ناراتریپتان

قرص ناراتریپتان برای درمان حاد میگرن با یا بدون اورا در بزرگسالان اندیکاسیون دارد. محدودیت های استفاده فقط در صورتی استفاده کنید که تشخیص واضح میگرن ثابت شده باشد. اگر بیمار به اولین حمله میگرنی که با قرص ناراتریپتان درمان می شود پاسخی نداشت، قبل از تجویز قرص ناراتریپتان برای درمان حملات بعدی، در تشخیص میگرن تجدید نظر کنید. قرص ناراتریپتان برای پیشگیری از حملات میگرنی توصیه نمی شود. ایمنی و اثربخشی قرص ناراتریپتان برای سردرد خوشه ای ثابت نشده است. قرص ناراتریپتان یک آگونیست گیرنده سروتونین (5-HT 1B/1D) (تریپتان) است که برای درمان حاد میگرن با یا بدون اورا در بزرگسالان نشان داده شده است. (1) محدودیت های استفاده: فقط در صورتی استفاده کنید که تشخیص واضح میگرن ثابت شده باشد. (1) برای درمان پیشگیرانه حملات میگرن نشان داده نشده است. (1) برای درمان سردرد خوشه ای نشان داده نشده است. (1)

دوز توصیه شده: 1 میلی گرم یا 2.5 میلی گرم. (2.1) در صورت نیاز ممکن است دوز را پس از 4 ساعت تکرار کند. در هر دوره 24 ساعته نباید بیش از 5 میلی گرم باشد. (2.1) نارسایی کلیوی یا کبدی خفیف یا متوسط: دوز اولیه توصیه شده 1 میلی گرم است که در هر دوره 24 ساعته از 2.5 میلی گرم تجاوز نمی کند. (2.2، 2.3)

2.1 اطلاعات دوز دوز توصیه شده قرص ناراتریپتان 1 میلی گرم یا 2.5 میلی گرم است. در صورت بازگشت میگرن یا اگر بیمار فقط پاسخ نسبی داشته باشد، دوز ممکن است یک بار پس از 4 ساعت، برای حداکثر دوز 5 میلی گرم در یک دوره 24 ساعته تکرار شود. ایمنی درمان به طور متوسط ​​بیش از 4 حمله میگرنی در یک دوره 30 روزه ثابت نشده است.

2.2 تنظیم دوز در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی قرص ناراتریپتان در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کلیوی (کلرانس کراتینین: کمتر از 15 میلی لیتر در دقیقه) به دلیل کاهش کلیرانس دارو منع مصرف دارد [منع مصرف (4) را ببینید، استفاده در جمعیت های خاص (8.3) (8.3)، فارماکولوژی 2.1. در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی خفیف تا متوسط، حداکثر دوز روزانه نباید بیش از 2.5 میلی گرم در یک دوره 24 ساعته باشد و دوز اولیه 1 میلی گرم توصیه می شود [به مصرف در جمعیت های خاص (8.6)، فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

2.3 تنظیم دوز در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی قرص ناراتریپتان در بیماران با نارسایی شدید کبدی (درجه C Child-Pugh) به دلیل کاهش کلیرانس منع مصرف دارد [به موارد منع مصرف (4)، استفاده در جمعیت های خاص (8.7)، فارماکولوژی بالینی مراجعه کنید. در بیماران با نارسایی کبدی خفیف یا متوسط ​​(درجه A یا B Child-Pugh)، حداکثر دوز روزانه نباید از 2.5 میلی گرم در یک دوره 24 ساعته تجاوز کند و دوز اولیه 1 میلی گرم توصیه می شود [به مصرف در جمعیت های خاص (8.7)، فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

قرص‌های 1 میلی‌گرمی سفید تا مایل به سفید، کپسولی‌شکل، پوشش‌داده‌شده، و برجسته‌شده با «N» در یک طرف و «1» در طرف دیگر، قرص‌های 2.5 میلی‌گرمی سبز رنگ، کپسولی شکل، روکش‌شده با فیلم، و برجسته‌شده با «N» در یک طرف و «2.5» در طرف دیگر قرص‌ها: 1 میلی‌گرم (3، 2).

قرص ناراتریپتان در بیماران مبتلا به موارد زیر منع مصرف دارد: بیماری عروق کرونر ایسکمیک (CAD) (آنژین صدری، سابقه انفارکتوس میوکارد، یا ایسکمی خاموش مستند) یا وازواسپاسم عروق کرونر، از جمله آنژین پرینزمتال [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]] سندرم ولف پارکینسون-وایت همراه با سایر اختلالات مسیری رسانایی مرتبط [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید] سابقه سکته مغزی یا حمله ایسکمیک گذرا (TIA) یا سابقه میگرن همی پلژیک یا بازیلار به این دلیل که چنین بیمارانی در معرض خطر بیشتری برای سکته مغزی هستند [s ee هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4)] بیماری عروق محیطی [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5)] بیماری ایسکمیک روده [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی بیش از حد] اقدامات احتیاطی (5.8)] استفاده اخیر (یعنی ظرف 24 ساعت) از آگونیست 5-HT 1 دیگر، داروی حاوی ارگوتامین، داروی نوع ارگوت (مانند دی هیدروارگوتامین یا متی سرژید) [به تداخلات دارویی (7.1، 7.2) مراجعه کنید] حساسیت مفرط به قرص ناراتریپتان (آنژیوادم و احتقان های پیش از آنافیلاکسی مشاهده شده) نارسایی کلیوی یا کبدی [به مصرف در جمعیت های خاص (8.6، 8.7)، فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید] تاریخچه عروق کرونر بیماری شریان یا اسپاسم عروق کرونر (4) سندرم ولف پارکینسون وایت یا سایر اختلالات مسیر رسانایی جانبی قلبی (4) سابقه سکته مغزی، حمله ایسکمیک گذرا، یا میگرن همی پلژیک یا بازیلار (4) بیماری عروق محیطی (4) بیماری ایسکمیک کنترل نشده (4) هیپرتانسیون مجدد روده (4) ساعت) استفاده از آگونیست 5-HT 1 دیگر (به عنوان مثال، تریپتان دیگر) یا یک داروهای حاوی ارگوتامین (4) حساسیت مفرط به قرص ناراتریپتان (آنژیوادم و آنافیلاکسی مشاهده شده) (4) نارسایی شدید کلیوی یا کبدی (4)

7.1 داروهای حاوی ارگوت گزارش شده است که داروهای حاوی ارگوت باعث واکنش های وازواسپاستیک طولانی مدت می شوند. از آنجایی که این اثرات ممکن است افزایشی باشند، استفاده از داروهای حاوی ارگوتامین یا نوع ارگوت (مانند دی هیدروارگوتامین یا متی سرژید) و قرص های ناراتریپتان در فاصله 24 ساعت از یکدیگر منع مصرف دارد.

7.2 سایر آگونیست های 5-HT 1 استفاده همزمان از سایر آگونیست های 5-HT 1B/1D (از جمله تریپتان ها) طی 24 ساعت پس از درمان با قرص ناراتریپتان منع مصرف دارد زیرا خطر واکنش های وازواسپاستیک ممکن است افزایشی باشد.

7.3 مهارکننده‌های انتخابی بازجذب سروتونین/مهارکننده‌های بازجذب سروتونین نوراپی‌نفرین و نشانگان سروتونین مواردی از سندرم سروتونین در طول تجویز همزمان تریپتان‌ها و SSRIs، SNRIs، TCAs و مهارکننده‌های MAO گزارش شده است [به هشدارها و اقدامات احتیاطی مراجعه کنید].

عوارض جانبی زیر با جزئیات بیشتری در بخش‌های دیگر اطلاعات مربوط به تجویز توضیح داده شده است: ایسکمی میوکارد، انفارکتوس میوکارد و آنژین پرینزمتال [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1)] آریتمی ها [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید] درد/فشردگی/فشار در قفسه سینه، گلو، گردن، و/یا فک، درد/فشردگی/فشار] هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4)] سایر واکنش های اسپاسم عروقی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) مراجعه کنید] سردرد مصرف بیش از حد دارو [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6)] سندرم سروتونین [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.7)] افزایش فشار خون [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.8)] واکنش‌های حساسیت مفرط [به موارد منع مصرف (4)، هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.9٪) و بیشتر موارد رایج بود (≥ 5.9) پارستزی، حالت تهوع، سرگیجه، خواب آلودگی، ضعف/خستگی و علائم گلو/گردن. (6.1) برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با Bionpharma Inc. به شماره 1-888-235-BION یا 1-888-235-2466 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. در یک کارآزمایی با برچسب باز طولانی مدت که به بیماران اجازه داده شد تا حملات میگرنی متعدد را تا 1 سال درمان کنند، 15 بیمار (3.6٪) درمان را به دلیل عوارض جانبی قطع کردند. در کارآزمایی‌های بالینی کنترل‌شده، شایع‌ترین واکنش‌های جانبی پارستزی، سرگیجه، خواب‌آلودگی، ضعف/خستگی، و علائم گلو/گردن بود که به میزان 2% و حداقل 2 برابر میزان دارونما رخ داد. جدول 1 عوارض جانبی را که در 5 کارآزمایی بالینی کنترل شده با دارونما با تقریباً 1752 مواجهه با دارونما و قرص ناراتریپتان در بیماران بزرگسال مبتلا به میگرن رخ داده است، فهرست می کند. فقط واکنش‌هایی که با فرکانس 2% یا بیشتر در گروه‌هایی که با قرص ناراتریپتان 2.5 میلی‌گرمی درمان شده‌اند و با فرکانس بیشتر از گروه دارونما در 5 کارآزمایی تلفیقی رخ داده‌اند، در جدول 1 گنجانده شده‌اند. جدول 1. عوارض جانبی گزارش شده توسط حداقل 2٪ از بیماران تحت درمان با قرص ناراتریپتان و با فرکانس بیشتر از دارونما درصد واکنش نامطلوب ناراتریپتان 1 میلی گرم (n = 627) قرص ناراتریپتان 2.5 میلی گرم (n = 8 627) 4 محل پارستزی ها (همه انواع) 1 2 <1 دستگاه گوارش 6 7 5 تهوع 4 5 4 عصبی 4 7 3 سرگیجه 1 2 1 خواب آلودگی 1 2 <1 ضعف / خستگی 2 2 1 درد و احساس فشار 2 4 2 علائم گلو/گردن 1 2 1 بروز عوارض جانبی در کارآزمایی های بالینی کنترل شده تحت تأثیر سن یا وزن بیماران، مدت سردرد قبل از درمان، وجود هاله، استفاده از داروهای پیشگیری کننده یا توباکو قرار نگرفت. داده های کافی برای ارزیابی تاثیر نژاد بر بروز عوارض جانبی وجود نداشت.

عوارض جانبی مشاهده شده پس از مصرف بیش از حد 25 میلی گرم شامل افزایش فشار خون که منجر به سبکی سر، تنش گردن، خستگی و از دست دادن هماهنگی می شود. همچنین، تغییرات ایسکمیک ECG به احتمال زیاد به دلیل اسپاسم عروق کرونر گزارش شده است. نیمه عمر حذف ناراتریپتان حدود 6 ساعت است [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]، بنابراین نظارت بر بیماران پس از مصرف بیش از حد قرص ناراتریپتان باید حداقل به مدت 24 ساعت یا تا زمانی که علائم یا نشانه ها باقی مانده اند ادامه یابد. پادزهر خاصی برای ناراتریپتان وجود ندارد. مشخص نیست که همودیالیز یا دیالیز صفاقی چه تأثیری بر غلظت سرمی ناراتریپتان دارد.

ایمنی و اثربخشی در بیماران اطفال ثابت نشده است. بنابراین، قرص ناراتریپتان برای استفاده در بیماران کمتر از 18 سال توصیه نمی شود. یک کارآزمایی بالینی کنترل شده، قرص ناراتریپتان (0.25 تا 2.5 میلی گرم) را در 300 نوجوان مبتلا به میگرن 12 تا 17 ساله که حداقل 1 دوز از قرص ناراتریپتان را برای میگرن حاد دریافت کرده بودند، ارزیابی کرد. در این مطالعه 54 درصد از بیماران زن و 89 درصد قفقازی بودند. تفاوت آماری معنی داری بین هیچ یک از گروه های درمانی وجود نداشت. نرخ پاسخ سردرد در 4 ساعت (n) به ترتیب 65٪ (n = 74)، 67٪ (n = 78)، و 64٪ (n = 70) برای گروه های دارونما، 1 میلی گرم و 2.5 میلی گرم بود. این کارآزمایی اثربخشی قرص ناراتریپتان را در مقایسه با دارونما در درمان میگرن در نوجوانان ثابت نکرد. عوارض جانبی مشاهده شده در این کارآزمایی بالینی از نظر ماهیت مشابه با واکنش های گزارش شده در کارآزمایی های بالینی در بزرگسالان بود.

کارآزمایی‌های بالینی قرص‌های ناراتریپتان تعداد کافی از بیماران 65 ساله و بالاتر را برای تعیین اینکه آیا آنها متفاوت از بیماران جوان‌تر پاسخ می‌دهند یا خیر، شامل نشد. سایر تجربیات بالینی گزارش شده تفاوت هایی را در پاسخ ها بین بیماران مسن و جوان تر شناسایی نکرده است. به طور کلی، انتخاب دوز برای یک بیمار مسن باید با احتیاط انجام شود، معمولاً از انتهای پایین محدوده دوز شروع می شود، که منعکس کننده دفعات بیشتر کاهش عملکرد کبدی، کلیوی یا قلبی و بیماری های همزمان یا سایر درمان های دارویی است. ناراتریپتان به طور قابل توجهی از طریق کلیه دفع می شود و خطر عوارض جانبی این دارو در بیماران مسن که عملکرد کلیوی آنها کاهش یافته است بیشتر است. علاوه بر این، بیماران مسن احتمال بیشتری برای کاهش عملکرد کبد دارند، آنها در معرض خطر بیشتری برای CAD هستند و افزایش فشار خون ممکن است در افراد مسن بارزتر باشد. قبل از دریافت قرص ناراتریپتان، ارزیابی قلبی عروقی برای بیماران سالمندی توصیه می شود که سایر عوامل خطر قلبی عروقی (مانند دیابت، فشار خون بالا، سیگار کشیدن، چاقی، سابقه خانوادگی قوی CAD) را دارند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید].

قرص ناراتریپتان، USP حاوی ناراتریپتان هیدروکلراید USP، یک آگونیست انتخابی گیرنده 5-HT 1B/1D است. ناراتریپتان هیدروکلراید، USP از نظر شیمیایی به عنوان N-methyl-3-(1-methyl-4-piperidinyl)-1H-indole-5-ethanesulfonamide monohydrochloride شناخته می شود و دارای ساختار زیر است: فرمول تجربی C 17 H 25 N 3 O 2 S است.

• HCl، نشان دهنده وزن مولکولی 371.93. ناراتریپتان هیدروکلراید، USP پودری سفید تا زرد کم رنگ است که به ندرت در آب محلول است. هر قرص ناراتریپتان، USP برای تجویز خوراکی حاوی 1.11 یا 2.78 میلی گرم ناراتریپتان هیدروکلراید USP است که به ترتیب معادل 1 یا 2.5 میلی گرم ناراتریپتان است. هر قرص همچنین حاوی مواد غیرفعال کراسکارملوز سدیم، لاکتوز بی آب، استئارات منیزیم، سلولز میکروکریستالی، اوپادری سفید (قرص 1 میلی گرم) و اوپادری سبز (قرص 2.5 میلی گرم) است. اجزای اپادری سفید هیپروملوز، تری استین و دی اکسید تیتانیوم است. ترکیبات سبز اوپادری عبارتند از: هایپروملوز، تری استین، دی اکسید تیتانیوم، اکسید آهن زرد و FD&C Blue No. 2. ساختار مولکولی

12.1 مکانیسم اثر ناراتریپتان با میل ترکیبی بالا به گیرنده های 5-HT 1B/1D شبیه سازی شده انسانی متصل می شود. میگرن احتمالاً به دلیل اتساع موضعی عروق جمجمه و/یا به دلیل آزاد شدن نوروپپتیدهای حسی (شامل ماده P و پپتید مرتبط با ژن کلسی تونین) از طریق پایانه های عصبی در سیستم سه قلو است. تصور می‌شود که فعالیت درمانی قرص ناراتریپتان برای درمان سردرد میگرنی ناشی از اثرات آگونیستی در گیرنده‌های 5-HT 1B/1D بر روی عروق خونی داخل جمجمه‌ای (از جمله آناستوموزهای شریانی-وریدی) و اعصاب حسی سیستم سه قلو است که منجر به انقباض رگ‌های عصبی و التهابی در عروق جمجمه می‌شود.

12.2 فارماکودینامیک در سگ بیهوش، ناراتریپتان نشان داده شده است که جریان خون شریانی کاروتید را با تأثیر کم یا بدون تأثیر بر فشار خون شریانی یا مقاومت کلی محیطی کاهش می دهد. در حالی که اثر بر جریان خون برای بستر شریان کاروتید انتخابی بود، افزایش مقاومت عروقی تا 30٪ در بستر شریان کرونر مشاهده شد. ناراتریپتان همچنین نشان داده است که فعالیت عصب سه قلو را در موش و گربه مهار می کند. در 10 فرد مشکوک به CAD که تحت کاتتریزاسیون عروق کرونر قرار گرفتند، به دنبال تزریق زیر جلدی 1.5 میلی گرم ناراتریپتان، 1 تا 10 درصد کاهش در قطر شریان کرونر مشاهده شد [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید].

12.3 فارماکوکینتیک جذب ناراتریپتان به خوبی جذب می شود و حدود 70 درصد فراهمی زیستی خوراکی دارد. پس از تجویز یک قرص 2.5 میلی گرمی، حداکثر غلظت در 2 تا 3 ساعت به دست می آید. پس از تجویز قرص های 1 یا 2.5 میلی گرمی، C max در زنان تا حدودی (حدود 50 درصد) بیشتر از مردان است (در دوز میلی گرم در کیلوگرم اصلاح نشده است). در طول حمله میگرن، جذب آهسته تر است و T max 3 تا 4 ساعت است. غذا بر فارماکوکینتیک ناراتریپتان تأثیری ندارد. ناراتریپتان سینتیک خطی را در محدوده دوز درمانی نشان می دهد. توزیع حجم توزیع حالت پایدار ناراتریپتان 170 لیتر است. اتصال به پروتئین پلاسما بین 28 تا 31 درصد در محدوده غلظت 50 تا 1000 نانوگرم در میلی لیتر است. متابولیسم در شرایط آزمایشگاهی، ناراتریپتان توسط طیف وسیعی از ایزوآنزیم های سیتوکروم P450 به تعدادی متابولیت غیرفعال متابولیزه می شود. دفع ناراتریپتان عمدتاً از طریق ادرار دفع می‌شود و 50% دوز بدون تغییر و 30% به صورت متابولیت در ادرار بازیابی می‌شود. میانگین نیمه عمر حذف ناراتریپتان 6 ساعت است. کلیرانس سیستمیک ناراتریپتان 6.6 میلی لیتر در دقیقه بر کیلوگرم است. کلیرانس کلیوی (220 میلی لیتر در دقیقه) از میزان فیلتراسیون گلومرولی فراتر می رود که نشان دهنده ترشح فعال لوله ای است. تجویز مکرر قرص ناراتریپتان منجر به تجمع دارو نمی شود. سن جمعیت ویژه: کاهش اندکی در کلیرانس (تقریباً 26٪) در افراد مسن سالم (65 تا 77 سال) در مقایسه با افراد جوان مشاهده شد که منجر به قرار گرفتن در معرض کمی بیشتر شد [به استفاده در جمعیت های خاص (8.5) مراجعه کنید]. نژاد: اثر نژاد بر فارماکوکینتیک ناراتریپتان بررسی نشده است. نارسایی کلیه: پاکسازی ناراتریپتان در افراد مبتلا به نارسایی کلیوی متوسط ​​(کلرانس کراتینین: 18 تا 39 میلی لیتر در دقیقه) در مقایسه با گروه نرمال 50 درصد کاهش یافت. کاهش کلیرانس منجر به افزایش میانگین نیمه عمر از 6 ساعت (سالم) به 11 ساعت (محدوده: 7 تا 20 ساعت) شد. میانگین C max تقریباً 40٪ افزایش یافت. اثرات نارسایی شدید کلیوی (کلیرانس کراتینین: ≤15 میلی لیتر در دقیقه) بر فارماکوکینتیک ناراتریپتان ارزیابی نشده است [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید]. نارسایی کبدی: پاکسازی ناراتریپتان در افراد مبتلا به نارسایی کبدی متوسط ​​(درجه A یا B Child-Pugh) 30 درصد کاهش یافت. این منجر به افزایش تقریباً 40٪ در نیمه عمر (محدوده: 8 تا 16 ساعت) شد. اثرات نارسایی شدید کبدی (درجه C Child-Pugh) بر فارماکوکینتیک ناراتریپتان ارزیابی نشده است [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید]. مطالعات تداخل دارویی بر اساس آنالیزهای فارماکوکینتیک جمعیت، مصرف همزمان ناراتریپتان و فلوکستین، بتابلوکرها یا داروهای ضد افسردگی سه حلقه ای بر کلیرانس ناراتریپتان تأثیری نداشت. داروهای ضد بارداری خوراکی: داروهای ضد بارداری خوراکی کلیرانس را تا 32 درصد و حجم توزیع را تا 22 درصد کاهش دادند و در نتیجه غلظت ناراتریپتان کمی بیشتر شد. درمان جایگزینی هورمون بر فارماکوکینتیک در بیماران زن مسن‌تر تأثیری نداشت. مهارکننده‌های مونوآمین اکسیداز و P450: ناراتریپتان آنزیم‌های مونوآمین اکسیداز (MAO) را مهار نمی‌کند و یک مهارکننده ضعیف P450 است. بنابراین، تداخل متابولیکی بین ناراتریپتان و داروهای متابولیزه شده توسط P450 یا MAO بعید است. سیگار کشیدن: سیگار کشیدن پاکسازی ناراتریپتان را 30 درصد افزایش داد. الکل: در داوطلبان عادی، مصرف همزمان دوزهای منفرد قرص ناراتریپتان و الکل منجر به تغییر قابل توجهی در پارامترهای فارماکوکینتیک ناراتریپتان نشد.

ناراتریپتان با میل ترکیبی بالا به گیرنده های 5-HT 1B/1D شبیه سازی شده انسانی متصل می شود. میگرن احتمالاً به دلیل اتساع موضعی عروق جمجمه و/یا به دلیل آزاد شدن نوروپپتیدهای حسی (شامل ماده P و پپتید مرتبط با ژن کلسی تونین) از طریق پایانه های عصبی در سیستم سه قلو است. تصور می‌شود که فعالیت درمانی قرص ناراتریپتان برای درمان سردرد میگرنی ناشی از اثرات آگونیستی در گیرنده‌های 5-HT 1B/1D بر روی عروق خونی داخل جمجمه‌ای (از جمله آناستوموزهای شریانی-وریدی) و اعصاب حسی سیستم سه قلو است که منجر به انقباض رگ‌های عصبی و التهابی در عروق جمجمه می‌شود.

در سگ بیهوش نشان داده شده است که ناراتریپتان جریان خون شریانی کاروتید را با تأثیر کم یا بدون تأثیر بر فشار خون شریانی یا مقاومت کلی محیطی کاهش می دهد. در حالی که اثر بر جریان خون برای بستر شریان کاروتید انتخابی بود، افزایش مقاومت عروقی تا 30٪ در بستر شریان کرونر مشاهده شد. ناراتریپتان همچنین نشان داده است که فعالیت عصب سه قلو را در موش و گربه مهار می کند. در 10 فرد مشکوک به CAD که تحت کاتتریزاسیون عروق کرونر قرار گرفتند، به دنبال تزریق زیر جلدی 1.5 میلی گرم ناراتریپتان، 1 تا 10 درصد کاهش در قطر شریان کرونر مشاهده شد [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید].

جذب ناراتریپتان به خوبی جذب می شود و حدود 70 درصد فراهمی زیستی خوراکی دارد. پس از تجویز یک قرص 2.5 میلی گرمی، حداکثر غلظت در 2 تا 3 ساعت به دست می آید. پس از تجویز قرص های 1 یا 2.5 میلی گرمی، C max در زنان تا حدودی (حدود 50 درصد) بیشتر از مردان است (در دوز میلی گرم در کیلوگرم اصلاح نشده است). در طول حمله میگرن، جذب آهسته تر است و T max 3 تا 4 ساعت است. غذا بر فارماکوکینتیک ناراتریپتان تأثیری ندارد. ناراتریپتان سینتیک خطی را در محدوده دوز درمانی نشان می دهد. توزیع حجم توزیع حالت پایدار ناراتریپتان 170 لیتر است. اتصال به پروتئین پلاسما بین 28 تا 31 درصد در محدوده غلظت 50 تا 1000 نانوگرم در میلی لیتر است. متابولیسم در شرایط آزمایشگاهی، ناراتریپتان توسط طیف وسیعی از ایزوآنزیم های سیتوکروم P450 به تعدادی متابولیت غیرفعال متابولیزه می شود. دفع ناراتریپتان عمدتاً از طریق ادرار دفع می‌شود و 50% دوز بدون تغییر و 30% به صورت متابولیت در ادرار بازیابی می‌شود. میانگین نیمه عمر حذف ناراتریپتان 6 ساعت است. کلیرانس سیستمیک ناراتریپتان 6.6 میلی لیتر در دقیقه بر کیلوگرم است. کلیرانس کلیوی (220 میلی لیتر در دقیقه) از میزان فیلتراسیون گلومرولی فراتر می رود که نشان دهنده ترشح فعال لوله ای است. تجویز مکرر قرص ناراتریپتان منجر به تجمع دارو نمی شود. سن جمعیت ویژه: کاهش اندکی در کلیرانس (تقریباً 26٪) در افراد مسن سالم (65 تا 77 سال) در مقایسه با افراد جوان مشاهده شد که منجر به قرار گرفتن در معرض کمی بیشتر شد [به استفاده در جمعیت های خاص (8.5) مراجعه کنید]. نژاد: اثر نژاد بر فارماکوکینتیک ناراتریپتان بررسی نشده است. نارسایی کلیه: پاکسازی ناراتریپتان در افراد مبتلا به نارسایی کلیوی متوسط ​​(کلرانس کراتینین: 18 تا 39 میلی لیتر در دقیقه) در مقایسه با گروه نرمال 50 درصد کاهش یافت. کاهش کلیرانس منجر به افزایش میانگین نیمه عمر از 6 ساعت (سالم) به 11 ساعت (محدوده: 7 تا 20 ساعت) شد. میانگین C max تقریباً 40٪ افزایش یافت. اثرات نارسایی شدید کلیوی (کلیرانس کراتینین: ≤15 میلی لیتر در دقیقه) بر فارماکوکینتیک ناراتریپتان ارزیابی نشده است [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید]. نارسایی کبدی: پاکسازی ناراتریپتان در افراد مبتلا به نارسایی کبدی متوسط ​​(درجه A یا B Child-Pugh) 30 درصد کاهش یافت. این منجر به افزایش تقریباً 40٪ در نیمه عمر (محدوده: 8 تا 16 ساعت) شد. اثرات نارسایی شدید کبدی (درجه C Child-Pugh) بر فارماکوکینتیک ناراتریپتان ارزیابی نشده است [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید]. مطالعات تداخل دارویی بر اساس آنالیزهای فارماکوکینتیک جمعیت، مصرف همزمان ناراتریپتان و فلوکستین، بتابلوکرها یا داروهای ضد افسردگی سه حلقه ای بر کلیرانس ناراتریپتان تأثیری نداشت. داروهای ضد بارداری خوراکی: داروهای ضد بارداری خوراکی کلیرانس را تا 32 درصد و حجم توزیع را تا 22 درصد کاهش دادند و در نتیجه غلظت ناراتریپتان کمی بیشتر شد. درمان جایگزینی هورمون بر فارماکوکینتیک در بیماران زن مسن‌تر تأثیری نداشت. مهارکننده‌های مونوآمین اکسیداز و P450: ناراتریپتان آنزیم‌های مونوآمین اکسیداز (MAO) را مهار نمی‌کند و یک مهارکننده ضعیف P450 است. بنابراین، تداخل متابولیکی بین ناراتریپتان و داروهای متابولیزه شده توسط P450 یا MAO بعید است. سیگار کشیدن: سیگار کشیدن پاکسازی ناراتریپتان را 30 درصد افزایش داد. الکل: در داوطلبان عادی، مصرف همزمان دوزهای منفرد قرص ناراتریپتان و الکل منجر به تغییر قابل توجهی در پارامترهای فارماکوکینتیک ناراتریپتان نشد.

, Mutagenesis, Impairment of Fertility Carcinogenesis In carcinogenicity studies, mice and rats were given naratriptan by oral gavage for 104 weeks. There was no evidence of an increase in tumors related to naratriptan administration in mice receiving up to 200 mg/kg/day. That dose was associated with a plasma (AUC) exposure that was 110 times the exposure in humans receiving the MRDD of 5 mg. Two rat studies were conducted, one using a standard diet and the other a nitrite-supplemented- diet (naratriptan can be nitrosated in vitro to form a mutagenic product that has been detected in the stomachs of rats fed a high-nitrite diet). Doses of 5, 20, and 90 mg/kg were associated with AUC exposures that in the standard-diet study were 7, 40, and 236 times, respectively, and in the nitrite-supplemented-diet study were 7, 29, and 180 times, respectively, the exposure in humans at the MRDD. In both studies, there was an increase in the incidence of thyroid follicular hyperplasia in high-dose males and females and in thyroid follicular adenomas in high-dose males. In the standard-diet study only, there was also an increase in the incidence of benign c-cell adenomas in the thyroid of high-dose males and females. The exposures achieved at the no-effect dose for thyroid tumors were 40 (standard diet) and 29 (nitrite-supplemented diet) times the exposure achieved in humans at the MRDD. In the nitrite-supplemented diet study only, the incidence of benign lymphocytic thymoma was increased in all treated groups of females. It was not determined if the nitrosated product is systemically absorbed. However, no changes were seen in the stomachs of rats in that study. Mutagenesis Naratriptan was not mutagenic when tested in in vitro gene mutation (Ames and mouse lymphoma tk) assays. Naratriptan was also negative in the in vitro human lymphocyte assay and the in vivo mouse micronucleus assay. Naratriptan can be nitrosated in vitro to form a mutagenic product (WHO nitrosation assay) that has been detected in the stomachs of rats fed a nitrite-supplemented diet. Impairment of Fertility In a reproductive toxicity study in which male and female rats were administered naratriptan orally prior to and throughout the mating period (10, 60, 170, or 340 mg/kg/day; plasma exposures [AUC] approximately 11, 70, 230, and 470 times, respectively, the human exposure at the MRDD), there was a drug-related decrease in the number of females exhibiting normal estrous cycles at doses of 170 mg/kg/day or greater and an increase in preimplantation loss at 60 mg/kg/day or greater. In high-dose males, testicular/epididymal atrophy accompanied by spermatozoa depletion reduced mating success and may have contributed to the observed preimplantation loss. The exposures achieved at the no-effect doses for preimplantation loss, anestrus, and testicular effects were approximately 11, 70, and 230 times, respectively, the exposures in humans at the MRDD. In a study in which rats were dosed orally with naratriptan (10, 60, or 340 mg/kg/day) for 6 months, changes in the female reproductive tract including atrophic or cystic ovaries and anestrus were seen at the high dose. The exposure at the no-effect dose of 60 mg/kg was approximately 85 times that in humans at the MRDD.

17 PATIENT COUNSELING INFORMATION Advise the patient to read the FDA-approved patient labeling (Patient Information). Risk of Myocardial Ischemia and/or Infarction, Prinzmetal’s Angina, Other Vasospasm-Related Events, Arrhythmias, and Cerebrovascular Events Inform patients that naratriptan tablets may cause serious cardiovascular side effects such as myocardial infarction or stroke. Although serious cardiovascular events can occur without warning symptoms, patients should be alert for the signs and symptoms of chest pain, shortness of breath, irregular heartbeat, significant rise in blood pressure, weakness, and slurring of speech and should ask for medical advice if any indicative sign or symptoms are observed. Apprise patients of the importance of this follow-up [see Warnings and Precautions (5.1, 5.2, 5.4, 5.5, 5.8)] . Anaphylactic Reactions Inform patients that anaphylactic reactions have occurred in patients receiving naratriptan tablets. Such reactions can be life threatening or fatal. In general, anaphylactic reactions to drugs are more likely to occur in individuals with a history of sensitivity to multiple allergens [see Contraindications (4), Warnings and Precautions (5.9)] . Concomitant Use with Other Triptans or Ergot Medications Inform patients that use of naratriptan tablets within 24 hours of another triptan or an ergot-type medication (including dihydroergotamine or methysergide) is contraindicated [see Contraindications (4), Drug Interactions (7.1, 7.2)] . Serotonin Syndrome Caution patients about the risk of serotonin syndrome with the use of naratriptan tablets or other triptans, particularly during combined use with SSRIs, SNRIs, TCAs, and MAO inhibitors [see Warnings and Precautions (5.7), Drug Interactions (7.3)]. Medication Overuse Headache Inform patients that use of acute migraine drugs for 10 or more days per month may lead to an exacerbation of headache and encourage patients to record headache frequency and drug use (e.g., by keeping a headache diary) [see Warnings and Precautions (5.6)] . Pregnancy Advise patients to notify their healthcare provider if they become pregnant during treatment or intend to become pregnant [see Use in Specific Populations (8.1)]. Lactation Advise patients to notify their healthcare provider if they are breastfeeding or plan to breastfeed [see Use in Specific Populations (8.2)]. Ability to Perform Complex Tasks Treatment with naratriptan tablets may cause somnolence and dizziness; instruct patients to evaluate their ability to perform complex tasks after administration of naratriptan tablets.