نالترکسون هیدروکلراید و بوپروپیون هیدروکلراید

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی رفتار و افکار خودکشی: از نظر افسردگی یا افکار خودکشی نظارت کنید. در صورت بروز علائم، CONTRAVE را قطع کنید. (5.1) عوارض جانبی عصبی روانپزشکی در طول ترک سیگار: گزارش‌های پس از بازاریابی از عوارض جانبی جدی یا بالینی مهم عصبی روانپزشکی شامل تغییرات خلقی (از جمله افسردگی و شیدایی)، روان پریشی، توهم، پارانویا، هذیان، افکار قتل، پرخاشگری، خصومت، تحریک، اضطراب و هراس، و همچنین افکار خودکشی، اقدام به خودکشی و تکمیل شده است. بیمارانی که CONTRAVE مصرف می کنند را برای بروز چنین علائمی مشاهده کنید و به آنها آموزش دهید که در صورت بروز چنین عوارض جانبی، مصرف CONTRAVE را قطع کنند و با ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی تماس بگیرند. (5.2) خطر تشنج ممکن است با رعایت برنامه دوز توصیه شده و اجتناب از مصرف همزمان با وعده غذایی پرچرب به حداقل برسد. (5.3) افزایش فشار خون و ضربان قلب: فشار خون و ضربان قلب را در همه بیماران، به ویژه بیماران قلبی یا عروقی مغز، کنترل کنید. (5.5) سمیت کبدی: موارد هپاتیت و اختلال عملکرد کبدی قابل توجه با مواجهه با نالترکسون مشاهده شده است. (5.7) گلوکوم زاویه بسته: گلوکوم زاویه بسته در بیمارانی که زوایای آناتومیک باریک درمان نشده با داروهای ضد افسردگی درمان شده اند رخ داده است. (5.9) استفاده از داروهای ضد دیابت: کاهش وزن ممکن است باعث هیپوگلیسمی شود. قند خون را کنترل کنید. (5.10)

5.1 رفتار و افکار خودکشی CONTRAVE حاوی بوپروپیون، یک مهارکننده بازجذب دوپامین و نوراپی نفرین است که مشابه برخی از داروهای مورد استفاده برای درمان افسردگی است. بنابراین، اقدامات احتیاطی زیر در مورد این محصولات باید هنگام درمان بیماران با CONTRAVE در نظر گرفته شود. بیماران مبتلا به اختلال افسردگی اساسی، اعم از بزرگسالان و کودکان، ممکن است بدتر شدن افسردگی خود و/یا ظهور افکار و رفتار خودکشی (خودکشی) یا تغییرات غیرعادی در رفتار را تجربه کنند، چه از داروهای ضد افسردگی استفاده کنند یا نه، و این خطر ممکن است تا زمان بهبودی قابل توجه ادامه یابد. خودکشی یک خطر شناخته شده افسردگی و برخی دیگر از اختلالات روانپزشکی است و این اختلالات خود قوی ترین پیش بینی کننده خودکشی هستند. این نگرانی طولانی مدت وجود داشته است که داروهای ضد افسردگی ممکن است در القای بدتر شدن افسردگی و ظهور خودکشی در برخی از بیماران در مراحل اولیه درمان نقش داشته باشند. در کارآزمایی‌های بالینی کنترل‌شده با دارونما با CONTRAVE برای درمان چاقی در بیماران بزرگسال، هیچ اقدام به خودکشی یا اقدام به خودکشی در مطالعات تا 56 هفته با CONTRAVE (معادل دوزهای 360 میلی‌گرم بوپروپیون در روز) گزارش نشد. در همین مطالعات، افکار خودکشی توسط 3 (0.20٪) از 1515 بیمار تحت درمان با دارونما در مقایسه با 1 (0.03٪) از 3239 درمان شده با CONTRAVE گزارش شد. تجزیه و تحلیل تلفیقی از کارآزمایی‌های کوتاه‌مدت کنترل‌شده با دارونما در مورد داروهای ضدافسردگی (مهارکننده‌های انتخابی بازجذب سروتونین [SSRIs] و دیگران) نشان می‌دهد که این داروها خطر تفکر و رفتار خودکشی (خودکشی) را در کودکان، نوجوانان و بزرگسالان جوان (سنین 18 تا 24 سال) با اختلالات افسردگی اساسی (MDDD) و سایر اختلالات افسردگی اساسی افزایش می‌دهند. کارآزمایی‌های بالینی کوتاه‌مدت افزایش خطر خودکشی با داروهای ضد افسردگی را در مقایسه با دارونما در بزرگسالان بالای 24 سال نشان نداد. کاهش با داروهای ضد افسردگی در مقایسه با دارونما در بزرگسالان 65 سال و بالاتر وجود داشت. CONTRAVE برای استفاده در بیماران اطفال تایید نشده است. تجزیه و تحلیل های تلفیقی از کارآزمایی های کنترل شده با دارونما در مورد داروهای ضد افسردگی در کودکان و نوجوانان مبتلا به MDD، اختلال وسواس فکری-اجباری (OCD) یا سایر اختلالات روانپزشکی شامل 24 کارآزمایی کوتاه مدت از 9 داروی ضد افسردگی در بیش از 4400 بیمار بود. تجزیه و تحلیل های تلفیقی از کارآزمایی های کنترل شده با دارونما در بزرگسالان مبتلا به MDD یا سایر اختلالات روانپزشکی شامل 295 کارآزمایی کوتاه مدت (مدت متوسط ​​دو ماه) از 11 داروی ضد افسردگی در بیش از 77000 بیمار بود. تنوع قابل توجهی در خطر خودکشی در بین داروها وجود داشت، اما تقریباً برای همه داروهای مورد مطالعه تمایل به افزایش در بیماران جوان‌تر وجود داشت. تفاوت در خطر مطلق خودکشی در نشانه های مختلف وجود داشت که بیشترین میزان بروز در MDD بود. تفاوت خطر (دارو در مقابل دارونما)، با این حال، در طبقات سنی و در بین نشانه ها نسبتاً پایدار بود. این تفاوت های خطر (تفاوت دارو و دارونما در تعداد موارد خودکشی به ازای هر 1000 بیمار درمان شده) در جدول 2 ارائه شده است. جدول 2. تفاوت خطر در تعداد موارد خودکشی بر اساس گروه سنی در کارآزمایی‌های تلفیقی کنترل‌شده با دارونما در مورد داروهای ضدافسردگی در افراد اطفال و بزرگسالان محدوده سنی دارو-دارونما تفاوت در تعداد موارد خودکشی به ازای هر 1000 بیمار درمان‌شده 284 مورد دیگر در مقایسه با 181 مورد دیگر در مقایسه با 181 مورد دیگر به مکان افزایش می‌یابد. کاهش در مقایسه با دارونما 25 به 64 1 مورد کمتر ≥65 6 کمتر موارد هیچ خودکشی در هیچ یک از کارآزمایی های ضد افسردگی کودکان رخ نداد. در کارآزمایی‌های ضد افسردگی بزرگسالان، خودکشی وجود داشت، اما تعداد آنها برای رسیدن به نتیجه‌ای در مورد تأثیر دارو بر خودکشی کافی نبود. ناشناخته است که آیا خطر خودکشی به مصرف طولانی‌مدت، یعنی بیش از چندین ماه گسترش می‌یابد. با این حال، شواهد قابل توجهی از کارآزمایی‌های کنترل‌شده با دارونما در بزرگسالان مبتلا به افسردگی وجود دارد که نشان می‌دهد استفاده از داروهای ضد افسردگی می‌تواند عود افسردگی را به تاخیر بیندازد. همه بیماران تحت درمان با داروهای ضد افسردگی برای هر نشانه ای باید به طور مناسب تحت نظر قرار گیرند و از نظر بدتر شدن بالینی، خودکشی، و تغییرات غیرعادی در رفتار، به ویژه در طول چند ماه اولیه دوره درمان دارویی، یا در زمان هایی که تغییر دوز، افزایش یا کاهش می یابد، از نزدیک تحت نظر قرار گیرند. این هشدار در مورد CONTRAVE اعمال می شود زیرا یکی از اجزای آن، بوپروپیون، عضوی از یک کلاس ضد افسردگی است. علائم زیر، اضطراب، بی قراری، حملات پانیک، بی خوابی، تحریک پذیری، خصومت، پرخاشگری، تکانشگری، آکاتیزیا (بی قراری روانی حرکتی)، هیپومانیا و شیدایی در بیماران بزرگسال و کودکی که با داروهای ضد افسردگی برای اختلال افسردگی اساسی و همچنین برای سایر نشانه های روانپزشکی درمان می شوند گزارش شده است. اگرچه ارتباط علی بین ظهور چنین علائمی و یا بدتر شدن افسردگی و/یا ظهور تکانه های خودکشی ثابت نشده است، نگرانی وجود دارد که چنین علائمی ممکن است پیش سازهای خودکشی در حال ظهور باشد. تغییر رژیم درمانی، از جمله قطع احتمالی دارو، در بیمارانی که افسردگی آنها به طور مداوم بدتر است، یا افرادی که خودکشی اضطراری یا علائمی را تجربه می کنند که ممکن است مقدماتی برای بدتر شدن افسردگی یا خودکشی باشد، باید مد نظر قرار گیرد، به خصوص اگر این علائم شدید، در شروع ناگهانی باشند، یا بخشی از بیمار نباشند. علائم خانواده ها و مراقبین بیماران تحت درمان با داروهای ضد افسردگی برای اختلال افسردگی اساسی یا سایر نشانه ها، اعم از روانپزشکی و غیر روانپزشکی، باید در مورد نیاز به نظارت بر بیماران از نظر بروز اضطراب، بی قراری، تحریک پذیری، تغییرات غیرعادی در رفتار، و سایر علائمی که در بالا توضیح داده شد، و همچنین بروز و بروز چنین گزارشی به خودآگاهی آگاه شوند. علائم بلافاصله به ارائه دهندگان مراقبت های بهداشتی. چنین نظارتی باید شامل مشاهده روزانه توسط خانواده ها و مراقبان باشد. نسخه های CONTRAVE باید برای کمترین مقدار قرص مطابق با مدیریت خوب بیمار نوشته شود تا خطر مصرف بیش از حد را کاهش دهد.

5.2 عوارض جانبی عصبی و خطر خودکشی در درمان ترک سیگار CONTRAVE برای درمان ترک سیگار تایید نشده است، اما عوارض جانبی عصبی روانپزشکی جدی در بیمارانی که بوپروپیون را برای ترک سیگار مصرف می کنند گزارش شده است. این گزارش های پس از بازاریابی شامل تغییرات خلق و خوی (شامل افسردگی و شیدایی)، روان پریشی، توهم، پارانویا، هذیان، افکار قتل، پرخاشگری، خصومت، بی قراری، اضطراب، و هراس، و همچنین افکار خودکشی، اقدام به خودکشی و خودکشی کامل می شود (5.1). برخی از بیمارانی که سیگار را ترک کردند ممکن است علائم ترک نیکوتین، از جمله خلق و خوی افسرده را تجربه کرده باشند. افسردگی، به ندرت شامل افکار خودکشی، در افراد سیگاری که بدون دارو اقدام به ترک سیگار کرده اند، گزارش شده است. با این حال، برخی از این عوارض جانبی در بیمارانی که بوپروپیون مصرف می کردند و به سیگار کشیدن ادامه می دادند، رخ داد. عوارض جانبی عصبی روانپزشکی در بیماران بدون و با بیماری روانپزشکی از قبل موجود رخ داده است. برخی از بیماران بدتر شدن بیماری های روانپزشکی خود را تجربه کردند. بیماران را از نظر بروز عوارض عصبی-روانی تحت نظر قرار دهید. به بیماران و مراقبین توصیه کنید که در صورت مشاهده بی قراری، خلق افسرده، یا تغییراتی در رفتار یا تفکری که برای بیمار عادی نیست، یا اگر بیمار افکار خودکشی یا رفتار خودکشی داشته باشد، بیمار باید مصرف CONTRAVE را قطع کند و فوراً با ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی تماس بگیرد. در بسیاری از موارد پس از بازاریابی، رفع علائم پس از قطع بوپروپیون گزارش شد. با این حال، علائم در برخی موارد باقی می‌ماند، بنابراین، نظارت مداوم و مراقبت‌های حمایتی باید تا رفع علائم انجام شود. افسردگی، خودکشی، اقدام به خودکشی و افکار خودکشی در تجربه پس از بازاریابی با نالترکسون مورد استفاده در درمان وابستگی به مواد افیونی گزارش شده است. هیچ رابطه علی ثابت نشده است.

5.3 تشنج بوپروپیون، جزء CONTRAVE، می تواند باعث تشنج شود. خطر تشنج وابسته به دوز است. بروز تشنج در بیماران دریافت کننده CONTRAVE در کارآزمایی های بالینی تقریباً 0.1٪ در مقابل 0٪ در دارونما بود. در بیمارانی که در حین درمان با CONTRAVE دچار تشنج می شوند، CONTRAVE باید قطع شود و مجدداً شروع نشود. خطر تشنج همچنین به عوامل بیمار، موقعیت های بالینی و داروهای همزمان که آستانه تشنج را کاهش می دهند، مرتبط است. این خطرات را قبل از شروع درمان با CONTRAVE در نظر بگیرید. CONTRAVE در بیماران مبتلا به اختلال تشنج، تشخیص فعلی یا قبلی بی‌اشتهایی عصبی یا پرخوری عصبی، یا قطع ناگهانی الکل، بنزودیازپین‌ها، باربیتورات‌ها و داروهای ضدصرع منع مصرف دارد. هنگام تجویز CONTRAVE برای بیماران دارای عوامل مستعد کننده ای که ممکن است خطر تشنج را افزایش دهند، باید احتیاط کرد: سابقه ضربه به سر یا تشنج قبلی، سکته مغزی شدید، ناهنجاری شریانی وریدی، تومور یا عفونت سیستم عصبی مرکزی، یا اختلالات متابولیک (مانند هیپوگلیسمی، هیپوناترمی، نارسایی شدید کبدی، و هیپوکسی) استفاده بیش از حد از الکل یا داروهای آرام بخش، اعتیاد به کوکائین یا داروهای محرک، یا ترک اعتیاد در بیماران دیابتی یا بیماران دیابتی/محرک. داروهایی (سولفونیل اوره و مگلیتینیدها) که ممکن است باعث هیپوگلیسمی شوند تجویز همزمان داروهایی که ممکن است آستانه تشنج را کاهش دهند، از جمله سایر محصولات بوپروپیون، داروهای ضد روان پریشی، ضد افسردگی های سه حلقه ای، تئوفیلین، استروئیدهای سیستمیک توصیه هایی برای کاهش خطر تشنج: تجربه بالینی با بوپروپیون نشان می دهد که خطر تشنج ممکن است با رعایت توصیه های دوز توصیه شده به حداقل برسد [به دوز و نحوه تجویز (2) مراجعه کنید]، به ویژه: مجموع دوز روزانه CONTRAVE از 360 میلی گرم جزء بوپروپیون تجاوز نمی کند (یعنی چهار قرص در روز) دوز روزانه در دوزهای منقسم (دو بار در روز) تجویز می شود و دوز به تدریج افزایش می یابد و بیش از دو قرص در یک زمان مصرف نمی شود. (12.3) ] اگر یک دوز باشد بیمار باید تا دوز برنامه ریزی شده بعدی صبر کند تا برنامه دوز معمولی را از سر بگیرد. در صورت نیاز به درمان مزمن مواد افیونی، درمان CONTRAVE باید متوقف شود. در بیمارانی که نیاز به درمان متناوب با مواد افیونی دارند، درمان CONTRAVE باید به طور موقت قطع شود و ممکن است به دوزهای کمتری از مواد افیونی نیاز باشد. پس از قطع درمان CONTRAVE باید به بیماران هشدار داده شود که ممکن است حتی در دوزهای پایین تر به مواد افیونی حساس تر باشند. تلاش بیمار برای غلبه بر هرگونه محاصره مواد افیونی نالترکسون با تجویز مقادیر زیادی از مواد افیونی اگزوژن بسیار خطرناک است و ممکن است منجر به مصرف بیش از حد کشنده یا مسمومیت با مواد افیونی تهدید کننده زندگی شود (به عنوان مثال، ایست تنفسی، فروپاشی گردش خون). باید به بیماران از عواقب جدی تلاش برای غلبه بر محاصره مواد افیونی گفته شود. خروج رسوبی مواد افیونی: علائم ترک خود به خودی مواد افیونی، که با قطع مصرف مواد افیونی در یک فرد وابسته همراه است، ناراحت کننده است، اما به طور کلی تصور نمی شود که شدید باشد یا نیاز به بستری شدن در بیمارستان داشته باشد. با این حال، هنگامی که ترک به طور ناگهانی تسریع شود، سندرم ترک ناشی از آن می تواند به اندازه ای شدید باشد که نیاز به بستری شدن در بیمارستان داشته باشد. برای جلوگیری از وقوع قطع سریع در بیماران وابسته به مواد افیونی یا تشدید علائم ترک تحت بالینی از قبل موجود، بیماران وابسته به مواد افیونی، از جمله آنهایی که برای وابستگی به الکل تحت درمان قرار می گیرند، باید قبل از شروع درمان CONTRAVE فاقد مواد افیونی (از جمله ترامادول) باشند. یک فاصله زمانی بدون مواد افیونی حداقل 7 تا 10 روز برای بیمارانی که قبلاً به مواد افیونی کوتاه اثر وابسته بودند توصیه می شود و آن دسته از بیمارانی که از بوپرنورفین یا متادون در حال گذار هستند ممکن است به مدت دو هفته نیاز داشته باشند. بیماران باید از خطرات مرتبط با ترک سریع دارو آگاه شوند و تشویق شوند تا گزارش دقیقی از آخرین مصرف مواد افیونی ارائه دهند.

5.5 افزایش فشار خون و ضربان قلب CONTRAVE می تواند باعث افزایش فشار خون سیستولیک و/یا دیاستولیک و همچنین افزایش ضربان قلب در حالت استراحت شود. در عمل بالینی با سایر محصولات حاوی بوپروپیون، فشار خون بالا، در برخی موارد شدید و نیاز به درمان حاد، گزارش شده است. اهمیت بالینی افزایش فشار خون و ضربان قلب مشاهده شده با درمان CONTRAVE مشخص نیست، به ویژه برای بیماران مبتلا به بیماری های قلبی و عروقی مغز، زیرا بیماران با سابقه انفارکتوس میوکارد یا سکته مغزی در 6 ماه گذشته، آریتمی های تهدید کننده زندگی، یا نارسایی احتقانی قلب از درمان های سه گانه CONTRAVE حذف شدند. فشار خون و نبض باید قبل از شروع درمان با CONTRAVE اندازه گیری شود و باید در فواصل منظم مطابق با روش معمول بالینی، به ویژه در بیماران مبتلا به فشار خون کنترل شده قبل از درمان، کنترل شود [دوز و نحوه تجویز (2.1) را ببینید]. CONTRAVE نباید به بیماران مبتلا به فشار خون بالا کنترل نشده داده شود [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید]. در میان بیماران تحت درمان با CONTRAVE در کارآزمایی‌های بالینی کنترل‌شده با دارونما، میانگین فشار خون سیستولیک و دیاستولیک تقریباً 1 میلی‌متر جیوه بیشتر از سطح پایه در هفته‌های 4 و 8 بود، مشابه با شروع هفته 12، و تقریباً 1 میلی‌متر جیوه کمتر از سطح پایه بین هفته‌های 24 و 56 بود. در مقابل، در بین بیماران تحت درمان با دارونما، میانگین فشار خون تقریباً 2 تا 3 میلی‌متر جیوه کمتر از سطح پایه در همان مقاطع زمانی بود که تفاوت‌های آماری معنی‌داری را بین گروه‌ها در هر ارزیابی در این دوره نشان داد. بیشترین میانگین تفاوت بین گروه‌ها در طول 12 هفته اول مشاهده شد (تفاوت درمان 1.8+ تا 2.4+ میلی‌متر جیوه سیستولیک، همه P<0.001؛ +1.7 تا +2.1 میلی‌متر جیوه دیاستولیک، همه P<0.001). برای ضربان قلب، در هر دو هفته 4 و 8، میانگین ضربان قلب در گروه CONTRAVE در مقایسه با گروه دارونما از نظر آماری به طور قابل توجهی بالاتر بود (2.1 bpm). در هفته 52، تفاوت بین گروه ها 1.7+ bpm بود (0.001>p). در یک مطالعه فرعی پایش فشار خون سرپایی بر روی 182 بیمار، میانگین تغییر فشار خون سیستولیک از سطح پایه پس از 52 هفته درمان برای گروه CONTRAVE 0.2- میلی‌متر جیوه و برای گروه دارونما 2.8- میلی‌متر جیوه بود (تفاوت درمان، 2.6+ میلی‌متر جیوه، p=0.08). میانگین تغییر فشار خون دیاستولیک +0.8 میلی‌متر جیوه برای گروه CONTRAVE و 2.1- میلی‌متر جیوه برای گروه دارونما بود (تفاوت درمان، 2.9+ میلی‌متر جیوه، 0.004=p). درصد بیشتری از افراد در گروه CONTRAVE در مقایسه با گروه دارونما، واکنش‌های نامطلوب مربوط به فشار خون یا ضربان قلب داشتند (به ترتیب 6.3 درصد در مقابل 4.2 درصد)، که عمدتاً به واکنش‌های جانبی فشار خون بالا/افزایش فشار خون مربوط می‌شد (به ترتیب 5.9 درصد در مقابل 4.0 درصد). این حوادث در هر دو بیماران با و بدون شواهدی از فشار خون قبلی مشاهده شد. در یک کارآزمایی که افراد مبتلا به دیابت را مورد بررسی قرار داد، 12.0٪ از بیماران در گروه CONTRAVE و 6.5٪ در گروه دارونما یک واکنش جانبی مرتبط با فشار خون داشتند.

5.6 واکنش های آلرژیک واکنش های آنافیلاکتوئید/آنافیلاکتیک با علائمی مانند خارش، کهیر، آنژیوادم و تنگی نفس که نیاز به درمان دارویی دارند در کارآزمایی های بالینی بوپروپیون گزارش شده است. علاوه بر این، گزارش‌های نادری از اریتم مولتی‌فرم، سندرم استیونز-جانسون و شوک آنافیلاکتیک مرتبط با بوپروپیون پس از بازاریابی وجود دارد. در صورت بروز واکنش آلرژیک یا آنافیلاکتوئید/آنافیلاکتیک (مانند بثورات پوستی، خارش، کهیر، درد قفسه سینه، ادم، یا تنگی نفس) به بیماران دستور دهید که CONTRAVE را قطع کنند و با ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی مشورت کنند. آرترالژی، میالژی، تب همراه با بثورات پوستی، و سایر علائم حاکی از افزایش حساسیت تاخیری در ارتباط با بوپروپیون گزارش شده است. این علائم ممکن است شبیه بیماری سرم باشد.

5.7 سمیت کبدی مواردی از هپاتیت و اختلال عملکرد کبدی قابل توجه در ارتباط با قرار گرفتن در معرض نالترکسون در طول کارآزمایی‌های بالینی نالترکسون و در گزارش‌های پس از بازاریابی برای بیمارانی که از نالترکسون استفاده می‌کردند مشاهده شد. افزایش گذرا و بدون علامت ترانس آمیناز کبدی نیز مشاهده شد. هنگامی که بیماران با ترانس آمینازهای بالا مراجعه می کردند، اغلب علل بالقوه مسبب یا کمک کننده دیگری شناسایی می شد، از جمله بیماری کبدی الکلی از قبل موجود، عفونت هپاتیت B و/یا C، و استفاده همزمان از سایر داروهای بالقوه کبدی. اگرچه اختلال عملکرد کبدی قابل توجه بالینی به طور معمول به عنوان تظاهرات ترک مواد افیونی شناخته نمی شود، ترک مواد افیونی که به طور ناگهانی ایجاد می شود ممکن است منجر به عواقب سیستمیک، از جمله آسیب حاد کبدی شود. به بیماران باید در مورد خطر آسیب کبدی هشدار داده شود و در صورت مشاهده علائم هپاتیت حاد به دنبال مراقبت های پزشکی باشند. در صورت بروز علائم و/یا علائم هپاتیت حاد، مصرف CONTRAVE باید قطع شود. در کارآزمایی‌های بالینی CONTRAVE، هیچ موردی از افزایش ترانس آمینازها بیش از سه برابر حد بالای طبیعی (ULN) همراه با افزایش بیلی روبین بیش از دو برابر ULN وجود نداشت.

5.8 فعال سازی مانیا بوپروپیون، جزء CONTRAVE، دارویی است که برای درمان افسردگی استفاده می شود. درمان ضد افسردگی می تواند یک دوره شیدایی، مختلط یا هیپومانیک را تسریع کند. به نظر می رسد این خطر در بیماران مبتلا به اختلال دوقطبی یا افرادی که دارای عوامل خطر اختلال دوقطبی هستند، افزایش می یابد. قبل از شروع CONTRAVE، بیماران را از نظر سابقه اختلال دوقطبی و وجود عوامل خطر برای اختلال دوقطبی (مانند سابقه خانوادگی اختلال دوقطبی، خودکشی یا افسردگی) غربال کنید. CONTRAVE برای استفاده در درمان افسردگی دوقطبی تایید نشده است. در کارآزمایی‌های بالینی که اثرات CONTRAVE را در بیماران چاق ارزیابی می‌کنند، هیچ فعال‌سازی شیدایی یا هیپومانیا گزارش نشده است. با این حال، بیمارانی که داروهای ضد افسردگی دریافت می کردند و بیمارانی که سابقه اختلال دوقطبی یا بستری شدن اخیر در بیمارستان به دلیل بیماری روانپزشکی داشتند، از آزمایشات بالینی CONTRAVE حذف شدند.

5.9 گلوکوم زاویه بسته اتساع مردمک که به دنبال استفاده از بسیاری از داروهای ضد افسردگی از جمله بوپروپیون، جزء CONTRAVE رخ می دهد، ممکن است باعث حمله زاویه بسته در یک بیمار با زوایای آناتومیک باریک شود که ایریدکتومی اختراعی ندارد.

5.10 خطر بالقوه هیپوگلیسمی در بیماران مبتلا به دیابت نوع 2 در درمان ضد دیابت کاهش وزن ممکن است خطر هیپوگلیسمی را در بیماران مبتلا به دیابت نوع 2 که تحت درمان با انسولین و/یا مواد ترشح کننده انسولین (مانند سولفونیل اوره) هستند، افزایش دهد. اندازه گیری سطح گلوکز خون قبل از شروع CONTRAVE و در طول درمان CONTRAVE در بیماران مبتلا به دیابت نوع 2 توصیه می شود. کاهش دوز دارو برای داروهای ضد دیابت که وابسته به گلوکز نیستند باید در نظر گرفته شود تا خطر هیپوگلیسمی کاهش یابد. اگر بیمار پس از شروع CONTRAVE دچار هیپوگلیسمی شود، باید تغییرات مناسبی در رژیم داروهای ضد دیابت ایجاد شود.

MAOI ها: در صورت مصرف همزمان، خطر واکنش های فشار خون افزایش می یابد. (7.1) داروهای متابولیزه شده توسط CYP2D6: بوپروپیون CYP2D6 را مهار می‌کند و می‌تواند غلظت داروهای ضد افسردگی (مانند مهارکننده‌های انتخابی بازجذب سروتونین و بسیاری از داروهای سه حلقه‌ای)، داروهای ضد روان‌پریشی (مانند هالوپریدول، ریسپریدون و تیوریدازین)، مسدودکننده‌های بتا (مثلاً آنتی‌هی1 سی‌سی‌ر) را افزایش دهد. پروپافنون و فلکائینید). کاهش دوز را هنگام استفاده با CONTRAVE در نظر بگیرید. (7.3) دیگوکسین: ممکن است سطح دیگوکسین پلاسما را کاهش دهد. سطح دیگوکسین را کنترل کنید. (7.3) درمان همزمان با مهارکننده‌های CYP2B6 (مانند تیکلوپیدین یا کلوپیدوگرل) می‌تواند قرار گرفتن در معرض بوپروپیون را افزایش دهد. هنگامی که با مهارکننده های CYP2B6 مصرف می شود، از یک قرص دو بار در روز تجاوز نکنید. (2.5، 7.4) القاء کننده های CYP2B6 (به عنوان مثال، ریتوناویر، لوپیناویر، افاویرنز، کاربامازپین، فنوباربیتال و فنی توئین) ممکن است با کاهش قرار گرفتن در معرض بوپروپیون، کارایی را کاهش دهند، از مصرف همزمان خودداری کنند. ( 7.4 ) داروهایی که آستانه تشنج را کاهش می دهند: با احتیاط دوز را منع کنید. (5.3، 7.5) داروهای دوپامینرژیک (لوودوپا و آمانتادین): در صورت استفاده همزمان با CONTRAVE، سمیت CNS ممکن است رخ دهد. (7.6) تداخلات آزمایش دارو و آزمایشگاه: CONTRAVE می تواند نتایج آزمایش ادرار مثبت کاذب را برای آمفتامین ها ایجاد کند. (7.8)

7.1 مهارکننده های مونوآمین اکسیداز (MAOI) استفاده همزمان از MAOI و بوپروپیون منع مصرف دارد. بوپروپیون جذب مجدد دوپامین و نوراپی نفرین را مهار می کند و در صورت استفاده همزمان با داروهایی که جذب مجدد دوپامین یا نوراپی نفرین را نیز مهار می کنند، از جمله MAOIها، می تواند خطر واکنش های فشار خون را افزایش دهد. مطالعات روی حیوانات نشان می دهد که سمیت حاد بوپروپیون توسط فنلزین MAOI افزایش می یابد. بین قطع MAOI و شروع درمان با CONTRAVE باید حداقل 14 روز فاصله باشد. برعکس، باید حداقل 14 روز پس از قطع CONTRAVE قبل از شروع MAOI زمان داده شود [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید].

7.2 داروهای ضددرد اپیوئیدی بیمارانی که CONTRAVE مصرف می کنند ممکن است از درمان با داروهای حاوی مواد افیونی مانند داروهای ضد سرفه و سرماخوردگی، داروهای ضد اسهال و مسکن های اپیوئیدی به طور کامل سود نبرند. در بیمارانی که به درمان متناوب مواد افیونی نیاز دارند، درمان CONTRAVE باید به طور موقت قطع شود و دوز مواد افیونی نباید بالاتر از دوز استاندارد افزایش یابد. CONTRAVE ممکن است پس از قطع مصرف مزمن مواد افیونی به مدت 7 تا 10 روز با احتیاط مورد استفاده قرار گیرد تا از تند شدن قطع مصرف جلوگیری شود [به موارد منع مصرف (4) و هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید. در طول مطالعات بالینی CONTRAVE، استفاده همزمان از داروهای شبه افیونی یا شبه افیونی، از جمله مسکن ها یا ضد سرفه، حذف شد.

7.3 احتمال تأثیر CONTRAVE بر سایر داروهای متابولیزه شده توسط CYP2D6 در یک مطالعه بالینی، CONTRAVE (32 میلی گرم نالترکسون/360 میلی گرم بوپروپیون) روزانه با دوز 50 میلی گرم متوپرولول (یک سوبسترای CYP2D6) تجویز شد. CONTRAVE AUC و C max متوپرولول را به ترتیب تقریباً 4 و 2 برابر نسبت به متوپرولول به تنهایی افزایش داد. تداخلات دارویی بالینی مشابهی که منجر به افزایش قرار گرفتن در معرض فارماکوکینتیک سوبستراهای CYP2D6 می شود نیز با بوپروپیون به عنوان یک عامل منفرد با دزیپرامین یا ونلافاکسین مشاهده شده است. مصرف همزمان CONTRAVE با داروهایی که توسط ایزوآنزیم CYP2D6 متابولیزه می شوند، از جمله داروهای ضد افسردگی خاص (SSRI ها و بسیاری از داروهای سه حلقه ای)، داروهای ضد روان پریشی (مانند هالوپریدول، ریسپریدون و تیوریدازین)، مسدودکننده های بتا (مانند متوپرولول)، و نوع 1C، فلورونکا و آنتی فنآر. باید با احتیاط برخورد کرد و باید در انتهای پایین محدوده دوز شروع شود از داروهای همزمان اگر CONTRAVE به رژیم درمانی بیماری که قبلاً دارویی متابولیزه شده توسط CYP2D6 دریافت می کند اضافه شود، نیاز به کاهش دوز داروی اصلی باید در نظر گرفته شود، به ویژه برای آن دسته از داروهای همزمان با شاخص درمانی محدود [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. دیگوکسین مصرف همزمان CONTRAVE با دیگوکسین ممکن است سطح دیگوکسین پلاسما را کاهش دهد. سطح دیگوکسین پلاسما را در بیمارانی که همزمان با CONTRAVE و دیگوکسین درمان می‌شوند، کنترل کنید [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید.

7.4 احتمال تأثیر سایر داروها بر منع مصرف بوپروپیون عمدتاً توسط CYP2B6 به هیدروکسی بوپروپیون متابولیزه می شود. بنابراین، پتانسیل تداخل دارویی بین CONTRAVE و داروهایی که مهارکننده یا القاکننده CYP2B6 هستند وجود دارد. مهارکننده های CYP2B6: تیکلوپیدین و کلوپیدوگرل: درمان همزمان با این داروها می تواند قرار گرفتن در معرض بوپروپیون را افزایش دهد اما قرار گرفتن در معرض هیدروکسی بوپروپیون را کاهش می دهد. در طول مصرف همزمان با مهارکننده‌های CYP2B6 (مانند تیکلوپیدین یا کلوپیدوگرل)، دوز روزانه CONTRAVE نباید از دو قرص تجاوز کند (یک قرص هر صبح و عصر) [به دوز و نحوه تجویز (2.5) و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید. القاء کننده های CYP2B6: ریتوناویر، لوپیناویر و افاویرنز: درمان همزمان با این داروها می تواند قرار گرفتن در معرض بوپروپیون و هیدروکسی بوپروپیون را کاهش دهد و ممکن است اثربخشی را کاهش دهد. اجتناب از مصرف همزمان با ریتوناویر، لوپیناویر یا افاویرنز توصیه می شود [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

7.5 داروهایی که آستانه تشنج را کاهش می دهند هنگام تجویز همزمان CONTRAVE با سایر داروهایی که آستانه تشنج را کاهش می دهند (مانند داروهای ضد روان پریشی، ضد افسردگی ها، تئوفیلین یا کورتیکواستروئیدهای سیستمیک) بسیار احتیاط کنید. از دوزهای اولیه کم استفاده کنید و دوز را به تدریج افزایش دهید. استفاده همزمان از سایر محصولات حاوی بوپروپیون منع مصرف دارد [به موارد منع مصرف (4) و هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید].

7.6 داروهای دوپامینرژیک (لوودوپا و آمانتادین) بوپروپیون، لوودوپا و آمانتادین دارای اثرات آگونیست دوپامین هستند. هنگامی که بوپروپیون با لوودوپا یا آمانتادین تجویز می شود، سمیت CNS گزارش شده است. عوارض جانبی شامل بیقراری، بی قراری، لرزش، آتاکسی، اختلال در راه رفتن، سرگیجه و سرگیجه است. فرض بر این است که سمیت ناشی از اثرات تجمعی آگونیست دوپامین است. هنگام تجویز همزمان CONTRAVE با این داروها، احتیاط کنید و از نظر چنین عوارض جانبی نظارت کنید.

7.7 مصرف با الکل در تجربه پس از بازاریابی، گزارشات نادری از عوارض جانبی عصبی روانی یا کاهش تحمل الکل در بیمارانی که در طول درمان با بوپروپیون الکل مصرف می کردند، گزارش شده است. مصرف الکل در طول درمان با CONTRAVE باید به حداقل برسد یا اجتناب شود.

7.8 تداخلات دارو و آزمایش آزمایشگاهی آزمایشات غربالگری ایمنی آزمایش ادرار مثبت کاذب برای آمفتامین ها در بیمارانی که بوپروپیون مصرف می کنند گزارش شده است. این به دلیل عدم اختصاصی بودن برخی از تست های غربالگری است. نتایج آزمایش مثبت کاذب ممکن است حتی پس از قطع درمان با بوپروپیون باشد. تست های تاییدی مانند کروماتوگرافی گازی/طیف سنجی جرمی بوپروپیون را از آمفتامین ها متمایز می کند.

عوارض جانبی زیر در سایر بخش های برچسب مورد بحث قرار گرفته است: رفتار و افکار خودکشی [به هشدارها، هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) در جعبه مراجعه کنید] عوارض جانبی عصبی روانپزشکی [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2)] تشنج [به موارد منع مصرف (4)، هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3 Increase Increeod Press and Rase Increeod Press and Rase Increeod Press and Rase Increeod Press and Rase Increeod Press and Rase increeod Press and Rase Increeod Press) (5.3)] اقدامات احتیاطی (5.5) ] واکنش های آلرژیک [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6) ] گلوکوم زاویه بسته [به هشدارها مراجعه کنید و اقدامات احتیاطی (5.9) ] شایع ترین عوارض جانبی (بیشتر یا مساوی 5%): تهوع، یبوست، سردرد، استفراغ، سرگیجه، بی خوابی، خشکی دهان و اسهال. (6.1) برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با Currax Pharmaceuticals LLC به شماره 1-800-793-2145 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. ایمنی CONTRAVE در پنج کارآزمایی دوسوکور کنترل شده با دارونما در 4754 بیمار دارای اضافه وزن یا چاق (3239 بیمار تحت درمان با CONTRAVE و 1515 بیمار تحت درمان با دارونما) برای یک دوره درمانی تا 56 هفته مورد ارزیابی قرار گرفت. اکثر بیماران با CONTRAVE 32 mg/360 mg کل دوز روزانه تحت درمان قرار گرفتند. علاوه بر این، برخی از بیماران با دوزهای ترکیبی دیگر روزانه از جمله نالترکسون تا 50 میلی گرم و بوپروپیون تا 400 میلی گرم درمان شدند. همه آزمودنی ها علاوه بر مشاوره رژیم غذایی و ورزش، داروی مورد مطالعه را دریافت کردند. یک کارآزمایی (N = 793) بیماران شرکت کننده در یک برنامه اصلاح رفتاری فشرده و کارآزمایی دیگر (N = 505) بیماران مبتلا به دیابت نوع 2 را ارزیابی کرد. در این کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی‌شده و کنترل‌شده با دارونما، 2545 بیمار CONTRAVE 32 میلی‌گرم/360 میلی‌گرم را به‌مدت میانگین 36 هفته (متوسط، 56 هفته) دریافت کردند. ویژگی های اولیه بیمار شامل میانگین سنی 46 سال، 82 درصد زن، 78 درصد سفیدپوست، 25 درصد مبتلا به فشار خون بالا، 13 درصد مبتلا به دیابت نوع 2، 56 درصد مبتلا به دیس لیپیدمی، 25 درصد با BMI بیشتر از 40 کیلوگرم بر متر مربع و کمتر از 2 درصد مبتلا به بیماری عروق کرونر بود. دوز شروع شد و به صورت هفتگی افزایش یافت تا در عرض 4 هفته به دوز نگهدارنده برسد. در کارآزمایی‌های بالینی CONTRAVE، 24 درصد از افراد دریافت کننده CONTRAVE و 12 درصد از افراد دریافت کننده دارونما، درمان را به دلیل یک عارضه جانبی قطع کردند. شایع ترین عوارض جانبی که منجر به قطع مصرف CONTRAVE شد، تهوع (6.3٪)، سردرد (1.7٪) و استفراغ (1.1٪) بود. عوارض جانبی متداول واکنش‌های جانبی که توسط بیش از 2% بیماران گزارش شده و توسط بیماران تحت درمان با CONTRAVE در مقایسه با دارونما بیشتر گزارش شده‌اند، در جدول 3 خلاصه شده‌اند. جدول 3. عوارض جانبی گزارش شده توسط بیماران چاق یا اضافه وزن با بروز (%) حداقل 2% در بین بیماران تحت درمان با CONTRAVE و شایع تر از دارونما. 17.6 10.4 استفراغ 10.7 2.9 سرگیجه 9.9 3.4 بی خوابی 9.2 5.9 خشکی دهان 8.1 2.3 اسهال 7.1 5.2 اضطراب 4.2 2.8 داغ فلاش 4.2 1.2 خستگی 4.0 3.4 لرزش 4.0 0.7 درد بالای شکم 3.5 1.3 گاستروانتریت ویروسی 3.5 2.6 آنفولانزا 3.4 3.2 وزوز 3.3 0.6 عفونت مجاری ادراری 3.2 فشار خون بالا 3.3 2.8 1.4 هیپرهیدروزیس 2.6 0.6 تحریک پذیری 2.6 1.8 افزایش فشار خون 2.4 1.5 دیسگوزی 2.4 0.7 راش 2.4 2.0 فشار عضلانی 2.2 1.7 تپش قلب 2.1 0.9 عوارض دیگر عوارض جانبی اضافی زیر در کمتر از 2 درصد از بیماران تحت درمان با CONTRAVE گزارش شد اما با بروز حداقل دو برابر دارونما: اختلالات قلبی: تاکی کاردی، انفارکتوس میوکارد اختلالات گوش و هزارتو: سرگیجه، بیماری حرکتی اختلالات گوارشی: درد در ناحیه تحتانی شکم، برآمدگی، تورم لب، هماتوشزی، فتق اختلالات عمومی و شرایط محل تجویز: احساس بی قراری، احساس غیرطبیعی، آستنی، تشنگی، احساس گرما اختلالات کبدی صفراوی: کوله سیستیت عفونت و هجوم: ذات الریه، عفونت استافیلوکوکی: عفونت کلیه افزایش کراتینین خون، افزایش آنزیم های کبدی، کاهش هماتوکریت اختلالات متابولیسم و تغذیه: کم آبی اختلالات اسکلتی عضلانی و بافت همبند: بیرون زدگی دیسک بین مهره ای، درد فک اختلالات سیستم عصبی: اختلال در توجه، بی حالی، ضعف قصد، لرزش، اختلال در تعادل، اختلال حافظه، اختلالات روانی: رویاهای غیرطبیعی، عصبی بودن، گسستگی (احساس فضای خالی)، تنش، بی قراری، نوسانات خلقی اختلالات کلیوی و ادراری: فوریت ادرار اختلالات سیستم تولید مثل و پستان: خونریزی واژینال، قاعدگی نامنظم، اختلال نعوظ، اختلال در نعوظ، اختلالات پوستی واژینال و خشکی پوست آلوپسی اختلالات روانپزشکی و خواب در کارآزمایی های کنترل شده یک ساله CONTRAVE، نسبت بیمارانی که یک یا چند واکنش نامطلوب مربوط به اختلالات روانپزشکی و خواب را گزارش کردند در گروه CONTRAVE 32/360 میلی گرم بیشتر از گروه دارونما بود (به ترتیب 22.2 و 15.5 درصد). این رویدادها بیشتر به اختلالات خواب (13.8٪ CONTRAVE، 8.4٪ دارونما)، افسردگی (6.3٪ CONTRAVE، 5.9٪ دارونما) و اضطراب (6.1٪ CONTRAVE، 4.4٪ دارونما) طبقه بندی شدند. بیمارانی که 65 سال یا بالاتر داشتند، در گروه CONTRAVE (28.6%) در مقایسه با دارونما (6.3%)، عوارض جانبی روانپزشکی و اختلال خواب بیشتری را تجربه کردند، اگرچه حجم نمونه در این زیر گروه کوچک بود (56 CONTRAVE، 32 دارونما). اکثر این رویدادها بی خوابی (10.7٪ CONTRAVE، 3.1٪ دارونما) و افسردگی (7.1٪ CONTRAVE، 3.1٪ دارونما) بودند. واکنش‌های جانبی عصبی شناختی واکنش‌های جانبی شامل توجه، سرگیجه و سنکوپ در افراد تصادفی‌سازی شده در گروه CONTRAVE 32/360 میلی‌گرم در مقایسه با دارونما (به ترتیب 15.0% و 5.5%) بیشتر رخ می‌دهد. شایع ترین واکنش های جانبی مرتبط با شناختی، اختلالات توجه بود (2.5٪ CONTRAVE، 0.6٪ دارونما). عوارض جانبی شامل سرگیجه و سنکوپ در بیماران تحت درمان با CONTRAVE (10.6٪) بیشتر از بیماران تحت درمان با دارونما (3.6٪) بود. سرگیجه تقریباً همه این رویدادهای گزارش شده را به خود اختصاص داده است (10.4٪ CONTRAVE، 3.4٪ دارونما). سرگیجه دلیل اصلی قطع مصرف به ترتیب برای 0.9% و 0.3% از بیماران در گروه CONTRAVE و دارونما بود. افزایش کراتینین سرم در کارآزمایی‌های کنترل‌شده یک ساله CONTRAVE، میانگین افزایش‌های بیشتری در کراتینین سرم از پایه تا پایان کارآزمایی در گروه CONTRAVE در مقایسه با گروه دارونما (به‌ترتیب 0.07 میلی‌گرم در دسی‌لیتر و 0.01 میلی‌گرم در دسی‌لیتر) و همچنین از 1 میلی‌گرم در دسی‌لیتر و 0.7 میلی‌گرم در دسی‌لیتر (به‌ترتیب 0.01 میلی‌گرم در دسی‌لیتر) و همچنین از 1 میلی‌گرم در دسی‌لیتر و حداکثر 0.7 میلی‌گرم در دسی‌لیتر افزایش یافت. mg/dL به ترتیب). افزایش کراتینین سرم که از حد بالای نرمال فراتر رفت و همچنین بیشتر یا مساوی 50 درصد بیشتر از سطح پایه بود، در 0.6 درصد از افراد دریافت کننده CONTRAVE در مقایسه با 0.1 درصد دریافت کننده دارونما رخ داد. افزایش مشاهده شده در کراتینین سرم ممکن است نتیجه مهار OCT2 باشد [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

6.2 تجارب پس از بازاریابی عوارض جانبی زیر در طی استفاده پس از تایید CONTRAVE، نالترکسون، یا بوپروپیون شناسایی شده است. از آنجایی که این واکنش ها به طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می شوند، همیشه نمی توان به طور قابل اعتماد فراوانی آنها را تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد. از دست دادن هوشیاری، کسالت الگوی/سندرم بروگادا واکنش دارویی با ائوزینوفیلی و علائم سیستمیک (DRESS) پوسچولوز اگزانتماتوز عمومی حاد (AGEP) مننژیت آسپتیک

بارداری: کاهش وزن در دوران بارداری ممکن است به جنین آسیب برساند. زمانی که بارداری تشخیص داده شد، آن را قطع کنید. (8.1) استفاده در کودکان: ایمنی و اثربخشی ثابت نشده است و استفاده توصیه نمی شود. (8.4)

8.1 خلاصه خطر بارداری کاهش وزن هیچ فایده ای برای بیمار باردار ندارد و ممکن است باعث آسیب جنین شود. هنگامی که بارداری تشخیص داده شد، بیمار باردار را در مورد خطر جنین آگاه کنید و CONTRAVE را قطع کنید (به ملاحظات بالینی مراجعه کنید). داده‌های فارمکووژیلانس موجود و داده‌های کارآزمایی‌های بالینی با اجزای منفرد مصرف CONTRAVE در بیماران باردار، خطر نقص‌های مادرزادی عمده، سقط جنین یا پیامدهای نامطلوب مادر یا جنین را نشان نداده است. بوپروپیون داده های حاصل از مطالعات اپیدمیولوژیک بیماران باردار که در سه ماهه اول در معرض بوپروپیون قرار گرفتند، به طور کلی افزایش خطر ناهنجاری های مادرزادی را شناسایی نکردند (به داده ها مراجعه کنید). هنگامی که بوپروپیون به موش‌های باردار در طول اندام‌زایی تجویز شد، شواهدی مبنی بر ناهنجاری‌های جنینی در دوزهای تقریباً 20 برابر حداکثر دوز توصیه شده برای انسان (MRHD) 360 میلی‌گرم در روز وجود نداشت. هنگامی که در طول اندام زایی به خرگوش های باردار داده شد، افزایش غیرمرتبط با دوز در بروز ناهنجاری های جنینی و تغییرات اسکلتی در دوزهای تقریباً دو برابر MRHD و بیشتر مشاهده شد. کاهش وزن جنین در دوزهای 5 برابر MRHD و بیشتر مشاهده شد (به داده ها مراجعه کنید). Naltrexone داده های گزارش موردی محدود از بیماران باردار که در سه ماهه اول در معرض نالترکسون قرار گرفته اند، به طور کلی افزایش خطر ناهنجاری های مادرزادی را شناسایی نکرده است. نشان داده شده است که تجویز خوراکی روزانه نالترکسون در طول دوره اندامزایی باعث افزایش بروز از دست دادن زودرس جنین در موش ها و خرگوش ها به ترتیب در دوزهای ≥ 15 برابر و ≥ 60 برابر MRHD 32 میلی گرم در روز است. هیچ شواهدی از ناهنجاری های جنینی در موش ها و خرگوش ها در دوزهای تقریباً 100 و 200 برابر MHRD وجود نداشت. (به داده ها مراجعه کنید). خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2-4٪ و 15-20٪ است. ملاحظات بالینی خطر ابتلا به مادر و/یا جنین/جنین مرتبط با بیماری افزایش وزن مناسب بر اساس وزن قبل از بارداری در حال حاضر برای همه بیماران باردار، از جمله آنهایی که از قبل اضافه وزن دارند یا چاق هستند، به دلیل افزایش وزن اجباری که در بافت های مادر در دوران بارداری رخ می دهد، توصیه می شود. داده های انسانی داده ها در مطالعات بالینی، 21 (0.7٪) از 3024 زن در حین مصرف CONTRAVE باردار شدند: 11 زن به ترم منتقل شدند و یک نوزاد سالم به دنیا آوردند، سه نفر سقط انتخابی داشتند، چهار نفر سقط خود به خود داشتند و نتیجه سه بارداری ناشناخته بود. داده های ثبت بین المللی ثبت بارداری بوپروپیون (675 مواجهه سه ماهه اول) و یک مطالعه همگروهی گذشته نگر با استفاده از پایگاه داده United Healthcare (1213 مواجهه سه ماهه اول) خطر افزایش ناهنجاری ها را به طور کلی نشان نداد. پس از قرار گرفتن در معرض بوپروپیون در سه ماهه اول، خطر افزایش ناهنجاری های قلبی عروقی به طور کلی مشاهده نشده است. میزان ناهنجاری‌های قلبی عروقی مشاهده‌شده آینده‌نگر در حاملگی‌های با قرار گرفتن در معرض بوپروپیون در سه ماهه اول از ثبت بین‌المللی بارداری 1.3 درصد بود (9 ناهنجاری قلبی عروقی از 675 مواجهه با بوپروپیون مادر در سه ماهه اول)، که مشابه نرخ پس‌زمینه ناهنجاری‌های قلبی-عروقی است. داده های پایگاه داده United Healthcare و یک مطالعه مورد-شاهدی (6853 نوزاد با ناهنجاری های قلبی عروقی و 5763 با ناهنجاری های غیر قلبی عروقی) از مطالعه ملی پیشگیری از نقص مادرزادی (NBDPS) به طور کلی افزایش خطر ناهنجاری های قلبی عروقی را پس از اولین مواجهه با بوپروپیون نشان نداد. یافته های مطالعه در مورد قرار گرفتن در معرض بوپروپیون در طول سه ماهه اول و خطر انسداد مجرای خروجی بطن چپ (LVOTO) متناقض است و اجازه نمی دهد تا نتیجه گیری در مورد ارتباط احتمالی وجود داشته باشد. پایگاه داده United Healthcare فاقد قدرت کافی برای ارزیابی این ارتباط بود. NBDPS افزایش خطر برای LVOTO را نشان داد (n = 10؛ نسبت شانس تعدیل شده [OR] = 2.6؛ 95٪ CI: 1.2، 5.7) و مطالعه موردی اپیدمیولوژی Slone خطر افزایش LVOTO را پیدا نکرد. یافته های مطالعه در مورد قرار گرفتن در معرض بوپروپیون در طول سه ماهه اول و خطر نقص دیواره بین بطنی (VSD) متناقض است و اجازه نمی دهد تا در مورد ارتباط احتمالی نتیجه گیری شود. مطالعه اپیدمیولوژی اسلون افزایش خطر ابتلا به VSD را پس از قرار گرفتن در معرض بوپروپیون در سه ماهه اول مادر نشان داد (n = 17؛ OR = 2.5؛ 95% CI: 1.3، 5.0) اما خطر افزایش سایر ناهنجاری های قلبی عروقی مورد مطالعه (از جمله LVOTO مانند بالا) را پیدا نکرد. مطالعه پایگاه داده NBDPS و United Healthcare ارتباطی بین قرار گرفتن در معرض بوپروپیون مادر در سه ماهه اول و VSD پیدا نکرد. برای یافته‌های LVOTO و VSD، مطالعات با تعداد کم موارد در معرض، یافته‌های متناقض در بین مطالعات، و پتانسیل یافته‌های تصادفی از مقایسه‌های چندگانه در مطالعات مورد شاهدی محدود شدند. بازتولید داده های حیوانی و مطالعات رشدی برای محصولات ترکیبی نالترکسون و بوپروپیون در CONTRAVE انجام نشده است. مطالعات جداگانه ای با بوپروپیون و نالترکسون در موش ها و خرگوش های باردار انجام شده است. حاشیه ایمنی با استفاده از قرار گرفتن در معرض سطح بدن (mg/m2) بر اساس وزن بدن 100 کیلوگرم برآورد شد. نشان داده شده است که تجویز خوراکی روزانه نالترکسون باعث افزایش بروز از دست دادن زودرس جنین در موش‌ها با دوزهای ≥30 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز (15 برابر MHRD بر اساس mg/m 2) و به خرگوش‌ها در دوزهای خوراکی ≥60 mg/kg/day (60 برابر MHRD 2 بر اساس mg/m2) می‌شود. تجویز خوراکی روزانه نالترکسون به موش‌ها و خرگوش‌ها در طول دوره اندام‌زایی باعث ایجاد ناهنجاری در دوزهای تا 200 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز (به ترتیب 100 و 200 برابر MHRD، بر اساس mg/m2) نشد. موش ها مقادیر قابل توجهی از متابولیت اصلی انسان، 6-بتا-نالترکسل را تشکیل نمی دهند. بنابراین، سمیت بالقوه تولید مثلی متابولیت در موش‌ها مشخص نیست. در مطالعات انجام‌شده بر روی موش‌های باردار و خرگوش‌ها، بوپروپیون به‌ترتیب تا 450 و 150 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز (به ترتیب 20 و 14 برابر MRHD، بر اساس mg/m2) به‌صورت خوراکی در طول دوره اندام‌زایی تجویز شد. شواهدی از ناهنجاری های جنینی در موش ها وجود نداشت. هنگامی که در طول اندام زایی به خرگوش های باردار داده شد، افزایش غیرمرتبط با دوز در بروز ناهنجاری های جنینی و تغییرات اسکلتی در کمترین دوز آزمایش شده (25 میلی گرم بر کیلوگرم در روز، تقریباً 2 برابر MRHD بر اساس میلی گرم بر متر مربع) و بیشتر مشاهده شد. کاهش وزن جنین در دوزهای mg/kg/day 50 (تقریباً 5 برابر MRHD بر اساس mg/m2) و بیشتر مشاهده شد. هیچ سمیت مادری در دوزهای mg/kg/day 50 یا کمتر مشاهده نشد. در یک مطالعه رشد قبل و بعد از تولد، بوپروپیون که به صورت خوراکی به موش‌های باردار در دوزهای تا 150 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز (تقریباً 7 برابر MRHD بر اساس mg/m2) از لانه‌گزینی جنینی تا شیردهی به موش‌های صحرایی داده شد، تأثیری بر رشد یا تکامل توله‌ها نداشت.

8.2 خلاصه خطر شیردهی داده های متون منتشر شده وجود بوپروپیون و متابولیت های آن را در شیر انسان گزارش می دهند. داده‌های محدود از گزارش‌های پس از بازاریابی با استفاده از بوپروپیون در دوران شیردهی، ارتباط واضحی از اثرات نامطلوب بر روی نوزادی که با شیر مادر تغذیه می‌کند، شناسایی نکرده است (به داده‌ها مراجعه کنید). نالترکسون و متابولیت اصلی آن، 6β-نالترکسول، در شیر انسان وجود دارد. هیچ اطلاعاتی در مورد بوپروپیون، نالترکسون یا متابولیت های آنها در تولید شیر وجود ندارد. فواید رشدی و سلامتی تغذیه با شیر مادر باید همراه با نیاز بالینی مادر به CONTRAVE و هر گونه اثرات نامطلوب احتمالی بر روی نوزاد شیرده از CONTRAVE یا بیماری زمینه ای مادر در نظر گرفته شود. داده ها در یک مطالعه شیردهی روی ده زن، سطوح بوپروپیون خوراکی و متابولیت های فعال آن در شیر دوش داده شده اندازه گیری شد. متوسط ​​مواجهه روزانه نوزاد (با فرض مصرف روزانه 150 میلی‌لیتر/کیلوگرم) با بوپروپیون و متابولیت‌های فعال آن 2 درصد دوز تنظیم‌شده با وزن مادر بود. گزارش‌های پس از بازاریابی، تشنج را در نوزادانی که با شیر مادر تغذیه می‌کنند، توصیف کرده‌اند. ارتباط قرار گرفتن در معرض بوپروپیون و این تشنج نامشخص است.

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی CONTRAVE در بیماران کودکان زیر 18 سال ثابت نشده است و استفاده از CONTRAVE در بیماران اطفال توصیه نمی شود.

8.5 استفاده در سالمندان از 3239 نفری که در کارآزمایی های بالینی با CONTRAVE شرکت کردند، 62 نفر (2%) 65 سال و بالاتر و هیچ کدام 75 سال و بالاتر نبودند. مطالعات بالینی CONTRAVE شامل تعداد کافی از افراد 65 ساله و بالاتر برای تعیین اینکه آیا آنها متفاوت از افراد جوانتر پاسخ می دهند یا خیر را شامل نشد. افراد مسن ممکن است نسبت به عوارض جانبی سیستم عصبی مرکزی CONTRAVE حساس تر باشند. شناخته شده است که نالترکسون و بوپروپیون به طور قابل توجهی از طریق کلیه دفع می شوند و خطر عوارض جانبی CONTRAVE ممکن است در بیماران مبتلا به اختلال عملکرد کلیوی بیشتر باشد. از آنجایی که در بیماران مسن احتمال کاهش عملکرد کلیوی بیشتر است، در انتخاب دوز باید دقت شود و ممکن است نظارت بر عملکرد کلیه مفید باشد. CONTRAVE باید در بیماران بالای 65 سال با احتیاط مصرف شود.

8.6 نارسایی کلیوی در یک مطالعه فارماکوکینتیک که برای CONTRAVE در افراد مبتلا به نارسایی کلیوی (خفیف، متوسط ​​و شدید) انجام شد، قرار گرفتن در معرض متابولیت نالترکسون، متابولیت های 6-بتا نالترکسول و بوپروپیون، ترئوهیدروبوپروپیون و اریتروهیدروبوپروپیون افزایش یافت. بنابراین، حداکثر دوز توصیه شده روزانه برای CONTRAVE دو قرص (یک قرص هر روز صبح و عصر) در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی متوسط ​​یا شدید است. CONTRAVE برای استفاده در بیماران مبتلا به بیماری کلیوی در مرحله نهایی توصیه نمی شود [به دوز و نحوه تجویز (2.2) و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

8.7 اختلال کبدی در یک مطالعه فارماکوکینتیک که برای CONTRAVE در افراد مبتلا به نارسایی کبدی (خفیف، متوسط ​​و شدید) انجام شد، قرار گرفتن در معرض نالترکسون، بوپروپیون و متابولیت های آنها افزایش یافت. بنابراین، حداکثر دوز توصیه شده روزانه CONTRAVE دو قرص (یک قرص هر صبح و عصر) در بیماران مبتلا به نارسایی متوسط ​​کبدی است. CONTRAVE برای استفاده در بیماران با نارسایی شدید کبدی توصیه نمی شود [به دوز و نحوه تجویز (2.3) و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

خلاصه خطر کاهش وزن هیچ سودی برای بیمار باردار ندارد و ممکن است باعث آسیب جنین شود. هنگامی که بارداری تشخیص داده شد، بیمار باردار را در مورد خطر جنین آگاه کنید و CONTRAVE را قطع کنید (به ملاحظات بالینی مراجعه کنید). داده‌های فارمکووژیلانس موجود و داده‌های کارآزمایی‌های بالینی با اجزای منفرد مصرف CONTRAVE در بیماران باردار، خطر نقص‌های مادرزادی عمده، سقط جنین یا پیامدهای نامطلوب مادر یا جنین را نشان نداده است. بوپروپیون داده های حاصل از مطالعات اپیدمیولوژیک بیماران باردار که در سه ماهه اول در معرض بوپروپیون قرار گرفتند، به طور کلی افزایش خطر ناهنجاری های مادرزادی را شناسایی نکردند (به داده ها مراجعه کنید). هنگامی که بوپروپیون به موش‌های باردار در طول اندام‌زایی تجویز شد، شواهدی مبنی بر ناهنجاری‌های جنینی در دوزهای تقریباً 20 برابر حداکثر دوز توصیه شده برای انسان (MRHD) 360 میلی‌گرم در روز وجود نداشت. هنگامی که در طول اندام زایی به خرگوش های باردار داده شد، افزایش غیرمرتبط با دوز در بروز ناهنجاری های جنینی و تغییرات اسکلتی در دوزهای تقریباً دو برابر MRHD و بیشتر مشاهده شد. کاهش وزن جنین در دوزهای 5 برابر MRHD و بیشتر مشاهده شد (به داده ها مراجعه کنید). Naltrexone داده های گزارش موردی محدود از بیماران باردار که در سه ماهه اول در معرض نالترکسون قرار گرفته اند، به طور کلی افزایش خطر ناهنجاری های مادرزادی را شناسایی نکرده است. نشان داده شده است که تجویز خوراکی روزانه نالترکسون در طول دوره اندامزایی باعث افزایش بروز از دست دادن زودرس جنین در موش ها و خرگوش ها به ترتیب در دوزهای ≥ 15 برابر و ≥ 60 برابر MRHD 32 میلی گرم در روز است. هیچ شواهدی از ناهنجاری های جنینی در موش ها و خرگوش ها در دوزهای تقریباً 100 و 200 برابر MHRD وجود نداشت. (به داده ها مراجعه کنید). خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2-4٪ و 15-20٪ است. ملاحظات بالینی خطر ابتلا به مادر و/یا جنین/جنین مرتبط با بیماری افزایش وزن مناسب بر اساس وزن قبل از بارداری در حال حاضر برای همه بیماران باردار، از جمله آنهایی که از قبل اضافه وزن دارند یا چاق هستند، به دلیل افزایش وزن اجباری که در بافت های مادر در دوران بارداری رخ می دهد، توصیه می شود. داده های انسانی داده ها در مطالعات بالینی، 21 (0.7٪) از 3024 زن در حین مصرف CONTRAVE باردار شدند: 11 زن به ترم منتقل شدند و یک نوزاد سالم به دنیا آوردند، سه نفر سقط انتخابی داشتند، چهار نفر سقط خود به خود داشتند و نتیجه سه بارداری ناشناخته بود. داده های ثبت بین المللی ثبت بارداری بوپروپیون (675 مواجهه سه ماهه اول) و یک مطالعه همگروهی گذشته نگر با استفاده از پایگاه داده United Healthcare (1213 مواجهه سه ماهه اول) خطر افزایش ناهنجاری ها را به طور کلی نشان نداد. پس از قرار گرفتن در معرض بوپروپیون در سه ماهه اول، خطر افزایش ناهنجاری های قلبی عروقی به طور کلی مشاهده نشده است. میزان ناهنجاری‌های قلبی عروقی مشاهده‌شده آینده‌نگر در حاملگی‌های با قرار گرفتن در معرض بوپروپیون در سه ماهه اول از ثبت بین‌المللی بارداری 1.3 درصد بود (9 ناهنجاری قلبی عروقی از 675 مواجهه با بوپروپیون مادر در سه ماهه اول)، که مشابه نرخ پس‌زمینه ناهنجاری‌های قلبی-عروقی است. داده های پایگاه داده United Healthcare و یک مطالعه مورد-شاهدی (6853 نوزاد با ناهنجاری های قلبی عروقی و 5763 با ناهنجاری های غیر قلبی عروقی) از مطالعه ملی پیشگیری از نقص مادرزادی (NBDPS) به طور کلی افزایش خطر ناهنجاری های قلبی عروقی را پس از اولین مواجهه با بوپروپیون نشان نداد. یافته های مطالعه در مورد قرار گرفتن در معرض بوپروپیون در طول سه ماهه اول و خطر انسداد مجرای خروجی بطن چپ (LVOTO) متناقض است و اجازه نمی دهد تا نتیجه گیری در مورد ارتباط احتمالی وجود داشته باشد. پایگاه داده United Healthcare فاقد قدرت کافی برای ارزیابی این ارتباط بود. NBDPS افزایش خطر برای LVOTO را نشان داد (n = 10؛ نسبت شانس تعدیل شده [OR] = 2.6؛ 95٪ CI: 1.2، 5.7) و مطالعه موردی اپیدمیولوژی Slone خطر افزایش LVOTO را پیدا نکرد. یافته های مطالعه در مورد قرار گرفتن در معرض بوپروپیون در طول سه ماهه اول و خطر نقص دیواره بین بطنی (VSD) متناقض است و اجازه نمی دهد تا در مورد ارتباط احتمالی نتیجه گیری شود. مطالعه اپیدمیولوژی اسلون افزایش خطر ابتلا به VSD را پس از قرار گرفتن در معرض بوپروپیون در سه ماهه اول مادر نشان داد (n = 17؛ OR = 2.5؛ 95% CI: 1.3، 5.0) اما خطر افزایش سایر ناهنجاری های قلبی عروقی مورد مطالعه (از جمله LVOTO مانند بالا) را پیدا نکرد. مطالعه پایگاه داده NBDPS و United Healthcare ارتباطی بین قرار گرفتن در معرض بوپروپیون مادر در سه ماهه اول و VSD پیدا نکرد. برای یافته‌های LVOTO و VSD، مطالعات با تعداد کم موارد در معرض، یافته‌های متناقض در بین مطالعات، و پتانسیل یافته‌های تصادفی از مقایسه‌های چندگانه در مطالعات مورد شاهدی محدود شدند. بازتولید داده های حیوانی و مطالعات رشدی برای محصولات ترکیبی نالترکسون و بوپروپیون در CONTRAVE انجام نشده است. مطالعات جداگانه ای با بوپروپیون و نالترکسون در موش ها و خرگوش های باردار انجام شده است. حاشیه ایمنی با استفاده از قرار گرفتن در معرض سطح بدن (mg/m2) بر اساس وزن بدن 100 کیلوگرم برآورد شد. نشان داده شده است که تجویز خوراکی روزانه نالترکسون باعث افزایش بروز از دست دادن زودرس جنین در موش‌ها با دوزهای ≥30 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز (15 برابر MHRD بر اساس mg/m 2) و به خرگوش‌ها در دوزهای خوراکی ≥60 mg/kg/day (60 برابر MHRD 2 بر اساس mg/m2) می‌شود. تجویز خوراکی روزانه نالترکسون به موش‌ها و خرگوش‌ها در طول دوره اندام‌زایی باعث ایجاد ناهنجاری در دوزهای تا 200 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز (به ترتیب 100 و 200 برابر MHRD، بر اساس mg/m2) نشد. موش ها مقادیر قابل توجهی از متابولیت اصلی انسان، 6-بتا-نالترکسل را تشکیل نمی دهند. بنابراین، سمیت بالقوه تولید مثلی متابولیت در موش‌ها مشخص نیست. در مطالعات انجام‌شده بر روی موش‌های باردار و خرگوش‌ها، بوپروپیون به‌ترتیب تا 450 و 150 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز (به ترتیب 20 و 14 برابر MRHD، بر اساس mg/m2) به‌صورت خوراکی در طول دوره اندام‌زایی تجویز شد. شواهدی از ناهنجاری های جنینی در موش ها وجود نداشت. هنگامی که در طول اندام زایی به خرگوش های باردار داده شد، افزایش غیرمرتبط با دوز در بروز ناهنجاری های جنینی و تغییرات اسکلتی در کمترین دوز آزمایش شده (25 میلی گرم بر کیلوگرم در روز، تقریباً 2 برابر MRHD بر اساس میلی گرم بر متر مربع) و بیشتر مشاهده شد. کاهش وزن جنین در دوزهای mg/kg/day 50 (تقریباً 5 برابر MRHD بر اساس mg/m2) و بیشتر مشاهده شد. هیچ سمیت مادری در دوزهای mg/kg/day 50 یا کمتر مشاهده نشد. در یک مطالعه رشد قبل و بعد از تولد، بوپروپیون که به صورت خوراکی به موش‌های باردار در دوزهای تا 150 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز (تقریباً 7 برابر MRHD بر اساس mg/m2) از لانه‌گزینی جنینی تا شیردهی به موش‌های صحرایی داده شد، تأثیری بر رشد یا تکامل توله‌ها نداشت.

12.1 مکانیسم اثر CONTRAVE دارای دو جزء است: نالترکسون، آنتاگونیست مواد افیونی، و بوپروپیون، یک مهارکننده نسبتا ضعیف بازجذب عصبی دوپامین و نوراپی نفرین. مطالعات غیر بالینی نشان می دهد که نالترکسون و بوپروپیون بر دو ناحیه مجزا از مغز که در تنظیم مصرف غذا نقش دارند، تأثیر دارند: هیپوتالاموس (مرکز تنظیم اشتها) و مدار دوپامین مزولیمبیک (سیستم پاداش). اثرات عصبی شیمیایی دقیق CONTRAVE که منجر به کاهش وزن می شود به طور کامل شناخته نشده است.

12.2 فارماکودینامیک ترکیبی، بوپروپیون و نالترکسون سرعت شلیک نورون های هیپوتالاموس پرو-اپیوملانوکورتین (POMC) را در شرایط آزمایشگاهی افزایش دادند که با تنظیم اشتها مرتبط هستند. ترکیب بوپروپیون و نالترکسون همچنین وقتی مستقیماً به ناحیه تگمنتال شکمی مدار مزولیمبیک در موش تزریق می‌شود، مصرف غذا را کاهش می‌دهد، ناحیه‌ای که با تنظیم مسیرهای پاداش مرتبط است. الکتروفیزیولوژی قلب در دوز توصیه شده، CONTRAVE فاصله QTc را تا حد بالینی مرتبط طولانی نمی کند.

12.3 فارماکوکینتیک جذب نالترکسون پس از تجویز خوراکی یکبار CONTRAVE (دو قرص 8 میلی گرم نالترکسون / 90 میلی گرم بوپروپیون) به افراد سالم، میانگین حداکثر غلظت نالترکسون (C max) 1.4 نانوگرم در میلی لیتر، زمان تا اوج غلظت (T max, T2-inf) بود. 8.4 نانوگرم ساعت در میلی لیتر بود. بوپروپیون پس از تجویز خوراکی یکبار CONTRAVE (دو قرص 8 میلی گرم نالترکسون / 90 میلی گرم بوپروپیون) به افراد سالم، میانگین حداکثر غلظت بوپروپیون (C max) 168 نانوگرم در میلی لیتر، زمان تا حداکثر غلظت (T max) سه ساعت و میزان قرار گرفتن در معرض (AUC 0≥ 0-1، ngL ساعت) بود. اثر غذا بر جذب هنگامی که CONTRAVE با یک وعده غذایی پرچرب تجویز شد، AUC و C max برای نالترکسون به ترتیب 2.1 و 3.7 برابر و AUC و Cmax برای بوپروپیون به ترتیب 1.4 و 1.8 برابر افزایش یافت. در حالت پایدار، اثر غذا AUC و C max را برای نالترکسون به ترتیب 1.7 و 1.9 برابر افزایش داد و AUC و Cmax را برای بوپروپیون به ترتیب 1.1 و 1.3 برابر افزایش داد. بنابراین، CONTRAVE نباید همراه با وعده های غذایی پرچرب مصرف شود، زیرا منجر به افزایش قابل توجهی در مواجهه سیستمیک بوپروپیون و نالترکسون می شود. توزیع نالترکسون نالترکسون 21% به پروتئین پلاسما متصل می شود. میانگین حجم ظاهری توزیع در حالت پایدار برای نالترکسون (V ss/F) 5697 لیتر است. بوپروپیون بوپروپیون 84% به پروتئین پلاسما متصل می شود. میانگین حجم ظاهری توزیع در حالت پایدار برای بوپروپیون (V ss/F) 880 لیتر است. متابولیسم و ​​دفع نالترکسون متابولیت اصلی نالترکسون 6-بتا-نالترکسول است. اعتقاد بر این است که فعالیت نالترکسون نتیجه هم متابولیت والدین و هم متابولیت 6-بتا-نالترکزول است. اگرچه 6-بتا-نالترکسول قدرت کمتری دارد، آهسته تر دفع می شود و بنابراین در غلظت های بسیار بالاتر از نالترکسون به گردش در می آید. نالترکسون و 6-بتا نالترکسول توسط آنزیم های سیتوکروم P450 متابولیزه نمی شوند و مطالعات آزمایشگاهی نشان می دهد که هیچ پتانسیلی برای مهار یا القای ایزوآنزیم های مهم وجود ندارد. نالترکسون و متابولیت های آن عمدتاً از طریق کلیه (53 تا 79 درصد دوز مصرفی) دفع می شوند. دفع ادراری نالترکسون بدون تغییر کمتر از 2 درصد از دوز خوراکی را تشکیل می دهد. دفع ادراری 6-بتا-نالترکسول بدون تغییر و کونژوگه 43 درصد از دوز خوراکی را تشکیل می دهد. کلیرانس کلیوی نالترکسون بین 30 تا 127 میلی لیتر در دقیقه است که نشان می دهد حذف کلیوی عمدتاً با فیلتراسیون گلومرولی است. ترخیص کالا از گمرک کلیه برای 6-بتا-نالترکسول از 230 تا 369 میلی لیتر در دقیقه متغیر است که نشان دهنده مکانیسم ترشح لوله های کلیوی اضافی است. دفع مدفوع یک مسیر حذف جزئی است. پس از تجویز خوراکی یکبار قرص CONTRAVE به افراد سالم، میانگین نیمه عمر حذف (T 1/2) برای نالترکسون تقریباً 5 ساعت بود. پس از تجویز دو بار در روز CONTRAVE، نالترکسون تجمع پیدا نکرد و سینتیک آن خطی به نظر می رسید. با این حال، در مقایسه با نالترکسون، 6-بتا-نالترکسول به میزان بیشتری تجمع می یابد (نسبت تجمع ~ 3). بوپروپیون بوپروپیون به طور گسترده با سه متابولیت فعال متابولیزه می شود: هیدروکسی بوپروپیون، ترئوهیدروبوپروپیون و اریتروهیدروبوپروپیون. متابولیت ها نیمه عمر بیشتری نسبت به بوپروپیون دارند و به میزان بیشتری تجمع می یابند. پس از تجویز بوپروپیون، بیش از 90 درصد قرار گرفتن در معرض متابولیت ها است. یافته های آزمایشگاهی نشان می دهد که CYP2B6 ایزوآنزیم اصلی در تشکیل هیدروکسی بوپروپیون است در حالی که ایزوآنزیم های سیتوکروم P450 در تشکیل سایر متابولیت های فعال دخیل نیستند. بوپروپیون و متابولیت های آن CYP2D6 را مهار می کنند. اتصال هیدروکسی بوپروپیون به پروتئین پلاسما مشابه با بوپروپیون است (84%) در حالی که دو متابولیت دیگر تقریباً نیمی از اتصال را دارند. پس از تجویز خوراکی 200 میلی گرم از 14 سی بوپروپیون در انسان، 87% و 10% از دوز رادیواکتیو به ترتیب در ادرار و مدفوع بازیابی شد. کسری از دوز خوراکی بوپروپیون دفع شده بدون تغییر 0.5٪ بود، یافته ای که با متابولیسم گسترده بوپروپیون مطابقت دارد. پس از تجویز خوراکی یکبار قرص CONTRAVE به افراد سالم، میانگین نیمه عمر حذف (T ½ ) برای بوپروپیون تقریباً 21 ساعت بود. پس از تجویز دو بار در روز CONTRAVE، متابولیت های بوپروپیون و تا حدی بوپروپیون بدون تغییر، تجمع می یابند و در عرض یک هفته به غلظت ثابت می رسند. جمعیت های خاص جنسیت تجزیه و تحلیل ادغام شده داده های CONTRAVE هیچ تفاوت بالینی معنی داری را در پارامترهای فارماکوکینتیک بوپروپیون یا نالترکسون بر اساس جنسیت نشان نمی دهد. نژاد تجزیه و تحلیل تلفیقی داده های CONTRAVE هیچ تفاوت بالینی معنی داری را در پارامترهای فارماکوکینتیک بوپروپیون یا نالترکسون بر اساس نژاد نشان نداد. سالمندان فارماکوکینتیک CONTRAVE در جمعیت سالمندان ارزیابی نشده است. اثرات سن بر فارماکوکینتیک نالترکسون یا بوپروپیون و متابولیت های آنها به طور کامل مشخص نشده است. بررسی غلظت بوپروپیون حالت پایدار از چندین مطالعه اثربخشی افسردگی شامل بیمارانی که در محدوده 300 تا 750 میلی‌گرم در روز در یک برنامه سه بار در روز دوز شده بودند، هیچ ارتباطی بین سن (18 تا 83 سال) و غلظت بوپروپیون در پلاسما نشان نداد. یک مطالعه فارماکوکینتیک تک دوز نشان داد که وضعیت بوپروپیون و متابولیت‌های آن در افراد مسن شبیه به افراد جوان‌تر است. این داده ها نشان می دهد که هیچ اثر برجسته ای از سن بر غلظت بوپروپیون وجود ندارد. با این حال، مطالعه فارماکوکینتیک دیگری، تک دوز و چند دوز، نشان داده است که افراد مسن در معرض افزایش خطر تجمع بوپروپیون و متابولیت های آن هستند [به استفاده در جمعیت های خاص (8.5) مراجعه کنید]. سیگاری ها تجزیه و تحلیل تلفیقی داده های CONTRAVE هیچ تفاوت معنی داری در غلظت پلاسمایی بوپروپیون یا نالترکسون در افراد سیگاری در مقایسه با افراد غیرسیگاری نشان نداد. اثرات سیگار بر روی فارماکوکینتیک بوپروپیون در 34 مرد و زن داوطلب سالم مورد مطالعه قرار گرفت. 17 نفر سیگاری مزمن و 17 نفر غیر سیگاری بودند. پس از تجویز خوراکی یک دوز 150 میلی گرمی بوپروپیون، تفاوت آماری معنی داری در C max، نیمه عمر، Tmax، AUC یا پاکسازی بوپروپیون یا متابولیت های فعال آن بین افراد سیگاری و غیرسیگاری وجود نداشت. نارسایی کبدی یک مطالعه فارماکوکینتیک تک دوز انجام شده برای CONTRAVE، در مقایسه بیماران با اختلالات کبدی خفیف (8 نفر)، متوسط (8 نفر) و شدید (7 نفر) بر اساس سیستم طبقه بندی CHILD-PUGH با افراد با عملکرد طبیعی کبد (13=n)، نشان داد که اختلالات پارامتر کبدی اثر قابل توجهی بر اختلال پارامتر کبدی دارند. نالترکسون و بوپروپیون. قرار گرفتن در معرض سیستمیک با برخی متابولیت ها نیز در بیماران مبتلا به اختلال عملکرد کبدی افزایش یافته است [به دوز و نحوه تجویز (2.3) و استفاده در جمعیت های خاص (8.7) مراجعه کنید]. پس از یک دوز منفرد نالترکسون/بوپروپیون، AUCinf نالترکسون در بیماران با نارسایی کبدی خفیف، متوسط ​​و شدید به ترتیب تقریباً 2.8-، 6.1- و 34 برابر بیشتر بود. در بیماران با نارسایی متوسط ​​و شدید کبدی، AUCinf بوپروپیون به ترتیب تقریباً 2.0 و 3.6 برابر بیشتر از افراد با عملکرد طبیعی کبد بود. هیچ اثری از اختلال خفیف کبدی بر قرار گرفتن در معرض بوپروپیون وجود نداشت. قرار گرفتن در معرض متابولیت بوپروپیون، ترئوهیدروبوپروپیون، در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی خفیف، متوسط ​​و شدید به ترتیب 1.9-، 3.4- و 2.5 برابر افزایش یافت [به دوز و نحوه تجویز (2.3) و استفاده در جمعیت های خاص (8.7) مراجعه کنید]. نارسایی کلیوی یک مطالعه فارماکوکینتیک تک دوز انجام شده برای CONTRAVE، در مقایسه بیماران با نارسایی کلیوی خفیف (8 نفر)، متوسط ​​(8=n) و شدید (n=7) با افراد دارای عملکرد کلیوی طبیعی (13=n)، نشان داد که نارسایی کلیوی هیچ تاثیر قابل توجهی بر پارامترهای PK داروی bupptreonx والدین ندارد. با این حال، قرار گرفتن در معرض سیستمیک (AUCinf) برخی از متابولیت ها در بیماران مبتلا به اختلال عملکرد کلیوی افزایش یافته است [به دوز و نحوه تجویز (2.2) و استفاده در جمعیت های خاص (8.6) مراجعه کنید]. پس از یک دوز 16 میلی گرم نالترکسون / 180 میلی گرم بوپروپیون، AUC inf 6-بتا-نالترکسول تقریباً 1.5-، 1.7- و 2.2 برابر در بیماران با نارسایی کلیوی خفیف، متوسط ​​و شدید بود. در بیماران با نارسایی کلیوی خفیف، متوسط ​​و شدید، AUC متابولیت های بوپروپیون ترئوهیدروبوپروپیون و اریترهیدروبوپروپیون به ترتیب تقریباً 1.3، 1.9، و 1.7 برابر و 1.2، 1.8 و 1.5 برابر افزایش یافت. هیچ مطالعه ای برای CONTRAVE در بیماران مبتلا به بیماری کلیوی مرحله نهایی انجام نشده است. اطلاعات زیر برای تک تک اجزا موجود است. در یک مطالعه بر روی هفت بیمار مبتلا به بیماری کلیوی مرحله نهایی که نیاز به دیالیز داشتند، حداکثر غلظت پلاسمایی نالترکسون در مقایسه با افراد سالم حداقل 6 برابر افزایش یافت. یک مقایسه بین کارآزمایی بین افراد عادی و بیماران مبتلا به نارسایی کلیه در مرحله نهایی نشان داد که مقادیر بوپروپیون Cmax و AUC در دو گروه قابل مقایسه است، در حالی که متابولیت های هیدروکسی بوپروپیون و ترئوهیدروبوپروپیون به ترتیب 2.3 و 2.8 برابر در AUC مرحله نهایی برای بیماران با نارسایی مجدد افزایش یافتند. تداخلات دارویی ارزیابی تداخلات دارویی در شرایط آزمایشگاهی در غلظت‌های مربوط به درمان، نالترکسون و 6-بتا-نالترکسول مهارکننده‌های اصلی ایزوفرم‌های CYP CYP1A2، CYP2B6، CYP2C8، CYP2E1، CYP2PY2PY34، CYP2PY34، CYP2PY34، CYP2C9، CYP2C9، CYP2C9، CYP2C9، CYP2C9، CYP2C9، CYP2C9، CYP2C9، CYP2C9، CYP و CYP در غلظت‌های مرتبط از نظر درمانی نیستند. هم نالترکسون و هم 6-بتا-نالترکسول القاء کننده اصلی ایزوفرم های CYP CYP1A2، CYP2B6، یا CYP3A4 نیستند. بوپروپیون و متابولیت های آن (هیدروکسی بوپروپیون، اریتروهیدروبوپروپیون، ترئوهیدروبوپروپیون) مهارکننده های CYP2D6 هستند. مطالعات آزمایشگاهی نشان می دهد که پاروکستین، سرترالین، نورفلوکستین، فلووکسامین و نلفیناویر هیدروکسیلاسیون بوپروپیون را مهار می کنند. بوپروپیون (IC 50 9.3 mcM) و متابولیت های آن، هیدروکسی بوپروپیون (IC 50 82 mcM) و ترئوهیدروبوپروپیون و اریتروهیدروبوپروپیون (مخلوط 1:1; IC 50 7.8 mcM)، انتقال دهنده آلی کلیوی OCT2 را به سطح بالینی مرتبط مهار کرد. اثرات نالترکسون/بوپروپیون بر فارماکوکینتیک سایر داروها تداخل دارویی بین سوبستراهای CONTRAVE و CYP2D6 (متوپرولول) یا سایر داروها (آتورواستاتین، گلیبورید، لیزینوپریل، نیفدیپین، والزارتان) ارزیابی شده است. علاوه بر این، تداخل دارویی بین بوپروپیون، جزء CONTRAVE، و سوبستراهای CYP2D6 (دزیپرامین) یا سایر داروها (سیتالوپرام، لاموتریژین) نیز ارزیابی شده است. جدول 4. تأثیر مصرف همزمان نالترکسون/بوپروپیون بر مواجهه سیستمیک با سایر داروها نام داروی تجویز شده همزمان نالترکسون/بوپروپیون و رژیم‌های دوز تغییر در مواجهه سیستمیک داروهای زیر را در انتهای محدوده دوز در طول مصرف همزمان با CONTRAVE شروع کنید [به داروی 7 مراجعه کنید]: بوپروپیون 150 میلی گرم دو بار در روز به مدت 10 روز دزیپرامین 50 میلی گرم تک دوز ↑ AUC 5 برابر، ↑ 2 برابر C max بوپروپیون 300 میلی گرم (به عنوان XL) یک بار در روز به مدت 14 روز سیتالوپرام 40 میلی گرم یک بار در روز به مدت 14 روز ↑ 40% ↑ حداکثر AUC 0 نالترکسون/بوپروپیون 16 میلی گرم/180 میلی گرم دو بار در روز به مدت 7 روز متوپرولول 50 میلی گرم تک دوز ↑ 4 برابر AUC، ↑ 2 برابر C max بدون نیاز به تنظیم دوز برای داروهای زیر در طول مصرف همزمان با موارد منع مصرف: نالترکسون/بوپروپیون 16 میلی گرم/180 میلی گرم تک دوز آتورواستاتین 80 میلی گرم تک دوز بدون اثر نالترکسون/بوپروپیون 16 میلی گرم/180 میلی گرم تک دوز گلیبوراید 6 میلی گرم تک دوز بدون اثر نالترکسون/بوپروپیون 16 میلی گرم در هر دوز/180 میلی گرم تک دوز بدون اثر نالترکسون/بوپروپیون 16 میلی گرم/180 میلی گرم دو بار در روز متفورمین 850 میلی گرم تک دوز ↑23% AUC. اثری بر C max نالترکسون/بوپروپیون 16 میلی گرم/180 میلی گرم تک دوز نیفدیپین 90 میلی گرم تک دوز بدون اثر نالترکسون/بوپروپیون 16 میلی گرم/180 میلی گرم تک دوز والزارتان 320 میلی گرم تک دوز بدون اثر بوپروپیون 150 میلی گرم دو بار در روز به مدت 12 روز 10 روز تک نواز: Lamogine 10 داده های ادبیات نشان داد که قرار گرفتن در معرض دیگوکسین زمانی که یک دوز خوراکی 0.5 میلی گرم دیگوکسین 24 ساعت پس از یک دوز خوراکی منفرد خوراکی 150 میلی گرم بوپروپیون طولانی رهش در داوطلبان سالم تجویز شد، کاهش می یابد. اثرات سایر داروها بر فارماکوکینتیک نالترکسون/بوپروپیون تداخلات دارویی بین مهارکننده‌های CYP2B6 (تیکوپیدین، کلوپیدوگرل، پراسوگرل)، القاءکننده‌های CYP2B6 (ریتوناویر، لوپیناویر) و بوپروپیون (یکی از اجزای CONTRAVE، gg، orstatoratorly)، متوپرولول، لیزینوپریل، نیفدیپین، والزارتان) و CONTRAVE ارزیابی شده اند. در حالی که کاربامازپین، فنوباربیتال یا فنی توئین به طور سیستماتیک مطالعه نشده است، ممکن است متابولیسم بوپروپیون را القا کند. جدول 5. اثر داروهای همزمان بر مواجهه سیستمیک با نالترکسون/بوپروپیون نام و رژیم های دوز اجزای داروی مصرف همزمان CONTRAVE تغییر در مواجهه سیستمیک از یک قرص دو بار در روز دوز CONTRAVE با داروهای زیر تجاوز نکنید: تیکلوپیدین 250 میلی گرم دو بار در روز به مدت 4 روز بوپروپیون هیدروکسی بوپروپیون ↑85% AUC، ↑38% C max ↓84% AUC، ↓78% C max کلوپیدوگرل 75 میلی گرم یک بار در روز به مدت 4 روز بوپروپیون هیدروکسی بوپروپیون ↑4% AUC ↑0% AUC حداکثر ↓52% AUC، ↓50% C max بدون نیاز به تنظیم دوز برای CONTRAVE با داروهای زیر: آتورواستاتین 80 میلی گرم تک دوز نالترکسون 6-بتا نالترکسول بوپروپیون هیدروکسی بوپروپیون ترئوهیدروبوپروپیون اریتروهیدروبوپروپیون بدون اثر بدون تأثیر بدون تأثیر بدون تأثیر بدون تأثیر لیزینوپریل 40 میلی گرم تک دوز نالترکسون 6-بتا بوپروپروپروپیون هیدروپروپیون ترئوهیدروبوپروپیون اریترهیدروبوپروپیون بدون اثر بدون اثر بدون اثر بدون اثر بدون اثر بدون اثر والزارتان 320 میلی گرم تک دوز نالترکسون 6-بتا نالترکسول بوپروپیون هیدروکسی بوپروپیون ترئوهیدروبوپروپیون اریتروهیدروبوپروپیون بدون تأثیر بدون تأثیر بدون تأثیر ↓14% AUC، بدون تأثیر بر C max بدون تأثیر بدون تأثیر سایمتیدین 800 میلی گرم تک دوز بوپروپروپیون هیدروکسی اثر ↑16% AUC، ↑32% C max سیتالوپرام 40 میلی گرم یک بار در روز به مدت 14 روز بوپروپیون هیدروکسی بوپروپیون ترئوهیدروبوپروپیون اریترهیدروبوپروپیون بدون اثر بدون اثر بدون اثر بدون اثر متوپرولول 50 میلی گرم تک دوز نالترکسون 6-بتا نالترکسول بوپروپیون هیدروکسی بوپروپیون ترئوهیدروبوپروپیون اریتروهیدروبوپروپیون ↓25% AUC، ↓29% بدون اثر بدون اثر C max No Effect 850 میلی گرم تک دوز بوپروپیون هیدروکسی بوپروپیون ترئوهیدروبوپروپیون اریتروهیدروبوپروپیون نالترکسون 6-بتا نالترکسول بدون اثر اثر بدون اثر بدون اثر بدون اثر بدون اثر نیفدیپین 90 میلی گرم تک دوز نالترکسون 6-بتا نالترکسول بوپروپیون هیدروکسی بوپروپیون ترئوهیدروبوپروپیون اریتروهیدروبوپروپیون ↑24% AUC, ↑58% C max بدون اثر 2% C ↑ بدون اثر بر روی اثر پراسوگرل 10 میلی گرم یک بار در روز به مدت 6 روز بوپروپیون هیدروکسی بوپروپیون ↑18% AUC، ↑14% C max ↓24% AUC، ↓32% C max با احتیاط CONTRAVE را مصرف کنید. داروهای زیر: گلایبوراید 6 میلی گرم دوز تک دوز نتایج با اثر غذا به دلیل گلوکز خوراکی تجویز شده با درمان مخدوش شد. نالترکسون 6-بتا نالترکسول بوپروپیون هیدروکسی بوپروپیون ترئوهیدروبوپروپیون اریتروهیدروبوپروپیون ↑ AUC 2 برابر، ↑ 2 برابر C max بدون اثر ↑ 36% AUC، ↑18% C max No ↑1% AUC ↑222% حداکثر AUC، ↑15% C max بدون اثر از مصرف همزمان CONTRAVE با داروهای زیر اجتناب کنید: ریتوناویر 100 میلی گرم دو بار در روز به مدت 17 روز بوپروپیون هیدروکسی بوپروپیون ترئوهیدروبوپروپیون اریتروهیدروبوپروپیون ↓22% AUC، ↓21 % C max ↓23% AUC، بدون تأثیر بر C max ↓38% AUC %39, ↓38% AUC، %39، ↓% ↓28 % C max 600 میلی گرم دو بار در روز به مدت 8 روز بوپروپیون هیدروکسی بوپروپیون ترئوهیدروبوپروپیون اریتروهیدروبوپروپیون ↓66% AUC، ↓62% C max ↓78% AUC، ↓42 % C max ↓% AUC ↓%50 ↓68% AUC، ↓48% C حداکثر لوپیناویر/ریتوناویر 400 میلی گرم/100 میلی گرم دو بار در روز به مدت 14 روز بوپروپیون هیدروکسی بوپروپیون ↓57% AUC، ↓57% C max ↓50% AUC، ↓31% C max Efavirenz 600 میلی گرم یک بار در روز به مدت 2 هفته هیدروکسی بوپروپیون 57% AUC، ↓34% C max بدون تاثیر بر AUC، ↑50% C max

جذب نالترکسون پس از تجویز یکبار مصرف خوراکی CONTRAVE (دو قرص 8 میلی گرم نالترکسون / 90 میلی گرم بوپروپیون) به افراد سالم، میانگین حداکثر غلظت نالترکسون (C max) 1.4 نانوگرم در میلی لیتر، زمان تا حداکثر غلظت (T max) 2 ساعت و میزان قرار گرفتن در معرض 0-8 AUC بود. ng∙hr/mL. بوپروپیون پس از تجویز خوراکی یکبار CONTRAVE (دو قرص 8 میلی گرم نالترکسون / 90 میلی گرم بوپروپیون) به افراد سالم، میانگین حداکثر غلظت بوپروپیون (C max) 168 نانوگرم در میلی لیتر، زمان تا حداکثر غلظت (T max) سه ساعت و میزان قرار گرفتن در معرض (AUC 0≥ 0-1، ngL ساعت) بود. اثر غذا بر جذب هنگامی که CONTRAVE با یک وعده غذایی پرچرب تجویز شد، AUC و C max برای نالترکسون به ترتیب 2.1 و 3.7 برابر و AUC و Cmax برای بوپروپیون به ترتیب 1.4 و 1.8 برابر افزایش یافت. در حالت پایدار، اثر غذا AUC و C max را برای نالترکسون به ترتیب 1.7 و 1.9 برابر افزایش داد و AUC و Cmax را برای بوپروپیون به ترتیب 1.1 و 1.3 برابر افزایش داد. بنابراین، CONTRAVE نباید همراه با وعده های غذایی پرچرب مصرف شود، زیرا منجر به افزایش قابل توجهی در مواجهه سیستمیک بوپروپیون و نالترکسون می شود. توزیع نالترکسون نالترکسون 21% به پروتئین پلاسما متصل می شود. میانگین حجم ظاهری توزیع در حالت پایدار برای نالترکسون (V ss/F) 5697 لیتر است. بوپروپیون بوپروپیون 84% به پروتئین پلاسما متصل می شود. میانگین حجم ظاهری توزیع در حالت پایدار برای بوپروپیون (V ss/F) 880 لیتر است. متابولیسم و ​​دفع نالترکسون متابولیت اصلی نالترکسون 6-بتا-نالترکسول است. اعتقاد بر این است که فعالیت نالترکسون نتیجه هم متابولیت والدین و هم متابولیت 6-بتا-نالترکزول است. اگرچه 6-بتا-نالترکسول قدرت کمتری دارد، آهسته تر دفع می شود و بنابراین در غلظت های بسیار بالاتر از نالترکسون به گردش در می آید. نالترکسون و 6-بتا نالترکسول توسط آنزیم های سیتوکروم P450 متابولیزه نمی شوند و مطالعات آزمایشگاهی نشان می دهد که هیچ پتانسیلی برای مهار یا القای ایزوآنزیم های مهم وجود ندارد. نالترکسون و متابولیت های آن عمدتاً از طریق کلیه (53 تا 79 درصد دوز مصرفی) دفع می شوند. دفع ادراری نالترکسون بدون تغییر کمتر از 2 درصد از دوز خوراکی را تشکیل می دهد. دفع ادراری 6-بتا-نالترکسول بدون تغییر و کونژوگه 43 درصد از دوز خوراکی را تشکیل می دهد. کلیرانس کلیوی نالترکسون بین 30 تا 127 میلی لیتر در دقیقه است که نشان می دهد حذف کلیوی عمدتاً با فیلتراسیون گلومرولی است. ترخیص کالا از گمرک کلیه برای 6-بتا-نالترکسول از 230 تا 369 میلی لیتر در دقیقه متغیر است که نشان دهنده مکانیسم ترشح لوله های کلیوی اضافی است. دفع مدفوع یک مسیر حذف جزئی است. پس از تجویز خوراکی یکبار قرص CONTRAVE به افراد سالم، میانگین نیمه عمر حذف (T 1/2) برای نالترکسون تقریباً 5 ساعت بود. پس از تجویز دو بار در روز CONTRAVE، نالترکسون تجمع پیدا نکرد و سینتیک آن خطی به نظر می رسید. با این حال، در مقایسه با نالترکسون، 6-بتا-نالترکسول به میزان بیشتری تجمع می یابد (نسبت تجمع ~ 3). بوپروپیون بوپروپیون به طور گسترده با سه متابولیت فعال متابولیزه می شود: هیدروکسی بوپروپیون، ترئوهیدروبوپروپیون و اریتروهیدروبوپروپیون. متابولیت ها نیمه عمر بیشتری نسبت به بوپروپیون دارند و به میزان بیشتری تجمع می یابند. پس از تجویز بوپروپیون، بیش از 90 درصد قرار گرفتن در معرض متابولیت ها است. یافته های آزمایشگاهی نشان می دهد که CYP2B6 ایزوآنزیم اصلی در تشکیل هیدروکسی بوپروپیون است در حالی که ایزوآنزیم های سیتوکروم P450 در تشکیل سایر متابولیت های فعال دخیل نیستند. بوپروپیون و متابولیت های آن CYP2D6 را مهار می کنند. اتصال هیدروکسی بوپروپیون به پروتئین پلاسما مشابه با بوپروپیون است (84%) در حالی که دو متابولیت دیگر تقریباً نیمی از اتصال را دارند. پس از تجویز خوراکی 200 میلی گرم از 14 سی بوپروپیون در انسان، 87% و 10% از دوز رادیواکتیو به ترتیب در ادرار و مدفوع بازیابی شد. کسری از دوز خوراکی بوپروپیون دفع شده بدون تغییر 0.5٪ بود، یافته ای که با متابولیسم گسترده بوپروپیون مطابقت دارد. پس از تجویز خوراکی یکبار قرص CONTRAVE به افراد سالم، میانگین نیمه عمر حذف (T ½ ) برای بوپروپیون تقریباً 21 ساعت بود. پس از تجویز دو بار در روز CONTRAVE، متابولیت های بوپروپیون و تا حدی بوپروپیون بدون تغییر، تجمع می یابند و در عرض یک هفته به غلظت ثابت می رسند. جمعیت های خاص جنسیت تجزیه و تحلیل ادغام شده داده های CONTRAVE هیچ تفاوت بالینی معنی داری را در پارامترهای فارماکوکینتیک بوپروپیون یا نالترکسون بر اساس جنسیت نشان نمی دهد. نژاد تجزیه و تحلیل تلفیقی داده های CONTRAVE هیچ تفاوت بالینی معنی داری را در پارامترهای فارماکوکینتیک بوپروپیون یا نالترکسون بر اساس نژاد نشان نداد. سالمندان فارماکوکینتیک CONTRAVE در جمعیت سالمندان ارزیابی نشده است. اثرات سن بر فارماکوکینتیک نالترکسون یا بوپروپیون و متابولیت های آنها به طور کامل مشخص نشده است. بررسی غلظت بوپروپیون حالت پایدار از چندین مطالعه اثربخشی افسردگی شامل بیمارانی که در محدوده 300 تا 750 میلی‌گرم در روز در یک برنامه سه بار در روز دوز شده بودند، هیچ ارتباطی بین سن (18 تا 83 سال) و غلظت بوپروپیون در پلاسما نشان نداد. یک مطالعه فارماکوکینتیک تک دوز نشان داد که وضعیت بوپروپیون و متابولیت‌های آن در افراد مسن شبیه به افراد جوان‌تر است. این داده ها نشان می دهد که هیچ اثر برجسته ای از سن بر غلظت بوپروپیون وجود ندارد. با این حال، مطالعه فارماکوکینتیک دیگری، تک دوز و چند دوز، نشان داده است که افراد مسن در معرض افزایش خطر تجمع بوپروپیون و متابولیت های آن هستند [به استفاده در جمعیت های خاص (8.5) مراجعه کنید]. سیگاری ها تجزیه و تحلیل تلفیقی داده های CONTRAVE هیچ تفاوت معنی داری در غلظت پلاسمایی بوپروپیون یا نالترکسون در افراد سیگاری در مقایسه با افراد غیرسیگاری نشان نداد. اثرات سیگار بر روی فارماکوکینتیک بوپروپیون در 34 مرد و زن داوطلب سالم مورد مطالعه قرار گرفت. 17 نفر سیگاری مزمن و 17 نفر غیر سیگاری بودند. پس از تجویز خوراکی یک دوز 150 میلی گرمی بوپروپیون، تفاوت آماری معنی داری در C max، نیمه عمر، Tmax، AUC یا پاکسازی بوپروپیون یا متابولیت های فعال آن بین افراد سیگاری و غیرسیگاری وجود نداشت. نارسایی کبدی یک مطالعه فارماکوکینتیک تک دوز انجام شده برای CONTRAVE، در مقایسه بیماران با اختلالات کبدی خفیف (8 نفر)، متوسط (8 نفر) و شدید (7 نفر) بر اساس سیستم طبقه بندی CHILD-PUGH با افراد با عملکرد طبیعی کبد (13=n)، نشان داد که اختلالات پارامتر کبدی اثر قابل توجهی بر اختلال پارامتر کبدی دارند. نالترکسون و بوپروپیون. قرار گرفتن در معرض سیستمیک با برخی متابولیت ها نیز در بیماران مبتلا به اختلال عملکرد کبدی افزایش یافته است [به دوز و نحوه تجویز (2.3) و استفاده در جمعیت های خاص (8.7) مراجعه کنید]. پس از یک دوز منفرد نالترکسون/بوپروپیون، AUCinf نالترکسون در بیماران با نارسایی کبدی خفیف، متوسط ​​و شدید به ترتیب تقریباً 2.8-، 6.1- و 34 برابر بیشتر بود. در بیماران با نارسایی متوسط ​​و شدید کبدی، AUCinf بوپروپیون به ترتیب تقریباً 2.0 و 3.6 برابر بیشتر از افراد با عملکرد طبیعی کبد بود. هیچ اثری از اختلال خفیف کبدی بر قرار گرفتن در معرض بوپروپیون وجود نداشت. قرار گرفتن در معرض متابولیت بوپروپیون، ترئوهیدروبوپروپیون، در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی خفیف، متوسط ​​و شدید به ترتیب 1.9-، 3.4- و 2.5 برابر افزایش یافت [به دوز و نحوه تجویز (2.3) و استفاده در جمعیت های خاص (8.7) مراجعه کنید]. نارسایی کلیوی یک مطالعه فارماکوکینتیک تک دوز انجام شده برای CONTRAVE، در مقایسه بیماران با نارسایی کلیوی خفیف (8 نفر)، متوسط ​​(8=n) و شدید (n=7) با افراد دارای عملکرد کلیوی طبیعی (13=n)، نشان داد که نارسایی کلیوی هیچ تاثیر قابل توجهی بر پارامترهای PK داروی bupptreonx والدین ندارد. با این حال، قرار گرفتن در معرض سیستمیک (AUCinf) برخی از متابولیت ها در بیماران مبتلا به اختلال عملکرد کلیوی افزایش یافته است [به دوز و نحوه تجویز (2.2) و استفاده در جمعیت های خاص (8.6) مراجعه کنید]. پس از یک دوز 16 میلی گرم نالترکسون / 180 میلی گرم بوپروپیون، AUC inf 6-بتا-نالترکسول تقریباً 1.5-، 1.7- و 2.2 برابر در بیماران با نارسایی کلیوی خفیف، متوسط ​​و شدید بود. در بیماران با نارسایی کلیوی خفیف، متوسط ​​و شدید، AUC متابولیت های بوپروپیون ترئوهیدروبوپروپیون و اریترهیدروبوپروپیون به ترتیب تقریباً 1.3، 1.9، و 1.7 برابر و 1.2، 1.8 و 1.5 برابر افزایش یافت. هیچ مطالعه ای برای CONTRAVE در بیماران مبتلا به بیماری کلیوی مرحله نهایی انجام نشده است. اطلاعات زیر برای تک تک اجزا موجود است. در یک مطالعه بر روی هفت بیمار مبتلا به بیماری کلیوی مرحله نهایی که نیاز به دیالیز داشتند، حداکثر غلظت پلاسمایی نالترکسون در مقایسه با افراد سالم حداقل 6 برابر افزایش یافت. یک مقایسه بین کارآزمایی بین افراد عادی و بیماران مبتلا به نارسایی کلیه در مرحله نهایی نشان داد که مقادیر بوپروپیون Cmax و AUC در دو گروه قابل مقایسه است، در حالی که متابولیت های هیدروکسی بوپروپیون و ترئوهیدروبوپروپیون به ترتیب 2.3 و 2.8 برابر در AUC مرحله نهایی برای بیماران با نارسایی مجدد افزایش یافتند. تداخلات دارویی ارزیابی تداخلات دارویی در شرایط آزمایشگاهی در غلظت‌های مربوط به درمان، نالترکسون و 6-بتا-نالترکسول مهارکننده‌های اصلی ایزوفرم‌های CYP CYP1A2، CYP2B6، CYP2C8، CYP2E1، CYP2PY2PY34، CYP2PY34، CYP2PY34، CYP2C9، CYP2C9، CYP2C9، CYP2C9، CYP2C9، CYP2C9، CYP2C9، CYP2C9، CYP2C9، CYP و CYP در غلظت‌های مرتبط از نظر درمانی نیستند. هم نالترکسون و هم 6-بتا-نالترکسول القاء کننده اصلی ایزوفرم های CYP CYP1A2، CYP2B6، یا CYP3A4 نیستند. بوپروپیون و متابولیت های آن (هیدروکسی بوپروپیون، اریتروهیدروبوپروپیون، ترئوهیدروبوپروپیون) مهارکننده های CYP2D6 هستند. مطالعات آزمایشگاهی نشان می دهد که پاروکستین، سرترالین، نورفلوکستین، فلووکسامین و نلفیناویر هیدروکسیلاسیون بوپروپیون را مهار می کنند. بوپروپیون (IC 50 9.3 mcM) و متابولیت های آن، هیدروکسی بوپروپیون (IC 50 82 mcM) و ترئوهیدروبوپروپیون و اریتروهیدروبوپروپیون (مخلوط 1:1; IC 50 7.8 mcM)، انتقال دهنده آلی کلیوی OCT2 را به سطح بالینی مرتبط مهار کرد. اثرات نالترکسون/بوپروپیون بر فارماکوکینتیک سایر داروها تداخل دارویی بین سوبستراهای CONTRAVE و CYP2D6 (متوپرولول) یا سایر داروها (آتورواستاتین، گلیبورید، لیزینوپریل، نیفدیپین، والزارتان) ارزیابی شده است. علاوه بر این، تداخل دارویی بین بوپروپیون، جزء CONTRAVE، و سوبستراهای CYP2D6 (دزیپرامین) یا سایر داروها (سیتالوپرام، لاموتریژین) نیز ارزیابی شده است. جدول 4. تأثیر مصرف همزمان نالترکسون/بوپروپیون بر مواجهه سیستمیک با سایر داروها نام داروی تجویز شده همزمان نالترکسون/بوپروپیون و رژیم‌های دوز تغییر در مواجهه سیستمیک داروهای زیر را در انتهای محدوده دوز در طول مصرف همزمان با CONTRAVE شروع کنید [به داروی 7 مراجعه کنید]: بوپروپیون 150 میلی گرم دو بار در روز به مدت 10 روز دزیپرامین 50 میلی گرم تک دوز ↑ AUC 5 برابر، ↑ 2 برابر C max بوپروپیون 300 میلی گرم (به عنوان XL) یک بار در روز به مدت 14 روز سیتالوپرام 40 میلی گرم یک بار در روز به مدت 14 روز ↑ 40% ↑ حداکثر AUC 0 نالترکسون/بوپروپیون 16 میلی گرم/180 میلی گرم دو بار در روز به مدت 7 روز متوپرولول 50 میلی گرم تک دوز ↑ 4 برابر AUC، ↑ 2 برابر C max بدون نیاز به تنظیم دوز برای داروهای زیر در طول مصرف همزمان با موارد منع مصرف: نالترکسون/بوپروپیون 16 میلی گرم/180 میلی گرم تک دوز آتورواستاتین 80 میلی گرم تک دوز بدون اثر نالترکسون/بوپروپیون 16 میلی گرم/180 میلی گرم تک دوز گلیبوراید 6 میلی گرم تک دوز بدون اثر نالترکسون/بوپروپیون 16 میلی گرم در هر دوز/180 میلی گرم تک دوز بدون اثر نالترکسون/بوپروپیون 16 میلی گرم/180 میلی گرم دو بار در روز متفورمین 850 میلی گرم تک دوز ↑23% AUC. اثری بر C max نالترکسون/بوپروپیون 16 میلی گرم/180 میلی گرم تک دوز نیفدیپین 90 میلی گرم تک دوز بدون اثر نالترکسون/بوپروپیون 16 میلی گرم/180 میلی گرم تک دوز والزارتان 320 میلی گرم تک دوز بدون اثر بوپروپیون 150 میلی گرم دو بار در روز به مدت 12 روز 10 روز تک نواز: Lamogine 10 داده های ادبیات نشان داد که قرار گرفتن در معرض دیگوکسین زمانی که یک دوز خوراکی 0.5 میلی گرم دیگوکسین 24 ساعت پس از یک دوز خوراکی منفرد خوراکی 150 میلی گرم بوپروپیون طولانی رهش در داوطلبان سالم تجویز شد، کاهش می یابد. اثرات سایر داروها بر فارماکوکینتیک نالترکسون/بوپروپیون تداخلات دارویی بین مهارکننده‌های CYP2B6 (تیکوپیدین، کلوپیدوگرل، پراسوگرل)، القاءکننده‌های CYP2B6 (ریتوناویر، لوپیناویر) و بوپروپیون (یکی از اجزای CONTRAVE، gg، orstatoratorly)، متوپرولول، لیزینوپریل، نیفدیپین، والزارتان) و CONTRAVE ارزیابی شده اند. در حالی که کاربامازپین، فنوباربیتال یا فنی توئین به طور سیستماتیک مطالعه نشده است، ممکن است متابولیسم بوپروپیون را القا کند. جدول 5. اثر داروهای همزمان بر مواجهه سیستمیک با نالترکسون/بوپروپیون نام و رژیم های دوز اجزای داروی مصرف همزمان CONTRAVE تغییر در مواجهه سیستمیک از یک قرص دو بار در روز دوز CONTRAVE با داروهای زیر تجاوز نکنید: تیکلوپیدین 250 میلی گرم دو بار در روز به مدت 4 روز بوپروپیون هیدروکسی بوپروپیون ↑85% AUC، ↑38% C max ↓84% AUC، ↓78% C max کلوپیدوگرل 75 میلی گرم یک بار در روز به مدت 4 روز بوپروپیون هیدروکسی بوپروپیون ↑4% AUC ↑0% AUC حداکثر ↓52% AUC، ↓50% C max بدون نیاز به تنظیم دوز برای CONTRAVE با داروهای زیر: آتورواستاتین 80 میلی گرم تک دوز نالترکسون 6-بتا نالترکسول بوپروپیون هیدروکسی بوپروپیون ترئوهیدروبوپروپیون اریتروهیدروبوپروپیون بدون اثر بدون تأثیر بدون تأثیر بدون تأثیر بدون تأثیر لیزینوپریل 40 میلی گرم تک دوز نالترکسون 6-بتا بوپروپروپروپیون هیدروپروپیون ترئوهیدروبوپروپیون اریترهیدروبوپروپیون بدون اثر بدون اثر بدون اثر بدون اثر بدون اثر بدون اثر والزارتان 320 میلی گرم تک دوز نالترکسون 6-بتا نالترکسول بوپروپیون هیدروکسی بوپروپیون ترئوهیدروبوپروپیون اریتروهیدروبوپروپیون بدون تأثیر بدون تأثیر بدون تأثیر ↓14% AUC، بدون تأثیر بر C max بدون تأثیر بدون تأثیر سایمتیدین 800 میلی گرم تک دوز بوپروپروپیون هیدروکسی اثر ↑16% AUC، ↑32% C max سیتالوپرام 40 میلی گرم یک بار در روز به مدت 14 روز بوپروپیون هیدروکسی بوپروپیون ترئوهیدروبوپروپیون اریترهیدروبوپروپیون بدون اثر بدون اثر بدون اثر بدون اثر متوپرولول 50 میلی گرم تک دوز نالترکسون 6-بتا نالترکسول بوپروپیون هیدروکسی بوپروپیون ترئوهیدروبوپروپیون اریتروهیدروبوپروپیون ↓25% AUC، ↓29% بدون اثر بدون اثر C max No Effect 850 میلی گرم تک دوز بوپروپیون هیدروکسی بوپروپیون ترئوهیدروبوپروپیون اریتروهیدروبوپروپیون نالترکسون 6-بتا نالترکسول بدون اثر اثر بدون اثر بدون اثر بدون اثر بدون اثر نیفدیپین 90 میلی گرم تک دوز نالترکسون 6-بتا نالترکسول بوپروپیون هیدروکسی بوپروپیون ترئوهیدروبوپروپیون اریتروهیدروبوپروپیون ↑24% AUC, ↑58% C max بدون اثر 2% C ↑ بدون اثر بر روی اثر پراسوگرل 10 میلی گرم یک بار در روز به مدت 6 روز بوپروپیون هیدروکسی بوپروپیون ↑18% AUC، ↑14% C max ↓24% AUC، ↓32% C max با احتیاط CONTRAVE را مصرف کنید. داروهای زیر: گلایبوراید 6 میلی گرم دوز تک دوز نتایج با اثر غذا به دلیل گلوکز خوراکی تجویز شده با درمان مخدوش شد. نالترکسون 6-بتا نالترکسول بوپروپیون هیدروکسی بوپروپیون ترئوهیدروبوپروپیون اریتروهیدروبوپروپیون ↑ AUC 2 برابر، ↑ 2 برابر C max بدون اثر ↑ 36% AUC، ↑18% C max No ↑1% AUC ↑222% حداکثر AUC، ↑15% C max بدون اثر از مصرف همزمان CONTRAVE با داروهای زیر اجتناب کنید: ریتوناویر 100 میلی گرم دو بار در روز به مدت 17 روز بوپروپیون هیدروکسی بوپروپیون ترئوهیدروبوپروپیون اریتروهیدروبوپروپیون ↓22% AUC، ↓21 % C max ↓23% AUC، بدون تأثیر بر C max ↓38% AUC %39, ↓38% AUC، %39، ↓% ↓28 % C max 600 میلی گرم دو بار در روز به مدت 8 روز بوپروپیون هیدروکسی بوپروپیون ترئوهیدروبوپروپیون اریتروهیدروبوپروپیون ↓66% AUC، ↓62% C max ↓78% AUC، ↓42 % C max ↓% AUC ↓%50 ↓68% AUC، ↓48% C حداکثر لوپیناویر/ریتوناویر 400 میلی گرم/100 میلی گرم دو بار در روز به مدت 14 روز بوپروپیون هیدروکسی بوپروپیون ↓57% AUC، ↓57% C max ↓50% AUC، ↓31% C max Efavirenz 600 میلی گرم یک بار در روز به مدت 2 هفته هیدروکسی بوپروپیون 57% AUC، ↓34% C max بدون تاثیر بر AUC، ↑50% C max