نالدمدین

SYMPROIC برای درمان یبوست ناشی از مواد افیونی (OIC) در بیماران بزرگسال مبتلا به درد مزمن غیر سرطانی، از جمله بیماران مبتلا به درد مزمن مربوط به سرطان قبلی یا درمان آن که نیازی به افزایش مکرر دوز (به عنوان مثال، هفتگی) دوز مواد مخدر ندارند، نشان داده شده است. SYMPROIC یک آنتاگونیست مواد افیونی است که برای درمان یبوست ناشی از مواد افیونی (OIC) در بیماران بزرگسال مبتلا به درد مزمن غیر سرطانی، از جمله بیماران مبتلا به درد مزمن مرتبط با سرطان قبلی یا درمان آن که نیازی به افزایش مکرر دوز (به عنوان مثال، هفتگی) دوز مواد مخدر ندارند، نشان داده شده است (1).

تجویز (2.1): تغییر رژیم دوز ضد درد قبل از شروع SYMPROIC لازم نیست بیمارانی که کمتر از 4 هفته از مواد افیونی دریافت می کنند ممکن است کمتر به SYMPROIC پاسخ دهند. در بزرگسالان، دوز توصیه شده 0.2 میلی گرم یک بار در روز با یا بدون غذا است. 2.1 تجویز تغییر رژیم دوز ضد درد قبل از شروع SYMPROIC لازم نیست. بیمارانی که کمتر از 4 هفته مواد افیونی دریافت می کنند ممکن است کمتر به SYMPROIC پاسخ دهند [به مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید]. اگر درمان با داروهای ضد درد مخدر نیز قطع شد، SYMPROIC را قطع کنید.

2.2 مقدار مصرف بزرگسالان دوز توصیه شده SYMPROIC 0.2 میلی گرم خوراکی یک بار در روز با یا بدون غذا است.

قرص: 0.2 میلی گرم نالدمدین. به صورت زرد، گرد، روکش شده، با علامت شیونوگی در بالای کد شناسه 222 در یک طرف و 0.2 در طرف دیگر ارائه شده است. قرص: 0.2 میلی گرم نالدمدین (3)

SYMPROIC در موارد زیر منع مصرف دارد: بیماران مبتلا به انسداد شناخته شده یا مشکوک دستگاه گوارش و بیمارانی که در معرض خطر انسداد مکرر هستند، به دلیل احتمال سوراخ شدن دستگاه گوارش [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. بیماران با سابقه واکنش حساسیت به نالدمدین. واکنش‌ها شامل برونکواسپاسم و بثورات پوستی است [به واکنش‌های نامطلوب (6.1) مراجعه کنید]. بیماران مبتلا به انسداد شناخته شده یا مشکوک دستگاه گوارش یا در معرض افزایش خطر انسداد مکرر (4، 5.1) بیماران با سابقه واکنش حساسیت به نالدمدین (6.1)

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی سوراخ شدن دستگاه گوارش: مزیت خطر کلی را در بیماران مبتلا به ضایعات شناخته شده یا مشکوک دستگاه گوارش در نظر بگیرید. پایش درد شدید، مداوم یا بدتر شکم؛ در صورت بروز علائم، قطع شود (5.1) ترک مواد افیونی: خطر کلی مزیت را در بیماران مبتلا به اختلال در سد خونی مغزی در نظر بگیرید. نظارت بر علائم ترک مواد افیونی (5.2)

5.1 سوراخ شدن دستگاه گوارش مواردی از سوراخ شدن دستگاه گوارش (GI) با استفاده از یک آنتاگونیست دیگر مواد افیونی دارای اثر محیطی، از جمله SYMPROIC گزارش شده است. موارد پس از بازاریابی سوراخ شدن دستگاه گوارش، از جمله موارد کشنده، گزارش شد که از SYMPROIC در بیمارانی که در معرض خطر سوراخ شدن دستگاه گوارش بودند (مانند سرطان دستگاه گوارش، جراحی قبلی دستگاه گوارش، دیورتیکولیت، شیمی درمانی/ پرتودرمانی) استفاده شد. SYMPROIC در بیماران مبتلا به انسداد شناخته شده یا مشکوک دستگاه گوارش یا در بیمارانی که در معرض خطر انسداد مکرر هستند منع مصرف دارد. هنگام استفاده از SYMPROIC در بیماران مبتلا به این شرایط یا سایر شرایط که ممکن است منجر به اختلال در یکپارچگی دیواره دستگاه گوارش شود (به عنوان مثال، بیماری کرون)، مشخصات کلی ریسک و فایده را در نظر بگیرید. برای ایجاد درد شدید، مداوم یا بدتر شکم نظارت کنید. SYMPROIC را در بیمارانی که دچار این علامت می شوند، قطع کنید.

5.2 ترک مواد افیونی مجموعه ای از علائم منطبق با ترک مواد افیونی، از جمله هیپرهیدروزیس، لرز، افزایش اشک ریزش، گرگرفتگی/گرگرفتگی، تب، عطسه، احساس سرما، درد شکم، اسهال، تهوع و استفراغ در بیماران تحت درمان با SYMPROIC رخ داده است (Reverse6). بیمارانی که دچار اختلال در سد خونی مغزی هستند ممکن است در معرض افزایش خطر ترک مواد افیونی یا کاهش بی‌دردی باشند. هنگام استفاده از SYMPROIC در چنین بیمارانی، مشخصات کلی ریسک و فایده را در نظر بگیرید. علائم ترک مواد افیونی را در چنین بیمارانی کنترل کنید.

جدول 3 شامل داروهایی با تداخل دارویی مهم بالینی با SYMPROIC و دستورالعمل هایی برای پیشگیری یا مدیریت تداخل است. جدول 3: تداخلات بالینی مرتبط که نالدمدین را تحت تأثیر قرار می دهد هنگام تجویز همزمان با سایر داروها، القاء کننده های قوی CYP3A (مانند ریفامپین، کاربامازپین، فنی توئین، St. John's Wort) تأثیر بالینی کاهش قابل توجه در غلظت نالدمدین پلاسما، که ممکن است اثربخشی را کاهش دهد [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید] مداخله از استفاده از SYMPROIC با القا کننده های قوی CYP3A خودداری کنید. سایر آنتاگونیست های مواد افیونی تأثیر بالینی بالقوه برای اثر افزایشی آنتاگونیسم گیرنده های مواد افیونی و افزایش خطر ترک مواد افیونی. مداخله از مصرف SYMPROIC با آنتاگونیست دیگر مواد افیونی خودداری کنید. متوسط (مانند فلوکونازول، آتازاناویر، آپپریپیتانت، دیلتیازم، اریترومایسین) و قوی (مانند ایتراکونازول، کتوکونازول، کلاریترومایسین، ریتوناویر، ساکویناویر) مهارکننده‌های CYP3A تأثیر بالینی افزایش غلظت فارماکین در پلاسما (12.3)] مداخله را برای عوارض جانبی بالقوه مرتبط با نالدمدین کنترل کنید [به واکنش های نامطلوب (6.1) مراجعه کنید]. مهارکننده‌های P-گلیکوپروتئین (P-gp) (مانند آمیودارون، کاپتوپریل، سیکلوسپورین، کورستین، کینیدین، وراپامیل) تأثیر بالینی افزایش غلظت نالدمدین در پلاسما [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. واکنش ها (6.1) ] . القا کننده های قوی CYP3A (به عنوان مثال، ریفامپین): کاهش غلظت نالدمدین. اجتناب از مصرف همزمان ( 7 ) سایر آنتاگونیست های مواد افیونی : بالقوه برای اثر افزایشی و افزایش خطر ترک مواد افیونی. از مصرف همزمان خودداری کنید (7) مهارکننده‌های متوسط ​​(مثلاً فلوکونازول) و قوی (مثلاً ایتراکونازول) CYP3A4: افزایش غلظت نالدمدین. نظارت بر عوارض جانبی (7) مهارکننده‌های P-gp (به عنوان مثال، سیکلوسپورین): برای بررسی عوارض جانبی نظارت کنید (7)

عوارض جانبی جدی و مهمی که در جای دیگر در برچسب‌گذاری توضیح داده شده است عبارتند از: سوراخ شدن دستگاه گوارش [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]] ترک مواد مخدر [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید] شایع‌ترین واکنش‌های جانبی (≥2%) عبارتند از: درد شکمی، اسهال، اسهال، تهوع، 6 گزارش PEED. واکنش های نامطلوب، با BioDelivery Sciences International, Inc. تماس بگیرید. در 1-800-469-0261 یا FDA در 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. داده‌هایی که در زیر توضیح داده می‌شوند منعکس‌کننده قرار گرفتن در معرض SYMPROIC در 1163 بیمار در آزمایش‌های بالینی، از جمله 487 بیمار با مواجهه بیش از شش ماه و 203 بیمار با مواجهه 12 ماهه هستند. داده های ایمنی زیر از سه کارآزمایی دوسوکور و کنترل شده با دارونما در بیماران مبتلا به OIC و درد مزمن غیر سرطانی به دست آمده است: دو مطالعه 12 هفته ای (مطالعات 1 و 2) و یک مطالعه 52 هفته ای (مطالعه 3) [به مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید]. در مطالعات 1 و 2، بیمارانی که ملین مصرف می‌کردند باید قبل از ثبت‌نام در مطالعه، استفاده از آنها را قطع کنند. همه بیماران در طول مطالعه به درمان نجات بیزاکودیل محدود شدند. در مطالعه 3، تقریباً 60٪ از بیماران در هر دو گروه درمان در ابتدا از یک رژیم ملین استفاده کردند. بیماران مجاز به استفاده از رژیم ملین خود در طول مدت مطالعه بودند. مشخصات ایمنی SYMPROIC نسبت به دارونما بدون توجه به استفاده از ملین مشابه بود. جداول 1 و 2 عوارض جانبی رایجی را که در حداقل 2 درصد از بیماران دریافت کننده SYMPROIC و با بروز بیشتر از دارونما رخ می دهد، فهرست می کند. جدول 1 داده های 12 هفته ای را از مطالعات 1 و 2 نشان می دهد. جدول 2 داده های 12 هفته ای را از مطالعه 3 نشان می دهد. جدول 1: عوارض جانبی متداول عوارض جانبی که در حداقل 2 درصد بیماران دریافت کننده SYMPROIC و با بروز بیشتر از دارونما در بیماران مبتلا به OIC و درد مزمن غیر سرطانی رخ می دهد (اطلاعات 12 هفته ای از مطالعات 1 و 2) واکنش نامطلوب SYMPROIC 0.2 میلی گرم یک بار در روز Ndomininalinal درد N=542 ناراحتی شکم، درد شکم، درد شکم پایین، شکم درد بالا، درد معده و روده. 8% 2% اسهال 7% 2% تهوع 4% 2% گاستروانتریت 2% 1% جدول 2: عوارض جانبی متداول عوارض جانبی که در حداقل 2 درصد از بیماران دریافت کننده SYMPROIC و با بروز بیشتر از دارونما در بیماران مبتلا به OIC و درد مزمن غیر سرطانی رخ می دهد (اطلاعات 12 هفته ای از مطالعه 3) واکنش نامطلوب SYMPROIC 0.2 میلی گرم یک بار در روز N=621 N=621 درد شکمی در ناحیه شکم و ناحیه شکمی ناراحتی، درد شکم، درد شکم پایین، درد شکم بالا 11% 5% اسهال 7% 3% تهوع 6% 5% استفراغ 3% 2% گاستروانتریت 3% 1% واکنش های جانبی تا 12 ماهگی در مطالعه 3 مشابه موارد ذکر شده در جدول 1 و 2 است (اسهال: 11% در مقابل 5% : 8% و درد شکمی : 8% و درد شکمی : 8% در مقابل . در مقابل 6% برای SYMPROIC و دارونما). ترک مواد افیونی در مطالعات 1، 2 و 3، واکنش های نامطلوب منطبق با ترک مواد افیونی بر اساس ارزیابی محقق و بر اساس وقوع حداقل 3 واکنش نامطلوب به طور بالقوه مرتبط با ترک مواد افیونی با شروع مجموعه ای از این علائم که در همان روز یا در یک روز از یکدیگر رخ می دهند، مورد قضاوت قرار گرفت. عوارض جانبی ترک احتمالی مواد افیونی می تواند شامل علائم غیر گوارشی (GI) باشد (مانند هیپرهیدروزیس، گرگرفتگی یا گرگرفتگی، لرز، لرزش، تاکی کاردی، اضطراب، بی قراری، خمیازه کشیدن، رینوره، افزایش اشک ریزش، عطسه، علائم تهوع، احساس سرما، و. اسهال، یا درد شکم)، یا هر دو علائم GI و غیر GI. در مطالعات تلفیقی 1 و 2، بروز عوارض جانبی ترک مواد افیونی 1٪ (8/542) برای SYMPROIC و 1٪ (3/546) برای دارونما بود. در مطالعه 3 (داده های 52 هفته ای)، بروز 3٪ (20/621) برای SYMPROIC و 1٪ (9/619) برای دارونما بود. اکثر افراد تحت درمان با SYMPROIC شیوع تقریباً یکسانی از GI یا علائم GI و غیر GI را تجربه کردند. واکنش های نامطلوب کمتر رایج: دو بیمار پس از یک دوز SYMPROIC علائم حساسیت مفرط را نشان دادند. یک بیمار اسپاسم برونش و دیگری راش را گزارش کرد.

6.2 تجارب پس از بازاریابی عوارض جانبی زیر در طول استفاده پس از تایید SYMPROIC شناسایی شده است. از آنجایی که واکنش ها به طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می شوند، همیشه نمی توان به طور قابل اعتماد فراوانی را تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد. اختلالات گوارشی: سوراخ شدن دستگاه گوارش [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید].

در مطالعات بالینی، دوزهای منفرد نالدمدین تا 100 میلی گرم (500 برابر دوز توصیه شده) و دوزهای متعدد تا 30 میلی گرم (150 برابر دوز توصیه شده) به مدت 10 روز برای افراد سالم تجویز شده است. افزایش وابسته به دوز در عوارض جانبی مرتبط با دستگاه گوارش، از جمله درد شکمی، اسهال و حالت تهوع، مشاهده شد. در مطالعات بالینی، دوزهای منفرد نالدمدین تا 3 میلی گرم (15 برابر دوز توصیه شده) و دوزهای متعدد 0.4 میلی گرم (دو برابر دوز توصیه شده) به مدت 28 روز برای بیماران مبتلا به OIC تجویز شده است. افزایش وابسته به دوز در عوارض جانبی مربوط به دستگاه گوارش، از جمله درد شکمی، اسهال، تهوع و استفراغ، مشاهده شد. همچنین لرز، هیپرهیدروزیس و سرگیجه در دوزهای 1 و 3 میلی گرم و هیپرهیدروزیس در دوز 0.4 میلی گرم بیشتر گزارش شد. هیچ پادزهری برای نالدمدین شناخته نشده است. همودیالیز وسیله موثری برای حذف نالدمدین از خون نیست [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

حاملگی: ممکن است باعث قطع مصرف مواد افیونی در جنین شود.

8.1 خلاصه خطر حاملگی هیچ اطلاعاتی در مورد نالدمدین در زنان باردار وجود ندارد تا خطر ناهنجاری های مادرزادی و سقط جنین ناشی از مصرف دارو را مشخص کند. هنگامی که SYMPROIC در زنان باردار استفاده می شود، احتمال ترک مواد افیونی در جنین وجود دارد [به ملاحظات بالینی مراجعه کنید]. SYMPROIC فقط در صورتی باید در دوران بارداری استفاده شود که منافع بالقوه خطر احتمالی را توجیه کند. در یک مطالعه رشد جنین و جنین موش به دنبال تجویز خوراکی نالدمدین در طول دوره اندام زایی در دوزهایی که منجر به قرار گرفتن در معرض سیستمیک تقریباً 23000 برابر سطح انسان در زیر منحنی زمان غلظت پلاسما (AUC) در دوز توصیه شده 0.2 میلی گرم در روز برای انسان، هیچ ناهنجاری رشدی مشاهده نشد. در خرگوش ها، پس از تجویز خوراکی نالدمدین در طول دوره اندامزایی در دوزهایی که منجر به قرار گرفتن در معرض سیستمیک تقریباً 226 برابر AUC انسان در دوز توصیه شده 0.2 میلی گرم در روز برای انسان می شود، هیچ اثر نامطلوبی بر رشد جنین و جنین مشاهده نشد [به داده ها مراجعه کنید]. هیچ اثری بر رشد قبل و بعد از تولد در موش‌ها در مواجهه 12 برابر انسان در دوز توصیه شده برای انسان مشاهده نشد. خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. در ایالات متحده جمعیت عمومی، خطر پیش‌زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی‌های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. ملاحظات بالینی عوارض جانبی جنین/نوزادی نالدمدین از جفت عبور می کند و ممکن است به دلیل وجود سد خونی مغزی جنین نابالغ باعث خروج مواد افیونی در جنین شود. داده‌های حیوانی در موش‌ها، پس از تجویز خوراکی نالدمدین در طول دوره اندام‌زایی با دوزهای تا 1000 میلی‌گرم/کیلوگرم در روز (تقریباً 23000 برابر تماس‌های انسانی (AUC) در دوز توصیه‌شده برای انسان، هیچ اثر نامطلوبی بر رشد جنین و جنین مشاهده نشد. در خرگوش ها، پس از تجویز خوراکی نالدمدین در طول دوره اندام زایی در دوزهای تا 100 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (تقریباً 226 برابر قرار گرفتن در معرض انسان (AUC) در دوز توصیه شده برای انسان، هیچ اثر نامطلوبی بر رشد جنین و جنین مشاهده نشد. در 400 mg/kg/day (تقریباً 844 برابر قرار گرفتن در معرض انسان (AUC) در دوز توصیه شده برای انسان)، اثرات در حیوانات مادر شامل کاهش وزن بدن/کاهش افزایش وزن بدن و مصرف غذا، از دست دادن جنین و زایمان زودرس بود. کاهش وزن بدن جنین در این دوز ممکن است با سمیت مشاهده شده در مادر مرتبط باشد. در مطالعه رشد قبل و بعد از تولد، موش‌های باردار نالدمدین را با دوز خوراکی تا 1000 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز از روز 7 بارداری تا روز 20 شیردهی تجویز کردند. هیچ تأثیری بر رشد قبل و بعد از تولد در موش‌ها با دوز 1 میلی‌گرم/کیلوگرم در روز (تقریباً 12 برابر دوز مصرفی انسان) مشاهده نشد. یک سد در هنگام زایمان با دوز 1000 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز جان خود را از دست داد و کاهش وزن بدن/افزایش وزن بدن و مصرف غذا، شیردهی ضعیف و از دست دادن کل بستر به میزان 30 و 1000 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز (تقریباً 626 و 17000 برابر بیشتر از میزان قرار گرفتن در معرض انسان (به‌ترتیب در دوز توصیه‌شده) مشاهده شد. کاهش در شاخص زنده ماندن فرزندان در روز 4 پس از تولد در 30 و 1000 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز، و وزن کم بدن و تأخیر در باز شدن پینا در نوزادان در 1000 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز مشاهده شد.

8.2 خلاصه خطر شیردهی هیچ اطلاعاتی در مورد وجود نالدمدین در شیر انسان، اثرات آن بر روی شیرخوار شیرده یا اثرات آن بر تولید شیر وجود ندارد. نالدمدین در شیر موش ها وجود داشت [به داده ها مراجعه کنید]. به دلیل احتمال بروز عوارض جانبی جدی، از جمله ترک مواد افیونی در نوزادانی که با شیر مادر تغذیه می‌شوند، باید با در نظر گرفتن اهمیت دارو برای مادر، تصمیم به قطع شیردهی یا قطع دارو گرفته شود. در صورت قطع مصرف دارو به منظور به حداقل رساندن قرار گرفتن در معرض دارو با یک نوزاد شیرخوار، به زنان توصیه کنید که شیردهی را می توان 3 روز پس از دوز نهایی سمپرویک از سر گرفت. داده‌ها رادیواکتیویته مربوط به دارو پس از یک دوز خوراکی 1 میلی‌گرم بر کیلوگرم [کربونیل-14C]-نالدمدین به شیر موش‌های شیرده منتقل شد.

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی SYMPROIC در بیماران اطفال ثابت نشده است.

8.5 استفاده در سالمندان از 1163 بیمار در معرض SYMPROIC در مطالعات بالینی، 183 (16٪) 65 سال و بالاتر بودند، در حالی که 37 (3٪) 75 سال و بالاتر بودند. هیچ تفاوت کلی در ایمنی یا اثربخشی بین این بیماران و بیماران جوان‌تر مشاهده نشد، اما حساسیت بیشتر برخی از افراد مسن را نمی‌توان رد کرد. در تجزیه و تحلیل فارماکوکینتیک جمعیت، هیچ تغییر وابسته به سن در فارماکوکینتیک نالدمدین مشاهده نشد [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

خلاصه خطر هیچ اطلاعاتی در مورد نالدمدین در زنان باردار وجود ندارد تا خطر ناهنجاری‌های مادرزادی و سقط جنین مرتبط با دارو را نشان دهد. هنگامی که SYMPROIC در زنان باردار استفاده می شود، احتمال ترک مواد افیونی در جنین وجود دارد [به ملاحظات بالینی مراجعه کنید]. SYMPROIC فقط در صورتی باید در دوران بارداری استفاده شود که منافع بالقوه خطر احتمالی را توجیه کند. در یک مطالعه رشد جنین و جنین موش به دنبال تجویز خوراکی نالدمدین در طول دوره اندام زایی در دوزهایی که منجر به قرار گرفتن در معرض سیستمیک تقریباً 23000 برابر سطح انسان در زیر منحنی زمان غلظت پلاسما (AUC) در دوز توصیه شده 0.2 میلی گرم در روز برای انسان، هیچ ناهنجاری رشدی مشاهده نشد. در خرگوش ها، پس از تجویز خوراکی نالدمدین در طول دوره اندامزایی در دوزهایی که منجر به قرار گرفتن در معرض سیستمیک تقریباً 226 برابر AUC انسان در دوز توصیه شده 0.2 میلی گرم در روز برای انسان می شود، هیچ اثر نامطلوبی بر رشد جنین و جنین مشاهده نشد [به داده ها مراجعه کنید]. هیچ اثری بر رشد قبل و بعد از تولد در موش‌ها در مواجهه 12 برابر انسان در دوز توصیه شده برای انسان مشاهده نشد. خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. در ایالات متحده جمعیت عمومی، خطر پیش‌زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی‌های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. ملاحظات بالینی عوارض جانبی جنین/نوزادی نالدمدین از جفت عبور می کند و ممکن است به دلیل وجود سد خونی مغزی جنین نابالغ باعث خروج مواد افیونی در جنین شود. داده‌های حیوانی در موش‌ها، پس از تجویز خوراکی نالدمدین در طول دوره اندام‌زایی با دوزهای تا 1000 میلی‌گرم/کیلوگرم در روز (تقریباً 23000 برابر تماس‌های انسانی (AUC) در دوز توصیه‌شده برای انسان، هیچ اثر نامطلوبی بر رشد جنین و جنین مشاهده نشد. در خرگوش ها، پس از تجویز خوراکی نالدمدین در طول دوره اندام زایی در دوزهای تا 100 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (تقریباً 226 برابر قرار گرفتن در معرض انسان (AUC) در دوز توصیه شده برای انسان، هیچ اثر نامطلوبی بر رشد جنین و جنین مشاهده نشد. در 400 mg/kg/day (تقریباً 844 برابر قرار گرفتن در معرض انسان (AUC) در دوز توصیه شده برای انسان)، اثرات در حیوانات مادر شامل کاهش وزن بدن/کاهش افزایش وزن بدن و مصرف غذا، از دست دادن جنین و زایمان زودرس بود. کاهش وزن بدن جنین در این دوز ممکن است با سمیت مشاهده شده در مادر مرتبط باشد. در مطالعه رشد قبل و بعد از تولد، موش‌های باردار نالدمدین را با دوز خوراکی تا 1000 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز از روز 7 بارداری تا روز 20 شیردهی تجویز کردند. هیچ تأثیری بر رشد قبل و بعد از تولد در موش‌ها با دوز 1 میلی‌گرم/کیلوگرم در روز (تقریباً 12 برابر دوز مصرفی انسان) مشاهده نشد. یک سد در هنگام زایمان با دوز 1000 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز جان خود را از دست داد و کاهش وزن بدن/افزایش وزن بدن و مصرف غذا، شیردهی ضعیف و از دست دادن کل بستر به میزان 30 و 1000 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز (تقریباً 626 و 17000 برابر بیشتر از میزان قرار گرفتن در معرض انسان (به‌ترتیب در دوز توصیه‌شده) مشاهده شد. کاهش در شاخص زنده ماندن فرزندان در روز 4 پس از تولد در 30 و 1000 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز، و وزن کم بدن و تأخیر در باز شدن پینا در نوزادان در 1000 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز مشاهده شد.

ایمنی و اثربخشی SYMPROIC در بیماران اطفال ثابت نشده است.

از 1163 بیمار در معرض SYMPROIC در مطالعات بالینی، 183 (16٪) 65 سال و بالاتر بودند، در حالی که 37 (3٪) 75 سال و بالاتر بودند. هیچ تفاوت کلی در ایمنی یا اثربخشی بین این بیماران و بیماران جوان‌تر مشاهده نشد، اما حساسیت بیشتر برخی از افراد مسن را نمی‌توان رد کرد. در تجزیه و تحلیل فارماکوکینتیک جمعیت، هیچ تغییر وابسته به سن در فارماکوکینتیک نالدمدین مشاهده نشد [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

SYMPROIC (نالدمدین)، یک آنتاگونیست مواد افیونی، حاوی نالدمدین توزیلات به عنوان ماده فعال است. نام شیمیایی نالدمدین توزیلات: 17-(سیکلوپروپیل متیل)-6،7-دیدهیرو-4،5α-اپوکسی-3،6،14-تری هیدروکسی-N-[2-(3-فنیل-1،2،4-اکسادیازول-5-یل) پروپان-2- یل7-4-مورفینیکین اسید. فرمول ساختاری این است: فرمول تجربی نالدمدین توزیلات C 32 H 34 N 4 O 6 ∙C 7 H 8 O 3 S و وزن مولکولی 742.84 است. نالدمدین توزیلات پودری سفید مایل به زرد مایل به زرد روشن، محلول در دی متیل سولفوکسید و متانول، کمی محلول در الکل و آب و مستقل از pH است. قرص SYMPROIC (نالدمدین) برای مصرف خوراکی حاوی 0.2 میلی گرم نالدمدین (معادل 0.26 میلی گرم نالدمدین توزیلات) است. مواد کمکی عبارتند از: دی مانیتول، سدیم کراسکارملوز، استئارات منیزیم، هیپروملوز، تالک و اکسید آهن زرد. ساختار شیمیایی

نالدمدین یک آنتاگونیست اپیوئیدی با پیوندهای پیوندی برای گیرنده های مو، دلتا و کاپا است. نالدمدین به عنوان یک آنتاگونیست گیرنده مو مواد افیونی محیطی در بافت هایی مانند دستگاه گوارش عمل می کند و در نتیجه اثرات یبوست آور مواد افیونی را کاهش می دهد. نالدمدین مشتقی از نالترکسون است که یک زنجیره جانبی به آن اضافه شده است که وزن مولکولی و سطح قطبی را افزایش می دهد و در نتیجه توانایی آن را برای عبور از سد خونی مغزی (BBB) ​​کاهش می دهد. نالدمدین همچنین یک سوبسترای انتقال دهنده خروجی P-glycoprotein (P-gp) است. بر اساس این ویژگی‌ها، انتظار می‌رود که نفوذ CNS نالدمدین در سطوح دوز توصیه‌شده ناچیز باشد و پتانسیل تداخل با بی‌دردی اپیوئیدی با واسطه مرکزی را محدود کند.

استفاده از مواد افیونی باعث کاهش تحرک و انتقال دستگاه گوارش می شود. تضاد گیرنده‌های مو مخدر گوارشی توسط نالدمدین، تأخیر ناشی از مواد افیونی در زمان انتقال دستگاه گوارش را مهار می‌کند. اثر بر رپلاریزاسیون قلبی در دوز تا 5 برابر دوز توصیه شده، SYMPROIC فاصله QT را تا حد بالینی مرتبط طولانی نمی کند.

جهش زایی، اختلال در باروری سرطان زایی در مطالعات سرطان زایی 2 ساله، پس از تجویز خوراکی نالدمدین به موش و موش صحرایی در دوزهای تا 100 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (تقریباً 17500 و 6،30 دوز توصیه شده در انسان) هیچ یافته نئوپلاستیک مرتبط با دارو وجود نداشت. به ترتیب). جهش زایی نالدمدین در روش جهش معکوس باکتریایی (Ames) در شرایط آزمایشگاهی، سنجش انحراف کروموزومی با سلول های ریه همستر چینی کشت شده، یا سنجش میکرونوکلئوس in vivo با سلول های مغز استخوان موش، ژنوتوکسیک نبود. اختلال باروری مشخص شد که نالدمدین در دوزهای خوراکی تا 1000 میلی گرم/کیلوگرم در روز (تقریباً 17000 برابر قرار گرفتن در معرض انسان (AUC) در دوز توصیه شده برای انسان، تأثیری بر باروری یا عملکرد باروری در موش های صحرایی نر و ماده ندارد. در موش‌های ماده، طولانی‌شدن فاز دیستروس با 10 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز (تقریباً 179 برابر تماس‌های انسانی (AUC) در دوز توصیه‌شده برای انسان) مشاهده شد.

17 اطلاعات مشاوره بیمار به بیمار توصیه کنید که برچسب بیمار مورد تایید FDA (راهنمای دارو) را مطالعه کند. تجویز به بیماران توصیه کنید در صورت قطع درمان با داروهای ضد درد اپیوئیدی، SYMPROIC را قطع کنند. پرفوراسیون دستگاه گوارش به بیماران توصیه کنید در صورت بروز درد شکمی شدید، مداوم یا بدتر شدن غیرمعمول، مصرف SYMPROIC را قطع کنند و فوراً به پزشک مراجعه کنند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. قطع مصرف مواد افیونی به بیماران توصیه کنید که ممکن است در حین مصرف SYMPROIC، مجموعه‌ای از علائم منطبق با ترک مواد مخدر رخ دهد و در صورت بروز این علائم با ارائه‌دهنده مراقبت‌های بهداشتی خود تماس بگیرند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]. بارداری به زنان بالقوه باروری که باردار می شوند یا در حال برنامه ریزی برای باردار شدن هستند، توصیه کنید که استفاده از SYMPROIC در دوران بارداری ممکن است به دلیل وجود سد خونی-مغزی توسعه نیافته باعث ترک مواد افیونی در جنین شود [به مصرف در جمعیت های خاص (8.1) مراجعه کنید] شیردهی به زنان توصیه کنید که در طول درمان با SYMPROIC و تا 3 روز پس از دوز نهایی، شیردهی توصیه نمی شود [به مصرف در جمعیت های خاص (8.2) مراجعه کنید].

SYMPROIC را در یک ظرف مقاوم در برابر نور در دمای 20 تا 25 درجه سانتی گراد (68 درجه فارنهایت تا 77 درجه فارنهایت) نگهداری کنید. گشت و گذار بین 15 درجه سانتی گراد و 30 درجه سانتی گراد (59 درجه فارنهایت و 86 درجه فارنهایت) مجاز است [به دمای اتاق کنترل شده USP مراجعه کنید].