توضیح، یا ادم هوشیار باشند و در صورت بروز چنین علائمی با پزشک خود تماس بگیرند [به هشدارها مراجعه کنید]. بیماران باید از علائم و نشانه های هشدار دهنده سمیت کبدی (مانند حالت تهوع، خستگی، بی حالی، خارش، یرقان، حساسیت ربع فوقانی راست و علائم "شبیه آنفولانزا") مطلع شوند. در صورت بروز این موارد، باید به بیماران آموزش داده شود که درمان را متوقف کنند و به دنبال درمان فوری پزشکی باشند. بیماران باید از علائم یک واکنش آنافیلاکتوئیدی (مثلاً مشکل در تنفس، تورم صورت یا گلو). در صورت بروز این موارد، باید به بیماران آموزش داده شود که به دنبال کمک فوری فوری باشند (به هشدارها مراجعه کنید). مسمومیت جنینی به زنان باردار اطلاع دهید که از مصرف قرص های نابومتون و سایر NSAID ها با شروع هفته 30 بارداری خودداری کنند زیرا خطر بسته شدن زودرس مجرای شریانی جنین وجود دارد. اگر درمان با قرص نابومتون برای یک زن باردار بین هفته های 20 تا 30 بارداری مورد نیاز است، به او توصیه کنید که اگر درمان بیش از 48 ساعت ادامه یابد، ممکن است نیاز به نظارت بر الیگوهیدرآمنیوس داشته باشد [به هشدارها مراجعه کنید. مسمومیت جنین، اقدامات احتیاطی; بارداری]. تست های آزمایشگاهی: چون جدی G.I. زخم و خونریزی دستگاه می تواند بدون علائم هشدار دهنده رخ دهد، پزشکان باید علائم و نشانه های خونریزی دستگاه گوارش را تحت نظر داشته باشند. بیمارانی که تحت درمان طولانی مدت با NSAID هستند، باید CBC و مشخصات شیمیایی خود را به طور دوره ای بررسی کنند. اگر علائم و نشانه های بالینی منطبق با بیماری کبد یا کلیوی ایجاد شود، تظاهرات سیستمیک رخ دهد (مانند ائوزینوفیلی، واکنش، و غیره) یا اگر آزمایشات غیرطبیعی کبد ادامه یابد یا بدتر شود، قرص نابومتون باید قطع شود. تداخلات دارویی مهارکننده های ACE: گزارش ها نشان می دهد که NSAID ها ممکن است اثر ضد فشار خون مهارکننده های ACE را کاهش دهند. این تداخل در بیمارانی که همزمان با مهارکننده های ACE از NSAID استفاده می کنند باید در نظر گرفته شود. آسپرین: هنگامی که قرص نابومتون همراه با آسپرین تجویز می شود، اتصال پروتئینی آن کاهش می یابد، اگرچه پاکسازی نابومتون آزاد تغییر نمی کند. اهمیت بالینی این تعامل مشخص نیست. با این حال، مانند سایر NSAID ها، مصرف همزمان قرص نابومتون و آسپرین به دلیل پتانسیل افزایش عوارض جانبی به طور کلی توصیه نمی شود. دیورتیک ها: مطالعات بالینی و همچنین مشاهدات پس از بازاریابی نشان داده اند که نابومتون می تواند اثر ناتریورتیک فوروزماید و تیازیدها را در برخی از بیماران کاهش دهد. این پاسخ به مهار سنتز پروستاگلاندین کلیوی نسبت داده شده است. در طول درمان همزمان با NSAID ها، بیمار باید از نظر علائم نارسایی کلیوی (به هشدارها، اثرات کلیوی مراجعه کنید) و همچنین برای اطمینان از اثربخشی دیورتیک به دقت تحت نظر باشد. لیتیوم: NSAID ها باعث افزایش سطح لیتیوم پلاسما و کاهش کلیرانس لیتیوم کلیوی شده اند. میانگین حداقل غلظت لیتیوم 15 درصد افزایش یافت و کلیرانس کلیوی تقریباً 20 درصد کاهش یافت. این اثرات به مهار سنتز پروستاگلاندین کلیه توسط NSAID نسبت داده شده است. بنابراین، هنگامی که NSAID ها و لیتیوم به طور همزمان تجویز می شوند، افراد باید به دقت از نظر علائم سمیت لیتیوم تحت نظر قرار گیرند. متوترکسات: گزارش شده است که NSAID ها بطور رقابتی تجمع متوترکسات را در برش های کلیه خرگوش مهار می کنند. این ممکن است نشان دهد که آنها می توانند سمیت متوترکسات را افزایش دهند. هنگام تجویز همزمان NSAID با متوترکسات باید احتیاط کرد. وارفارین: اثرات وارفارین و NSAID ها بر خونریزی گوارشی هم افزایی هستند، به طوری که مصرف کنندگان هر دو دارو با هم خطر خونریزی جدی دستگاه گوارش را بیشتر از مصرف کنندگان هر دو دارو به تنهایی دارند. مطالعات آزمایشگاهی نشان داده اند که به دلیل تمایل به پروتئین، 6MNA ممکن است سایر داروهای متصل به پروتئین را از محل اتصال آنها جابجا کند. هنگام تجویز نابومتون با وارفارین باید احتیاط کرد زیرا تداخلاتی با سایر NSAID ها مشاهده شده است. مصرف همزمان یک آنتی اسید حاوی آلومینیوم هیچ اثر قابل توجهی بر فراهمی زیستی 6MNA نداشت. هنگامی که با غذا یا شیر تجویز می شود، جذب سریعتر وجود دارد. با این حال، مقدار کل 6MNA در پلاسما بدون تغییر است (به فارماکولوژی بالینی، فارماکوکینتیک مراجعه کنید). سرطان زایی، جهش زایی، اختلال در باروری سرطان زایی، جهش زایی: در مطالعات 2 ساله ای که بر روی موش ها و موش ها انجام شد، نابومتون از نظر آماری اثر تومورزایی معنی داری نداشت. نابومتون پتانسیل جهش زایی را در تست ایمز و تست میکرونوکلئوس موش در داخل بدن نشان نداد. با این حال، نابومتون و لنفوسیت‌های تیمار شده با 6MNA در کشت، انحرافات کروموزومی را در غلظت‌های 80 میکروگرم در میلی‌لیتر و بالاتر (برابر میانگین مواجهه انسان با نابومتون در حداکثر دوز توصیه‌شده) نشان دادند. اختلال در باروری: نابومتون به باروری موش‌های نر یا ماده تحت درمان خوراکی با دوز 320 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز (1888 میلی‌گرم بر متر مربع) قبل از جفت‌گیری آسیبی وارد نکرد. خلاصه خطر بارداری استفاده از NSAID ها، از جمله قرص های نابومتون، می تواند باعث بسته شدن زودرس مجرای شریانی جنین و اختلال عملکرد کلیه جنین شود که منجر به الیگوهیدرآمنیوس و در برخی موارد، نارسایی کلیوی نوزادان می شود. به دلیل این خطرات، دوز و مدت مصرف قرص نابومتون را بین هفته های 20 تا 30 بارداری محدود کنید و از مصرف قرص نابومتون در حدود 30 هفته بارداری و بعد از آن در بارداری خودداری کنید [به هشدارها مراجعه کنید. سمیت جنینی]. بسته شدن زودرس مجرای شریانی جنینی استفاده از داروهای NSAID، از جمله قرص نابومتون، در حدود 30 هفته بارداری یا بعد از آن در بارداری، خطر بسته شدن زودرس مجرای شریانی جنین را افزایش می دهد. الیگوهیدرآمنیوس/نارسایی کلیه نوزادان استفاده از NSAIDها در حدود هفته 20 بارداری یا بعد از آن در بارداری با مواردی از اختلال عملکرد کلیه جنین منجر به الیگوهیدرآمنیوس و در برخی موارد، نارسایی کلیوی نوزادان همراه شده است. داده های حاصل از مطالعات مشاهده ای در مورد سایر خطرات جنینی بالقوه استفاده از NSAID در زنان در سه ماهه اول یا دوم بارداری قطعی نیست. در مطالعات تولید مثل حیوانی که بر روی موش‌ها و خرگوش‌ها انجام شده است، شواهدی مبنی بر ناهنجاری‌های رشدی نشان داده نشده است. با این حال، مطالعات تولید مثل حیوانات همیشه پاسخ انسان را پیش بینی نمی کند. هیچ مطالعه کافی و به خوبی کنترل شده در زنان باردار وجود ندارد. نابومتون فقط در صورتی باید در بارداری استفاده شود که فواید احتمالی آن خطر بالقوه برای جنین را توجیه کند. بر اساس داده‌های حیوانی، پروستاگلاندین‌ها نقش مهمی در نفوذپذیری عروق آندومتر، کاشت بلاستوسیست و دسیدوالیزه شدن دارند. در مطالعات حیوانی، تجویز مهارکننده های سنتز پروستاگلاندین مانند نابومتون، منجر به افزایش از دست دادن قبل و بعد از لانه گزینی شد. پروستاگلاندین ها همچنین نقش مهمی در رشد کلیه جنین دارند. در مطالعات حیوانی منتشر شده، گزارش شده است که مهارکننده های سنتز پروستاگلاندین در صورت تجویز در دوزهای مرتبط بالینی، رشد کلیه را مختل می کنند. خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت(های) نشان داده شده ناشناخته است. همه حاملگی ها دارای خطر پس زمینه نقص مادرزادی، از دست دادن یا سایر پیامدهای نامطلوب هستند. در ایالات متحده جمعیت عمومی، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2-4٪ و 15-20٪ است. ملاحظات بالینی عوارض جانبی جنین/نوزادی بسته شدن زودرس مجرای شریانی جنین: از مصرف NSAID ها در زنان در حدود هفته 30 بارداری و بعد از آن در بارداری خودداری کنید، زیرا NSAID ها، از جمله قرص نابومتون، می توانند باعث بسته شدن زودرس مجرای شریانی جنین شوند (به هشدارها؛ سمیت جنین مراجعه کنید). الیگوهیدرآمنیوس/نارسایی کلیه نوزادان اگر NSAID در حدود هفته 20 بارداری یا بعد از آن در بارداری ضروری است، مصرف را به کمترین دوز موثر و کوتاه ترین مدت ممکن محدود کنید. اگر درمان با قرص نابومتون بیش از 48 ساعت طول کشید، نظارت با سونوگرافی برای الیگوهیدرآمنیوس را در نظر بگیرید. در صورت بروز الیگوهیدرآمنیوس، مصرف قرص نابومتون را قطع کرده و طبق عملکرد بالینی پیگیری کنید (به هشدارها؛ سمیت جنینی مراجعه کنید). داده های انسانی بسته شدن زودرس مجرای شریانی جنین: ادبیات منتشر شده گزارش می دهد که استفاده از NSAID ها در حدود 30 هفته بارداری و بعد از آن در بارداری ممکن است باعث بسته شدن زودرس مجرای شریانی جنین شود. الیگوهیدرآمنیوس/نارسایی کلیه نوزادان: مطالعات منتشر شده و گزارش های پس از بازاریابی مصرف NSAID مادر را در حدود هفته 20 بارداری یا بعد از آن در حاملگی که با اختلال عملکرد کلیه جنین منجر به الیگوهیدرآمنیوس و در برخی موارد، نارسایی کلیوی نوزاد می شود، توصیف می کند. این پیامدهای نامطلوب به طور متوسط ​​پس از روزها تا هفته‌ها درمان مشاهده می‌شوند، اگرچه الیگوهیدرآمنیوس به ندرت 48 ساعت پس از شروع NSAID گزارش شده است. در بسیاری از موارد، نه در همه موارد، کاهش مایع آمنیوتیک گذرا و با قطع دارو برگشت پذیر بود. تعداد محدودی از موارد مصرف NSAID توسط مادر و اختلال عملکرد کلیه نوزادان بدون الیگوهیدرآمنیوس گزارش شده است که برخی از آنها برگشت ناپذیر بودند. برخی از موارد اختلال عملکرد کلیه نوزاد نیاز به درمان با روش‌های تهاجمی مانند تعویض خون یا دیالیز دارند. محدودیت‌های روش‌شناختی این مطالعات و گزارش‌های پس از بازاریابی شامل فقدان گروه کنترل است. اطلاعات محدود در مورد دوز، مدت و زمان قرار گرفتن در معرض دارو؛ و مصرف همزمان سایر داروها. این محدودیت ها مانع از ایجاد تخمین قابل اعتمادی از خطر پیامدهای نامطلوب جنینی و نوزادی با استفاده از NSAID در مادر می شود. از آنجایی که داده‌های ایمنی منتشر شده در مورد پیامدهای نوزادی عمدتاً شامل نوزادان نارس می‌شد، تعمیم‌پذیری برخی از خطرات گزارش شده برای نوزاد ترم در معرض NSAID‌ها از طریق مصرف مادر نامشخص است. داده های حیوانی در مطالعات تولید مثل حیوانی انجام شده در موش ها و خرگوش ها شواهدی از ناهنجاری های رشدی نشان داده نشده است. با این حال، مطالعات تولید مثل حیوانات همیشه پاسخ انسان را پیش بینی نمی کند. هیچ مطالعه کافی و به خوبی کنترل شده در زنان باردار وجود ندارد. نابومتون فقط در صورتی باید در بارداری استفاده شود که فواید احتمالی آن خطر بالقوه برای جنین را توجیه کند. بر اساس داده‌های حیوانی، پروستاگلاندین‌ها نقش مهمی در نفوذپذیری عروق آندومتر، کاشت بلاستوسیست و دسیدوالیزه شدن دارند. در مطالعات حیوانی، تجویز مهارکننده های سنتز پروستاگلاندین مانند نابومتون، منجر به افزایش از دست دادن قبل و بعد از لانه گزینی شد. پروستاگلاندین ها همچنین نقش مهمی در رشد کلیه جنین دارند. در مطالعات حیوانی منتشر شده، گزارش شده است که مهارکننده های سنتز پروستاگلاندین در صورت تجویز در دوزهای مرتبط بالینی، رشد کلیه را مختل می کنند. خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت(های) نشان داده شده ناشناخته است. همه حاملگی ها دارای خطر پس زمینه نقص مادرزادی، از دست دادن یا سایر پیامدهای نامطلوب هستند. در ایالات متحده جمعیت عمومی، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2-4٪ و 15-20٪ است. زایمان و زایمان در مطالعات موش با NSAID ها، مانند سایر داروهای شناخته شده برای مهار سنتز پروستاگلاندین، افزایش بروز دیستوشی، تاخیر در زایمان و کاهش بقای توله ها رخ داد. اثرات قرص نابومتون بر زایمان و زایمان در زنان باردار ناشناخته است. مادران شیرده مشخص نیست که آیا این دارو در شیر انسان دفع می شود، اما 6MNA در شیر موش های شیرده دفع می شود. از آنجایی که بسیاری از داروها در شیر انسان دفع می شوند و به دلیل احتمال بروز عوارض جانبی جدی در نوزادان شیرده از نابومتون، باید با در نظر گرفتن اهمیت دارو برای مادر، تصمیم به قطع شیردهی یا قطع دارو گرفته شود. استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی در بیماران اطفال ثابت نشده است. استفاده در دوران سالمندی مانند سایر NSAID ها، در درمان افراد مسن (65 سال و بالاتر) باید احتیاط کرد. از 1677 بیمار در مطالعات بالینی ایالات متحده که با نابومتون تحت درمان قرار گرفتند، 411 بیمار (24%) 65 سال یا بیشتر داشتند. 22 بیمار (1%) 75 سال یا بیشتر بودند. هیچ تفاوت کلی در اثربخشی یا ایمنی بین این بیماران مسن و جوان‌تر مشاهده نشد. نتایج مشابهی در یک مطالعه نظارتی پس از بازاریابی 1 ساله غیرآمریکایی روی 10800 بیمار تحت درمان با نابومتون مشاهده شد که از این تعداد 4577 بیمار (42٪) 65 سال یا بیشتر بودند.

خلاصه خطر استفاده از NSAID ها، از جمله قرص نابومتون، می تواند باعث بسته شدن زودرس مجرای شریانی جنین و اختلال عملکرد کلیه جنین شود که منجر به الیگوهیدرآمنیوس و در برخی موارد، نارسایی کلیوی نوزادان می شود. به دلیل این خطرات، دوز و مدت مصرف قرص نابومتون را بین هفته های 20 تا 30 بارداری محدود کنید و از مصرف قرص نابومتون در حدود 30 هفته بارداری و بعد از آن در بارداری خودداری کنید [به هشدارها مراجعه کنید. سمیت جنینی]. بسته شدن زودرس مجرای شریانی جنینی استفاده از داروهای NSAID، از جمله قرص نابومتون، در حدود 30 هفته بارداری یا بعد از آن در بارداری، خطر بسته شدن زودرس مجرای شریانی جنین را افزایش می دهد. الیگوهیدرآمنیوس/نارسایی کلیه نوزادان استفاده از NSAIDها در حدود هفته 20 بارداری یا بعد از آن در بارداری با مواردی از اختلال عملکرد کلیه جنین منجر به الیگوهیدرآمنیوس و در برخی موارد، نارسایی کلیوی نوزادان همراه شده است. داده های حاصل از مطالعات مشاهده ای در مورد سایر خطرات جنینی بالقوه استفاده از NSAID در زنان در سه ماهه اول یا دوم بارداری قطعی نیست. در مطالعات تولید مثل حیوانی که بر روی موش‌ها و خرگوش‌ها انجام شده است، شواهدی از ناهنجاری‌های رشدی نشان داده نشده است. با این حال، مطالعات تولید مثل حیوانات همیشه پاسخ انسان را پیش بینی نمی کند. هیچ مطالعه کافی و به خوبی کنترل شده در زنان باردار وجود ندارد. نابومتون فقط در صورتی باید در بارداری استفاده شود که فواید احتمالی آن خطر بالقوه برای جنین را توجیه کند. بر اساس داده‌های حیوانی، پروستاگلاندین‌ها نقش مهمی در نفوذپذیری عروق آندومتر، کاشت بلاستوسیست و دسیدوالیزه شدن دارند. در مطالعات حیوانی، تجویز مهارکننده های سنتز پروستاگلاندین مانند نابومتون، منجر به افزایش از دست دادن قبل و بعد از لانه گزینی شد. پروستاگلاندین ها همچنین نقش مهمی در رشد کلیه جنین دارند. در مطالعات حیوانی منتشر شده، گزارش شده است که مهارکننده های سنتز پروستاگلاندین در صورت تجویز در دوزهای مرتبط بالینی، رشد کلیه را مختل می کنند. خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت(های) نشان داده شده ناشناخته است. همه حاملگی ها دارای خطر پس زمینه نقص مادرزادی، از دست دادن یا سایر پیامدهای نامطلوب هستند. در ایالات متحده جمعیت عمومی، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2-4٪ و 15-20٪ است. ملاحظات بالینی عوارض جانبی جنین/نوزادی بسته شدن زودرس مجرای شریانی جنین: از مصرف NSAID ها در زنان در حدود هفته 30 بارداری و بعد از آن در بارداری خودداری کنید، زیرا NSAID ها، از جمله قرص نابومتون، می توانند باعث بسته شدن زودرس مجرای شریانی جنین شوند (به هشدارها؛ سمیت جنین مراجعه کنید). الیگوهیدرآمنیوس/نارسایی کلیه نوزادان اگر NSAID در حدود هفته 20 بارداری یا بعد از آن در بارداری ضروری است، مصرف را به کمترین دوز موثر و کوتاه ترین مدت ممکن محدود کنید. اگر درمان با قرص نابومتون بیش از 48 ساعت طول کشید، نظارت با سونوگرافی برای الیگوهیدرآمنیوس را در نظر بگیرید. در صورت بروز الیگوهیدرآمنیوس، مصرف قرص نابومتون را قطع کرده و طبق عملکرد بالینی پیگیری کنید (به هشدارها؛ سمیت جنینی مراجعه کنید). داده های انسانی بسته شدن زودرس مجرای شریانی جنین: ادبیات منتشر شده گزارش می دهد که استفاده از NSAID ها در حدود 30 هفته بارداری و بعد از آن در بارداری ممکن است باعث بسته شدن زودرس مجرای شریانی جنین شود. الیگوهیدرآمنیوس/نارسایی کلیه نوزادان: مطالعات منتشر شده و گزارش های پس از بازاریابی مصرف NSAID مادر را در حدود هفته 20 بارداری یا بعد از آن در حاملگی که با اختلال عملکرد کلیه جنین منجر به الیگوهیدرآمنیوس و در برخی موارد، نارسایی کلیوی نوزاد می شود، توصیف می کند. این پیامدهای نامطلوب به طور متوسط ​​پس از روزها تا هفته‌ها درمان مشاهده می‌شوند، اگرچه الیگوهیدرآمنیوس به ندرت 48 ساعت پس از شروع NSAID گزارش شده است. در بسیاری از موارد، اما نه همه، کاهش مایع آمنیوتیک گذرا و با قطع دارو برگشت پذیر بود. تعداد محدودی از موارد مصرف NSAID توسط مادر و اختلال عملکرد کلیه نوزادان بدون الیگوهیدرآمنیوس گزارش شده است که برخی از آنها برگشت ناپذیر بودند. برخی از موارد اختلال عملکرد کلیه نوزاد نیاز به درمان با روش‌های تهاجمی مانند تعویض خون یا دیالیز دارند. محدودیت‌های روش‌شناختی این مطالعات و گزارش‌های پس از بازاریابی شامل فقدان گروه کنترل است. اطلاعات محدود در مورد دوز، مدت و زمان قرار گرفتن در معرض دارو؛ و مصرف همزمان سایر داروها. این محدودیت ها مانع از ایجاد تخمین قابل اعتمادی از خطر پیامدهای نامطلوب جنینی و نوزادی با استفاده از NSAID در مادر می شود. از آنجایی که داده‌های ایمنی منتشر شده در مورد پیامدهای نوزادی عمدتاً شامل نوزادان نارس می‌شد، تعمیم‌پذیری برخی از خطرات گزارش شده برای نوزاد ترم در معرض NSAID‌ها از طریق مصرف مادر نامشخص است. داده های حیوانی در مطالعات تولید مثل حیوانی انجام شده در موش ها و خرگوش ها شواهدی از ناهنجاری های رشدی نشان داده نشده است. با این حال، مطالعات تولید مثل حیوانات همیشه پاسخ انسان را پیش بینی نمی کند. هیچ مطالعه کافی و به خوبی کنترل شده در زنان باردار وجود ندارد. نابومتون فقط در صورتی باید در بارداری استفاده شود که فواید احتمالی آن خطر بالقوه برای جنین را توجیه کند. بر اساس داده‌های حیوانی، پروستاگلاندین‌ها نقش مهمی در نفوذپذیری عروق آندومتر، کاشت بلاستوسیست و دسیدوالیزه شدن دارند. در مطالعات حیوانی، تجویز مهارکننده های سنتز پروستاگلاندین مانند نابومتون، منجر به افزایش از دست دادن قبل و بعد از لانه گزینی شد. پروستاگلاندین ها همچنین نقش مهمی در رشد کلیه جنین دارند. در مطالعات حیوانی منتشر شده، گزارش شده است که مهارکننده های سنتز پروستاگلاندین در صورت تجویز در دوزهای مرتبط بالینی، رشد کلیه را مختل می کنند. خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت(های) نشان داده شده ناشناخته است. همه حاملگی ها دارای خطر پس زمینه نقص مادرزادی، از دست دادن یا سایر پیامدهای نامطلوب هستند. در ایالات متحده جمعیت عمومی، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2-4٪ و 15-20٪ است.

Nabumetone is a non-steroidal anti-inflammatory drug (NSAID) that exhibits anti-inflammatory, analgesic, and antipyretic properties in pharmacologic studies. As with other non-steroidal anti-inflammatory agents, its mode of action is not known; however, the ability to inhibit prostaglandin synthesis may be involved in the anti-inflammatory effect. The parent compound is a prodrug, which undergoes hepatic biotransformation to the active component, 6-methoxy-2-naphthylacetic acid (6MNA) that is a potent inhibitor of prostaglandin synthesis. 6-methoxy-2-naphthylacetic acid (6MNA) It is acidic and has an n-octanol: phosphate buffer partition coefficient of 0.5 at pH 7.4. 6MNA Pharmacokinetics After oral administration, approximately 80% of a radiolabeled dose of nabumetone is found in the urine, indicating that nabumetone is well absorbed from the gastrointestinal tract. Nabumetone itself is not detected in the plasma because, after absorption, it undergoes rapid biotransformation to the principal active metabolite, 6-methoxy-2-naphthylacetic acid (6MNA). Approximately 35% of a 1,000-mg oral dose of nabumetone is converted to 6MNA and 50% is converted into unidentified metabolites which are subsequently excreted in the urine. Following oral administration of nabumetone, 6MNA exhibits pharmacokinetic characteristics that generally follow a one-compartment model with first order input and first order elimination. 6MNA is more than 99% bound to plasma proteins. The free fraction is dependent on total concentration of 6MNA and is proportional to dose over the range of 1,000 mg to 2,000 mg. It is 0.2% to 0.3% at concentrations typically achieved following administration of 1,000 mg of nabumetone and is approximately 0.6% to 0.8% of the total concentrations at steady state following daily administration of 2,000 mg. Steady-state plasma concentrations of 6MNA are slightly lower than predicted from single-dose data. This may result from higher fraction of unbound 6MNA which undergoes greater hepatic clearance. Coadministration of food increases the rate of absorption and subsequent appearance of 6MNA in the plasma but does not affect the extent of conversion of nabumetone into 6MNA. Peak plasma concentrations of 6MNA are increased by approximately one third. Coadministration with an aluminum-containing antacid had no significant effect on the bioavailability of 6MNA. Table 1. Mean Pharmacokinetic Parameters of Nabumetone Active Metabolite (6MNA) at Steady State Following Oral Administration of 1,000-mg or 2,000-mg Doses of nabumetone Abbreviation (units) Young Adults Mean ± SD 1,000 mg n = 31 Young Adults Mean ± SD 2,000 mg n = 12 Elderly Mean ± SD 1,000 mg n = 27 T max (hr) 3.0 (1.0 to 12.0) 2.5 (1.0 to 8.0) 4.0 (1.0 to 10.0) t ½ (hr) 22.5 ± 3.7 26.2 ± 3.7 29.8 ± 8.1 CL ss /F (ml/min) 26.1 ± 17.3 21.0 ± 4.0 18.6 ± 13.4 Vd ss /F (L) 55.4 ± 26.4 53.4 ± 11.3 50.2 ± 25.3 The simulated curves in the graph below illustrate the range of active metabolite plasma concentrations that would be expected from 95% of patients following 1,000-mg to 2,000-mg doses to steady state. The cross-hatched area represents the expected overlap in plasma concentrations due to intersubject variation following oral administration of 1,000 mg to 2,000 mg of nabumetone. 6MNA undergoes biotransformation in the liver, producing inactive metabolites that are eliminated as both free metabolites and conjugates. None of the known metabolites of 6MNA has been detected in plasma. Preliminary in vivo and in vitro studies suggest that unlike other NSAIDs, there is no evidence of enterohepatic recirculation of the active metabolite. Approximately 75% of a radiolabeled dose was recovered in urine in 48 hours. Approximately 80% was recovered in 168 hours. A further 9% appeared in the feces. In the first 48 hours, metabolites consisted of: –nabumetone, unchanged not detectable –6-methoxy-2-naphthylacetic acid (6MNA), unchanged <1% –6MNA, conjugated 11% –6-hydroxy-2-naphthylacetic acid (6HNA), unchanged 5% –6HNA, conjugated 7% –4-(6-hydroxy-2-naphthyl)-butan-2-ol, Conjugated 9% – O -desmethyl-nabumetone, conjugated 7% –unidentified minor metabolites 34% Total % Dose: 73% Following oral administration of dosages of 1,000 mg to 2,000 mg to steady state, the mean plasma clearance of 6MNA is 20 to 30 mL/min and the elimination half-life is approximately 24 hours. Elderly Patients: Steady-state plasma concentrations in elderly patients were generally higher than in young healthy subjects (see Table 1 for summary of pharmacokinetic parameters). Renal Insufficiency: In moderate renal insufficiency patients (creatinine clearance 30 to 49 mL/min), the terminal half-life of 6MNA was increased by approximately 50% (39.2 ± 7.8 hrs, N=12) compared to the normal subjects (26.9 ± 3.3 hrs, N=13), and there was a 50% increase in the plasma levels of unbound 6MNA. Additionally, the renal excretion of 6MNA in the moderate renal impaired patients decreased on average by 33% compared to that in the normal patients. A similar increase in the mean terminal half-life of 6MNA was seen in a small study of patients with severe renal dysfunction (creatinine clearance <30 mL/min). In patients undergoing hemodialysis, steady-state plasma concentrations of the active metabolite 6MNA were similar to those observed in healthy subjects. Due to extensive protein binding, 6MNA is not dialyzable. Dosage adjustment of nabumetone generally is not necessary in patients with mild renal insufficiency (≥50 mL/min). Caution should be used in prescribing nabumetone to patients with moderate or severe renal insufficiency. The maximum starting doses of nabumetone in patients with moderate or severe renal insufficiency should not exceed 750 mg or 500 mg, respectively once daily. Following careful monitoring of renal function in patients with moderate or severe renal insufficiency, daily doses may be increased to a maximum of 1,500 mg and 1,000 mg, respectively (see WARNINGS, Renal Effects ). Hepatic Impairment: Data in patients with severe hepatic impairment are limited. Biotransformation of nabumetone to 6MNA and the further metabolism of 6MNA to inactive metabolites is dependent on hepatic function and could be reduced in patients with severe hepatic impairment (history of or biopsy-proven cirrhosis). Special Studies: Gastrointestinal: Nabumetone was compared to aspirin in inducing gastrointestinal blood loss. Food intake was not monitored. Studies utilizing 51 Cr-tagged red blood cells in healthy males showed no difference in fecal blood loss after 3 or 4 weeks’ administration of 1,000 mg or 2,000 mg of nabumetone daily when compared to either placebo-treated or nontreated subjects. In contrast, aspirin 3,600 mg daily produced an increase in fecal blood loss when compared to subjects who received nabumetone, placebo, or no treatment. The clinical relevance of the data is unknown. The following endoscopy trials entered patients who had been previously treated with NSAIDs. These patients had varying baseline scores and different courses of treatment. The trials were not designed to correlate symptoms and endoscopy scores. The clinical relevance of these endoscopy trials, i.e., either G.I. symptoms or serious G.I. events, is not known. Ten endoscopy studies were conducted in 488 patients who had baseline and post-treatment endoscopy. In 5 clinical trials that compared a total of 194 patients on 1,000 mg of nabumetone daily or naproxen 250 mg or 500 mg twice daily for 3 to 12 weeks, treatment with nabumetone resulted in fewer patients with endoscopically detected lesions (>3 mm). In 2 trials a total of 101 patients administered 1,000 mg or 2,000 mg of nabumetone daily or piroxicam 10 mg to 20 mg for 7 to 10 days, there were fewer patients treated with nabumetone with endoscopically detected lesions. In 3 trials of a total of 47 patients on 1,000 mg of nabumetone daily or indomethacin 100 mg to 150 mg daily for 3 to 4 weeks, the endoscopy scores were higher with indomethacin. Another 12-week trial in a total of 171 patients compared the results of treatment with 1,000 mg of nabumetone daily to ibuprofen 2,400 mg/day and ibuprofen 2,400 mg/day plus misoprostol 800 mcg/day. The results showed that patients treated with nabumetone had a lower number of endoscopically detected lesions (>5 mm) than patients treated with ibuprofen alone but comparable to the combination of ibuprofen plus misoprostol. The results did not correlate with abdominal pain. Other: In 1-week, repeat-dose studies in healthy volunteers, 1,000 mg of nabumetone daily had little effect on collagen-induced platelet aggregation and no effect on bleeding time. In comparison, naproxen 500 mg daily suppressed collagen-induced platelet aggregation and significantly increased bleeding time. Nabumetone Active Metabolite (6MNA) Plasma Concentrations at Steady State Following Once-Daily Dosing of Nabumetone 1000 mg (n=31) 2000 mg (n=12)

After oral administration, approximately 80% of a radiolabeled dose of nabumetone is found in the urine, indicating that nabumetone is well absorbed from the gastrointestinal tract. Nabumetone itself is not detected in the plasma because, after absorption, it undergoes rapid biotransformation to the principal active metabolite, 6-methoxy-2-naphthylacetic acid (6MNA). Approximately 35% of a 1,000-mg oral dose of nabumetone is converted to 6MNA and 50% is converted into unidentified metabolites which are subsequently excreted in the urine. Following oral administration of nabumetone, 6MNA exhibits pharmacokinetic characteristics that generally follow a one-compartment model with first order input and first order elimination. 6MNA is more than 99% bound to plasma proteins. The free fraction is dependent on total concentration of 6MNA and is proportional to dose over the range of 1,000 mg to 2,000 mg. It is 0.2% to 0.3% at concentrations typically achieved following administration of 1,000 mg of nabumetone and is approximately 0.6% to 0.8% of the total concentrations at steady state following daily administration of 2,000 mg. Steady-state plasma concentrations of 6MNA are slightly lower than predicted from single-dose data. This may result from higher fraction of unbound 6MNA which undergoes greater hepatic clearance. Coadministration of food increases the rate of absorption and subsequent appearance of 6MNA in the plasma but does not affect the extent of conversion of nabumetone into 6MNA. Peak plasma concentrations of 6MNA are increased by approximately one third. Coadministration with an aluminum-containing antacid had no significant effect on the bioavailability of 6MNA. Table 1. Mean Pharmacokinetic Parameters of Nabumetone Active Metabolite (6MNA) at Steady State Following Oral Administration of 1,000-mg or 2,000-mg Doses of nabumetone Abbreviation (units) Young Adults Mean ± SD 1,000 mg n = 31 Young Adults Mean ± SD 2,000 mg n = 12 Elderly Mean ± SD 1,000 mg n = 27 T max (hr) 3.0 (1.0 to 12.0) 2.5 (1.0 to 8.0) 4.0 (1.0 to 10.0) t ½ (hr) 22.5 ± 3.7 26.2 ± 3.7 29.8 ± 8.1 CL ss /F (ml/min) 26.1 ± 17.3 21.0 ± 4.0 18.6 ± 13.4 Vd ss /F (L) 55.4 ± 26.4 53.4 ± 11.3 50.2 ± 25.3 The simulated curves in the graph below illustrate the range of active metabolite plasma concentrations that would be expected from 95% of patients following 1,000-mg to 2,000-mg doses to steady state. The cross-hatched area represents the expected overlap in plasma concentrations due to intersubject variation following oral administration of 1,000 mg to 2,000 mg of nabumetone. 6MNA undergoes biotransformation in the liver, producing inactive metabolites that are eliminated as both free metabolites and conjugates. None of the known metabolites of 6MNA has been detected in plasma. Preliminary in vivo and in vitro studies suggest that unlike other NSAIDs, there is no evidence of enterohepatic recirculation of the active metabolite. Approximately 75% of a radiolabeled dose was recovered in urine in 48 hours. Approximately 80% was recovered in 168 hours. A further 9% appeared in the feces. In the first 48 hours, metabolites consisted of: –nabumetone, unchanged not detectable –6-methoxy-2-naphthylacetic acid (6MNA), unchanged <1% –6MNA, conjugated 11% –6-hydroxy-2-naphthylacetic acid (6HNA), unchanged 5% –6HNA, conjugated 7% –4-(6-hydroxy-2-naphthyl)-butan-2-ol, Conjugated 9% – O -desmethyl-nabumetone, conjugated 7% –unidentified minor metabolites 34% Total % Dose: 73% Following oral administration of dosages of 1,000 mg to 2,000 mg to steady state, the mean plasma clearance of 6MNA is 20 to 30 mL/min and the elimination half-life is approximately 24 hours. Elderly Patients: Steady-state plasma concentrations in elderly patients were generally higher than in young healthy subjects (see Table 1 for summary of pharmacokinetic parameters). Renal Insufficiency: In moderate renal insufficiency patients (creatinine clearance 30 to 49 mL/min), the terminal half-life of 6MNA was increased by approximately 50% (39.2 ± 7.8 hrs, N=12) compared to the normal subjects (26.9 ± 3.3 hrs, N=13), and there was a 50% increase in the plasma levels of unbound 6MNA. Additionally, the renal excretion of 6MNA in the moderate renal impaired patients decreased on average by 33% compared to that in the normal patients. A similar increase in the mean terminal half-life of 6MNA was seen in a small study of patients with severe renal dysfunction (creatinine clearance <30 mL/min). In patients undergoing hemodialysis, steady-state plasma concentrations of the active metabolite 6MNA were similar to those observed in healthy subjects. Due to extensive protein binding, 6MNA is not dialyzable. Dosage adjustment of nabumetone generally is not necessary in patients with mild renal insufficiency (≥50 mL/min). Caution should be used in prescribing nabumetone to patients with moderate or severe renal insufficiency. The maximum starting doses of nabumetone in patients with moderate or severe renal insufficiency should not exceed 750 mg or 500 mg, respectively once daily. Following careful monitoring of renal function in patients with moderate or severe renal insufficiency, daily doses may be increased to a maximum of 1,500 mg and 1,000 mg, respectively (see WARNINGS, Renal Effects ). Hepatic Impairment: Data in patients with severe hepatic impairment are limited. Biotransformation of nabumetone to 6MNA and the further metabolism of 6MNA to inactive metabolites is dependent on hepatic function and could be reduced in patients with severe hepatic impairment (history of or biopsy-proven cirrhosis). Special Studies: Gastrointestinal: Nabumetone was compared to aspirin in inducing gastrointestinal blood loss. Food intake was not monitored. Studies utilizing 51 Cr-tagged red blood cells in healthy males showed no difference in fecal blood loss after 3 or 4 weeks’ administration of 1,000 mg or 2,000 mg of nabumetone daily when compared to either placebo-treated or nontreated subjects. In contrast, aspirin 3,600 mg daily produced an increase in fecal blood loss when compared to subjects who received nabumetone, placebo, or no treatment. The clinical relevance of the data is unknown. The following endoscopy trials entered patients who had been previously treated with NSAIDs. These patients had varying baseline scores and different courses of treatment. The trials were not designed to correlate symptoms and endoscopy scores. The clinical relevance of these endoscopy trials, i.e., either G.I. symptoms or serious G.I. events, is not known. Ten endoscopy studies were conducted in 488 patients who had baseline and post-treatment endoscopy. In 5 clinical trials that compared a total of 194 patients on 1,000 mg of nabumetone daily or naproxen 250 mg or 500 mg twice daily for 3 to 12 weeks, treatment with nabumetone resulted in fewer patients with endoscopically detected lesions (>3 mm). In 2 trials a total of 101 patients administered 1,000 mg or 2,000 mg of nabumetone daily or piroxicam 10 mg to 20 mg for 7 to 10 days, there were fewer patients treated with nabumetone with endoscopically detected lesions. In 3 trials of a total of 47 patients on 1,000 mg of nabumetone daily or indomethacin 100 mg to 150 mg daily for 3 to 4 weeks, the endoscopy scores were higher with indomethacin. Another 12-week trial in a total of 171 patients compared the results of treatment with 1,000 mg of nabumetone daily to ibuprofen 2,400 mg/day and ibuprofen 2,400 mg/day plus misoprostol 800 mcg/day. The results showed that patients treated with nabumetone had a lower number of endoscopically detected lesions (>5 mm) than patients treated with ibuprofen alone but comparable to the combination of ibuprofen plus misoprostol. The results did not correlate with abdominal pain. Other: In 1-week, repeat-dose studies in healthy volunteers, 1,000 mg of nabumetone daily had little effect on collagen-induced platelet aggregation and no effect on bleeding time. In comparison, naproxen 500 mg daily suppressed collagen-induced platelet aggregation and significantly increased bleeding time. Nabumetone Active Metabolite (6MNA) Plasma Concentrations at Steady State Following Once-Daily Dosing of Nabumetone 1000 mg (n=31) 2000 mg (n=12)