نالوکسون Hcl

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی

• خطر افسردگی مکرر تنفسی و CNS: با توجه به طول مدت اثر نالوکسان نسبت به مواد افیونی، بیمار را تحت نظارت مستمر قرار دهید و در صورت لزوم با استفاده از اسپری بینی جدید با هر دوز، دوزهای تکراری نالوکسان را در حالی که منتظر کمک پزشکی اورژانسی هستید، تجویز کنید. (5.1)
• خطر اثربخشی محدود با آگونیست‌های جزئی یا آگونیست/آنتاگونیست‌های مختلط: معکوس کردن افسردگی تنفسی ناشی از آگونیست‌های جزئی یا آگونیست/آنتاگونیست‌های مختلط، مانند بوپرنورفین و پنتازوسین، ممکن است ناقص باشد. ممکن است دوزهای بزرگتر یا تکراری لازم باشد. (5.2)
• رسوب قطع شدید مواد افیونی: مصرف در بیمارانی که وابسته به مواد افیونی هستند ممکن است باعث تسریع ترک شود. در نوزادان، ترک مواد افیونی در صورت عدم شناسایی و درمان مناسب ممکن است تهدید کننده زندگی باشد. برای توسعه ترک مواد افیونی نظارت کنید. (5.3)
• خطر اثرات قلبی عروقی (CV): برگشت ناگهانی افسردگی پس از عمل ممکن است منجر به اثرات نامطلوب CV شود. این رویدادها عمدتاً در بیمارانی رخ داده است که از قبل اختلالات CV داشتند یا داروهای دیگری دریافت می کردند که ممکن است اثرات نامطلوب CV مشابهی داشته باشند. پس از استفاده از نالوکسان هیدروکلراید، این بیماران را از نزدیک در یک محیط مراقبت بهداشتی مناسب تحت نظر بگیرید. (5.3)

5.1 خطر افسردگی مکرر دستگاه تنفسی و عصبی مرکزی مدت اثر بیشتر مواد افیونی ممکن است از KLOXXADO تجاوز کند که منجر به بازگشت افسردگی و/یا سیستم عصبی مرکزی پس از بهبود اولیه علائم می شود. بنابراین، لازم است بلافاصله پس از تجویز اولین دوز KLOXXADO به دنبال کمک اورژانسی باشید و بیمار را تحت نظارت مداوم قرار دهید. اگر بیمار به اندازه کافی پاسخ نمی دهد یا پاسخ نمی دهد و سپس در صورت لزوم دوباره به افسردگی تنفسی بازگشته است، دوزهای اضافی از KLOXXADO تجویز کنید [دوز و نحوه تجویز (2.2) را ببینید]. اقدامات حمایتی و/یا احیای اضافی ممکن است در زمان انتظار کمک های پزشکی اورژانسی مفید باشد.

5.2 خطر اثربخشی محدود با آگونیست‌های جزئی یا آگونیست/آنتاگونیست‌های مختلط معکوس کردن افسردگی تنفسی توسط آگونیست‌های جزئی یا ترکیبی/آنتاگونیست‌ها مانند بوپرنورفین و پنتازوسین ممکن است ناقص باشد. ممکن است برای تضاد با بوپرنورفین به دوزهای بزرگتر یا تکراری نالوکسان هیدروکلراید نیاز باشد، زیرا بوپرنورفین به دلیل سرعت پایین اتصال و تجزیه آهسته بعدی آن از گیرنده مواد افیونی، مدت اثر طولانی دارد. آنتاگونیسم بوپرنورفین با شروع تدریجی اثرات معکوس و کاهش مدت اثر افسردگی طولانی مدت تنفسی مشخص می شود.

5.3 رسوب قطع شدید مواد افیونی استفاده از KLOXXADO در بیمارانی که وابسته به مواد افیونی هستند ممکن است موجب تسریع ترک شود. با افزایش قرار گرفتن در معرض نالوکسان، خطر و شدت قطع مصرف افزایش می یابد. ترک مواد افیونی با علائم و نشانه های زیر مشخص می شود: بدن درد، اسهال، تاکی کاردی، تب، آبریزش بینی، عطسه، پیلوارکسیون، تعریق، خمیازه، تهوع یا استفراغ، عصبی بودن، بی قراری یا تحریک پذیری، لرز یا لرزش، گرفتگی شکم، ضعف و افزایش فشار خون. در نوزادان، ترک مواد افیونی اگر تشخیص داده نشود و به درستی درمان نشود، ممکن است تهدید کننده زندگی باشد و ممکن است شامل علائم و نشانه های زیر باشد: تشنج، گریه بیش از حد، و رفلکس های بیش فعال. بیمار را از نظر بروز علائم و نشانه های ترک مواد افیونی تحت نظر بگیرید. برگشت ناگهانی افسردگی پس از عمل پس از استفاده از نالوکسان هیدروکلراید ممکن است منجر به تهوع، استفراغ، تعریق، لرزش، تاکی کاردی، افت فشار خون، فشار خون بالا، تشنج، تاکی کاردی بطنی و فیبریلاسیون، ادم ریوی و ایست قلبی شود. مرگ، کما و انسفالوپاتی به عنوان عواقب این حوادث گزارش شده است. این حوادث عمدتاً در بیمارانی رخ داده است که از قبل اختلالات قلبی عروقی داشته اند یا داروهای دیگری دریافت کرده اند که ممکن است اثرات نامطلوب قلبی عروقی مشابهی داشته باشند. بیماران مبتلا به بیماری قلبی از قبل موجود یا بیمارانی که داروهایی با اثرات نامطلوب قلبی عروقی بالقوه برای افت فشار خون، تاکی کاردی بطنی یا فیبریلاسیون و ادم ریوی دریافت کرده‌اند را در یک محیط مراقبت‌های بهداشتی مناسب تحت نظر بگیرید. پیشنهاد شده است که پاتوژنز ادم ریوی مرتبط با استفاده از نالوکسان هیدروکلراید مشابه ادم ریوی نوروژنیک است، به عنوان مثال، یک پاسخ کاتکول آمین عظیم با واسطه مرکزی که منجر به تغییر چشمگیر حجم خون به بستر عروق ریوی و در نتیجه افزایش فشار هیدرواستاتیک می شود. ممکن است تنظیمات بالینی، به ویژه دوره پس از زایمان در نوزادان با قرار گرفتن شناخته شده یا مشکوک در معرض مصرف مواد افیونی وجود داشته باشد، که در آن ترجیح داده می شود از تشدید ناگهانی علائم ترک مواد مخدر جلوگیری شود. در این تنظیمات، استفاده از یک فرآورده جایگزین حاوی نالوکسان را در نظر بگیرید که می تواند برای اثرگذاری تیتر شود و در صورت لزوم، با توجه به وزن دوز مصرف شود [به استفاده در جمعیت خاص (8.4) مراجعه کنید].

8.1 خلاصه خطر بارداری داده های موجود از مطالعات همگروهی گذشته نگر در مورد مصرف نالوکسان در زنان باردار، خطر مرتبط با دارو برای نقایص مادرزادی، سقط جنین، یا پیامدهای نامطلوب مادر یا جنین را شناسایی نکرده است. نالوکسان ممکن است باعث ترک مواد افیونی در زن باردار و جنین شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) و ملاحظات بالینی مراجعه کنید]. در مطالعات تولیدمثل حیوانی، هیچ اثر سمی جنینی یا تراتوژنی در موش‌ها و موش‌های صحرایی تحت درمان با نالوکسان هیدروکلراید در طول دوره ارگانوژنز در دوزهای معادل 3 و 6 برابر، به ترتیب، دوز 16 میلی‌گرم در انسان مشاهده نشد (به داده‌ها مراجعه کنید). خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت(های) نشان داده شده ناشناخته است. همه حاملگی ها دارای خطر پس زمینه نقص مادرزادی، از دست دادن یا سایر پیامدهای نامطلوب هستند. در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. ملاحظات بالینی عوارض جانبی مادر و جنین/نوزادی نالوکسان هیدروکلراید از جفت عبور می کند و ممکن است باعث خروج در جنین و همچنین در مادر وابسته به مواد افیونی شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]. پس از استفاده از KLOXXADO، جنین باید از نظر علائم دیسترس ارزیابی شود. نظارت دقیق تا زمانی که جنین و مادر تثبیت شوند لازم است. داده های حیوانی نالوکسون هیدروکلراید در طول اندام زایی به موش ها و موش ها در دوزهای 3 بار و 6 بار، به ترتیب، دوز انسانی 16 میلی گرم بر اساس مقایسه سطح بدن تجویز شد. این مطالعات هیچ اثر جنینی سمی یا تراتوژنیک ناشی از نالوکسان هیدروکلراید را نشان ندادند.

8.2 خلاصه خطر شیردهی هیچ اطلاعاتی در مورد وجود نالوکسان در شیر انسان، اثرات نالوکسان بر روی شیرخوار شیرده یا تولید شیر وجود ندارد. مطالعات روی مادران شیرده نشان داده است که نالوکسان بر سطح هورمون پرولاکتین یا اکسی توسین تأثیر نمی گذارد. نالوکسان حداقل به صورت خوراکی در دسترس است و بعید است که بر نوزاد شیرخوار تأثیر بگذارد.

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی KLOXXADO در بیماران کودکان در تمام سنین به دلیل مصرف بیش از حد شناخته شده یا مشکوک به مواد افیونی که با افسردگی تنفسی و/یا سیستم عصبی مرکزی تظاهر می‌یابد ثابت شده است. استفاده از نالوکسان هیدروکلراید در بیماران اطفال با شواهدی از مطالعات فراهمی زیستی بزرگسالان با شواهد اضافی از استفاده ایمن و موثر گزارش شده از سایر محصولات نالوکسون هیدروکلراید پشتیبانی می شود. هیچ مطالعه اطفال برای KLOXXADO انجام نشد. جذب نالوکسان هیدروکلراید پس از تجویز داخل بینی در بیماران اطفال ممکن است نامنظم یا با تاخیر باشد. حتی زمانی که بیمار اطفال مسموم به مواد افیونی به طور مناسب به نالوکسان هیدروکلراید پاسخ می دهد، باید حداقل 24 ساعت به دقت تحت نظر باشد، زیرا ممکن است با متابولیزه شدن نالوکسان هیدروکلراید عود کند. در بیماران اطفال وابسته به مواد افیونی (از جمله نوزادان)، تجویز نالوکسان هیدروکلراید ممکن است منجر به معکوس شدن ناگهانی و کامل اثرات مواد افیونی شود و سندرم ترک حاد مواد افیونی را تسریع کند. ممکن است تنظیمات بالینی، به ویژه دوره پس از زایمان در نوزادان با قرار گرفتن شناخته شده یا مشکوک در معرض مصرف مواد افیونی وجود داشته باشد، که در آن ترجیح داده می شود از تشدید ناگهانی علائم ترک مواد مخدر جلوگیری شود. برخلاف ترک حاد مواد افیونی در بزرگسالان، ترک حاد مواد افیونی در نوزادانی که به صورت تشنج ظاهر می شود، در صورت عدم شناسایی و درمان مناسب ممکن است تهدید کننده زندگی باشد. علائم و نشانه های دیگر در نوزادان ممکن است شامل گریه بیش از حد و رفلکس های بیش فعال باشد. در این تنظیمات که ممکن است ترجیح داده شود از بارش ناگهانی علائم ترک حاد مواد افیونی اجتناب شود، استفاده از یک محصول جایگزین نالوکسون هیدروکلراید را در نظر بگیرید که می تواند بر اساس وزن دوز شود و برای تأثیر آن تیتر شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]. همچنین، در شرایطی که نگرانی اولیه برای نوزادانی است که در معرض خطر مصرف بیش از حد مواد افیونی هستند، در نظر بگیرید که آیا در دسترس بودن محصولات حاوی نالوکسان جایگزین بهتر از KLOXXADO است یا خیر. مطالعه بر روی حیوانات جوان در یک مطالعه حیوانی نوجوان، موش‌های صحرایی نر و ماده یک دوز داخل بینی از سالین، وسیله نقلیه متشکل از 20 درصد الکل و 5 درصد پروپیلن گلیکول، یا نالوکسان (123 میلی‌گرم/کیلوگرم، 185 میلی‌گرم/کیلوگرم و 246 میلی‌گرم بر کیلوگرم ND7) در روز 7 دریافت کردند. هیچ یافته مرتبط با مقاله آزمایشی در مورد بلوغ جنسی، نوروپوپتوز، یا تعداد محدودی از نقاط پایانی عصبی شناختی که شامل تعاملات اجتماعی و همچنین یادگیری و حافظه می‌شد، وجود نداشت. سطح دوز بدون اثر برای سمیت عصبی رشدی، دوز بالای آزمایش شده بود، که 2.7 برابر دوز نوزاد بر اساس مقایسه سطح بدن و وزن نوزاد 2.5 کیلوگرم است.

8.5 استفاده در سالمندان مطالعات بالینی KLOXXADO شامل تعداد کافی از افراد 65 ساله و بالاتر برای تعیین اینکه آیا آنها متفاوت از افراد جوانتر پاسخ می دهند یا خیر را شامل نمی شود. سایر تجربیات بالینی گزارش شده تفاوت هایی را در پاسخ ها بین بیماران مسن و جوان تر شناسایی نکرده است. به طور کلی، انتخاب دوز برای یک بیمار مسن باید با احتیاط انجام شود، معمولاً از انتهای محدوده دوز شروع می شود، که منعکس کننده دفعات بیشتر کاهش عملکرد کبدی، کلیوی یا قلبی و بیماری های همزمان یا سایر درمان های دارویی است.

12.1 مکانیسم اثر نالوکسون هیدروکلراید یک آنتاگونیست مواد افیونی است که با رقابت برای جایگاه های گیرنده مشابه، اثرات مواد افیونی را متضاد می کند. تجویز نالوکسان هیدروکلراید اثرات مواد افیونی از جمله دپرسیون تنفسی، آرام بخش و افت فشار خون را معکوس می کند. همچنین می تواند اثرات سایکوتومیمتیک و ناخوشایند آگونیست-آنتاگونیست ها مانند پنتازوسین را معکوس کند.

12.2 فارماکودینامیک هنگامی که نالوکسان هیدروکلراید به صورت داخل وریدی تجویز می شود، شروع اثر عموماً در عرض دو دقیقه آشکار می شود. زمان شروع اثر برای تزریق داخل وریدی در مقایسه با راه های تزریق زیر جلدی یا عضلانی کوتاه تر است. مدت اثر بستگی به دوز و مسیر تجویز نالوکسان هیدروکلراید دارد.

12.3 فارماکوکینتیک در یک مطالعه فارماکوکینتیک بر روی حداکثر 72 داوطلب بالغ سالم و تحت شرایط ناشتا، فراهمی زیستی (BA) یک دوز 4 میلی گرمی (یک اسپری) KLOXXADO با یک دوز 8 میلی گرمی از بینی KLOXXADO و یک دوز منفرد 4 میلی گرمی اسپری بینی تایید شده قبلی از یک اسپری بینی تایید شده قبلی مقایسه شد. غلظت پلاسمایی نالوکسون بر حسب زمان در شکل 1 نشان داده شده است. پارامترهای فارماکوکینتیک نالوکسان در جدول 1 خلاصه شده است. شکل 1. میانگین زمان غلظت پلاسمایی ± انحراف معیار نمایه نالوکسان پس از یک دوز اسپری بینی Kloxxado 4 میلی گرم در مقابل Kloxxado 8 میلی گرم اسپری بینی، و یک اسپری بینی که قبلاً تایید شده است. 0-4h و B: 0-30 دقیقه) اسپری بینی Kloxxado 4 میلی گرم، اسپری بینی Kloxxado 8 میلی گرم، و یک اسپری بینی تایید شده قبلی نالوکسان 4 میلی گرم در افراد سالم، اسپری بینی Kloxxado 4 میلی گرم، اسپری بینی Kloxxado 8 میلی گرم، و Naloxxado تجویز شده قبلی در Health Praject در سال 4 پارامتر اسپری بینی Kloxxado 4 میلی گرمی تایید شده قبلی اسپری بینی نالوکسان 4 میلی گرمی اسپری بینی Kloxxado 8 میلی گرم N 71 N=71 به دلیل انصراف. 70 N=70 به دلیل انصراف. 70 T max (h) T max به عنوان میانه گزارش شد (حداقل - حداکثر). 0.17 (0.07-0.50) 0.25 (0.13-1.00) 0.25 (0.07-1.00) C max (ng/mL) 11.11 (41.74) 6.56 (35.87) 14.41 (47.17 L) ngh/17 (31.61) 10.14 (35.44) 19.57 (35.39) AUC 0inf (ngh/mL) 12.57 (30.63) 10.41 (33.82) 19.81 (34.73) T 1/2 (2/2) (21.3) (21.3) 1.56 (126.82) در دو مطالعه فارماکوکینتیک در حداکثر 24 داوطلب بزرگسال سالم برای هر مطالعه، فراهمی زیستی (BA) یک 8 دوز mg (یک اسپری) KLOXXADO با یک دوز 0.4 میلی گرم داخل عضلانی و یک دوز 2 میلی گرم داخل وریدی نالوکسان مقایسه شد. غلظت پلاسمایی نالوکسان در مقابل پروفایل های زمانی در شکل 2 نشان داده شده است. پارامترهای فارماکوکینتیک نالوکسان در جدول 2 خلاصه شده است. شکل 2. میانگین ± انحراف معیار غلظت-زمان نمایه های نالوکسان در پلاسما پس از یک دوز تزریق داخل بینی در مقابل تزریق عضلانی/وریدی در افراد سالم. (الف: 0-4 ساعت و ب: 0-30 دقیقه.) جدول 2. میانگین (CV%) پارامترهای فارماکوکینتیک پلاسمایی نالوکسان به دنبال یک دوز منفرد از تزریق داخل بینی و داخل عضلانی/وریدی در افراد سالم پارامتر KLOXXADO 8 میلی گرم تزریق داخل عضلانی 0.4 میلی گرم تزریق داخل وریدی 2 میلی گرم 2 میلی گرم مطالعه 2 مطالعه 2 مطالعه I مطالعه II مطالعه دوم یک نفر N. خروج 24 23 24 T max (h) T max به عنوان میانه گزارش شد (حداقل - حداکثر). 0.25 (0.10 - 1.00) 0.25 (0.10 - 1.00) 0.25 (0.13 - 1.00) 0.25 (0.10 - 1.00) NA C max (ng/mL) 12.3 (55.4) 12.7 (55.4) 12.7 (3.8) 12.7 0.910 (36.8) 26.2 (82.4) C max تزریق داخل وریدی 2 میلی گرم مقدار از اولین زمان نمونه برداری 2 دقیقه پس از دوز مشاهده شد. آخرین AUC (ng

• h/mL) 18.0 (29.6) 18.4 (33.4) 1.82 (24.0) 1.87 (24.7) 12.7 (27.6) AUC 0-inf (ng
• h/mL) 16.7 (31.9) N=15 19.0 (32.7) N=19 1.94 (20.9) N=22 for AUC 0-inf and t 1/2 1.95 (21.9) 12.8 (27.5) t 1/2 (h) 2.69 (69.9) 1.76 (39.7) 1.41 (20.0) 1.40 (38.9) 1.22 (16.4) Dose normalized Relative BA (%) vs IM Injection 41.6 47.4 100 100 NA Dose normalized Absolute BA (%) vs IV Injection NA 36.6 NA 77.2 100 NA= Not applicable Absorption The median T max for naloxone following administration of a single dose of 4 mg Kloxxado nasal spray, a previously approved naloxone nasal spray 4 mg, and Kloxxado nasal spray 8 mg were 0.17 hour, 0.25 hour, and 0.25 hour, respectively. The median T max (15 min) for naloxone following administration of a single dose of 8 mg KLOXXADO nasal spray was the same as following administration of a single intramuscular dose of 0.4 mg naloxone hydrochloride. The relative bioavailability of naloxone following administration of a single dose 4 mg Kloxxado nasal spray was 122% as compared to following administration of a single intranasal dose of a previously approved naloxone nasal spray 4 mg. The relative bioavailability of naloxone following administration of a single dose of 4 mg Kloxxado nasal spray was 65% as compared to following administration of a single intranasal dose of 8 mg Kloxxado. The dose normalized relative bioavailability of naloxone following administration of a single dose of 8 mg KLOXXADO was 42 to 47% as compared to following administration of a single intramuscular dose of 0.4 mg naloxone hydrochloride. The absolute bioavailability of naloxone following administration of a single dose of 8 mg KLOXXADO nasal spray was 37% as compared to following administration of a single intravenous dose of 2 mg naloxone hydrochloride. Distribution Following parenteral administration, naloxone is distributed in the body and readily crosses the placenta. Plasma protein binding occurs but is relatively weak. Plasma albumin is the major binding constitute, but significant binding of naloxone also occurs to plasma constituents other than albumin. It is not known whether naloxone is excreted into human milk. Elimination Following a single intranasal administration of Kloxxado nasal spray 4 mg, the mean half-life (t 1/2 ) of naloxone in plasma was approximately 1.27 (26.32% CV) hours. The mean t 1/2 was 1.30 (26.22% CV) hours for a 4 mg intranasal administration of a previously approved naloxone nasal spray and 1.56 (126.82% CV) hours for an 8 mg Kloxxado intranasal administration. Following a single intranasal administration of 8 mg KLOXXADO, the mean half-life (t 1/2 ) of naloxone in plasma was 1.8 (39.7% CV) to 2.7 (69.6% CV) hours. The mean t 1/2 was 1.4 (38.9% CV) to 1.4 (20.0% CV) hours for a 0.4 mg naloxone hydrochloride intramuscular injection and 1.2 (16.4% CV) hours for a 2 mg naloxone hydrochloride intravenous injection. In a neonatal study of naloxone hydrochloride the mean (±SD) plasma half-life was observed to be 3.1 ± 0.5 hours. Metabolism Naloxone hydrochloride is metabolized in the liver, primarily by glucuronide conjugation, with naloxone-3-glucoronide as the major metabolite. Excretion After an oral or intravenous dose, about 25 to 40% of naloxone is excreted as metabolites in urine within 6 hours, about 50% in 24 hours, and 60 to 70% in 72 hours. figure1-plot-a-09.29.2025.jpg figure1-plot-b-09.29.2025.jpg figure-2-plot-a-09.29.2025.jpg figure-2-plot-b-09.29.2025.jpg

در یک مطالعه فارماکوکینتیک بر روی بیش از 72 داوطلب بالغ سالم تحت شرایط ناشتا، فراهمی زیستی (BA) یک دوز 4 میلی گرمی (یک اسپری) KLOXXADO با یک دوز 8 میلی گرمی از بینی KLOXXADO و یک دوز منفرد 4 میلی گرمی از یک اسپری بینی نالوکسون تایید شده قبلی مقایسه شد. غلظت پلاسمایی نالوکسون بر حسب زمان در شکل 1 نشان داده شده است. پارامترهای فارماکوکینتیک نالوکسان در جدول 1 خلاصه شده است. شکل 1. میانگین زمان غلظت پلاسمایی ± انحراف معیار نمایه نالوکسان پس از یک دوز اسپری بینی Kloxxado 4 میلی گرم در مقابل Kloxxado 8 میلی گرم اسپری بینی، و یک اسپری بینی که قبلاً تایید شده است. 0-4h و B: 0-30 دقیقه) اسپری بینی Kloxxado 4 میلی گرم، اسپری بینی Kloxxado 8 میلی گرم، و یک اسپری بینی تایید شده قبلی نالوکسان 4 میلی گرم در افراد سالم، اسپری بینی Kloxxado 4 میلی گرم، اسپری بینی Kloxxado 8 میلی گرم، و Naloxxado تجویز شده قبلی در Health Praject در سال 4 پارامتر اسپری بینی Kloxxado 4 میلی گرمی تایید شده قبلی اسپری بینی نالوکسان 4 میلی گرمی اسپری بینی Kloxxado 8 میلی گرم N 71 N=71 به دلیل انصراف. 70 N=70 به دلیل انصراف. 70 T max (h) T max به عنوان میانه گزارش شد (حداقل - حداکثر). 0.17 (0.07-0.50) 0.25 (0.13-1.00) 0.25 (0.07-1.00) C max (ng/mL) 11.11 (41.74) 6.56 (35.87) 14.41 (47.17 L) ngh/17 (31.61) 10.14 (35.44) 19.57 (35.39) AUC 0inf (ngh/mL) 12.57 (30.63) 10.41 (33.82) 19.81 (34.73) T 1/2 (2/2) (21.3) (21.3) 1.56 (126.82) در دو مطالعه فارماکوکینتیک در حداکثر 24 داوطلب بزرگسال سالم برای هر مطالعه، فراهمی زیستی (BA) یک 8 دوز mg (یک اسپری) KLOXXADO با یک دوز 0.4 میلی گرم داخل عضلانی و یک دوز 2 میلی گرم داخل وریدی نالوکسان مقایسه شد. غلظت پلاسمایی نالوکسان در مقابل پروفایل های زمانی در شکل 2 نشان داده شده است. پارامترهای فارماکوکینتیک نالوکسان در جدول 2 خلاصه شده است. شکل 2. میانگین ± انحراف معیار غلظت-زمان نمایه های نالوکسان در پلاسما پس از یک دوز تزریق داخل بینی در مقابل تزریق عضلانی/وریدی در افراد سالم. (الف: 0-4 ساعت و ب: 0-30 دقیقه.) جدول 2. میانگین (CV%) پارامترهای فارماکوکینتیک پلاسمایی نالوکسان به دنبال یک دوز منفرد از تزریق داخل بینی و داخل عضلانی/وریدی در افراد سالم پارامتر KLOXXADO 8 میلی گرم تزریق داخل عضلانی 0.4 میلی گرم تزریق داخل وریدی 2 میلی گرم 2 میلی گرم مطالعه 2 مطالعه 2 مطالعه I مطالعه II مطالعه دوم یک نفر N. خروج 24 23 24 T max (h) T max به عنوان میانه گزارش شد (حداقل - حداکثر). 0.25 (0.10 - 1.00) 0.25 (0.10 - 1.00) 0.25 (0.13 - 1.00) 0.25 (0.10 - 1.00) NA C max (ng/mL) 12.3 (55.4) 12.7 (55.4) 12.7 (3.8) 12.7 0.910 (36.8) 26.2 (82.4) C max تزریق داخل وریدی 2 میلی گرم مقدار از اولین زمان نمونه برداری 2 دقیقه پس از دوز مشاهده شد. آخرین AUC (ng

• h/mL) 18.0 (29.6) 18.4 (33.4) 1.82 (24.0) 1.87 (24.7) 12.7 (27.6) AUC 0-inf (ng
• h/mL) 16.7 (31.9) N=15 19.0 (32.7) N=19 1.94 (20.9) N=22 for AUC 0-inf and t 1/2 1.95 (21.9) 12.8 (27.5) t 1/2 (h) 2.69 (69.9) 1.76 (39.7) 1.41 (20.0) 1.40 (38.9) 1.22 (16.4) Dose normalized Relative BA (%) vs IM Injection 41.6 47.4 100 100 NA Dose normalized Absolute BA (%) vs IV Injection NA 36.6 NA 77.2 100 NA= Not applicable Absorption The median T max for naloxone following administration of a single dose of 4 mg Kloxxado nasal spray, a previously approved naloxone nasal spray 4 mg, and Kloxxado nasal spray 8 mg were 0.17 hour, 0.25 hour, and 0.25 hour, respectively. The median T max (15 min) for naloxone following administration of a single dose of 8 mg KLOXXADO nasal spray was the same as following administration of a single intramuscular dose of 0.4 mg naloxone hydrochloride. The relative bioavailability of naloxone following administration of a single dose 4 mg Kloxxado nasal spray was 122% as compared to following administration of a single intranasal dose of a previously approved naloxone nasal spray 4 mg. The relative bioavailability of naloxone following administration of a single dose of 4 mg Kloxxado nasal spray was 65% as compared to following administration of a single intranasal dose of 8 mg Kloxxado. The dose normalized relative bioavailability of naloxone following administration of a single dose of 8 mg KLOXXADO was 42 to 47% as compared to following administration of a single intramuscular dose of 0.4 mg naloxone hydrochloride. The absolute bioavailability of naloxone following administration of a single dose of 8 mg KLOXXADO nasal spray was 37% as compared to following administration of a single intravenous dose of 2 mg naloxone hydrochloride. Distribution Following parenteral administration, naloxone is distributed in the body and readily crosses the placenta. Plasma protein binding occurs but is relatively weak. Plasma albumin is the major binding constitute, but significant binding of naloxone also occurs to plasma constituents other than albumin. It is not known whether naloxone is excreted into human milk. Elimination Following a single intranasal administration of Kloxxado nasal spray 4 mg, the mean half-life (t 1/2 ) of naloxone in plasma was approximately 1.27 (26.32% CV) hours. The mean t 1/2 was 1.30 (26.22% CV) hours for a 4 mg intranasal administration of a previously approved naloxone nasal spray and 1.56 (126.82% CV) hours for an 8 mg Kloxxado intranasal administration. Following a single intranasal administration of 8 mg KLOXXADO, the mean half-life (t 1/2 ) of naloxone in plasma was 1.8 (39.7% CV) to 2.7 (69.6% CV) hours. The mean t 1/2 was 1.4 (38.9% CV) to 1.4 (20.0% CV) hours for a 0.4 mg naloxone hydrochloride intramuscular injection and 1.2 (16.4% CV) hours for a 2 mg naloxone hydrochloride intravenous injection. In a neonatal study of naloxone hydrochloride the mean (±SD) plasma half-life was observed to be 3.1 ± 0.5 hours. Metabolism Naloxone hydrochloride is metabolized in the liver, primarily by glucuronide conjugation, with naloxone-3-glucoronide as the major metabolite. Excretion After an oral or intravenous dose, about 25 to 40% of naloxone is excreted as metabolites in urine within 6 hours, about 50% in 24 hours, and 60 to 70% in 72 hours. figure1-plot-a-09.29.2025.jpg figure1-plot-b-09.29.2025.jpg figure-2-plot-a-09.29.2025.jpg figure-2-plot-b-09.29.2025.jpg