Natalizumab-Sztn

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی

• عفونت های تبخال: موارد تهدید کننده زندگی و کشنده با آنسفالیت هرپس و عفونت های مننژیت رخ داده است. کوری در بیماران مبتلا به نکروز حاد شبکیه رخ داده است. در صورت بروز این عفونت ها، TYRUKO را قطع کنید و به طور مناسب درمان کنید. (5.3)
• سمیت کبدی: آسیب جدی کبد، از جمله نارسایی کبدی که نیاز به پیوند دارد، رخ داده است. در بیمارانی که شواهدی از آسیب کبدی دارند، مصرف TYRUKO را قطع کنید. (5.4)
• واکنش های حساسیت مفرط: واکنش های حساسیت شدید (مانند آنافیلاکسی) رخ داده است. در صورت بروز چنین واکنشی، TYRUKO را برای همیشه قطع کنید. (5.5)
• سرکوب سیستم ایمنی/عفونت: محصولات ناتالیزوماب ممکن است خطر ابتلا به برخی عفونت ها را افزایش دهند. بیماران را از نظر ایجاد عفونت به دلیل افزایش خطر با استفاده از TYRUKO تحت نظر بگیرید. (5.6)
• ناهنجاری های خونی: محصولات ناتالیزوماب ممکن است باعث ترومبوسیتوپنی شوند. بیماران را از نظر ناهنجاری های خونریزی زیر نظر بگیرید. TYRUKO را در بیماران مبتلا به ترومبوسیتوپنی قطع کنید. ترومبوسیتوپنی و کم خونی نوزادان نیز رخ داده است. در نوزادانی که در داخل رحم در معرض TYRUKO قرار دارند شمارش کامل خون دریافت کنید. (5.8)

5.1 لکوآنسفالوپاتی چند کانونی پیشرونده لوکوآنسفالوپاتی چند کانونی پیشرونده (PML)، یک عفونت ویروسی فرصت طلب مغز ناشی از ویروس JC (JCV) است که معمولاً فقط در بیمارانی رخ می دهد که دارای نقص ایمنی هستند و معمولاً منجر به مرگ یا ناتوانی شدید می شود، در بیمارانی که محصولات natalizum دریافت کرده اند رخ داده است. سه عامل شناخته شده برای افزایش خطر PML در بیماران تحت درمان با ناتالیزوماب شناسایی شده است:

• وجود آنتی بادی های ضد JCV. بیمارانی که آنتی بادی ضد JCV مثبت هستند در معرض خطر بیشتری برای ابتلا به PML هستند.
• طول درمان طولانی تر، به خصوص بیش از 2 سال.
• درمان قبلی با یک سرکوب کننده ایمنی (به عنوان مثال، میتوکسانترون، آزاتیوپرین، متوترکسات، سیکلوفسفامید، مایکوفنولات موفتیل). هنگام شروع و ادامه درمان با TYRUKO، این عوامل باید در زمینه سود مورد انتظار در نظر گرفته شوند. جدول 1: شیوع تخمینی PML در ایالات متحده طبقه بندی شده بر اساس فاکتور خطر آنتی بادی ضد JCV منفی قرار گرفتن در معرض ناتالیزوماب آنتی بادی ضد JCV مثبت عدم استفاده قبلی از سرکوب کننده ایمنی استفاده قبلی از سرکوب کننده ایمنی 1/10,000 1-24 ماه <1/1,000 1/25-1,00 ماه 6/1000 49-72 ماه 4/1000 7/1000 73-96 ماه 2/1000 6/1000 یادداشت: تخمین خطر بر اساس داده های پس از بازاریابی در ایالات متحده از حدود 100000 بیمار در معرض ناتالیزوماب است. وضعیت آنتی بادی ضد JCV با استفاده از تست آنتی بادی ضد JCV (ELISA) تعیین شد که از نظر تحلیلی و بالینی تایید شده است و با مراحل تشخیص و مهار پیکربندی شده است تا وجود آنتی بادی های اختصاصی JCV با نرخ منفی کاذب تحلیلی 3٪ را تایید کند. تحلیل‌های گذشته‌نگر داده‌های پس از بازاریابی از منابع مختلف، از جمله مطالعات مشاهده‌ای و گزارش‌های خود به خودی به‌دست‌آمده در سراسر جهان، نشان می‌دهد که خطر ابتلا به PML ممکن است با سطوح نسبی آنتی‌بادی ضد JCV سرم در مقایسه با کالیبراتور اندازه‌گیری شده توسط ELISA (اغلب به عنوان مقدار شاخص آنتی‌بادی ضد JCV) مرتبط باشد. به طور معمول، بیمارانی که تحت درمان با سرکوب کننده سیستم ایمنی مزمن یا تعدیل کننده سیستم ایمنی قرار می گیرند یا دارای شرایط پزشکی سیستمیک هستند که به طور قابل توجهی عملکرد سیستم ایمنی را به خطر می اندازد، نباید با TYRUKO درمان شوند. عفونت توسط ویروس JC برای ایجاد PML لازم است. آزمایش آنتی بادی ضد JCV نباید برای تشخیص PML استفاده شود. وضعیت منفی آنتی بادی ضد JCV نشان می دهد که آنتی بادی برای ویروس JC شناسایی نشده است. خطر ابتلا به PML در بیمارانی که آنتی بادی ضد JCV منفی هستند نسبت به بیماران مثبت کمتر است. بیمارانی که آنتی بادی ضد JCV منفی هستند، به دلیل احتمال ابتلا به عفونت جدید JCV یا نتیجه آزمایش منفی کاذب، همچنان در معرض خطر ابتلا به PML هستند. نرخ گزارش شده از تبدیل سرمی در بیماران مبتلا به MS (تغییر از آنتی بادی ضد JCV منفی به مثبت و مثبت باقی ماندن در آزمایشات بعدی) سالانه 3 تا 8 درصد است. علاوه بر این، وضعیت سروستات برخی از بیماران ممکن است به طور متناوب تغییر کند. بنابراین، بیمارانی که نتیجه آزمایش آنتی بادی ضد JCV منفی دارند، باید به طور دوره‌ای مورد آزمایش مجدد قرار گیرند. برای ارزیابی خطر، بیمار با تست آنتی بادی ضد JCV مثبت در هر زمانی بدون توجه به نتایج هر آزمایش آنتی بادی ضد JCV قبلی یا بعدی، مثبت در نظر گرفته می شود. هنگام ارزیابی، وضعیت آنتی بادی ضد JCV باید با استفاده از روش ایمونواسی تایید شده از نظر تحلیلی و بالینی تعیین شود. پس از تعویض پلاسما (PLEX)، حداقل دو هفته صبر کنید تا آنتی بادی های ضد JCV را آزمایش کنید تا از نتایج آزمایش منفی کاذب ناشی از حذف آنتی بادی های سرم جلوگیری کنید. پس از انفوزیون ایمونوگلوبولین وریدی (IVIg)، حداقل 6 ماه (5 نیمه عمر) صبر کنید تا IVIg پاک شود تا از نتایج مثبت کاذب تست آنتی بادی ضد JCV جلوگیری شود. متخصصان مراقبت های بهداشتی باید بیماران مبتلا به TYRUKO را برای هر علامت یا علامت جدیدی که حاکی از PML باشد، تحت نظر داشته باشند. علائم مرتبط با PML متنوع است، طی روزها تا هفته ها پیشرفت می کند و شامل ضعف پیشرونده در یک طرف بدن یا دست و پا چلفتی، اختلال در بینایی و تغییر در تفکر، حافظه و جهت گیری است که منجر به سردرگمی و تغییرات شخصیتی می شود. پیشرفت کسری معمولاً منجر به مرگ یا ناتوانی شدید در طی هفته ها یا ماه ها می شود. بلافاصله از دوز TYRUKO خودداری کنید و در اولین علامت یا علامتی که نشان دهنده PML باشد، ارزیابی تشخیصی مناسب را انجام دهید. یافته های MRI ممکن است قبل از علائم یا علائم بالینی آشکار شود. مواردی از PML که بر اساس یافته های MRI و تشخیص DNA JCV در مایع مغزی نخاعی در غیاب علائم بالینی یا علائم خاص PML تشخیص داده شده است، گزارش شده است. بسیاری از این بیماران متعاقباً با PML علامتدار شدند. بنابراین، نظارت با MRI برای علائمی که ممکن است با PML سازگار باشد ممکن است مفید باشد، و هر یافته مشکوکی باید به تحقیقات بیشتر منجر شود تا در صورت وجود، امکان تشخیص زودهنگام PML فراهم شود. نظارت بیشتر بر بیمارانی که در معرض خطر بالای PML هستند را در نظر بگیرید. مرگ و میر و عوارض کمتر مرتبط با PML به دنبال قطع مصرف محصولات ناتالیزوماب در بیماران مبتلا به PML که در ابتدا بدون علامت بودند در مقایسه با بیماران مبتلا به PML که علائم و نشانه های بالینی مشخصی در هنگام تشخیص داشتند گزارش شده است. مشخص نیست که آیا این تفاوت ها به دلیل تشخیص زودهنگام و قطع محصولات ناتالیزوماب است یا به دلیل تفاوت بیماری در این بیماران. هیچ مداخله شناخته شده ای وجود ندارد که بتواند به طور قابل اعتماد از PML جلوگیری کند یا در صورت بروز PML بتواند به اندازه کافی آن را درمان کند. PML به دنبال قطع مصرف محصولات ناتالیزوماب در بیمارانی که در زمان قطع، یافته‌های پیشنهادی PML را نداشتند، گزارش شده است. بیماران باید حداقل به مدت شش ماه پس از قطع TYRUKO از نظر علائم یا علائم جدیدی که ممکن است نشان دهنده PML باشد تحت نظر باشند. به دلیل خطر PML، TYRUKO فقط تحت یک برنامه توزیع محدود، برنامه TYRUKO REMS در دسترس است. در بیماران مولتیپل اسکلروزیس، قبل از شروع درمان با TYRUKO باید اسکن MRI انجام شود. این MRI ممکن است در افتراق علائم بعدی ام اس از PML مفید باشد. در بیماران مبتلا به بیماری کرون، MRI مغز پایه ممکن است برای تشخیص ضایعات قبلی از ضایعات تازه ایجاد شده مفید باشد، اما ضایعات مغزی در ابتدای شروع که می‌توانند در حین درمان با محصول ناتالیزوماب مشکل تشخیصی ایجاد کنند، غیرمعمول هستند. برای تشخیص PML، ارزیابی شامل یک اسکن MRI با گادولینیوم تقویت‌شده از مغز و در صورت لزوم، آنالیز مایع مغزی نخاعی برای DNA ویروسی JC توصیه می‌شود. اگر ارزیابی های اولیه برای PML منفی بود اما شک بالینی برای PML همچنان باقی است، از دوز TYRUKO خودداری کنید و ارزیابی ها را تکرار کنید. هیچ مداخله شناخته شده ای وجود ندارد که بتواند PML را در صورت بروز به اندازه کافی درمان کند. نشان داده شد که سه جلسه PLEX طی 5 تا 8 روز باعث تسریع ترخیص کالا از گمرک ناتالیزوماب در یک مطالعه روی 12 بیمار مبتلا به ام اس که PML نداشتند، می شود، اگرچه در اکثر بیماران، اتصال به گیرنده اینتگرین آلفا-4 همچنان بالا بود. عوارض جانبی که ممکن است در طول PLEX رخ دهد شامل پاکسازی سایر داروها و تغییر حجم است که می تواند منجر به افت فشار خون یا ادم ریوی شود. اگرچه PLEX به صورت آینده‌نگر در بیماران تحت درمان با ناتالیزوماب مبتلا به PML مورد مطالعه قرار نگرفته است، اما در چنین بیمارانی در شرایط پس از بازاریابی برای حذف سریع‌تر ناتالیزوماب از گردش خون استفاده شده است. هیچ مدرکی مبنی بر اینکه PLEX در درمان عفونت های فرصت طلب مانند PML سودمند باشد وجود ندارد. عفونت با ویروس JC نورون های سلولی گرانول در مخچه (یعنی نورونوپاتی سلول گرانولی ویروس JC [JCV GCN]) در بیماران تحت درمان با محصولات ناتالیزوماب گزارش شده است. JCV GCN می تواند با یا بدون PML همزمان رخ دهد. JCV GCN می تواند باعث اختلال عملکرد مخچه شود (به عنوان مثال، آتاکسی، ناهماهنگی، آپراکسی، اختلالات بینایی) و تصویربرداری عصبی می تواند آتروفی مخچه را نشان دهد. برای تشخیص JCV GCN، ارزیابی شامل یک اسکن MRI با گادولینیوم تقویت‌شده از مغز و در صورت نیاز، آنالیز مایع مغزی نخاعی برای DNA ویروسی JC توصیه می‌شود. JCV GCN باید مشابه PML مدیریت شود. سندرم التهابی بازسازی سیستم ایمنی (IRIS) در اکثر بیماران تحت درمان با محصول ناتالیزوماب گزارش شده است که به PML مبتلا شده و متعاقباً محصولات ناتالیزوماب را قطع کردند. تقریباً در همه موارد، IRIS پس از استفاده از PLEX برای حذف محصولات ناتالیزوماب در گردش رخ داد. این به عنوان کاهش بالینی در وضعیت بیمار پس از حذف محصول ناتالیزوماب (و در برخی موارد پس از بهبود آشکار بالینی) ظاهر می شود که ممکن است سریع باشد، می تواند منجر به عوارض عصبی جدی یا مرگ شود و اغلب با تغییرات مشخصه در MRI همراه است. محصولات ناتالیزوماب با IRIS در بیمارانی که درمان با محصولات ناتالیزوماب را به دلایل غیرمرتبط با PML قطع کرده‌اند، مرتبط نبوده است. در بیماران مبتلا به PML تحت درمان با محصول ناتالیزوماب، IRIS طی چند روز تا چند هفته پس از PLEX گزارش شده است. نظارت بر توسعه IRIS و درمان مناسب التهاب همراه باید انجام شود.

5.2 برنامه TYRUKO REMS TYRUKO فقط از طریق یک برنامه محدود تحت یک REMS به نام برنامه TYRUKO REMS به دلیل خطر PML در دسترس است [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. برای تجویز کنندگان و بیماران، برنامه TYRUKO REMS دارای دو جزء است: MS TYRUKO REMS (برای بیماران مبتلا به مولتیپل اسکلروزیس) و CD TYRUKO REMS (برای بیماران مبتلا به بیماری کرون). الزامات منتخب برنامه TYRUKO REMS شامل موارد زیر است:

• تجویز کنندگان باید گواهینامه داشته باشند و موارد زیر را رعایت کنند:
• مواد آموزشی تجویز کننده برنامه TYRUKO REMS، از جمله اطلاعات کامل نسخه را مرور کنید.
• فرم ثبت نام تجویز کننده را بررسی، تکمیل و امضا کنید.
• به بیماران در مورد مزایا و خطرات درمان با TYRUKO آموزش دهید، اطمینان حاصل کنید که بیماران راهنمای دارو را دریافت کرده و آنها را تشویق به پرسیدن سؤال کنید.
• فرم ثبت نام بیمار را برای هر بیمار بررسی، تکمیل و امضا کنید.
• بیماران را سه ماه پس از اولین انفوزیون، شش ماه پس از اولین انفوزیون، هر شش ماه پس از آن و حداقل شش ماه پس از قطع TYRUKO ارزیابی کنید.
• هر شش ماه یکبار مشخص کنید که آیا بیماران باید به درمان ادامه دهند یا خیر و در این صورت، اجازه درمان را برای شش ماه دیگر بدهید.
• شش ماه پس از شروع درمان و پس از آن هر شش ماه "گزارش وضعیت بیمار و پرسشنامه مجوز مجدد" را به Sandoz Inc. ارسال کنید.
• هنگامی که TYRUKO متوقف شد یک "پرسشنامه توقف اولیه" و پس از قطع TYRUKO یک "پرسشنامه قطع 6 ماهه" را تکمیل کنید.
• موارد PML، بستری شدن در بیمارستان به دلیل عفونت های فرصت طلب و مرگ و میر را در اسرع وقت به Sandoz Inc. به شماره 1-800-525-8747 گزارش دهید.
• بیماران باید در برنامه TYRUKO REMS ثبت نام کنند، راهنمای دارو را مطالعه کنند، خطرات مرتبط با TYRUKO را درک کنند، و فرم ثبت نام بیمار را تکمیل و امضا کنند.
• داروخانه ها و مراکز انفوزیون باید دارای گواهی ویژه برای توزیع یا تزریق TYRUKO باشند.

5.3 عفونت های هرپس انسفالیت و مننژیت هرپس محصولات ناتالیزوماب خطر ابتلا به آنسفالیت و مننژیت ناشی از ویروس های هرپس سیمپلکس و واریسلا زوستر را افزایش می دهد. موارد جدی، تهدید کننده حیات و گاهی کشنده در شرایط پس از فروش در بیماران مبتلا به ام اس که محصولات ناتالیزوماب دریافت می کنند گزارش شده است. تایید آزمایشگاهی در این موارد بر اساس PCR مثبت برای DNA ویروسی در مایع مغزی نخاعی بود. طول مدت درمان با محصولات ناتالیزوماب قبل از شروع از چند ماه تا چند سال متغیر بود. بیماران دریافت کننده TYRUKO را از نظر علائم و نشانه های مننژیت و آنسفالیت تحت نظر بگیرید. اگر آنسفالیت یا مننژیت هرپسی رخ دهد، TYRUKO باید قطع شود و درمان مناسب برای آنسفالیت/مننژیت هرپسی باید تجویز شود. نکروز حاد شبکیه نکروز حاد شبکیه (ARN) یک عفونت ویروسی شعله ور شبکیه است که توسط خانواده ویروس های هرپس (مانند واریسلا زوستر، ویروس هرپس سیمپلکس) ایجاد می شود. خطر بالاتر ARN در بیمارانی که از محصولات ناتالیزوماب استفاده می کنند مشاهده شده است. بیمارانی که با علائم چشمی، از جمله کاهش حدت بینایی، قرمزی یا درد چشم مراجعه می کنند، باید برای غربالگری شبکیه از نظر ARN ارجاع داده شوند. برخی از موارد ARN در بیماران مبتلا به عفونت هرپسی سیستم عصبی مرکزی (CNS) (مانند مننژیت هرپس یا آنسفالیت) رخ داده است. موارد جدی ARN منجر به کوری یک یا هر دو چشم در برخی از بیماران شد. پس از تشخیص بالینی ARN، قطع TYRUKO را در نظر بگیرید. درمان گزارش شده در موارد ARN شامل درمان ضد ویروسی و در برخی موارد جراحی بود.

5.4 سمیت کبدی آسیب کبدی قابل توجه بالینی، از جمله نارسایی حاد کبدی که نیاز به پیوند دارد، در بیماران تحت درمان با محصولات ناتالیزوماب در شرایط پس از فروش گزارش شده است. علائم آسیب کبدی، از جمله افزایش قابل توجه آنزیم های کبدی سرم و افزایش بیلی روبین تام، در اوایل شش روز پس از اولین دوز ظاهر شد. علائم آسیب کبدی نیز برای اولین بار پس از دوزهای متعدد گزارش شده است. در برخی از بیماران، آسیب کبدی پس از چالش مجدد عود کرد و شواهدی ارائه کرد که نشان می‌دهد محصولات ناتالیزوماب باعث آسیب می‌شوند. ترکیبی از افزایش ترانس آمیناز و افزایش بیلی روبین بدون شواهدی از انسداد به طور کلی به عنوان یک پیش بینی کننده مهم آسیب شدید کبدی شناخته می شود که ممکن است منجر به مرگ یا نیاز به پیوند کبد در برخی از بیماران شود. TYRUKO باید در بیماران مبتلا به زردی یا سایر شواهد آسیب جدی کبدی (مانند شواهد آزمایشگاهی) قطع شود.

5.5 حساسیت مفرط/ تشکیل آنتی بادی واکنش‌های حساسیت مفرط در بیمارانی که محصولات ناتالیزوماب دریافت می‌کنند، از جمله واکنش‌های سیستمیک جدی (مانند آنافیلاکسی)، که با بروز کمتر از 1 درصد رخ داده است، رخ داده است. این واکنش ها معمولاً در عرض دو ساعت پس از شروع انفوزیون رخ می دهد. علائم مرتبط با این واکنش ها می تواند شامل کهیر، سرگیجه، تب، بثورات پوستی، تشنج، خارش، حالت تهوع، گرگرفتگی، افت فشار خون، تنگی نفس و درد قفسه سینه باشد. به طور کلی، این واکنش ها با آنتی بادی های محصولات ناتالیزوماب همراه است. در صورت بروز واکنش حساسیت مفرط، مصرف TYRUKO را قطع کرده و درمان مناسب را شروع کنید. بیمارانی که واکنش حساسیت مفرط را تجربه می کنند نباید دوباره با TYRUKO درمان شوند. واکنش‌های حساسیت بیش از حد در بیماران دارای آنتی‌بادی ناتالیزوماب در مقایسه با بیمارانی که در هر دو مطالعه MS و CD آنتی‌بادی علیه ناتالیزوماب ایجاد نکردند، بیشتر بود. بنابراین، احتمال وجود آنتی بادی‌ها علیه TYRUKO در بیمارانی که واکنش‌های حساسیت مفرط دارند باید در نظر گرفته شود [به واکنش‌های نامطلوب (6.2) مراجعه کنید]. آزمایش آنتی بادی: در صورت مشکوک بودن به وجود آنتی بادی های پایدار، باید آزمایش آنتی بادی انجام شود. آنتی بادی ها ممکن است با آزمایش های متوالی آنتی بادی سرم شناسایی و تایید شوند. آنتی بادی هایی که در اوایل دوره درمان شناسایی می شوند (به عنوان مثال، در شش ماه اول) ممکن است گذرا باشند و ممکن است با ادامه دوز ناپدید شوند. توصیه می شود که آزمایش سه ماه پس از نتیجه مثبت اولیه تکرار شود تا ثابت شود آنتی بادی ها پایدار هستند. تجویز کنندگان باید مزایا و خطرات کلی TYRUKO را در بیمار با آنتی بادی های پایدار در نظر بگیرند. بیمارانی که محصولات ناتالیزوماب را برای قرار گرفتن در معرض کوتاه مدت (1 تا 2 انفوزیون) و به دنبال آن یک دوره طولانی بدون درمان دریافت می کنند، در مقایسه با بیمارانی که به طور منظم درمان برنامه ریزی شده دریافت کرده اند، در معرض خطر بیشتری برای ایجاد آنتی بادی های ضد دارو و/یا واکنش های حساسیت مفرط در مواجهه مجدد قرار دارند. با توجه به اینکه بیمارانی که آنتی‌بادی‌های پایدار در برابر محصولات ناتالیزوماب دارند، اثربخشی کمتری را تجربه می‌کنند و واکنش‌های حساسیت مفرط در چنین بیمارانی شایع‌تر است، باید آزمایش وجود آنتی‌بادی در بیمارانی که می‌خواهند درمان را پس از قطع دوز از سر بگیرند، در نظر گرفت. پس از یک دوره قطع دوز، بیمارانی که آزمایش آنتی‌بادی‌ها را قبل از مصرف مجدد منفی می‌کنند، در معرض خطر ایجاد آنتی‌بادی با درمان مجدد هستند که مشابه بیمارانی که از محصول ناتالیزوماب استفاده نکرده‌اند [به واکنش‌های جانبی (6.2) مراجعه کنید].

5.6 سرکوب سیستم ایمنی/عفونت اثرات سیستم ایمنی محصولات ناتالیزوماب ممکن است خطر عفونت را افزایش دهد. در مطالعه MS1 [به مطالعات بالینی (14.1) مراجعه کنید]، انواع خاصی از عفونت‌ها، از جمله ذات‌الریه و عفونت‌های دستگاه ادراری (از جمله موارد جدی)، گاستروانتریت، عفونت‌های واژن، عفونت‌های دندان، لوزه‌ها و عفونت‌های تبخال، بیشتر از بیماران تحت درمان با ناتالیزوماب (در بیماران تحت درمان با دارونما و بیماران تحت درمان با داروی ناتالیزوماب) بودند. 5.1) و واکنش های نامطلوب (6.1)]. یک عفونت فرصت طلب، یک گاستروانتریت کریپتوسپوریدیال با یک دوره طولانی، در بیماری که در مطالعه MS1 ناتالیزوماب دریافت کرده بود، مشاهده شد. در مطالعات MS1 و MS2، افزایش عفونت در بیمارانی که به طور همزمان دوره های کوتاه کورتیکواستروئید دریافت می کردند، مشاهده شد. با این حال، افزایش عفونت در بیماران تحت درمان با ناتالیزوماب که استروئید دریافت کردند مشابه افزایش در بیماران تحت درمان با دارونما که استروئید دریافت کردند بود. در یک مطالعه ایمنی طولانی مدت بر روی بیماران تحت درمان با ناتالیزوماب برای ام اس، عفونت های فرصت طلب (مایکوباکتریوم آویوم ریوی داخل سلولی، آسپرژیلوم، قارچ کریپتوکوک و مننژیت، و پنومونی کاندیدا) در کمتر از 1 درصد از بیماران تحت درمان با ناتالیزوماب مشاهده شده است. در مطالعات بالینی CD، عفونت‌های فرصت‌طلب (پنومونی پنوموسیستیس کارینی، مایکوباکتریوم آویوم داخل سلولی ریوی، آسپرژیلوزیس برونکوپولمونری، و بورکولدریا سپاسیا) در کمتر از 1 درصد بیماران تحت درمان با ناتالیزوماب مشاهده شده است. برخی از این بیماران همزمان داروهای سرکوب کننده ایمنی دریافت می کردند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) و عوارض جانبی (6.1) مراجعه کنید]. در مطالعات CD1 و CD2، افزایش عفونت در بیمارانی که همزمان کورتیکواستروئید دریافت می کردند، مشاهده شد. با این حال، افزایش عفونت در بیماران تحت درمان با دارونما و بیماران تحت درمان با ناتالیزوماب که استروئید دریافت کرده بودند مشابه بود. استفاده همزمان از عوامل ضد نئوپلاستیک، سرکوب کننده ایمنی یا تعدیل کننده ایمنی ممکن است خطر عفونت ها، از جمله PML و سایر عفونت های فرصت طلب را بیشتر از خطر مشاهده شده با استفاده از natalizumab به تنهایی افزایش دهد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) و عوارض جانبی (6.1) مراجعه کنید. ایمنی و اثربخشی محصولات ناتالیزوماب در ترکیب با داروهای ضد نئوپلاستیک، سرکوب کننده سیستم ایمنی یا تعدیل کننده ایمنی ثابت نشده است. بیمارانی که تحت درمان با سرکوب کننده سیستم ایمنی مزمن یا تعدیل کننده سیستم ایمنی قرار می گیرند یا دارای شرایط پزشکی سیستمیک هستند که منجر به اختلال قابل توجهی در عملکرد سیستم ایمنی می شود، معمولاً نباید با محصولات ناتالیزوماب درمان شوند. خطر PML همچنین در بیمارانی که قبل از دریافت محصولات ناتالیزوماب تحت درمان با سرکوب کننده سیستم ایمنی قرار گرفته اند، افزایش می یابد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. برای بیماران مبتلا به بیماری کرون که TYRUKO را در حین مصرف کورتیکواستروئیدهای مزمن شروع می کنند، به محض اینکه فواید درمانی حاصل شد، قطع استروئید را شروع کنند. اگر بیمار نتواند کورتیکواستروئیدهای سیستمیک را در مدت شش ماه قطع کند، TYRUKO را قطع کنید.

5.7 ناهنجاری های آزمایش آزمایشگاهی در آزمایشات بالینی مشاهده شد که ناتالیزوماب باعث افزایش لنفوسیت ها، مونوسیت ها، ائوزینوفیل ها، بازوفیل ها و گلبول های قرمز خون هسته دار می شود. تغییرات مشاهده شده در طول قرار گرفتن در معرض ناتالیزوماب ادامه داشت، اما برگشت پذیر بود و معمولاً در عرض 16 هفته پس از آخرین دوز به سطح اولیه بازگشت. افزایش نوتروفیل ها مشاهده نشد. ناتالیزوماب باعث کاهش خفیف سطح هموگلوبین می شود (متوسط ​​کاهش 0.6 گرم در دسی لیتر) که اغلب گذرا است.

5.8 ناهنجاری های هماتولوژیک مواردی از ترومبوسیتوپنی، از جمله پورپورای ترومبوسیتوپنیک ایمنی (ITP)، با استفاده از محصولات ناتالیزوماب در شرایط پس از فروش گزارش شده است. علائم ترومبوسیتوپنی ممکن است شامل کبودی آسان، خونریزی غیرطبیعی و پتشی باشد. تاخیر در تشخیص و درمان ترومبوسیتوپنی ممکن است منجر به عواقب جدی و تهدید کننده زندگی شود. در صورت مشکوک بودن به ترومبوسیتوپنی، TYRUKO باید قطع شود. مواردی از ترومبوسیتوپنی و کم خونی نوزادی در نوزادانی که در داخل رحم در معرض محصولات ناتالیزوماب قرار گرفته اند گزارش شده است [به استفاده در جمعیت های خاص (8.1) مراجعه کنید]. CBC باید در نوزادانی که در داخل رحم در معرض TYRUKO قرار دارند گرفته شود.

5.9 ایمن سازی هیچ داده ای در مورد اثرات واکسیناسیون در بیماران دریافت کننده محصولات ناتالیزوماب در دسترس نیست. هیچ داده ای در مورد انتقال ثانویه عفونت توسط واکسن های زنده در بیماران دریافت کننده محصولات ناتالیزوماب در دسترس نیست.

عوارض جانبی جدی زیر در زیر و در جاهای دیگر برچسب توضیح داده شده است:

• لوکوآنسفالوپاتی چند کانونی پیشرونده (PML) [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]
• عفونت های تبخال [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]
• سمیت کبدی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید]
• حساسیت مفرط/ تشکیل آنتی بادی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) مراجعه کنید]
• سرکوب سیستم ایمنی/عفونت ها [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6) مراجعه کنید]
• ناهنجاری های هماتولوژیک [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.8) مراجعه کنید] شایع ترین واکنش های جانبی (بروز ≥ 10٪):
• MS - سردرد، خستگی، آرترالژی، عفونت دستگاه ادراری، عفونت دستگاه تنفسی تحتانی، گاستروانتریت، واژینیت، افسردگی، درد در اندام‌ها، ناراحتی شکمی، اسهال NOS و راش (6.1)
• CD - سردرد، عفونت‌های دستگاه تنفسی فوقانی، حالت تهوع و خستگی (6.1) برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با Sandoz Inc. با شماره 1-800-525-8747 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch.gov تماس بگیرید.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. شایع ترین واکنش های جانبی (شیوع ≥10%) سردرد و خستگی در هر دو مطالعه مولتیپل اسکلروزیس (MS) و بیماری کرون (CD) بود. سایر عوارض جانبی رایج (شیوع ≥10%) در جمعیت ام اس عبارت بودند از آرترالژی، عفونت دستگاه ادراری، عفونت دستگاه تنفسی تحتانی، گاستروانتریت، واژینیت، افسردگی، درد در اندام‌ها، ناراحتی شکمی، اسهال NOS و بثورات. سایر عوارض جانبی رایج (بروز ≥10%) در جمعیت CD عفونت های دستگاه تنفسی فوقانی و تهوع بود. شایع ترین واکنش های جانبی گزارش شده که منجر به مداخله بالینی (یعنی قطع ناتالیزوماب) در مطالعات MS شد کهیر (1%) و سایر واکنش های حساسیت (1%) و در مطالعات CD (مطالعات CD1 و CD2) تشدید بیماری کرون (4.2%) و واکنش حاد پیش از حساسیت (1.5%) بود (1.5%). 5.5)]. در مجموع 1617 بیمار مبتلا به مولتیپل اسکلروزیس در مطالعات کنترل‌شده، ناتالیزوماب را با میانگین مدت مواجهه 28 ماه دریافت کردند. در مجموع 1563 بیمار در تمام مطالعات CD ناتالیزوماب را برای میانگین قرار گرفتن در معرض 5 ماه دریافت کردند. از این بیماران، 33 درصد (518=n) حداقل یک سال درمان و 19 درصد (297=n) حداقل دو سال درمان دریافت کردند. مطالعات بالینی مولتیپل اسکلروزیس شایع ترین واکنش های جانبی جدی در مطالعه MS1 [به مطالعات بالینی (14.1) مراجعه کنید] با ناتالیزوماب، عفونت ها (3.2٪ در مقابل 2.6٪ در دارونما، از جمله عفونت دستگاه ادراری [0.8٪ در مقابل 0.3٪]) و پنومونی در مقابل حساسیت 6٪ [0٪] بود. (1.1٪ در مقابل 0.3٪، از جمله واکنش آنافیلاکسی/آنافیلاکتوئید [0.8٪ در مقابل 0٪])، افسردگی (1.0٪ در مقابل 1.0٪، از جمله افکار یا اقدام به خودکشی [0.6٪ در مقابل 0.3٪])، و سنگ کلیه (1.0٪ در مقابل 0.3٪). در مطالعه MS2، عوارض جانبی جدی آپاندیسیت نیز در بیمارانی که ناتالیزوماب دریافت کرده بودند (0.8٪ در مقابل 0.2٪ در دارونما) شایع تر بود. جدول 2 واکنش‌های نامطلوب و ناهنجاری‌های آزمایشگاهی انتخابی را که در مطالعه MS1 رخ داده‌اند، با بروز حداقل 1 درصد در بیماران تحت درمان با ناتالیزوماب بیشتر از مشاهده شده در بیماران تحت درمان با دارونما برمی‌شمارد. جدول 2: عوارض جانبی در مطالعه MS1 (مطالعه تک درمانی) عوارض جانبی (اصطلاح ترجیحی) Natalizumab (n=627) % دارونما (n=312) % * درصد فقط بر اساس بیماران زن. ** واکنش‌های حساسیتی حاد در مقابل سایر واکنش‌های حساسیت به این صورت تعریف می‌شوند که در عرض 2 ساعت پس از انفوزیون در مقابل بیش از 2 ساعت رخ دهد. سردرد عمومی 38 33 خستگی 27 21 آرترالژی 19 14 ناراحتی قفسه سینه 5 3 سایر واکنش های حساسیت بیش از حد** 5 2 واکنش های حساسیت حاد** 4 <1 آلرژی فصلی 3 2 تشدید 3 <1 وزن افزایش یافته 2 <1 <1 عفونت دستگاه ادراری کاهش یافته 2 <1 کاهش وزن عفونت دستگاه تنفسی 17 16 گاستروانتریت 11 9 واژینیت* 10 6 عفونت دندان 9 7 تبخال 8 7 ورم لوزه 7 5 افسردگی روانپزشکی 19 16 اختلالات اسکلتی-عضلانی/بافت همبند درد در گرفتگی عضلات اندام تورم مفاصل 16 5 2 14 3 1 ناراحتی شکمی گوارشی اسهال NOS غیرطبیعی کبد تست درماتیت 14 11 خارش عرق شبانه 12 7 4 1 9 4 2 0 اختلالات قاعدگی* قاعدگی نامنظم دیسمنوره آمنوره کیست تخمدان 5 3 2 2 4 <1 1 <1 عصبی اختلالات سرگیجه خواب‌آلودگی 6 2 5 <1 اختلالات کلیوی و ادراری فوریت/تکرار ادرار بی‌اختیاری ادرار 9 4 7 3 آسیب آسیب اندام NOS پارگی پوست سوختگی حرارتی 3 2 1 2 <1 <1 در مطالعه MS2، ادم محیطی در 5% شایع‌تر بود. دارونما). مطالعات بالینی بیماری کرون واکنش‌های جانبی جدی زیر در مطالعات القایی CD1 و CD2 [به مطالعات بالینی (14.2) مراجعه کنید] بیشتر از دارونما با ناتالیزوماب گزارش شده و با بروز حداقل 0.3 درصد رخ داده است: انسداد روده یا تنگی (1٪ واکنش حساسیت حاد 0٪ در برابر مکان). در مقابل 0٪، چسبندگی شکمی (0.3٪ در مقابل. 0٪، و سنگ کلیه (0.3٪ در مقابل 0٪). واکنش‌های جانبی جدی مشابهی در مطالعه نگهداری CD3 مشاهده شد. جدول 3 واکنش های نامطلوبی را که در مطالعات CD1 و CD2 رخ داده اند (متوسط ​​مواجهه 2.8 ماه) برشمرده است. جدول 4 واکنش های نامطلوبی را که در مطالعه CD3 رخ داده است (متوسط ​​قرار گرفتن در معرض 11.0 ماه) برشمرده است. جدول 3: عوارض جانبی در مطالعات CD1 و CD2 (مطالعات القایی) عوارض جانبی * ناتالیزوماب n=983 % دارونما n=431 % * با بروز حداقل 1 درصد بیشتر در بیماران تحت درمان با ناتالیزوماب نسبت به بیماران تحت درمان با پلاسبو رخ داد. ** درصد فقط بر اساس بیماران زن. سردرد عمومی خستگی آرترالژی بیماری شبه آنفولانزا واکنش های حساسیت حاد لرزش 32 10 8 5 2 1 23 8 6 4 <1 <1 عفونت عفونت دستگاه تنفسی فوقانی عفونت های واژن ** عفونت ویروسی عفونت مجاری ادراری 22 4 3 3 3 1 6 3 4 <1 تهوع گوارشی سوء هاضمه یبوست نفخ استوماتیت آفتی 17 5 4 3 2 15 3 2 2 <1 راش پوستی پوست خشک 6 1 4 0 اختلال قاعدگی دیسمنوره ** 2 <1 جدول 4: عوارض جانبی در مطالعه CD3 (مطالعه نگهدارنده) عوارض جانبی* Natalizumab n=214% دارونما n=214% سردرد عمومی بیماری شبه آنفلوانزا ادم محیطی دندان درد 37 11 6 4 31 6 3 **2 عفونت سینوسی عفونت 8 عفونت واژن 8 7 5 4 <1 3 سرفه تنفسی 7 5 درد گوارشی در قسمت پایین شکم 4 2 کمردرد عضلانی اسکلتی و بافت همبند 12 8 اختلال قاعدگی دیسمنوره ** 6 3 * با بروز حداقل 2 درصد بیشتر در بیماران تحت درمان با ناتالیزوماب نسبت به بیماران تحت درمان با پلاسبو رخ داد. ** درصد فقط بر اساس بیماران زن. عفونت ها لکوانسفالوپاتی چند کانونی پیشرونده (PML) در سه بیمار که ناتالیزوماب را در آزمایشات بالینی دریافت کرده بودند رخ داد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. دو مورد PML در 1869 بیمار مبتلا به مولتیپل اسکلروزیس که به مدت 120 هفته تحت درمان قرار گرفتند، مشاهده شد. این دو بیمار ناتالیزوماب را علاوه بر اینترفرون بتا-1a دریافت کرده بودند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. مورد سوم پس از هشت دوز در یکی از 1043 بیمار مبتلا به بیماری کرون که از نظر PML مورد ارزیابی قرار گرفتند، رخ داد. در شرایط پس از بازاریابی، موارد دیگری از PML در بیماران مبتلا به مولتیپل اسکلروزیس تحت درمان با ناتالیزوماب و بیماری کرون که درمان همزمان تعدیل کننده ایمنی دریافت نمی کردند، گزارش شده است. در مطالعات MS1 و MS2 [به مطالعات بالینی (14.1) مراجعه کنید]، میزان هر نوع عفونت تقریباً 1.5 در هر سال بیمار در بیماران تحت درمان با natalizumab و بیماران تحت درمان با دارونما بود. عفونت‌ها عمدتاً عفونت‌های دستگاه تنفسی فوقانی، آنفولانزا و عفونت‌های دستگاه ادراری بودند. در مطالعه MS1، بروز عفونت جدی در بیماران تحت درمان با ناتالیزوماب و بیماران تحت درمان با دارونما تقریباً 3 درصد بود. اکثر بیماران درمان با ناتالیزوماب را در طول عفونت قطع نکردند. تنها عفونت فرصت طلب در کارآزمایی‌های بالینی مولتیپل اسکلروزیس، یک مورد گاستروانتریت کریپتوسپوریدیال با یک دوره طولانی بود. در مطالعات CD1 و CD2 [به مطالعات بالینی (14.2) مراجعه کنید]، میزان هر نوع عفونت 1.7 در هر سال بیمار در بیماران تحت درمان با natalizumab و 1.4 در هر سال بیمار در بیماران تحت درمان با دارونما بود. در مطالعه CD3، بروز هر نوع عفونت در بیماران تحت درمان با natalizumab 1.7 در هر سال بیمار بود و در بیماران تحت درمان با دارونما مشابه بود. شایع ترین عفونت ها نازوفارنژیت، عفونت دستگاه تنفسی فوقانی و آنفولانزا بود. اکثر بیماران درمان ناتالیزوماب را در طول عفونت قطع نکردند و بهبودی با درمان مناسب اتفاق افتاد. استفاده همزمان از natalizumab در کارآزمایی‌های بالینی CD با استروئیدهای مزمن و/یا متوترکسات، 6-MP و آزاتیوپرین منجر به افزایش عفونت‌های کلی در مقایسه با natalizumab به تنهایی نشد. با این حال، استفاده همزمان از چنین عواملی می تواند منجر به افزایش خطر عفونت های جدی شود. در مطالعات CD1 و CD2، بروز عفونت جدی در بیماران تحت درمان با natalizumab و بیماران تحت درمان با دارونما تقریباً 2.1٪ بود. در مطالعه CD3، بروز عفونت جدی تقریباً 3.3٪ در بیماران تحت درمان با natalizumab و تقریباً 2.8٪ در بیماران تحت درمان با دارونما بود. در مطالعات بالینی برای CD، عفونت‌های فرصت‌طلب (پنومونی پنوموسیستیس کارینی، مایکوباکتریوم آویوم داخل سلولی ریوی، آسپرژیلوزیس برونکوپولمونری و بورکولدریا سپاسیا) در کمتر از 1 درصد از بیماران تحت درمان با ناتالیزوماب مشاهده شده است. برخی از این بیماران داروهای سرکوب کننده ایمنی همزمان دریافت می کردند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6) مراجعه کنید]. دو مننژیت غیر باکتریایی جدی در بیماران تحت درمان با ناتالیزوماب در مقایسه با بیمارانی که تحت درمان با دارونما قرار نگرفتند، رخ داد. واکنش‌های مربوط به انفوزیون واکنش مرتبط با انفوزیون در کارآزمایی‌های بالینی به‌عنوان هر عارضه نامطلوبی که ظرف دو ساعت پس از شروع انفوزیون رخ می‌دهد، تعریف می‌شود. در کارآزمایی‌های بالینی ام‌اس، تقریباً 24 درصد از بیماران مبتلا به مولتیپل اسکلروز تحت درمان با ناتالیزوماب، واکنش مربوط به انفوزیون را تجربه کردند، در مقایسه با 18 درصد از بیماران تحت درمان با پلاسبو. در کارآزمایی‌های بالینی CD کنترل‌شده، واکنش‌های مربوط به انفوزیون تقریباً در 11 درصد از بیماران تحت درمان با ناتالیزوماب در مقایسه با 7 درصد از بیماران تحت درمان با دارونما رخ داد. واکنش‌های شایع‌تر در بیماران ام‌اس تحت درمان با ناتالیزوماب در مقایسه با بیماران ام‌اس تحت درمان با دارونما شامل سردرد، سرگیجه، خستگی، کهیر، خارش و تشنج بود. کهیر حاد در حدود 2 درصد بیماران مشاهده شد. سایر واکنش های حساسیت در 1 درصد از بیمارانی که ناتالیزوماب دریافت می کردند مشاهده شد. واکنش‌های انفوزیون حساسیت شدید سیستمیک در کمتر از 1% بیماران رخ داد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) مراجعه کنید]. همه بیماران با درمان و/یا قطع انفوزیون بهبود یافتند. واکنش‌های مربوط به انفوزیون که در بیماران CD دریافت‌کننده natalizumab نسبت به افرادی که دارونما دریافت می‌کردند، شایع‌تر بود، شامل سردرد، حالت تهوع، کهیر، خارش و گرگرفتگی بود. واکنش‌های تزریقی جدی در مطالعات CD1، CD2، و CD3 با بروز کمتر از 1% در بیماران تحت درمان با ناتالیزوماب رخ داد. بیماران ام اس و سی دی که به طور مداوم از نظر آنتی بادی های ناتالیزوماب مثبت می شدند، نسبت به آنهایی که آنتی بادی منفی بودند، احتمال بیشتری داشت که واکنش مرتبط با انفوزیون داشته باشند.

6.2 ایمنی زایی بروز مشاهده شده آنتی بادی های ضد دارو به شدت به حساسیت و ویژگی سنجش بستگی دارد. تفاوت در روش‌های سنجش، از مقایسه معنی‌دار بروز آنتی‌بادی‌های ضد دارو در مطالعاتی که در زیر توضیح داده می‌شود، با بروز آنتی‌بادی‌های ضد دارو در مطالعات دیگر، از جمله موارد ناتالیزوماب یا سایر محصولات ناتالیزوماب، جلوگیری می‌کند. بیماران در مطالعه MS1 [به مطالعات بالینی (14.1) مراجعه کنید] هر 12 هفته یک بار از نظر آنتی بادی علیه ناتالیزوماب مورد آزمایش قرار گرفتند. سنجش های مورد استفاده قادر به تشخیص سطوح پایین تا متوسط ​​آنتی بادی های ناتالیزوماب نبودند. تقریباً 9 درصد از بیماران دریافت کننده ناتالیزوماب حداقل یک بار در طول درمان آنتی بادی های قابل تشخیص ایجاد کردند. تقریباً 6 درصد از بیماران در بیش از یک مورد آنتی بادی مثبت داشتند. تقریباً 82٪ از بیمارانی که به طور مداوم آنتی بادی مثبت شدند تا 12 هفته آنتی بادی های قابل تشخیص ایجاد کردند. آنتی بادی های ضد ناتالیزوماب در شرایط آزمایشگاهی خنثی می شوند. وجود آنتی بادی های ضد ناتالیزوماب با کاهش سطح سرمی ناتالیزوماب مرتبط بود. در مطالعه MS1، میانگین غلظت سرمی ناتالیزوماب قبل از انفوزیون هفته 12 در بیماران آنتی بادی منفی 15 میکروگرم در میلی لیتر در مقایسه با 1.3 میکروگرم در میلی لیتر در بیماران آنتی بادی مثبت بود. مثبت بودن مداوم آنتی بادی منجر به کاهش قابل توجهی در اثربخشی ناتالیزوماب شد. خطر افزایش ناتوانی و میزان عود سالانه در بیمارانی که به طور مداوم تحت درمان با ناتالیزوماب آنتی بادی مثبت بودند و بیمارانی که دارونما دریافت کردند مشابه بود. پدیده مشابهی در مطالعه MS2 نیز مشاهده شد. واکنش های مربوط به انفوزیون که اغلب با آنتی بادی مثبت مداوم همراه بود شامل کهیر، تشنج، تهوع، استفراغ، سردرد، برافروختگی، سرگیجه، خارش، لرزش، احساس سرما و تب و تب بود. عوارض جانبی اضافی که در بیماران دائماً آنتی بادی مثبت شایع تر بود شامل میالژی، فشار خون بالا، تنگی نفس، اضطراب و تاکی کاردی بود. بیماران در مطالعات CD [به مطالعات بالینی (14.2) مراجعه کنید] ابتدا برای آنتی بادی در هفته 12 مورد آزمایش قرار گرفتند، و در بخش قابل توجهی از بیماران، این تنها آزمایشی بود که با توجه به مدت 12 هفته مطالعات کنترل شده با دارونما انجام شد. تقریباً 10٪ از بیماران حداقل در یک مورد دارای آنتی بادی ضد ناتالیزوماب بودند. پنج درصد (5%) از بیماران در بیش از یک مورد آنتی بادی مثبت داشتند. آنتی بادی های پایدار منجر به کاهش کارایی و افزایش واکنش های مربوط به انفوزیون با علائمی مانند کهیر، خارش، تهوع، گرگرفتگی و تنگی نفس می شود. ایمنی زایی طولانی مدت محصولات ناتالیزوماب و اثرات سطوح پایین تا متوسط ​​آنتی بادی به محصولات ناتالیزوماب ناشناخته است [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) و عوارض جانبی (6.1) مراجعه کنید].

6.3 تجربه پس از بازاریابی، واکنش های نامطلوب زیر در طول استفاده پس از تایید محصولات ناتالیزوماب شناسایی شده است. از آنجایی که این واکنش ها به طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می شوند، همیشه نمی توان به طور قابل اعتماد فراوانی آنها را تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد. اختلالات خونی: کم خونی همولیتیک، ترومبوسیتوپنی (از جمله پورپورای ترومبوسیتوپنیک ایمنی) [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.8) مراجعه کنید].

12.1 Mechanism of Action Natalizumab products bind to the α4-subunit of α4β1 and α4β7 integrins expressed on the surface of all leukocytes except neutrophils, and inhibits the α4-mediated adhesion of leukocytes to their counter-receptor(s). The receptors for the α4 family of integrins include vascular cell adhesion molecule-1 (VCAM-1), which is expressed on activated vascular endothelium, and mucosal addressin cell adhesion molecule-1 (MAdCAM-1) present on vascular endothelial cells of the gastrointestinal tract. Disruption of these molecular interactions prevents transmigration of leukocytes across the endothelium into inflamed parenchymal tissue. In vitro , anti-α4-integrin antibodies also block α4‑mediated cell binding to ligands such as osteopontin and an alternatively spliced domain of fibronectin, connecting segment-1 (CS-1). In vivo , natalizumab products may further act to inhibit the interaction of α4-expressing leukocytes with their ligand(s) in the extracellular matrix and on parenchymal cells, thereby inhibiting further recruitment and inflammatory activity of activated immune cells. The specific mechanism(s) by which natalizumab products exert their effects in multiple sclerosis and Crohn’s disease have not been fully defined. In multiple sclerosis, lesions are believed to occur when activated inflammatory cells, including T-lymphocytes, cross the blood-brain barrier (BBB). Leukocyte migration across the BBB involves interaction between adhesion molecules on inflammatory cells and their counter-receptors present on endothelial cells of the vessel wall. The clinical effect of natalizumab products in multiple sclerosis may be secondary to blockade of the molecular interaction of α4β1-integrin expressed by inflammatory cells with VCAM-1 on vascular endothelial cells, and with CS-1 and/or osteopontin expressed by parenchymal cells in the brain. Data from an experimental autoimmune encephalitis animal model of multiple sclerosis demonstrate reduction of leukocyte migration into brain parenchyma and reduction of plaque formation detected by magnetic resonance imaging (MRI) following repeated administration of natalizumab. The clinical significance of these animal data is unknown. In Crohn’s disease, the interaction of the α4β7-integrin with the endothelial receptor MAdCAM‑1 has been implicated as an important contributor to the chronic inflammation that is a hallmark of the disease. MAdCAM-1 is mainly expressed on gut endothelial cells and plays a critical role in the homing of T lymphocytes to gut lymph tissue found in Peyer’s patches. MAdCAM-1 expression has been found to be increased at active sites of inflammation in patients with CD, which suggests it may play a role in the recruitment of leukocytes to the mucosa and contribute to the inflammatory response characteristic of CD. The clinical effect of natalizumab products in CD may therefore be secondary to blockade of the molecular interaction of the α4β7-integrin receptor with MAdCAM-1 expressed on the venular endothelium at inflammatory foci. VCAM-1 expression has been found to be upregulated on colonic endothelial cells in a mouse model of IBD and appears to play a role in leukocyte recruitment to sites of inflammation. The role of VCAM-1 in CD, however, is not clear.

12.2 فارماکودینامیک تجویز محصولات ناتالیزوماب تعداد لکوسیت های در گردش (شامل لنفوسیت ها، مونوسیت ها، بازوفیل ها و ائوزینوفیل ها) را به دلیل مهار انتقال به خارج از فضای عروقی افزایش می دهد. محصولات ناتالیزوماب بر تعداد مطلق نوتروفیل های در گردش تأثیر نمی گذارد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.7) مراجعه کنید].

12.3 فارماکوکینتیک بیماران مولتیپل اسکلروزیس (MS) در بیماران مبتلا به ام اس، پس از تجویز مجدد وریدی دوز 300 میلی گرم ناتالیزوماب، میانگین ± SD حداکثر غلظت سرمی مشاهده شده 52 ± 110 میکروگرم بر میلی لیتر بود. میانگین میانگین غلظت پایین حالت پایدار از 23 میکروگرم بر میلی‌لیتر تا 29 میکروگرم در میلی‌لیتر بود. زمان مشاهده شده تا حالت پایدار تقریباً 24 هفته پس از هر چهار هفته از دوز بود. میانگین نیمه عمر ± SD، حجم توزیع و کلیرانس ناتالیزوماب به ترتیب 4 ± 11 روز، 9/1 ± 7/5 لیتر و 5 ± 16 میلی لیتر در ساعت بود. اثرات متغیرهای کمکی مانند وزن بدن، سن، جنسیت و وجود آنتی بادی های ضد ناتالیزوماب بر فارماکوکینتیک ناتالیزوماب در یک مطالعه فارماکوکینتیک جمعیتی مورد بررسی قرار گرفت (2195=n). ترخیص کالا از گمرک ناتالیزوماب با وزن بدن به روشی کمتر از تناسب افزایش یافت به طوری که افزایش 43 درصدی وزن بدن منجر به افزایش 32 درصدی در کلیرانس شد. وجود آنتی‌بادی‌های ضد ناتالیزوماب پایدار، کلیرانس ناتالیزوماب را تقریباً 3 برابر افزایش داد [به واکنش‌های نامطلوب (6.2) مراجعه کنید]. بیماران مبتلا به بیماری کرون (CD) در بیماران مبتلا به CD، به دنبال تکرار تزریق داخل وریدی دوز 300 میلی گرم ناتالیزوماب، میانگین حداکثر غلظت سرمی مشاهده شده ± SD 34 ± 101 میکروگرم بر میلی لیتر بود. میانگین ± SD میانگین غلظت پایین حالت پایدار 9 ± 10 میکروگرم بر میلی لیتر بود. زمان تخمین زده شده برای حالت ماندگار تقریباً 16 تا 24 هفته پس از هر چهار هفته مصرف دوز بود. میانگین نیمه عمر ± SD، حجم توزیع و کلیرانس ناتالیزوماب به ترتیب 7 ± 10 روز، 2.8 ± 5.2 لیتر و 22 ± 22 میلی لیتر در ساعت بود. اثرات وزن کل بدن، سن، جنسیت، نژاد، معیارهای هماتولوژی و شیمی سرم انتخاب شده، داروهای تجویز شده همزمان (اینفلیکسیماب، سرکوبگرهای ایمنی، یا استروئیدها)، و وجود آنتی بادی های ضد ناتالیزوماب در یک تجزیه و تحلیل فارماکوکینتیک جمعیت مورد بررسی قرار گرفت (1156=n). وجود آنتی بادی های ضد ناتالیزوماب برای افزایش کلیرانس ناتالیزوماب مشاهده شد [به واکنش های نامطلوب (6.2) مراجعه کنید]. فارماکوکینتیک محصولات ناتالیزوماب در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی یا کبدی مطالعه نشده است.