نالوکسون هیدروکلراید

1. موارد مصرف و مصرف ZIMHI در بزرگسالان و بیماران اطفال برای موارد زیر نشان داده می شود: درمان اورژانسی مصرف بیش از حد شناخته شده یا مشکوک به مواد افیونی که با افسردگی تنفسی و/یا سیستم عصبی مرکزی آشکار می شود. ZIMHI برای تجویز فوری به عنوان درمان اضطراری در مکان هایی که ممکن است مواد افیونی وجود داشته باشد در نظر گرفته شده است. ZIMHI جایگزین مراقبت های پزشکی اورژانسی نیست. ZIMHI یک آنتاگونیست اپیوئیدی است که برای درمان اورژانسی مصرف بیش از حد شناخته شده یا مشکوک به مواد افیونی، که با افسردگی تنفسی و/یا سیستم عصبی مرکزی تظاهر می‌کند، تجویز می‌شود. (1) ZIMHI برای تجویز فوری به عنوان درمان اورژانسی در مکان هایی که ممکن است مواد افیونی وجود داشته باشد در نظر گرفته شده است. ( 1 ) ZIMHI جایگزین مراقبت های پزشکی اورژانسی نیست. (1)

3. اشکال دوز و قوت تزریق: 5 میلی گرم/0.5 میلی لیتر نالوکسان هیدروکلراید یک محلول استریل شفاف، بی رنگ تا کمی زرد در یک سرنگ از پیش پر شده تک دوز است. هر ZIMHI 5 میلی گرم، 5 میلی گرم نالوکسان هیدروکلراید (معادل 4.5 میلی گرم نالوکسان) تزریقی، USP (0.5 میلی لیتر) را ارائه می دهد. تزریق: 5 میلی گرم/0.5 میلی لیتر محلول نالوکسون هیدروکلراید در یک سرنگ از پیش پر شده. (3)

4. موارد منع مصرف ZIMHI در بیمارانی که به نالوکسان هیدروکلراید یا هر یک از مواد دیگر حساس هستند منع مصرف دارد. حساسیت به نالوکسان هیدروکلراید یا هر یک از اجزای دیگر موجود در ZIMHI. (4)

6. واکنش‌های جانبی واکنش‌های جانبی جدی زیر در جای دیگری در برچسب‌گذاری مورد بحث قرار گرفته‌اند: از آنجایی که مطالعات بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می شود، نرخ واکنش های جانبی مشاهده شده در مطالعات بالینی یک دارو را نمی توان مستقیماً با نرخ های مطالعات بالینی یک داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است منعکس کننده نرخ های مشاهده شده در عمل نباشد. عوارض جانبی زیر در مطالعات بالینی ZIMHI در داوطلبان سالم بدون وابستگی به مواد افیونی مشاهده شد: حالت تهوع، سرگیجه، سبکی سر، و افزایش بیلی روبین. عوارض جانبی زیر در طول استفاده پس از تایید نالوکسان هیدروکلراید در شرایط پس از عمل شناسایی شده است. از آنجایی که این واکنش‌ها داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می‌شوند، همیشه نمی‌توان فراوانی آن‌ها را به طور قابل اعتماد تخمین زد یا یک رابطه علت و معلولی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد: فشار خون پایین، فشار خون بالا، تاکی کاردی بطنی و فیبریلاسیون، تنگی نفس، ادم ریوی، و ایست قلبی. مرگ، کما و انسفالوپاتی به عنوان عواقب این حوادث گزارش شده است. دوزهای بیش از حد نالوکسان هیدروکلراید در بیماران بعد از عمل منجر به معکوس شدن قابل توجه بی دردی شده و باعث تحریک شده است [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]. سایر حوادثی که در مصرف نالوکسان هیدروکلراید پس از بازاریابی گزارش شده است عبارتند از بی قراری، بی قراری، سردرگمی و عصبانیت. معکوس شدن ناگهانی اثرات مواد افیونی در افرادی که وابسته به مواد افیونی بودند منجر به ترک مواد افیونی شد که با شروع سریع بدن دردهای شدید، استفراغ، اسهال، تاکی کاردی، تب، آبریزش بینی، عطسه، صرع، تعریق، خمیازه، تهوع، عصبی بودن یا لرزش، بی قراری، بیقراری گرفتگی عضلات، ضعف و افزایش فشار خون. در برخی از بیماران، رفتار پرخاشگرانه در زمینه برگشت ناگهانی مصرف بیش از حد مواد افیونی رخ داده است. در نوزاد، علائم و نشانه های ترک مواد افیونی نیز شامل: تشنج، گریه بیش از حد، و رفلکس های بیش فعال [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3)]. عوارض جانبی زیر بیشتر در مطالعات بالینی ZIMHI مشاهده شد: سرگیجه و اریتم محل تزریق. ( 6 ) برای گزارش واکنش های نامطلوب مشکوک، با شرکت داروسازی ZMI به شماره 1-800-230-3935 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

8. استفاده در جمعیت های خاص 8.1 خلاصه خطر بارداری درمان پایدار برای مصرف بیش از حد مواد افیونی نباید خودداری شود (به ملاحظات بالینی مراجعه کنید). داده‌های موجود از مطالعات همگروهی گذشته‌نگر در مورد مصرف نالوکسان در زنان باردار، خطر نقص‌های مادرزادی عمده یا سقط جنین را شناسایی نکرده است. در مطالعات تولید مثل حیوانی، هیچ اثر جنینی یا تراتوژنی در موش‌ها و موش‌های صحرایی تحت درمان با نالوکسان هیدروکلراید در طول دوره ارگانوژنز در دوزهای معادل 4 برابر و 8 بار، به ترتیب، دوز 10 میلی‌گرم در روز برای انسان مشاهده نشد. خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. همه حاملگی ها دارای خطر پس زمینه نقص مادرزادی، از دست دادن یا سایر پیامدهای نامطلوب هستند. در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. ملاحظات بالینی خطر مادر و/یا جنین/جنین مرتبط با بیماری مصرف بیش از حد مواد افیونی یک اورژانس پزشکی است و در صورت عدم درمان می تواند برای زن باردار و جنین کشنده باشد. درمان با ZIMHI برای مصرف بیش از حد مواد افیونی نباید به دلیل نگرانی های بالقوه در مورد اثرات ZIMHI بر جنین متوقف شود. داده های حیوانی نالوکسون هیدروکلراید در طول اندام زایی به موش ها و موش ها در دوزهای 4 برابر و 8 بار، به ترتیب، دوز 10 میلی گرم در روز به یک انسان 50 کیلوگرمی داده شد (زمانی که بر اساس سطح بدن یا میلی گرم بر متر مربع است). این مطالعات هیچ اثر سمی جنینی یا تراتوژنیک ناشی از نالوکسان هیدروکلراید را نشان ندادند.

8.2 خلاصه خطر شیردهی نالوکسون به صورت خوراکی در دسترس است و بعید است که بر نوزاد شیرخوار تأثیر بگذارد. هیچ اطلاعاتی در مورد وجود نالوکسان در شیر انسان، اثرات نالوکسان بر روی شیرخوار شیرده یا تولید شیر وجود ندارد. مطالعات روی مادران شیرده نشان داده است که نالوکسان بر سطح هورمون پرولاکتین یا اکسی توسین تأثیر نمی گذارد.

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی ZIMHI® (برای استفاده عضلانی و زیر جلدی) در بیماران اطفال در تمام سنین برای درمان اورژانسی مصرف بیش از حد شناخته شده یا مشکوک به مواد افیونی که با افسردگی تنفسی و/یا سیستم عصبی مرکزی آشکار می شود ثابت شده است. استفاده از نالوکسان هیدروکلراید در همه بیماران اطفال توسط مطالعات هم ارزی زیستی بزرگسالان همراه با شواهدی از استفاده ایمن و موثر از یک محصول تزریقی نالوکسان هیدروکلراید دیگر پشتیبانی می شود. هیچ مطالعه اطفال برای ZIMHI انجام نشد. جذب نالوکسان هیدروکلراید به دنبال تزریق زیر جلدی یا عضلانی در بیماران اطفال ممکن است نامنظم یا با تاخیر باشد. حتی زمانی که بیمار اطفال مسموم به مواد افیونی به طور مناسب به تزریق نالوکسان هیدروکلراید پاسخ می دهد، باید حداقل به مدت 24 ساعت به دقت تحت نظر باشد زیرا ممکن است با متابولیزه شدن نالوکسان عود کند. در بیماران اطفال وابسته به مواد افیونی (از جمله نوزادان)، تجویز نالوکسان هیدروکلراید ممکن است منجر به معکوس شدن ناگهانی و کامل اثرات مواد افیونی شود و سندرم ترک حاد مواد افیونی را تسریع کند. ممکن است تنظیمات بالینی، به ویژه دوره پس از زایمان در نوزادان با قرار گرفتن شناخته شده یا مشکوک در معرض مصرف مواد افیونی وجود داشته باشد، که در آن ترجیح داده می شود از تشدید ناگهانی علائم ترک مواد مخدر جلوگیری شود. برخلاف ترک حاد مواد افیونی در بزرگسالان، ترک حاد مواد افیونی در نوزادانی که به صورت تشنج ظاهر می شود، در صورت عدم شناسایی و درمان مناسب ممکن است تهدید کننده زندگی باشد. علائم و نشانه های دیگر در نوزادان ممکن است شامل گریه بیش از حد و رفلکس های بیش فعال باشد. در این شرایط که ممکن است ترجیح داده شود از بروز ناگهانی علائم حاد ترک مواد افیونی اجتناب شود، استفاده از یک محصول جایگزین نالوکسون هیدروکلراید را در نظر بگیرید که می تواند بر اساس وزن دوز شود و برای اثر آن تیتر شود. [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]. در بیماران اطفال زیر یک سال، مراقب باید عضله ران را در حین تجویز ZIMHI نیشگون بگیرد. محل تزریق را به دقت مشاهده کنید تا شواهدی از باقیمانده قطعات سوزن، علائم عفونت یا هر دو وجود داشته باشد. [اطلاعات دوز (2.2) را ببینید].

8.5 استفاده در سالمندان در بیماران سالمندان کاهش عملکرد کبد، کلیه یا قلب و بیماری های همزمان یا سایر درمان های دارویی بیشتر است. بنابراین، مواجهه سیستمیک با نالوکسان می تواند در این بیماران بیشتر باشد. مطالعات بالینی نالوکسان هیدروکلراید شامل تعداد کافی از افراد 65 سال و بالاتر برای تعیین اینکه آیا آنها متفاوت از افراد جوانتر پاسخ می دهند یا خیر را شامل نشد. سایر تجربیات بالینی گزارش شده تفاوت هایی را در پاسخ ها بین بیماران مسن و جوان تر شناسایی نکرده است.

خلاصه خطر درمان پایدار برای مصرف بیش از حد مواد افیونی نباید خودداری شود (به ملاحظات بالینی مراجعه کنید). داده‌های موجود از مطالعات همگروهی گذشته‌نگر در مورد مصرف نالوکسان در زنان باردار، خطر نقص‌های مادرزادی عمده یا سقط جنین را شناسایی نکرده است. در مطالعات تولید مثل حیوانی، هیچ اثر جنینی یا تراتوژنی در موش‌ها و موش‌های صحرایی تحت درمان با نالوکسان هیدروکلراید در طول دوره ارگانوژنز در دوزهای معادل 4 برابر و 8 بار، به ترتیب، دوز 10 میلی‌گرم در روز برای انسان مشاهده نشد. خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. همه حاملگی ها دارای خطر پس زمینه نقص مادرزادی، از دست دادن یا سایر پیامدهای نامطلوب هستند. در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. ملاحظات بالینی خطر مادر و/یا جنین/جنین مرتبط با بیماری مصرف بیش از حد مواد افیونی یک اورژانس پزشکی است و در صورت عدم درمان می تواند برای زن باردار و جنین کشنده باشد. درمان با ZIMHI برای مصرف بیش از حد مواد افیونی نباید به دلیل نگرانی های بالقوه در مورد اثرات ZIMHI بر جنین متوقف شود. داده های حیوانی نالوکسون هیدروکلراید در طول اندام زایی به موش ها و موش ها در دوزهای 4 برابر و 8 بار، به ترتیب، دوز 10 میلی گرم در روز به یک انسان 50 کیلوگرمی داده شد (زمانی که بر اساس سطح بدن یا میلی گرم بر متر مربع است). این مطالعات هیچ اثر سمی جنینی یا تراتوژنیک ناشی از نالوکسان هیدروکلراید را نشان ندادند.

ایمنی و اثربخشی ZIMHI ® (برای استفاده داخل عضلانی و زیر جلدی) در بیماران اطفال در تمام سنین برای درمان اضطراری شناخته شده یا مشکوک به مصرف بیش از حد مواد افیونی که با افسردگی تنفسی و/یا سیستم عصبی مرکزی آشکار می شود، ثابت شده است. استفاده از نالوکسان هیدروکلراید در همه بیماران اطفال توسط مطالعات هم ارزی زیستی بزرگسالان همراه با شواهدی از استفاده ایمن و موثر از یک محصول تزریقی نالوکسان هیدروکلراید دیگر پشتیبانی می شود. هیچ مطالعه اطفال برای ZIMHI انجام نشد. جذب نالوکسان هیدروکلراید به دنبال تزریق زیر جلدی یا عضلانی در بیماران اطفال ممکن است نامنظم یا با تاخیر باشد. حتی زمانی که بیمار اطفال مسموم به مواد افیونی به طور مناسب به تزریق نالوکسان هیدروکلراید پاسخ می دهد، باید حداقل به مدت 24 ساعت به دقت تحت نظر باشد زیرا ممکن است با متابولیزه شدن نالوکسان عود کند. در بیماران اطفال وابسته به مواد افیونی (از جمله نوزادان)، تجویز نالوکسان هیدروکلراید ممکن است منجر به معکوس شدن ناگهانی و کامل اثرات مواد افیونی شود و سندرم ترک حاد مواد افیونی را تسریع کند. ممکن است تنظیمات بالینی، به ویژه دوره پس از زایمان در نوزادان با قرار گرفتن شناخته شده یا مشکوک در معرض مصرف مواد افیونی وجود داشته باشد، که در آن ترجیح داده می شود از تشدید ناگهانی علائم ترک مواد مخدر جلوگیری شود. برخلاف ترک حاد مواد افیونی در بزرگسالان، ترک حاد مواد افیونی در نوزادانی که به صورت تشنج ظاهر می شود، در صورت عدم شناسایی و درمان مناسب ممکن است تهدید کننده زندگی باشد. علائم و نشانه های دیگر در نوزادان ممکن است شامل گریه بیش از حد و رفلکس های بیش فعال باشد. در این شرایط که ممکن است ترجیح داده شود از بروز ناگهانی علائم حاد ترک مواد افیونی اجتناب شود، استفاده از یک محصول جایگزین نالوکسون هیدروکلراید را در نظر بگیرید که می تواند بر اساس وزن دوز شود و برای اثر آن تیتر شود. [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]. در بیماران اطفال زیر یک سال، مراقب باید عضله ران را در حین تجویز ZIMHI نیشگون بگیرد. محل تزریق را به دقت مشاهده کنید تا شواهدی از باقیمانده قطعات سوزن، علائم عفونت یا هر دو وجود داشته باشد. [اطلاعات دوز (2.2) را ببینید].

Geriatric patients have a greater frequency of decreased hepatic, renal, or cardiac function and of concomitant disease or other drug therapy. Therefore, the systemic exposure of naloxone can be higher in these patients. Clinical studies of naloxone hydrochloride did not include sufficient numbers of subjects aged 65 and over to determine whether they respond differently from younger subjects. Other reported clinical experience has not identified differences in responses between the elderly and younger patients.

11. DESCRIPTION ZIMHI (naloxone hydrochloride injection, USP) is an opioid antagonist supplied in a single-dose pre-filled syringe. ZIMHI is not made with natural rubber latex. Chemically, naloxone hydrochloride is the hydrochloride salt of 17-Allyl-4,5α-epoxy-3,14-dihydroxymorphinan-6-one hydrochloride with the following structure: C 19 H 21 NO 4

• HCl 399.9 g/mol Naloxone hydrochloride occurs as a white to slightly off-white powder, and is soluble in water, in dilute acids, and in strong alkali; slightly soluble in alcohol; practically insoluble in ether and in chloroform. Each 0.5 mL contains 5 mg naloxone hydrochloride (equivalent to 4.5 mg naloxone), 4.17 mg sodium chloride, hydrochloric acid to adjust pH, and water for injection. Structural formula for naloxone hydrochloride

12. CLINICAL PHARMACOLOGY 12.1 Mechanism of Action Naloxone hydrochloride is an opioid antagonist that antagonizes opioid effects by competing for the same receptor sites. Naloxone hydrochloride reverses the effects of opioids, including respiratory depression, sedation, and hypotension. Also, it can reverse the psychotomimetic and dysphoric effects of agonist-antagonists such as pentazocine.

12.2 Pharmacodynamics When naloxone hydrochloride is administered intravenously, the onset of action is generally apparent within two minutes. The time to onset of action is shorter for intravenous compared to subcutaneous or intramuscular routes of administration. The duration of action is dependent upon the dose and route of administration of naloxone hydrochloride.

12.3 Pharmacokinetics In a pharmacokinetic study of 14 healthy adults, a single intramuscular injection of 5 mg ZIMHI in a single-dose pre-filled syringe in a delivery device provides significantly higher C max and AUC compared to a single intramuscular injection of 2 mg naloxone hydrochloride (1mg /1mL). Naloxone plasma concentration versus time profiles are shown in Figure 1. The pharmacokinetic parameters of naloxone in plasma are shown in Table 1. Table 1: Mean Pharmacokinetic Parameters (CV%) for Naloxone Following a Single Intramuscular Injection of 5 mg ZIMHI ® ( n aloxone HCl) and a Single Intramuscular Injection of 2 mg Naloxone HCl in Healthy Subjects Parameter Intramuscular Injection of 5 mg ZIMHI (N = 14) Intramuscular Injection of 2 mg Naloxone HCl (N = 14) T max (h)* 0.25 (0.17, 0.52) 0.25 (0.05, 3.00) C max (ng/mL) 17.2 (44) 3.58 (58.1) AUC 0-t (ng.h/mL) 26.2 (21.5) 9.43 (23.8) AUC 0-inf (ng.h/mL) 26.6 (21.2) 9.97 (22.6) AUC 0-0.04h (ng.h/mL) 0.02 (208) 0.01 (164) AUC 0-0.08h (ng.h/mL) 0.15 (117) 0.04 (128) T 1/2 (h) 1.50 (15.2) 1.86 (28.9) *t max reported as median (minimum, maximum) Figure 1 Mean ± SD Plasma Concentration of Naloxone, (a) 0- 30 min and (b) 0-12 h Following a Single Intramuscular Administration of 5 mg ZIMHI and a Single Intramuscular Administration of 2 mg Naloxone HCl a) b) Distribution Following parenteral administration, naloxone is distributed in the body and readily crosses the placenta. Plasma protein binding occurs but is relatively weak. Plasma albumin is the major binding constituent, but significant binding of naloxone also occurs to plasma constituents other than albumin. It is not known whether naloxone is excreted into human milk. Elimination Following a single 5 mg/0.5 mL mg ZIMHI injection, the mean plasma half-life of naloxone in healthy adults was 1.50 hours with values for individual subjects ranging from 1.18 to 1.87 hours. In a neonatal study of naloxone injection, the mean (± SD) plasma half-life was observed to be 3.1 (± 0.5) hours. Metabolism Naloxone hydrochloride is metabolized in the liver, primarily by glucuronide conjugation with naloxone-3-glucoronide as the major metabolite. Excretion After an oral or intravenous dose, about 25-40% of naloxone is excreted as metabolites in urine within 6 hours, about 50% in 24 hours, and 60-70% in 72 hours. Figure 1 Mean ± SD Plasma Concentration of Naloxone, (a) 0-30 min and (b) 0-12 h Following a Single Intramuscular Administration of 5 mg ZIMHI and a Single Intramuscular Administration of 2 mg Naloxo Mean ± SD Plasma Concentration of Naloxone, (a) 0-1 h and (b) 0-12 h Following Intramuscular/Subcutaneous Administration Using ZIMHITM

Naloxone hydrochloride is an opioid antagonist that antagonizes opioid effects by competing for the same receptor sites. Naloxone hydrochloride reverses the effects of opioids, including respiratory depression, sedation, and hypotension. Also, it can reverse the psychotomimetic and dysphoric effects of agonist-antagonists such as pentazocine.

When naloxone hydrochloride is administered intravenously, the onset of action is generally apparent within two minutes. The time to onset of action is shorter for intravenous compared to subcutaneous or intramuscular routes of administration. The duration of action is dependent upon the dose and route of administration of naloxone hydrochloride.

In a pharmacokinetic study of 14 healthy adults, a single intramuscular injection of 5 mg ZIMHI in a single-dose pre-filled syringe in a delivery device provides significantly higher C max and AUC compared to a single intramuscular injection of 2 mg naloxone hydrochloride (1mg /1mL). Naloxone plasma concentration versus time profiles are shown in Figure 1. The pharmacokinetic parameters of naloxone in plasma are shown in Table 1. Table 1: Mean Pharmacokinetic Parameters (CV%) for Naloxone Following a Single Intramuscular Injection of 5 mg ZIMHI ® ( n aloxone HCl) and a Single Intramuscular Injection of 2 mg Naloxone HCl in Healthy Subjects Parameter Intramuscular Injection of 5 mg ZIMHI (N = 14) Intramuscular Injection of 2 mg Naloxone HCl (N = 14) T max (h)* 0.25 (0.17, 0.52) 0.25 (0.05, 3.00) C max (ng/mL) 17.2 (44) 3.58 (58.1) AUC 0-t (ng.h/mL) 26.2 (21.5) 9.43 (23.8) AUC 0-inf (ng.h/mL) 26.6 (21.2) 9.97 (22.6) AUC 0-0.04h (ng.h/mL) 0.02 (208) 0.01 (164) AUC 0-0.08h (ng.h/mL) 0.15 (117) 0.04 (128) T 1/2 (h) 1.50 (15.2) 1.86 (28.9) *t max reported as median (minimum, maximum) Figure 1 Mean ± SD Plasma Concentration of Naloxone, (a) 0- 30 min and (b) 0-12 h Following a Single Intramuscular Administration of 5 mg ZIMHI and a Single Intramuscular Administration of 2 mg Naloxone HCl a) b) Distribution Following parenteral administration, naloxone is distributed in the body and readily crosses the placenta. Plasma protein binding occurs but is relatively weak. Plasma albumin is the major binding constituent, but significant binding of naloxone also occurs to plasma constituents other than albumin. It is not known whether naloxone is excreted into human milk. Elimination Following a single 5 mg/0.5 mL mg ZIMHI injection, the mean plasma half-life of naloxone in healthy adults was 1.50 hours with values for individual subjects ranging from 1.18 to 1.87 hours. In a neonatal study of naloxone injection, the mean (± SD) plasma half-life was observed to be 3.1 (± 0.5) hours. Metabolism Naloxone hydrochloride is metabolized in the liver, primarily by glucuronide conjugation with naloxone-3-glucoronide as the major metabolite. Excretion After an oral or intravenous dose, about 25-40% of naloxone is excreted as metabolites in urine within 6 hours, about 50% in 24 hours, and 60-70% in 72 hours. Figure 1 Mean ± SD Plasma Concentration of Naloxone, (a) 0-30 min and (b) 0-12 h Following a Single Intramuscular Administration of 5 mg ZIMHI and a Single Intramuscular Administration of 2 mg Naloxo Mean ± SD Plasma Concentration of Naloxone, (a) 0-1 h and (b) 0-12 h Following Intramuscular/Subcutaneous Administration Using ZIMHITM

, Mutagenesis, Impairment of Fertility Carcinogenesis Long-term animal studies to evaluate the carcinogenic potential of naloxone have not been completed. Mutagenesis Naloxone was weakly positive in the Ames mutagenicity and in the in vitro human lymphocyte chromosome aberration test but was negative in the in vitro Chinese hamster V79 cell HGPRT mutagenicity assay and in the in vivo rat bone marrow chromosome aberration study. Impairment of Fertility Reproduction studies conducted in mice and rats at doses 4-times and 8-times, respectively, the dose of 10 mg/day given to a 50 kg human (when based on surface area or mg/m 2 ), demonstrated no adverse effect of naloxone hydrochloride on fertility.

Store ZIMHI in the outer case provided. Store below 77 o F (25 o C). Excursions permitted up to 104 o F (40 o C). Do Not freeze or expose to excessive heat above 104 o F (40 o C). Protect from light. Prior to a medical emergency (during storage), periodically visually inspect ZIMHI through the viewing window on the device. If the solution is discolored yellow or brown color, cloudy, or contains particles, replace ZIMHI with a new one.