نالمفن هیدروکلراید

ZURNAI فقط برای استفاده عضلانی و زیر جلدی است. (2.1) بلافاصله پس از استفاده به دنبال مراقبت های پزشکی اورژانسی باشید. (2.1) ZURNAI را در صورت لزوم از طریق لباس به قسمت خارجی ران تزریق کنید. ( 2.1 ) دوزهای اضافی ZURNAI را با استفاده از یک تزریق خودکار جدید ZURNAI برای هر دوز تجویز کنید. اگر بیمار پاسخ نداد یا پاسخ داد و سپس دچار افسردگی تنفسی شد، دوزهای اضافی ZURNAI ممکن است هر 2 تا 5 دقیقه تا رسیدن کمک های پزشکی اورژانسی داده شود. (2.2) برای اطلاعات مهم در مورد نحوه تجویز ایمن ZURNAI، اطلاعات کامل تجویز و دستورالعمل‌های استفاده را ببینید. (2.1) اقدامات حمایتی و/یا احیای اضافی ممکن است در انتظار کمک های پزشکی اضطراری مفید باشد. (2.2)

2.1 دستورالعمل های مهم تجویز تمام محصولات تایید شده نالمفن به غلظت های پلاسمایی دست می یابند که نشان داده شده است در معکوس کردن اثرات مصرف بیش از حد مواد افیونی موثر است. مقایسه محصولات مختلف بر اساس اسمی میلی گرم به ازای میلی گرم ممکن است گمراه کننده باشد. ZURNAI فقط برای استفاده عضلانی و زیر جلدی است. دستگاه آماده استفاده است. مونتاژ دستگاه مورد نیاز نیست. قبل از تزریق از پرایم یا آزمایش خودداری کنید. ZURNAI تمام محتویات خود را به صورت خودکار پس از تزریق تحویل می دهد. ZURNAI را در قسمت قدامی ران تزریق کنید. در صورت لزوم، ZURNAI را می توان از طریق لباس تجویز کرد. از ZURNAI استفاده مجدد نکنید. هر دستگاه ZURNAI حاوی یک دوز نالمفن است و قابل استفاده مجدد نیست. از آنجایی که درمان مشکوک به مصرف بیش از حد مواد افیونی باید توسط فردی غیر از بیمار انجام شود، به گیرنده نسخه دستور دهید تا اطرافیان خود را در مورد وجود ZURNAI و دستورالعمل های مصرف مطلع کند. به بیمار یا مراقب خود دستور دهید که دستورالعمل استفاده را در زمان دریافت نسخه ZURNAI مطالعه کند. بر دستورالعمل های زیر به بیمار یا مراقب تاکید کنید: - ZURNAI را در سریع ترین زمان ممکن تجویز کنید زیرا افسردگی طولانی مدت تنفس ممکن است منجر به آسیب به سیستم عصبی مرکزی یا مرگ شود. - همیشه پس از تجویز اولین دوز ZURNAI در صورت بروز یک اورژانس اپیوئیدی مشکوک و بالقوه تهدید کننده زندگی، به دنبال کمک پزشکی اورژانسی باشید. بیمار را تا رسیدن پرسنل اورژانس تحت نظارت مستمر نگه دارید. - ممکن است تا زمانی که کمک های پزشکی اورژانسی در دسترس نباشد، دوزهای اضافی از ZURNAI لازم باشد. - در صورت وجود، ZURNAI را مجدداً با استفاده از یک انژکتور خودکار جدید، هر 2 تا 5 دقیقه در صورتی که بیمار پاسخ نداد یا پاسخ نداد و سپس دوباره دچار افسردگی تنفسی شد، تجویز کنید. – پس از شکستن مهر و موم ایمنی و برداشتن کلاهک آبی، ZURNAI باید فوراً استفاده شود یا به درستی دور ریخته شود. پس از برداشتن درپوش آبی سعی نکنید آن را تعویض کنید. - قبل از تجویز، ZURNAI را از طریق پنجره مشاهده از نظر وجود ذرات معلق و تغییر رنگ بررسی کنید. مصرف نکنید مگر اینکه محلول شفاف، عاری از ذرات باشد و ظرف شیشه ای آسیب ندیده باشد. - ZURNAI را مطابق دستورالعمل های چاپ شده روی برچسب دستگاه، کارتن و دستورالعمل های استفاده تجویز کنید. ⮚ محافظ سوزن ZURNAI را روی قسمت بیرونی ران قرار دهید. انتهای سوزن را محکم در محل تزریق فشار دهید تا صدای کلیک را بشنوید و سپس به مدت 3 ثانیه نگه دارید. پس از 3 ثانیه، پنجره مشاهده باید کاملاً نارنجی شود که نشان می دهد ZURNAI دوز مورد نظر نالمفن را تحویل داده است. ⮚ ZURNAI را از قسمت بیرونی ران خارج کنید. ⮚ بلافاصله پس از تجویز اولین دوز ZURNAI برای کمک فوری پزشکی تماس بگیرید. ⮚ بیمار را به پهلو حرکت دهید (وضعیت بهبودی). تا رسیدن کمک های پزشکی اورژانسی در کنار بیمار بمانید، حتی اگر بیمار از خواب بیدار شود.

2.2 دوز در بزرگسالان و کودکان 12 سال و بالاتر دوز اولیه: دوز توصیه شده ZURNAI در بزرگسالان و بیماران کودکان 12 سال و بالاتر 1.5 میلی گرم است که در صورت لزوم از طریق لباس به صورت تزریق عضلانی یا زیر جلدی در قسمت قدامی ران ران تزریق می شود. تکرار دوز: پس از تجویز اولین دوز ZURNAI در اسرع وقت به دنبال کمک پزشکی اورژانسی باشید. نیاز به دوزهای تکراری ZURNAI به مقدار، نوع و مسیر تجویز اپیوئید مورد تضاد بستگی دارد. اگر بیمار به ZURNAI پاسخ داد و متعاقباً قبل از رسیدن کمک اضطراری دوباره دچار افسردگی تنفسی شد، دوز اضافی از ZURNAI را با استفاده از یک انژکتور خودکار جدید تجویز کنید و به نظارت بر بیمار ادامه دهید. اگر پس از 2 تا 5 دقیقه پاسخ مطلوب حاصل نشد، دوز اضافی ZURNAI را با استفاده از یک انژکتور خودکار جدید تجویز کنید. اگر هنوز پاسخی وجود ندارد و دوزهای اضافی در دسترس است، دوزهای اضافی از ZURNAI را هر 2 تا 5 دقیقه با استفاده از یک تزریق خودکار جدید ZURNAI برای هر دوز تا رسیدن کمک های پزشکی اورژانسی تجویز کنید. اقدامات حمایتی و/یا احیای اضافی ممکن است در زمان انتظار کمک های پزشکی اورژانسی مفید باشد.

2.3 اصلاحات دوز به دلیل آگونیست‌های جزئی یا آگونیست‌ها/آنتاگونیست‌های مختلط بازگشت افسردگی تنفسی توسط آگونیست‌های جزئی یا آگونیست/آنتاگونیست‌های مختلط، مانند بوپرنورفین و پنتازوسین، ممکن است ناقص باشد و نیاز به تجویز مکرر ZURNAI با استفاده از یک پیش تزریق خودکار جدید داشته باشد (5.2).

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی خطر ابتلا به افسردگی مکرر تنفسی و CNS: عود افسردگی تنفسی ممکن است، بنابراین، بیمار را تحت نظارت مستمر نگه دارید و دوزهای تکراری ZURNAI را با استفاده از یک انژکتور خودکار جدید با هر دوز در حالی که منتظر کمک پزشکی اورژانسی هستید، تجویز کنید. (5.1) خطر اثربخشی محدود با آگونیست های جزئی یا آگونیست ها/آنتاگونیست های مختلط: معکوس کردن افسردگی تنفسی توسط آگونیست های جزئی یا آگونیست/آنتاگونیست های مختلط مانند بوپرنورفین و پنتازوسین ممکن است ناقص باشد. ممکن است نیاز به دوزهای تکراری باشد. (5.2) رسوب ترک شدید مواد افیونی: استفاده از ZURNAI در بیمارانی که وابسته به مواد افیونی هستند، ممکن است باعث تسریع ترک شود. در نوزادان، ترک مواد افیونی در صورت عدم شناسایی و درمان مناسب ممکن است تهدید کننده زندگی باشد. برای توسعه ترک مواد افیونی نظارت کنید. (5.3) خطر اثرات قلبی عروقی (CV): برگشت ناگهانی افسردگی پس از عمل ممکن است منجر به اثرات نامطلوب CV شود. این رویدادها عمدتاً در بیمارانی رخ داده است که از قبل اختلالات CV داشتند یا داروهای دیگری دریافت می کردند که ممکن است اثرات نامطلوب CV مشابهی داشته باشند. پس از استفاده از نالمفن هیدروکلراید، این بیماران را از نزدیک در یک محیط مراقبت بهداشتی مناسب تحت نظر بگیرید. (5.3) خطر مصرف بیش از حد مواد افیونی ناشی از تلاش برای غلبه بر محاصره: تلاش برای غلبه بر علائم ترک مواد افیونی ناشی از آنتاگونیست های مواد افیونی با دوزهای زیاد یا مکرر از مواد افیونی ممکن است منجر به مسمومیت با مواد افیونی و مرگ شود. (5.4)

5.1 خطر افسردگی مکرر دستگاه تنفسی و عصبی مرکزی افسردگی تنفسی در محیط مصرف بیش از حد در جامعه ممکن است پیچیده باشد و اثرات داروهای متعدد یا ناشناخته را شامل شود که برخی از آنها ممکن است مواد افیونی طولانی اثر باشند. در حالی که طول مدت اثر نالمفن به اندازه اکثر مواد افیونی است، عود افسردگی تنفسی ممکن است، حتی پس از پاسخ اولیه ظاهرا کافی به درمان ZURNAI [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. بنابراین، لازم است بلافاصله پس از تجویز اولین دوز ZURNAI به دنبال کمک فوری پزشکی باشید و بیمار را تحت نظارت مداوم قرار دهید. در صورت عود علائم مصرف بیش از حد مواد افیونی ممکن است دوز دوم لازم باشد. اقدامات حمایتی و/یا احیای اضافی ممکن است در انتظار کمک پزشکی اورژانسی مفید باشد [دوز و نحوه تجویز (2.2) را ببینید].

5.2 خطر اثربخشی محدود با آگونیست‌های جزئی یا آگونیست/آنتاگونیست‌های مختلط معکوس کردن افسردگی تنفسی توسط آگونیست‌های جزئی یا آگونیست/آنتاگونیست‌های مختلط مانند بوپرنورفین و پنتازوسین ممکن است ناقص باشد. ممکن است برای تضاد با بوپرنورفین به دوزهای تکراری ZURNAI نیاز باشد، زیرا بوپرنورفین به دلیل سرعت پایین اتصال و متعاقب آن تجزیه آهسته از گیرنده مواد افیونی، مدت اثر طولانی دارد. آنتاگونیسم بوپرنورفین با شروع تدریجی اثرات معکوس و کاهش مدت اثر افسردگی طولانی مدت تنفسی مشخص می شود.

5.3 رسوب قطع شدید مواد افیونی استفاده از ZURNAI در بیمارانی که وابسته به مواد افیونی هستند ممکن است باعث تسریع ترک مواد افیونی شود که با علائم و نشانه های زیر مشخص می شود: بدن درد، اسهال، تاکی کاردی، تب، آبریزش بینی، عطسه، پیلوارکسیون، تعریق، خمیازه، تهوع یا استفراغ، عصبی بودن، بی قراری یا تحریک پذیری، لرز یا لرزش، گرفتگی شکم، ضعف و افزایش فشار خون. برگشت ناگهانی افسردگی پس از عمل پس از استفاده از ZURNAI ممکن است منجر به تهوع، استفراغ، تعریق، لرزش، تاکی کاردی، افت فشار خون، فشار خون بالا، تشنج، تاکی کاردی بطنی و فیبریلاسیون، ادم ریوی و ایست قلبی شود. مرگ، کما و انسفالوپاتی به عنوان عواقب این حوادث گزارش شده است. این حوادث عمدتاً در بیمارانی رخ داده است که از قبل اختلالات قلبی عروقی داشته اند یا داروهای دیگری دریافت کرده اند که ممکن است اثرات نامطلوب قلبی عروقی مشابهی داشته باشند. پس از استفاده از ZURNAI، بیماران مبتلا به بیماری قلبی از قبل موجود یا بیمارانی که داروهایی با اثرات نامطلوب قلبی عروقی بالقوه برای افت فشار خون، تاکی کاردی بطنی یا فیبریلاسیون و ادم ریوی دریافت کرده‌اند را در یک محیط مراقبت‌های بهداشتی مناسب تحت نظر بگیرید. پیشنهاد شده است که پاتوژنز ادم ریوی مرتبط با استفاده از نالمفن مشابه ادم ریوی عصبی است، به عنوان مثال، یک پاسخ کاتکول آمین عظیم با واسطه مرکزی که منجر به تغییر چشمگیر حجم خون به بستر عروق ریوی و در نتیجه افزایش فشار هیدرواستاتیک می شود. ZURNAI برای استفاده در بیماران کمتر از 12 سال توصیه نمی شود. در نوزادان، ترک مواد افیونی اگر تشخیص داده نشود و به درستی درمان نشود، ممکن است تهدید کننده زندگی باشد و ممکن است شامل علائم و نشانه های زیر باشد: تشنج، گریه بیش از حد، و رفلکس های بیش فعال. بیمار را از نظر بروز علائم و نشانه های ترک مواد افیونی تحت نظر بگیرید. ممکن است تنظیمات بالینی، به ویژه دوره پس از زایمان در نوزادان با قرار گرفتن شناخته شده یا مشکوک در معرض مصرف مواد افیونی وجود داشته باشد، که در آن ترجیح داده می شود از تشدید ناگهانی علائم ترک مواد مخدر جلوگیری شود. در این تنظیمات، از یک فرآورده جایگزین و آنتاگونیست مواد افیونی استفاده کنید که می تواند برای اثرگذاری تیتر شود و در صورت لزوم، با توجه به وزن دوز مصرف شود [به استفاده در جمعیت های خاص (8.4) مراجعه کنید].

5.4 خطر مصرف بیش از حد مواد افیونی ناشی از تلاش برای غلبه بر محاصره، بعید است که ZURNAI علائم ترک حاد را در بیماران غیر وابسته به مواد افیونی ایجاد کند. استفاده از ZURNAI در بیمارانی که وابسته به مواد افیونی هستند ممکن است باعث قطع مصرف مواد افیونی شود. تلاش برای غلبه بر علائم ترک مواد افیونی ناشی از آنتاگونیست های مواد افیونی با دوزهای زیاد یا مکرر از مواد افیونی اگزوژن می تواند منجر به مسمومیت با مواد افیونی و مرگ شود. بیماران را از پیامدهای بالقوه تلاش برای غلبه بر محاصره مواد افیونی آگاه کنید. پس از استفاده از ZURNAI بدون در نظر گرفتن علائم ترک، در اسرع وقت کمک پزشکی اورژانسی دریافت کنید.

عوارض جانبی جدی زیر در جای دیگری در برچسب توضیح داده شده است: افسردگی مکرر سیستم تنفسی و عصبی مرکزی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید] بارش شدید ترک مواد افیونی [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3)] شایع‌ترین واکنش‌های جانبی (بروز > 5%) عبارتند از: احساس گرما، تهوع، سردرد، سرگیجه، سرگیجه، تهوع، سردرد، سرگیجه، سرگیجه، وزوز گوش، ناراحتی گوش، احساس غیر طبیعی، احساس سوزش، گرگرفتگی و تحریک پذیری ( 6 ) برای گزارش عوارض جانبی مشکوک، با Knoa Pharma LLC به شماره 1-888-726-7535 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 تجربه کارآزمایی بالینی تجربه کارآزمایی بالینی بزرگسالان از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ واکنش‌های جانبی مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. ایمنی ZURNAI توسط مطالعات فارماکوکینتیک و فارماکودینامیک ZURNAI در افراد سالم در حالت طبیعی و تحت آگونیسم مواد افیونی در حالت پایدار پشتیبانی می شود. عوارض جانبی زیر مشاهده شد. در یک مطالعه فارماکوکینتیک (NAL1005) روی 21 داوطلب بزرگسال سالم که در معرض یک دوز ZURNAI قرار گرفتند، شایع‌ترین عوارض جانبی عبارت بودند از: سرگیجه و سردرد. در یک مطالعه فارماکودینامیک (NAL1004) روی 23 داوطلب بزرگسال سالم که در معرض یک دوز ZURNAI قرار گرفتند، شایع ترین عوارض جانبی عبارت بودند از: احساس گرما، لرز، حالت تهوع، آلوداینیا و سردرد. جدول 1: فراوانی نسبی شایع‌ترین واکنش‌های نامطلوب که در بیش از 5 درصد از افراد در مطالعه NAL1004 و مطالعه NAL1005 (مجموعه داده‌های داده‌شده) Nalmefene Auto-Injector 1.5 میلی‌گرم IM سیستم IM کلاس ارگان دوره ترجیحی ادغام شده NAL1004 NAL1004 و NAL4 NAL10 N=23 n (%) مطالعه NAL1005 N=21 n (%) هر AR 28 (63.6) 21 (91.3) 7 (33.3) اختلالات قلبی تپش 4 (9.1) 4 (17.4) 0 گوش و اختلالات لابیرنت وزوز 4 (9.1) 4 (17.4) 0 ناراحتی گوش 3 (6.8) 3 (13.0) 0 اختلالات گوارشی تهوع 8 (18.2) 6 (26.1) 2 (9.5) استفراغ 5 (3 (11.9.) اختلالات عمومی 5 (11.4) 0. شرایط احساس گرما 11 (25.0) 11 (47.8) 0 لرز 6 (13.6) 6 (26.1) 0 احساس غیر طبیعی 3 (6.8) 3 (13.0) 0 اختلالات سیستم عصبی سرگیجه 7 (15.9) 4 (17.4) 4 (17.4) سردرد 8 (18.2) 5 (21.7) 3 (14.3) آلودینیا 5 (11.4) 5 (21.7) 0 احساس سوزش 3 (6.8) 3 (13.0) 0 اختلالات روانپزشکی تحریک پذیری 3 (6.8) 3 (3 (6.8) اختلالات عروقی 3 (13.0) 3 (13.0) 0 اطلاعات واکنش نامطلوب پس از تزریق نالمفن هیدروکلراید به 152 داوطلب سالم و به 1127 بیمار در کارآزمایی های بالینی کنترل شده به دست آمد. درمان مصرف بیش از حد مواد افیونی یا معکوس کردن مواد افیونی بعد از عمل. جدول 2: فراوانی نسبی عوارض جانبی شایع با بروز بیشتر از 1% (همه بیماران، همه تنظیمات بالینی) واکنش نامطلوب Nalmefene N=1127 دارونما N=77 تهوع 18% 6% استفراغ 9% 4% تاکی کاردی 5% - فشار خون بالا 5% 3% درد پس از عمل 1% سردرد 1% 4% لرز 1% - افت فشار خون 1% - اتساع عروق 1% - بروز کمتر از 1% قلبی عروقی: برادی کاردی، آریتمی گوارشی: اسهال، خشکی دهان سیستم عصبی: خواب آلودگی، افسردگی، بی قراری، عصبی بودن، لرزش، گیجی، سندرم ترک، میوکلونوس تنفسی: فارنژیت پوست: خارش در بیماران مبتلا به اورژانس بیشتر از مواردی بود که دچار عود ادراری شده بودند: دوز توصیه شده تزریق nalmefene hydrochloride.

6.2 تجارب پس از بازاریابی عوارض جانبی زیر در طول استفاده پس از تایید نالمفن شناسایی شده است. از آنجایی که این واکنش ها به طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می شوند، همیشه نمی توان به طور قابل اعتماد فراوانی آنها را تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد. برگشت ناگهانی افسردگی مواد افیونی با استفاده از نالمفن در هر دو بخش پس از عمل و اورژانس منجر به تهوع، استفراغ، تعریق، لرزش، تشنج و بی ثباتی قلبی عروقی از جمله تاکی کاردی، افت فشار خون، فشار خون بالا، تاکی کاردی بطنی و فیبریلاسیون، ایست قلبی، و ادم ریوی شده است. مرگ، کما و انسفالوپاتی به عنوان عواقب این حوادث گزارش شده است. این حوادث عمدتاً در بیمارانی رخ داده است که از قبل اختلالات قلبی عروقی داشته اند یا داروهای دیگری دریافت کرده اند که ممکن است اثرات نامطلوب قلبی عروقی مشابهی داشته باشند. در افرادی که از نظر جسمی به مواد افیونی وابسته بودند، معکوس شدن ناگهانی اثرات مواد افیونی باعث بروز سندرم قطع حاد شده است. علائم و نشانه ها عبارتند از: بدن درد، تب، تعریق، آبریزش بینی، عطسه، پیلوارکسیون، خمیازه کشیدن، ضعف، لرز یا لرزش، عصبی بودن، بی قراری یا تحریک پذیری، اسهال، تهوع یا استفراغ، گرفتگی عضلات شکمی، افزایش فشار خون و تاکی کاردی. در برخی از بیماران، ممکن است رفتار پرخاشگرانه پس از برگشت ناگهانی مصرف بیش از حد مواد افیونی وجود داشته باشد. در نوزاد، علائم ترک مواد افیونی نیز شامل تشنج، گریه بیش از حد، و رفلکس های بیش فعال بود.

12.1 مکانیسم اثر ZURNAI یک آنتاگونیست در گیرنده های مواد افیونی است.

12.2 Pharmacodynamics Nalmefene reverses the effects of natural and synthetic opioids, including respiratory depression, sedation, and hypotension. Pharmacodynamic studies have shown that nalmefene injection has a longer duration of action than naloxone injection at fully reversing doses. Nalmefene has no opioid agonist activity. The effect of ZURNAI was studied in an experimental clinical opioid-induced respiratory depression (OIRD) model in twenty-four opioid-experienced, non-opioid dependent subjects (NAL1004). This model assessed changes in minute ventilation (MV) during administration of a 3-step intravenous fentanyl infusion. In step 1, fentanyl was infused until MV nadir (functional OIRD) was achieved. MV nadir was defined as a 50% reduction in MV from baseline or the MV reduction achieved following the maximum permitted fentanyl titration. Following attainment of MV nadir, the fentanyl infusion rate was decreased (step 2) to maintain the fentanyl concentrations. ZURNAI was administered at 10 minutes following MV nadir. Ten minutes following ZURNAI administration, the fentanyl infusion rate was further decreased (step 3) to maintain constant fentanyl concentrations for the remaining duration of the reversal session. Following ZURNAI administration the time to onset of effect, that is onset of reversal of respiratory depression, was observed between 2.5 to 5 minutes (Figure 1 and Figure 2). At 5 minutes mean change in MV from nadir was 4.42 L/min (Figure 1). Full recovery of respiratory drive was noted between 5 and 15 minutes after ZURNAI administration (Figure 1 and Figure 2). Figure 1: Reversal of Fentanyl-Induced Respiratory Depression in adult healthy volunteers treated with ZURNAI (nalmefene) Figure 2: Percent Recovery of Respiratory Drive after Fentanyl Infusion in Minute Ventilation (Mean SD) in Adult Healthy Volunteers with ZURNAI 1.5 mg Nalmefene is not known to produce respiratory depression, psychotomimetic effects, or pupillary constriction. No pharmacological activity was observed when nalmefene was administered in the absence of opioid agonists. Nalmefene has not been shown to produce tolerance, physical dependence, or abuse potential. Nalmefene can produce acute withdrawal symptoms in individuals who are opioid dependent. Figure 1 Figure 2 12.3 Pharmacokinetics In a pharmacokinetic study (NAL1005) in 24 healthy adult subjects, the relative bioavailability of one dose of ZURNAI administered intramuscularly was compared to a single dose of nalmefene 1.0 mg administered as an intramuscular injection. The pharmacokinetic parameters obtained in this study are shown in Table 3 and the plasma concentration time profiles of nalmefene are presented in Figure 3. Table 3: Geometric Mean (CV%) Nalmefene PK Parameters after Administration of 1.5 mg ZURNAI Intramuscular (IM), 1.0 mg Nalmefene IM, and 1.0 mg Nalmefene Intravenous (IV) Parameter ZURNAI 1.5 mg Nalmefene IM 1.0 mg Nalmefene IV 1.0 mg NA = Not applicable. T max (h) T max presented as median (range) 0.25 (0.083-1.00) 0.50 (0.083-2.00) 0.083 (0.083 -0.25) C max (ng/mL) 7.37 (47.5) 2.39 (32.6) 6.94 (55.7) AUC 0-2.5min (ng-hr/mL) Arithmetic mean 0.011 (288) 0.001 (241) 0.062 (56.1) AUC 0-5min (ng-hr/mL) 0.077 (144) 0.010 (209) 0.299 (40.4) AUC 0-10min (ng-hr/mL) 0.320 (85.8) 0.047 (107) 0.768 (46.2) AUC 0-15min (ng-hr/mL) 0.831 (62.7) 0.152 (64.8) 1.16 (46.1) AUC 0-20min (ng-hr/mL) 1.31 (51.3) 0.315 (48.3) 1.50 (41.7) AUC 0-30min (ng-hr/mL) 2.24 (39.3) 0.647 (40.7) 2.07 (34.0) AUC 0-inf (ng-hr/mL) 30.53 (16.0) 17.98 (21.0) 18.22 (15.3) F rel (%) 113 (13.0) NA NA T ½ (h) 9.07 (26.6) 7.74 (24.3) 9.12 (16.5) Figure 3: Mean Plasma Concentration-Time Profiles of Nalmefene (a) 0-12 hours and (b) 0- 60 minutes Following Administration of 1.5 mg ZURNAI Intramuscular (IM), 1.0 mg Nalmefene IM, and 1.0 mg Nalmefene Intravenous (IV) (a) (b) Absorption After administration of one ZURNAI to healthy adult subjects, the median T max for ZURNAI was 0.250 hours, compared to 0.5 hours for the intramuscular nalmefene 1 mg injection. Based on dose-normalized area under the curve (AUC inf ), the mean bioavailability of ZURNAI was 1.13 (F rel ) relative to intramuscular administration of nalmefene 1 mg and was 1.15 (F abs ) relative to intravenous administration of nalmefene 1 mg. Distribution Following a 1 mg parenteral dose, nalmefene was rapidly distributed. In a study of brain receptor occupancy, a 1 mg dose of nalmefene blocked over 80% of brain opioid receptors within 5 minutes after administration. The apparent volumes of distribution centrally (V c ) and at steady state (V dss ) are 3.9 ± 1.1 L/kg and 8.6 ± 1.7 L/kg, respectively. Ultrafiltration studies of nalmefene have demonstrated that 45% (CV 4.1%) is bound to plasma proteins over a concentration range of 0.1 to 2 mcg/mL. An in vitro determination of the distribution of nalmefene in human blood demonstrated that nalmefene distributed 67% (CV 8.7%) into red blood cells and 39% (CV 6.4%) into plasma. The whole blood to plasma ratio was 1.3 (CV 6.6%) over the nominal concentration range in whole blood from 0.376 to 30 ng/mL. Elimination After administration of ZURNAI to healthy adult subjects, plasma concentrations have a terminal elimination half-life of 9.07 (%CV 26.2) hours. Following a 1 mg parenteral dose, the apparent clearance of nalmefene is 55.46 (%CV 8.41) L/hr. Metabolism Nalmefene is metabolized by the liver, primarily by glucuronide conjugation. Nalmefene is also metabolized to trace amounts of an N-dealkylated metabolite. Nalmefene glucuronide is inactive and the N-dealkylated metabolite has minimal pharmacological activity. Excretion Nalmefene and its metabolites are excreted in the urine. Less than 5% of nalmefene is excreted in the urine unchanged. Seventeen percent (17%) of the nalmefene dose is excreted in the feces. The plasma concentration-time profile in some subjects suggests that nalmefene undergoes enterohepatic recycling. Specific Populations Geriatric Population In previous studies with nalmefene hydrochloride injection, dose proportionality was observed in nalmefene AUC 0-inf following 0.5 to 2 mg intravenous administration to elderly male subjects. Following a 1 mg intravenous nalmefene dose, there were no significant differences between young (19 to 32 years) and elderly (62 to 80 years) adult male subjects with respect to plasma clearance, steady-state volume of distribution, or half-life. There was an apparent age-related decrease in the central volume of distribution (young: 3.9 ± 1.1 L/kg, elderly: 2.8 ± 1.1 L/kg) that resulted in a greater initial nalmefene concentration in the elderly group. While initial nalmefene plasma concentrations were transiently higher in the elderly, it would not be anticipated that this population would require dosing adjustment. No clinical adverse events were noted in the elderly following the 1 mg intravenous nalmefene dose. Pediatric Patients No pharmacokinetic studies were conducted with ZURNAI in pediatric patients. Based on population PK simulations, compared to an adult population (mean weight 76 kg), 12-year-old subjects with a median weight 49 kg, range 33 to 71 kg are expected to have 27% higher mean C max and 15% higher mean AUC 0-∞ [See Use in Specific Populations (8.4) ]. Male and Female Patients There is insufficient experience with the use of nalmefene hydrochloride injection to detect sex variations in pharmacokinetics. Patients with Renal Impairment The pharmacokinetics of ZURNAI have not been studied in renally impaired subjects. In previous studies with nalmefene hydrochloride injection, there was a statistically significant 27% decrease in plasma clearance of nalmefene in the end-stage renal disease (ESRD) population during interdialysis (0.57 ± 0.20 L/hr/kg) and a 25% decreased plasma clearance in the ESRD population during intradialysis (0.59 ± 0.18 L/hr/kg) compared to normal patients (0.79 ± 0.24 L/hr/kg). The elimination half-life was prolonged in ESRD patients from 10.2 ± 2.2 hours in normal patients to 26.1 ± 9.9 hours. Patients with Hepatic Impairment The pharmacokinetics of ZURNAI have not been studied in hepatically impaired subjects. In previous studies with nalmefene hydrochloride injection, in subjects with hepatic disease, when compared to matched normal controls, had a 28.3% decrease in plasma clearance of nalmefene (0.56 ± 0.21 L/hr/kg versus 0.78 ± 0.24 L/hr/kg, respectively). Elimination half-life increased from 10.2 ± 2.2 hours to 11.9 ± 2.0 hours in the hepatically impaired. No dosage adjustment is recommended since nalmefene will be administered as an acute course of therapy. Low Body Weight Patients and High Body Weight Patients The effect of weight on nalmefene PK following a single dose of 1.5 mg ZURNAI administration was assessed using population pharmacokinetic simulations. Compared to the mean PK values across the full population in the PK dataset (median weight 76 kg), the 1st quartile of body weight (54.0 to 67.3 kg) had + 17.6% higher C max and + 13.4% higher AUC 0-∞ whereas the 4th quartile of body weight (86.8 to 117.1 kg) had – 15.3% lower C max and – 11.8% lower AUC 0-∞ . Figure 3 Figure 4

In a pharmacokinetic study (NAL1005) in 24 healthy adult subjects, the relative bioavailability of one dose of ZURNAI administered intramuscularly was compared to a single dose of nalmefene 1.0 mg administered as an intramuscular injection. The pharmacokinetic parameters obtained in this study are shown in Table 3 and the plasma concentration time profiles of nalmefene are presented in Figure 3. Table 3: Geometric Mean (CV%) Nalmefene PK Parameters after Administration of 1.5 mg ZURNAI Intramuscular (IM), 1.0 mg Nalmefene IM, and 1.0 mg Nalmefene Intravenous (IV) Parameter ZURNAI 1.5 mg Nalmefene IM 1.0 mg Nalmefene IV 1.0 mg NA = Not applicable. T max (h) T max presented as median (range) 0.25 (0.083-1.00) 0.50 (0.083-2.00) 0.083 (0.083 -0.25) C max (ng/mL) 7.37 (47.5) 2.39 (32.6) 6.94 (55.7) AUC 0-2.5min (ng-hr/mL) Arithmetic mean 0.011 (288) 0.001 (241) 0.062 (56.1) AUC 0-5min (ng-hr/mL) 0.077 (144) 0.010 (209) 0.299 (40.4) AUC 0-10min (ng-hr/mL) 0.320 (85.8) 0.047 (107) 0.768 (46.2) AUC 0-15min (ng-hr/mL) 0.831 (62.7) 0.152 (64.8) 1.16 (46.1) AUC 0-20min (ng-hr/mL) 1.31 (51.3) 0.315 (48.3) 1.50 (41.7) AUC 0-30min (ng-hr/mL) 2.24 (39.3) 0.647 (40.7) 2.07 (34.0) AUC 0-inf (ng-hr/mL) 30.53 (16.0) 17.98 (21.0) 18.22 (15.3) F rel (%) 113 (13.0) NA NA T ½ (h) 9.07 (26.6) 7.74 (24.3) 9.12 (16.5) Figure 3: Mean Plasma Concentration-Time Profiles of Nalmefene (a) 0-12 hours and (b) 0- 60 minutes Following Administration of 1.5 mg ZURNAI Intramuscular (IM), 1.0 mg Nalmefene IM, and 1.0 mg Nalmefene Intravenous (IV) (a) (b) Absorption After administration of one ZURNAI to healthy adult subjects, the median T max for ZURNAI was 0.250 hours, compared to 0.5 hours for the intramuscular nalmefene 1 mg injection. Based on dose-normalized area under the curve (AUC inf ), the mean bioavailability of ZURNAI was 1.13 (F rel ) relative to intramuscular administration of nalmefene 1 mg and was 1.15 (F abs ) relative to intravenous administration of nalmefene 1 mg. Distribution Following a 1 mg parenteral dose, nalmefene was rapidly distributed. In a study of brain receptor occupancy, a 1 mg dose of nalmefene blocked over 80% of brain opioid receptors within 5 minutes after administration. The apparent volumes of distribution centrally (V c ) and at steady state (V dss ) are 3.9 ± 1.1 L/kg and 8.6 ± 1.7 L/kg, respectively. Ultrafiltration studies of nalmefene have demonstrated that 45% (CV 4.1%) is bound to plasma proteins over a concentration range of 0.1 to 2 mcg/mL. An in vitro determination of the distribution of nalmefene in human blood demonstrated that nalmefene distributed 67% (CV 8.7%) into red blood cells and 39% (CV 6.4%) into plasma. The whole blood to plasma ratio was 1.3 (CV 6.6%) over the nominal concentration range in whole blood from 0.376 to 30 ng/mL. Elimination After administration of ZURNAI to healthy adult subjects, plasma concentrations have a terminal elimination half-life of 9.07 (%CV 26.2) hours. Following a 1 mg parenteral dose, the apparent clearance of nalmefene is 55.46 (%CV 8.41) L/hr. Metabolism Nalmefene is metabolized by the liver, primarily by glucuronide conjugation. Nalmefene is also metabolized to trace amounts of an N-dealkylated metabolite. Nalmefene glucuronide is inactive and the N-dealkylated metabolite has minimal pharmacological activity. Excretion Nalmefene and its metabolites are excreted in the urine. Less than 5% of nalmefene is excreted in the urine unchanged. Seventeen percent (17%) of the nalmefene dose is excreted in the feces. The plasma concentration-time profile in some subjects suggests that nalmefene undergoes enterohepatic recycling. Specific Populations Geriatric Population In previous studies with nalmefene hydrochloride injection, dose proportionality was observed in nalmefene AUC 0-inf following 0.5 to 2 mg intravenous administration to elderly male subjects. Following a 1 mg intravenous nalmefene dose, there were no significant differences between young (19 to 32 years) and elderly (62 to 80 years) adult male subjects with respect to plasma clearance, steady-state volume of distribution, or half-life. There was an apparent age-related decrease in the central volume of distribution (young: 3.9 ± 1.1 L/kg, elderly: 2.8 ± 1.1 L/kg) that resulted in a greater initial nalmefene concentration in the elderly group. While initial nalmefene plasma concentrations were transiently higher in the elderly, it would not be anticipated that this population would require dosing adjustment. No clinical adverse events were noted in the elderly following the 1 mg intravenous nalmefene dose. Pediatric Patients No pharmacokinetic studies were conducted with ZURNAI in pediatric patients. Based on population PK simulations, compared to an adult population (mean weight 76 kg), 12-year-old subjects with a median weight 49 kg, range 33 to 71 kg are expected to have 27% higher mean C max and 15% higher mean AUC 0-∞ [See Use in Specific Populations (8.4) ]. Male and Female Patients There is insufficient experience with the use of nalmefene hydrochloride injection to detect sex variations in pharmacokinetics. Patients with Renal Impairment The pharmacokinetics of ZURNAI have not been studied in renally impaired subjects. In previous studies with nalmefene hydrochloride injection, there was a statistically significant 27% decrease in plasma clearance of nalmefene in the end-stage renal disease (ESRD) population during interdialysis (0.57 ± 0.20 L/hr/kg) and a 25% decreased plasma clearance in the ESRD population during intradialysis (0.59 ± 0.18 L/hr/kg) compared to normal patients (0.79 ± 0.24 L/hr/kg). The elimination half-life was prolonged in ESRD patients from 10.2 ± 2.2 hours in normal patients to 26.1 ± 9.9 hours. Patients with Hepatic Impairment The pharmacokinetics of ZURNAI have not been studied in hepatically impaired subjects. In previous studies with nalmefene hydrochloride injection, in subjects with hepatic disease, when compared to matched normal controls, had a 28.3% decrease in plasma clearance of nalmefene (0.56 ± 0.21 L/hr/kg versus 0.78 ± 0.24 L/hr/kg, respectively). Elimination half-life increased from 10.2 ± 2.2 hours to 11.9 ± 2.0 hours in the hepatically impaired. No dosage adjustment is recommended since nalmefene will be administered as an acute course of therapy. Low Body Weight Patients and High Body Weight Patients The effect of weight on nalmefene PK following a single dose of 1.5 mg ZURNAI administration was assessed using population pharmacokinetic simulations. Compared to the mean PK values across the full population in the PK dataset (median weight 76 kg), the 1st quartile of body weight (54.0 to 67.3 kg) had + 17.6% higher C max and + 13.4% higher AUC 0-∞ whereas the 4th quartile of body weight (86.8 to 117.1 kg) had – 15.3% lower C max and – 11.8% lower AUC 0-∞ . Figure 3 Figure 4