نالمفن هیدروکلراید

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی خطر افسردگی مکرر سیستم تنفسی و عصبی مرکزی: در حالی که طول مدت اثر نالمفن به اندازه اکثر مواد افیونی است، عود افسردگی تنفسی امکان پذیر است، بنابراین، بیمار را تحت نظارت مستمر قرار دهید و در صورت لزوم، با استفاده از اسپری بینی جدید با هر دوز، دوزهای تکراری OPVEE را تجویز کنید، در حالی که منتظر کمک های پزشکی اورژانسی هستید ( 5.1 ) معکوس کردن دپرسیون تنفسی ناشی از آگونیست‌های جزئی یا آگونیست/آنتاگونیست‌های مختلط، مانند بوپرنورفین و پنتازوسین، ممکن است ناقص باشد. ممکن است دوزهای بزرگتر یا تکراری مورد نیاز باشد. (5.2) رسوب قطع شدید مواد افیونی: استفاده در بیمارانی که وابسته به مواد افیونی هستند ممکن است باعث تسریع ترک شود. در نوزادان، ترک مواد افیونی در صورت عدم شناسایی و درمان مناسب ممکن است تهدید کننده زندگی باشد. برای توسعه ترک مواد افیونی نظارت کنید. (5.3) خطر اثرات قلبی عروقی (CV): برگشت ناگهانی افسردگی پس از عمل ممکن است منجر به اثرات نامطلوب CV شود. این رویدادها عمدتاً در بیمارانی رخ داده است که از قبل اختلالات CV داشتند یا داروهای دیگری دریافت می کردند که ممکن است اثرات نامطلوب CV مشابهی داشته باشند. پس از استفاده از نالمفن هیدروکلراید، این بیماران را از نزدیک در یک محیط مراقبت بهداشتی مناسب تحت نظر بگیرید. (5.3) خطر مصرف بیش از حد مواد افیونی ناشی از تلاش برای غلبه بر محاصره: تلاش برای غلبه بر علائم ترک مواد افیونی ناشی از آنتاگونیست های مواد افیونی با دوزهای زیاد یا مکرر از مواد افیونی اگزوژن ممکن است منجر به مسمومیت با مواد افیونی و مرگ شود (5.4).

5.1 خطر افسردگی مکرر دستگاه تنفسی و عصبی مرکزی افسردگی تنفسی در محیط مصرف بیش از حد در جامعه ممکن است پیچیده باشد و اثرات داروهای متعدد یا ناشناخته را شامل شود که برخی از آنها ممکن است مواد افیونی طولانی اثر باشند. در حالی که طول مدت اثر نالمفن به اندازه اکثر مواد افیونی است، عود دپرسیون تنفسی ممکن است، حتی پس از یک پاسخ اولیه ظاهرا کافی به درمان اسپری بینی OPVEE [به فارماکولوژی بالینی، فارماکودینامیک (12.3) مراجعه کنید]. بنابراین، لازم است بلافاصله پس از تجویز اولین دوز اسپری بینی OPVEE به دنبال کمک فوری پزشکی باشید و بیمار را تحت نظارت مداوم قرار دهید. در صورت عود علائم مصرف بیش از حد مواد افیونی ممکن است دوز دوم لازم باشد. اقدامات حمایتی و/یا احیای اضافی ممکن است در انتظار کمک پزشکی اورژانسی مفید باشد [دوز و نحوه تجویز (2.2) را ببینید].

5.2 خطر اثربخشی محدود با آگونیست‌های جزئی یا آگونیست/آنتاگونیست‌های مختلط معکوس کردن افسردگی تنفسی توسط آگونیست‌های جزئی یا آگونیست/آنتاگونیست‌های مختلط مانند بوپرنورفین و پنتازوسین ممکن است ناقص باشد. دوزهای مکرر اسپری بینی OPVEE ممکن است برای تضاد با بوپرنورفین مورد نیاز باشد، زیرا بوپرنورفین به دلیل سرعت پایین اتصال و متعاقب آن تجزیه آهسته از گیرنده مواد افیونی، مدت اثر طولانی دارد. آنتاگونیسم بوپرنورفین با شروع تدریجی اثرات معکوس و کاهش مدت اثر افسردگی طولانی مدت تنفسی مشخص می شود.

5.3 رسوب ترک شدید مواد افیونی استفاده از OPVEE در بیمارانی که وابسته به مواد افیونی هستند ممکن است باعث تسریع ترک شود که با علائم و نشانه های زیر مشخص می شود: بدن درد، اسهال، تاکی کاردی، تب، آبریزش بینی، عطسه، پیلوارکسیون، تعریق، خمیازه، تهوع یا استفراغ، عصبی بودن، بی قراری یا تحریک پذیری، لرز یا لرزش، گرفتگی شکم، ضعف و افزایش فشار خون. برگشت ناگهانی افسردگی پس از عمل پس از استفاده از OPVEE ممکن است منجر به تهوع، استفراغ، تعریق، لرزش، تاکی کاردی، افت فشار خون، فشار خون بالا، تشنج، تاکی کاردی بطنی و فیبریلاسیون، ادم ریوی و ایست قلبی شود. مرگ، کما و انسفالوپاتی به عنوان عواقب این حوادث گزارش شده است. این حوادث عمدتاً در بیمارانی رخ داده است که از قبل اختلالات قلبی عروقی داشته اند یا داروهای دیگری دریافت کرده اند که ممکن است اثرات نامطلوب قلبی عروقی مشابهی داشته باشند. پس از استفاده از OPVEE، بیماران مبتلا به بیماری قلبی از قبل موجود یا بیمارانی که داروهایی با اثرات نامطلوب قلبی عروقی بالقوه برای افت فشار خون، تاکی کاردی بطنی یا فیبریلاسیون و ادم ریوی دریافت کرده‌اند را در یک محیط مراقبت‌های بهداشتی مناسب تحت نظر بگیرید. پیشنهاد شده است که پاتوژنز ادم ریوی مرتبط با استفاده از نالمفن مشابه ادم ریوی عصبی است، به عنوان مثال، یک پاسخ کاتکول آمین عظیم با واسطه مرکزی که منجر به تغییر چشمگیر حجم خون به بستر عروق ریوی و در نتیجه افزایش فشار هیدرواستاتیک می شود. OPVEE برای استفاده در بیماران کمتر از 12 سال توصیه نمی شود. در نوزادان، ترک مواد افیونی اگر تشخیص داده نشود و به درستی درمان نشود، ممکن است تهدید کننده زندگی باشد و ممکن است شامل علائم و نشانه های زیر باشد: تشنج، گریه بیش از حد، و رفلکس های بیش فعال. بیمار را از نظر بروز علائم و نشانه های ترک مواد افیونی تحت نظر بگیرید. ممکن است تنظیمات بالینی، به ویژه دوره پس از زایمان در نوزادان با قرار گرفتن شناخته شده یا مشکوک در معرض مصرف مواد افیونی وجود داشته باشد، که در آن ترجیح داده می شود از تشدید ناگهانی علائم ترک مواد مخدر جلوگیری شود. در این تنظیمات، از یک فرآورده جایگزین و آنتاگونیست مواد افیونی استفاده کنید که می تواند برای اثرگذاری تیتر شود و در صورت لزوم، با توجه به وزن، دوز مصرف شود. [به استفاده در جمعیت های خاص (8.4) مراجعه کنید].

5.4 خطر مصرف بیش از حد مواد افیونی ناشی از تلاش برای غلبه بر محاصره بعید است OPVEE علائم حاد ترک را در بیماران غیر وابسته به مواد افیونی ایجاد کند. استفاده از اسپری بینی OPVEE در بیمارانی که وابسته به مواد افیونی هستند ممکن است باعث ترک مواد افیونی شود. تلاش برای غلبه بر علائم ترک مواد افیونی ناشی از آنتاگونیست های مواد افیونی با دوزهای زیاد یا مکرر از مواد افیونی اگزوژن می تواند منجر به مسمومیت با مواد افیونی و مرگ شود. بیماران را از پیامدهای بالقوه تلاش برای غلبه بر محاصره مواد افیونی آگاه کنید. پس از استفاده از اسپری بینی OPVEE بدون در نظر گرفتن علائم ترک، در اسرع وقت کمک پزشکی اورژانسی دریافت کنید.

عوارض جانبی جدی زیر در جای دیگری در برچسب مورد بحث قرار گرفته است: افسردگی مکرر سیستم تنفسی و عصبی مرکزی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید] بارش شدید ترک مواد افیونی [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3)] شایع‌ترین واکنش‌های جانبی (با بروز حداقل 2%) عبارتند از: ناراحتی بینی، سردرد، گیجی، تهوع، تهوع خستگی، احتقان بینی، تحریک گلو، رینالژی، کاهش اشتها، دیسژئوزی، اریتم و هیپرهیدروزیس. ( 6 ) برای گزارش واکنش های نامطلوب مشکوک، با Indivior Inc. به شماره 1-877-782-6966 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. ایمنی اسپری بینی OPVEE توسط مطالعات ایمنی و فارماکوکینتیک اسپری بینی OPVEE در افراد سالم در حالت طبیعی و تحت آگونیسم مواد افیونی در حالت پایدار پشتیبانی می شود. عوارض جانبی زیر مشاهده شد. در یک مطالعه فارماکوکینتیک روی 66 داوطلب بزرگسال سالم که در معرض یک اسپری اسپری بینی OPVEE در یک سوراخ بینی قرار گرفتند، شایع‌ترین عوارض جانبی عبارت بودند از: ناراحتی بینی و سرگیجه. در دومین مطالعه فارماکوکینتیک روی 24 داوطلب بزرگسال سالم که در معرض یک اسپری اسپری بینی OPVEE در یک سوراخ بینی، دو اسپری اسپری بینی OPVEE در یک سوراخ بینی یا یک اسپری اسپری بینی OPVEE در هر سوراخ بینی قرار گرفتند، شایع‌ترین واکنش‌های جانبی عبارت بودند از: رینالژی، احتقان بینی، احتقان بینی. در یک مطالعه فارماکودینامیک روی 61 داوطلب بالغ سالم که در معرض یک اسپری اسپری بینی OPVEE در یک سوراخ بینی قرار گرفتند، شایع ترین عوارض جانبی عبارت بودند از: سردرد، حالت تهوع، گرگرفتگی و سرگیجه. جدول 1: فراوانی نسبی عوارض جانبی متداول مرتبط با درمان که در بیش از 1% از داوطلبان بزرگسال سالم رخ داده است نالمفن 2.7 میلی گرم نالمفن 5.4 میلی گرم رده ارگانی سیستم ترم ترجیحی مجموع 2.7 میلی گرم N=150 n (%) PK مطالعه N=61n٪ (8 PK1 مطالعه N=61n%) اسپری در هر سوراخ بینی) N=23 n (%) مطالعه PK (2 اسپری در یک سوراخ بینی) N=24 n (%) مطالعات PK OPNT003-PK-001 + OPNT003-PK-002 و مطالعه PD OPNT003-OOD-001 اختلالات تنفسی، قفسه سینه و مدیاستن ناراحتی بینی 43 (28.7%) 5 (8.2%) 38 (42.7%) 3 (13.0%) 3 (12.5%) احتقان بینی 6 (4.0%) 4 (4.0%) 2 (4.3%) 2 (4.3%) (16.7%) تحریک گلو 6 (4.0%) 3 (4.9%) 3 (3.4%) 0 0 راینالژی 4 (2.7%) 1 (1.6%) 3 (3.4%) 2 (8.7%) 6 (25.0%) تنگی نفس 2 (1.3%) 2 (1.3%) 2 (2.3%) درد دهانی 2 (3.3%) (3.3%) 0 1 (4.3%) 1 (4.2%) اختلالات سیستم عصبی سردرد 40 (26.7%) 34 (55.7%) 6 (6.7%) 1 (4.3%) 0 سرگیجه 14 (9.3%) 9 (14.8%) 5 (5.6%) 0 1 (4.2%) دیسژئوزیا 3.3 (2.0%) 1 (%2.0) دیسژئوزیا 3.3 (2.0%) 1 (%2.0) (1.3%) 2 (3.3%) 0 1 (4.3%) 1 (4.2%) پیش سنکوپی 0 0 0 1 (4.3%) 0 اختلالات گوارشی تهوع 25 (16.7%) 22 (36.1%) 3 (3.4%) 5 (21.7%) 5 (21.7%) 5 (21.7%) 1 (4.2%) (4.2%) (2.2%) 1 (4.3%) 0 درد شکم 2 (1.3%) 1 (1.6%) 1 (1.1%) 0 0 خشکی دهان 1 (0.7%) 1 (1.6%) 0 1 (4.3%) 0 یبوست 0 0 0 0 1 (4.2%) اختلالات عروقی گرگرفتگی 12 (8.0%) 12 (0.0%) 12 (19.0%) (4.7%) 7 (11.5%) 0 0 0 بی قراری 2 (1.3%) 2 (3.3%) 0 0 0 کلاستروفوبیا 2 (1.3%) 2 (3.3%) 0 0 0 بی خوابی 1 (0.7%) 0 1 (1.1%) 0 1 (1.1%) 1 (4.3% اختلالات عمومی و 6% اختلالات چربی 0 %) 0 (4.9%) 3 (3.4%) 0 0 لرز 2 (1.3%) 2 (3.3%) 0 0 0 ناراحتی قفسه سینه 0 0 0 1 (4.3%) 0 اختلالات پوست و بافت زیر جلدی اریتم 3 (2.0%) 0 3 (3.4%) 0 3 (3.4%) 1 (4.3%) هیپرسیس 1 (4.3%) 3 (6.6%) 0 0 1 (4.2%) کهیر 0 0 0 0 1 (4.2%) اختلالات متابولیسم و تغذیه کاهش اشتها 3 (2.0%) 2 (3.3%) 1 (1.1%) 0 0 عفونت و هجوم رینیت 1 (11/1% 1 (1/1%) اختلالات خشکی چشم 0 0 0 1 (4.3%) 0 اختلالات قلبی تاکی کاردی 0 0 0 1 (4.3%) 0 اطلاعات واکنش های جانبی پس از تزریق نالمفن به 152 داوطلب عادی و در کارآزمایی های بالینی کنترل شده بر روی 1127 بیمار برای درمان بیش از حد داروی اوپیوئید پس از عمل یا مصرف مجدد مواد افیونی به دست آمد. جدول 2. فراوانی نسبی عوارض جانبی شایع با بروز بیش از 1% (همه بیماران، همه تنظیمات بالینی) واکنش نامطلوب نالمفن پلاسبو N=1127 N=77 تهوع 18% 6% استفراغ 9% 4% تاکی کاردی 5% - فشار خون بالا 5% 4% Nalmefene Placebo پس از عمل 1% سردرد 1% 4% لرز 1% - افت فشار خون 1% - اتساع عروق 1% - بروز کمتر از 1% قلبی عروقی: برادی کاردی، آریتمی گوارشی: اسهال، خشکی دهان سیستم عصبی: خواب‌آلودگی، افسردگی، بی‌قراری، عصبی بودن، لرزش، گیجی، سندرم ترک، میوکلونوس تنفسی: فارنژیت پوست: خارش ادراری- تناسلی: احتباس ادراری بیشتر از موارد توصیه شده در بیماران مبتلا به احتباس ادراری بود. تزریق نالمفن

6.2 تجارب پس از بازاریابی عوارض جانبی زیر در طول استفاده پس از تایید نالمفن شناسایی شده است. از آنجایی که این واکنش ها به طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می شوند، همیشه نمی توان به طور قابل اعتماد فراوانی آنها را تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد. برگشت ناگهانی افسردگی مواد افیونی با استفاده از نالمفن در هر دو بخش پس از عمل و اورژانس منجر به تهوع، استفراغ، تعریق، لرزش، تشنج و بی ثباتی قلبی عروقی از جمله تاکی کاردی، افت فشار خون، فشار خون بالا، تاکی کاردی بطنی و فیبریلاسیون، ایست قلبی، و ادم ریوی شده است. مرگ، کما و انسفالوپاتی به عنوان عواقب این حوادث گزارش شده است. این حوادث عمدتاً در بیمارانی رخ داده است که از قبل اختلالات قلبی عروقی داشته اند یا داروهای دیگری دریافت کرده اند که ممکن است اثرات نامطلوب قلبی عروقی مشابهی داشته باشند. در افرادی که از نظر جسمی به مواد افیونی وابسته بودند، معکوس شدن ناگهانی اثرات مواد افیونی باعث بروز سندرم قطع حاد شده است. علائم و نشانه ها عبارتند از: بدن درد، تب، تعریق، آبریزش بینی، عطسه، پیلوارکسیون، خمیازه کشیدن، ضعف، لرز یا لرزش، عصبی بودن، بی قراری یا تحریک پذیری، اسهال، تهوع یا استفراغ، گرفتگی عضلات شکمی، افزایش فشار خون، تاکی کاردی. در برخی از بیماران، ممکن است رفتار پرخاشگرانه پس از برگشت ناگهانی مصرف بیش از حد مواد افیونی وجود داشته باشد. در نوزاد، علائم ترک مواد افیونی نیز شامل تشنج، گریه بیش از حد، و رفلکس های بیش فعال بود.

12.1 مکانیسم عمل OPVEE آنتاگونیست گیرنده های مواد افیونی است.

12.2 فارماکودینامیک نالمفن اثرات مواد افیونی طبیعی و مصنوعی از جمله دپرسیون تنفسی، آرام بخش و افت فشار خون را معکوس می کند. مطالعات فارماکودینامیک نشان داده است که تزریق نالمفن نسبت به تزریق نالوکسان در دوزهای کاملا معکوس مدت اثر طولانی تری دارد. نالمفن هیچ گونه فعالیت آگونیست اپیوئیدی ندارد. اثر 2.7 میلی‌گرم OPVEE بر افسردگی تنفسی ناشی از رمی فنتانیل در یک مدل آزمایشی تهویه-پاسخ به هیپرکاپنیا، که با تغییرات در تهویه دقیقه (MV) ارزیابی شد، در شصت و یک فرد غیر وابسته با مواد افیونی مورد بررسی قرار گرفت. در این مطالعه، آزمودنی‌ها مخلوط گاز هیپرکاپنیک (50% O2، 43% N2، 7% CO2) را در دقیقه 25- دریافت کردند. درست قبل از شروع انفوزیون رمی فنتانیل در دقیقه 15- MV پایه است (در شکل 1 به عنوان 100٪ مشخص شده و در شکل 2 به عنوان داده های مشاهده شده به صورت لیتر در دقیقه مشخص شده است). پانزده دقیقه پس از شروع انفوزیون رمی فنتانیل، نادر در تهویه دقیقه در زمان صفر مشاهده می شود که در آن نقطه OPVEE تجویز شد. سپس آزمودنی ها برای تغییرات MV در طول 120 دقیقه تحت نظر قرار گرفتند. پس از تجویز OPVEE زمان شروع اثر، یعنی شروع برگشت افسردگی تنفسی، بین 2.5 تا 5 دقیقه مشاهده شد (شکل 1 و شکل 2). در دقیقه 5، میانگین افزایش تخمینی در تهویه دقیقه 5.745 L/min بود (شکل 2). بهبودی کامل درایو تنفسی بین 5 تا 15 دقیقه پس از تجویز OPVEE مشاهده شد (شکل 1 و شکل 2). شکل 1: درصد بهبودی محرک تنفسی پس از تزریق رمی فنتانیل در تهویه دقیقه تحریک‌شده با CO2 (میانگین +/- انحراف استاندارد) در داوطلبان سالم بالغ تحت درمان با اسپری بینی OPVEE (نالمفن) شکل 2: معکوس کردن دپرسیون تنفسی ناشی از رمی فنتانیل (میانگین دقیقه تهویه +/- انحراف استاندارد) توسط اسپری بینی OPVEE (نالمفن) رمی فنتانیل (یک بولوس اولیه دوز 0.5 میکروگرم بر کیلوگرم و به دنبال آن نرخ انفوزیون 0.175 میکروگرم بر کیلوگرم در هر دقیقه قبل از آزمایش به مدت 1 دقیقه) انجام شد. از مطالعه خط چین نشان دهنده میانگین دقیقه تهویه (MV) قبل از تجویز رمی فنتانیل است. بر اساس شبیه‌سازی‌های مدل فارماکوکینتیک/فارماکودینامیک جمعیت، EC50 (غلظت دارویی که در آن اثر دارویی نصف حداکثر تغییر در پاسخ است) برای OPVEE پس از تجویز 2.7 میلی‌گرم، 1.50 نانوگرم در میلی‌لیتر بود. زمان رسیدن به EC50 برای OPVEE 4 دقیقه بود. غلظت پلاسمایی بالای EC50 به مدت 5.94 ساعت برای OPVEE باقی ماند. نالمفن برای ایجاد افسردگی تنفسی، اثرات سایکوتیمتیک یا انقباض مردمک شناخته نشده است. هنگامی که نالمفن در غیاب آگونیست های اپیوئیدی تجویز شد، هیچ فعالیت دارویی مشاهده نشد. نشان داده نشده است که نالمفن باعث تحمل، وابستگی فیزیکی یا پتانسیل سوء استفاده می شود. نالمفن می‌تواند علائم ترک حاد را در افراد وابسته به مواد افیونی ایجاد کند. شکل 1 شکل 2 12.3 فارماکوکینتیک در یک مطالعه فارماکوکینتیک (OPNT003-PK-001) روی 68 فرد بالغ سالم، فراهمی زیستی نسبی یک اسپری بینی 2.7 میلی گرم OPVEE در یک سوراخ بینی (0.1 میلی لیتر از 27 میلی گرم در میلی لیتر) با 1 mg/ml nalmefen مقایسه شد. به صورت تزریق عضلانی تجویز می شود. آزمودنی ها کاملاً به پشت خوابیده بودند و به آنها آموزش داده شد که نفس خود را در طول تجویز اسپری داخل بینی حبس کنند. پارامترهای فارماکوکینتیک به دست آمده در این مطالعه در جدول 3 نشان داده شده است و پروفایل های زمانی غلظت پلاسمایی نالمفن در شکل 3 ارائه شده است. جدول 3: میانگین هندسی (CV%) پارامترهای PK نالمفن پس از تجویز داخل بینی (IN) اسپری بینی 2.7 میلی گرم OPVEE و تجویز داخل عضلانی (IM) 1.0 میلی گرم از پارامتر نالمفن OPVEE Nalmefene IM NA غیر قابل استفاده T max (h) T max (250 متوسط ارائه شده) (0.0833-2.00) 0.33 (0.117-18.0) C max (ng/mL) میانگین حسابی 10.4 (62.6) 1.50 (59.4) AUC 0-2.5min (ng-hr/mL) 0.00763 (23) 0.00168 (186) AUC 0-5 دقیقه (ng-hr/mL) 0.0599 (201) 0.0102 (142) AUC 0-10min (ng-hr/mL) 0.523 (124) 0.0639 (118-15-10mL) AUC (94.2) 0.142 (98.6) AUC 0-20 دقیقه (ng-hr/mL) 1.89 (77.2) 0.228 (84.5) AUC 0-30 دقیقه (ng-hr/mL) 3.07 (60.4) 0.405 اینچ در ساعت/mL (69.2- AUC) 40.6 (22.0) 16.8 (18.7) F rel 0.806 (10.9) NA T ½ (h) 11.4 (20.8) 10.6 (18.5) مقادیر نشان دهنده میانگین و استاندارد هستند انحراف (n=68) شکل 3: میانگین غلظت پلاسمایی-زمان پروفایل های نالمفن (الف) 0-12 ساعت و (ب) 0-60 دقیقه پس از تزریق داخل بینی (IN) اسپری بینی OPVEE (2.7 میلی گرم) و تزریق داخل عضلانی (IM) نالمفن (1.0 میلی گرم) (a) (b) (b) PK20 در مطالعه pharmacokinetic در یک ثانیه 24 فرد بالغ سالم، یک اسپری بینی 2.7 میلی گرم OPVEE در یک سوراخ بینی با دو اسپری بینی 2.7 میلی گرم OPVEE در یک سوراخ بینی مقایسه شد. یک سوراخ بینی و یک اسپری بینی 2.7 میلی گرمی OPVEE در هر سوراخ بینی. آزمودنی ها کاملاً به پشت خوابیده بودند و به آنها آموزش داده شد که نفس خود را در طول تجویز اسپری داخل بینی حبس کنند. پارامترهای فارماکوکینتیک به‌دست‌آمده در این مطالعه در جدول 4 و پروفایل‌های زمانی غلظت پلاسمایی نالمفن در شکل 4 ارائه شده است. جدول 4: میانگین هندسی (CV%) پارامترهای PK نالمفن بعد از داخل بینی (IN) با دوز 2.7 میلی گرم نالمفن (یک اسپری بینی OPVEE در یک سوراخ بینی)، دوز IN 5.4 میلی گرم نالمفن (یک اسپری بینی OPVEE در هر سوراخ بینی) و IN 4 میلی گرم اسپری بینی OPVEE OPVET. اسپری در یک سوراخ بینی) پارامتر OPVEE 2.7mg (یک اسپری) OPVEE 5.4mg (یک اسپری در هر سوراخ بینی) OPVEE 5.4mg (دو اسپری در یک سوراخ بینی) T max (ساعت) T max ارائه شده به عنوان میانه (محدوده) 0.267 (0.167-2.03) 0.250 (0.117-3.00) 0.250 (0.117-2.03) C max (ng/mL) 9.75 (49.4) 18.9 (18.0-2.0) AU (ng-hr/mL) 0.00594 (134) 0.0163 (217) 0.0172 (117) AUC 0-5min (ng-hr/mL) 0.0446 (99.6) 0.110 (161) 0.108 (AUC-L-1-92) ساعت 0.388 (72.1) 0.828 (102) 0.717 (93.2) AUC 0-15min (ng-hr/mL) 0.999 (65.9) 2.08 (81.8) 1.73 (83.0) AUC 0-20min (ng-hr/mL) 1.66 (61.3) 3.42 (69.9) 2.85 (74.3) AUC 0-30min (ng-hr/mL) 2.83 (56.0) 5.63 (57.7) 4.78 (60.8 اینچ) AUC (4-5.8 اینچ) AUC (21.7) 88.1 (18.3) 83.8 (22.0) T ½ (h) میانگین حسابی 11.4 (22.0) 11.3 (16.6) 11.3 (16.5) مقادیر نشان دهنده میانگین و انحراف معیار (n=24) شکل 4: میانگین غلظت پلاسمایی نالمفن، (الف) 0-12 ساعت و (ب) 0-60 دقیقه پس از تجویز داخل بینی (IN) 2.7 میلی گرم نالمفن (یک اسپری بینی OPVEE در یک سوراخ بینی)، دوز IN 5.4 میلی گرم نالمفن (یک اسپری OPVEE در هر دوز بینی) نالمفن (دو اسپری بینی OPVEE در یک سوراخ بینی) (الف) (ب) شکل 3 (الف) شکل 3 (ب) شکل 4 (الف) شکل 4 (ب) جذب پس از تجویز یک اسپری بینی 2.7 میلی گرمی OPVEE به افراد بالغ سالم، میانگین T max برای OPVEE 0.250 ساعت در مقایسه با 0.33 ساعت برای نالمفن عضلانی بود. پس از تجویز دو اسپری بینی 2.7 میلی گرمی OPVEE (دوز کل 5.4 میلی گرم) به افراد بالغ سالم، میانگین T max برای OPVEE 0.250 ساعت بود. ناحیه نرمال شده دوز زیر منحنی (AUC 0-inf) تا بی نهایت برای یک اسپری بینی 2.7 میلی گرمی OPVEE در یک سوراخ بینی و یک اسپری بینی 2.7 میلی گرمی OPVEE در هر سوراخ بینی با نسبت متوسط ​​هندسی 96.23٪ (90% CI 90.00٪) مشابه است. دوز نرمال شده AUC 0-inf نیز برای یک اسپری بینی 2.7 میلی گرمی OPVEE در یک سوراخ بینی و دو اسپری بینی 2.7 میلی گرمی OPVEE در یک سوراخ بینی با نسبت متوسط ​​هندسی 91.19٪ (90٪ CI 87.19٪ -95.38) مشابه است. میانگین فراهمی زیستی (F rel ) OPVEE نسبت به تجویز داخل عضلانی نالمفن 0.806 بود. توزیع پس از دوز تزریقی 1 میلی گرم، نالمفن به سرعت توزیع شد. در مطالعه‌ای در مورد اشغال گیرنده‌های مغزی، دوز 1 میلی‌گرمی نالمفن بیش از 80 درصد گیرنده‌های اپیوئیدی مغز را ظرف 5 دقیقه پس از تجویز مسدود کرد. حجم ظاهری توزیع در مرکز (Vd) و در حالت پایدار (Vss) به ترتیب 3.9 ± 1.1 L / kg و 8.6 ± 1.7 L / kg است. مطالعات اولترافیلتراسیون نالمفن نشان داده است که 45٪ (CV 4.1٪) در محدوده غلظت 0.1 تا 2 میکروگرم در میلی لیتر به پروتئین های پلاسما متصل می شود. تعیین در شرایط آزمایشگاهی توزیع نالمفن در خون انسان نشان داد که نالمفن 67٪ (CV 8.7٪) در گلبول های قرمز خون و 39٪ (CV 6.4٪) در پلاسما توزیع می شود. نسبت خون کامل به پلاسما 1.3 (CV 6.6٪) در محدوده غلظت اسمی در خون کامل از 0.376 تا 30 نانوگرم در میلی لیتر بود. دفع پس از تجویز 2.7 میلی گرم اسپری بینی OPVEE به افراد بالغ سالم، غلظت پلاسما نیمه عمر حذف نهایی 11.4 ساعت (%CV 20.8) ساعت است. کلیرانس ظاهری نالمفن 75.7 (%CV 23.8) L/hr است. جمعیت های خاص

در یک مطالعه فارماکوکینتیک (OPNT003-PK-001) روی 68 فرد بالغ سالم، فراهمی زیستی نسبی یک اسپری بینی OPVEE 2.7 میلی گرمی در یک سوراخ بینی (0.1 میلی لیتر از 27 میلی گرم در میلی لیتر نالمفن)، با یک دوز تک دوز نالمفن 1.0 میلی گرم به صورت تزریقی در داخل بینی مقایسه شد. آزمودنی ها کاملاً به پشت خوابیده بودند و به آنها آموزش داده شد که نفس خود را در طول تجویز اسپری داخل بینی حبس کنند. پارامترهای فارماکوکینتیک به دست آمده در این مطالعه در جدول 3 نشان داده شده است و پروفایل های زمانی غلظت پلاسمایی نالمفن در شکل 3 ارائه شده است. جدول 3: میانگین هندسی (CV%) پارامترهای PK نالمفن پس از تجویز داخل بینی (IN) اسپری بینی 2.7 میلی گرم OPVEE و تجویز داخل عضلانی (IM) 1.0 میلی گرم از پارامتر نالمفن OPVEE Nalmefene IM NA غیر قابل استفاده T max (h) T max (250 متوسط ارائه شده) (0.0833-2.00) 0.33 (0.117-18.0) C max (ng/mL) میانگین حسابی 10.4 (62.6) 1.50 (59.4) AUC 0-2.5min (ng-hr/mL) 0.00763 (23) 0.00168 (186) AUC 0-5 دقیقه (ng-hr/mL) 0.0599 (201) 0.0102 (142) AUC 0-10min (ng-hr/mL) 0.523 (124) 0.0639 (118-15-10mL) AUC (94.2) 0.142 (98.6) AUC 0-20 دقیقه (ng-hr/mL) 1.89 (77.2) 0.228 (84.5) AUC 0-30 دقیقه (ng-hr/mL) 3.07 (60.4) 0.405 اینچ در ساعت/mL (69.2- AUC) 40.6 (22.0) 16.8 (18.7) F rel 0.806 (10.9) NA T ½ (h) 11.4 (20.8) 10.6 (18.5) مقادیر نشان دهنده میانگین و استاندارد هستند انحراف (n=68) شکل 3: میانگین غلظت پلاسمایی-زمان پروفایل های نالمفن (الف) 0-12 ساعت و (ب) 0-60 دقیقه پس از تزریق داخل بینی (IN) اسپری بینی OPVEE (2.7 میلی گرم) و تزریق داخل عضلانی (IM) نالمفن (1.0 میلی گرم) (a) (b) (b) PK20 در مطالعه pharmacokinetic در یک ثانیه 24 فرد بالغ سالم، یک اسپری بینی 2.7 میلی گرم OPVEE در یک سوراخ بینی با دو اسپری بینی 2.7 میلی گرم OPVEE در یک سوراخ بینی مقایسه شد. یک سوراخ بینی و یک اسپری بینی 2.7 میلی گرمی OPVEE در هر سوراخ بینی. آزمودنی ها کاملاً به پشت خوابیده بودند و به آنها آموزش داده شد که نفس خود را در طول تجویز اسپری داخل بینی حبس کنند. پارامترهای فارماکوکینتیک به‌دست‌آمده در این مطالعه در جدول 4 و پروفایل‌های زمانی غلظت پلاسمایی نالمفن در شکل 4 ارائه شده است. جدول 4: میانگین هندسی (CV%) پارامترهای PK نالمفن بعد از داخل بینی (IN) با دوز 2.7 میلی گرم نالمفن (یک اسپری بینی OPVEE در یک سوراخ بینی)، دوز IN 5.4 میلی گرم نالمفن (یک اسپری بینی OPVEE در هر سوراخ بینی) و IN 4 میلی گرم اسپری بینی OPVEE OPVET. اسپری در یک سوراخ بینی) پارامتر OPVEE 2.7mg (یک اسپری) OPVEE 5.4mg (یک اسپری در هر سوراخ بینی) OPVEE 5.4mg (دو اسپری در یک سوراخ بینی) T max (ساعت) T max ارائه شده به عنوان میانه (محدوده) 0.267 (0.167-2.03) 0.250 (0.117-3.00) 0.250 (0.117-2.03) C max (ng/mL) 9.75 (49.4) 18.9 (18.0-2.0) AU (ng-hr/mL) 0.00594 (134) 0.0163 (217) 0.0172 (117) AUC 0-5min (ng-hr/mL) 0.0446 (99.6) 0.110 (161) 0.108 (AUC-L-1-92) ساعت 0.388 (72.1) 0.828 (102) 0.717 (93.2) AUC 0-15min (ng-hr/mL) 0.999 (65.9) 2.08 (81.8) 1.73 (83.0) AUC 0-20min (ng-hr/mL) 1.66 (61.3) 3.42 (69.9) 2.85 (74.3) AUC 0-30min (ng-hr/mL) 2.83 (56.0) 5.63 (57.7) 4.78 (60.8 اینچ) AUC (4-5.8 اینچ) AUC (21.7) 88.1 (18.3) 83.8 (22.0) T ½ (h) میانگین حسابی 11.4 (22.0) 11.3 (16.6) 11.3 (16.5) مقادیر نشان دهنده میانگین و انحراف معیار (n=24) شکل 4: میانگین غلظت پلاسمایی نالمفن، (الف) 0-12 ساعت و (ب) 0-60 دقیقه پس از تجویز داخل بینی (IN) 2.7 میلی گرم نالمفن (یک اسپری بینی OPVEE در یک سوراخ بینی)، دوز IN 5.4 میلی گرم نالمفن (یک اسپری OPVEE در هر دوز بینی) نالمفن (دو اسپری بینی OPVEE در یک سوراخ بینی) (الف) (ب) شکل 3 (الف) شکل 3 (ب) شکل 4 (الف) شکل 4 (ب) جذب پس از تجویز یک اسپری بینی 2.7 میلی گرمی OPVEE به افراد بالغ سالم، میانگین T max برای OPVEE 0.250 ساعت در مقایسه با 0.33 ساعت برای نالمفن عضلانی بود. پس از تجویز دو اسپری بینی 2.7 میلی گرمی OPVEE (دوز کل 5.4 میلی گرم) به افراد بالغ سالم، میانگین T max برای OPVEE 0.250 ساعت بود. ناحیه نرمال شده دوز زیر منحنی (AUC 0-inf) تا بی نهایت برای یک اسپری بینی 2.7 میلی گرمی OPVEE در یک سوراخ بینی و یک اسپری بینی 2.7 میلی گرمی OPVEE در هر سوراخ بینی با نسبت متوسط ​​هندسی 96.23٪ (90% CI 90.00٪) مشابه است. دوز نرمال شده AUC 0-inf نیز برای یک اسپری بینی 2.7 میلی گرمی OPVEE در یک سوراخ بینی و دو اسپری بینی 2.7 میلی گرمی OPVEE در یک سوراخ بینی با نسبت متوسط ​​هندسی 91.19٪ (90٪ CI 87.19٪ -95.38) مشابه است. میانگین فراهمی زیستی (F rel ) OPVEE نسبت به تجویز داخل عضلانی نالمفن 0.806 بود. توزیع پس از دوز تزریقی 1 میلی گرم، نالمفن به سرعت توزیع شد. در مطالعه‌ای در مورد اشغال گیرنده‌های مغزی، دوز 1 میلی‌گرمی نالمفن بیش از 80 درصد گیرنده‌های اپیوئیدی مغز را ظرف 5 دقیقه پس از تجویز مسدود کرد. حجم ظاهری توزیع در مرکز (Vd) و در حالت پایدار (Vss) به ترتیب 3.9 ± 1.1 L / kg و 8.6 ± 1.7 L / kg است. مطالعات اولترافیلتراسیون نالمفن نشان داده است که 45٪ (CV 4.1٪) در محدوده غلظت 0.1 تا 2 میکروگرم در میلی لیتر به پروتئین های پلاسما متصل می شود. تعیین در شرایط آزمایشگاهی توزیع نالمفن در خون انسان نشان داد که نالمفن 67٪ (CV 8.7٪) در گلبول های قرمز خون و 39٪ (CV 6.4٪) در پلاسما توزیع می شود. نسبت خون کامل به پلاسما 1.3 (CV 6.6٪) در محدوده غلظت اسمی در خون کامل از 0.376 تا 30 نانوگرم در میلی لیتر بود. دفع پس از تجویز 2.7 میلی گرم اسپری بینی OPVEE به افراد بالغ سالم، غلظت پلاسما نیمه عمر حذف نهایی 11.4 ساعت (%CV 20.8) ساعت است. کلیرانس ظاهری نالمفن 75.7 (%CV 23.8) L/hr است. جمعیت های خاص