ناکسیتاماب

دوز توصیه شده DANYELZA 3 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (تا 150 میلی گرم در روز) است که به صورت انفوزیون داخل وریدی پس از رقیق شدن در روزهای 1، 3 و 5 از هر چرخه درمانی تجویز می شود. چرخه های درمانی هر 4 هفته یکبار تا زمان پاسخ کامل یا پاسخ نسبی تکرار می شوند و به دنبال آن 5 سیکل اضافی هر 4 هفته تکرار می شود. سیکل های بعدی ممکن است هر 8 هفته تکرار شود. DANYELZA و GM-CSF را به دلیل پیشرفت بیماری یا سمیت غیرقابل قبول قطع کنید. GM-CSF را به صورت زیر جلدی قبل و در طول هر چرخه درمانی طبق توصیه انجام دهید. (2.1)

2.1 دوز توصیه شده دوز توصیه شده DANYELZA 3 mg/kg/day (حداکثر mg/day 150) در روزهای 1، 3 و 5 از هر چرخه درمانی است که به صورت انفوزیون داخل وریدی پس از رقیق‌سازی تجویز می‌شود. 1. برای اطلاعات دوز توصیه شده به اطلاعات تجویز GM-CSF مراجعه کنید. چرخه های درمانی هر 4 هفته یکبار تا زمان پاسخ کامل یا پاسخ نسبی تکرار می شوند و به دنبال آن 5 سیکل اضافی هر 4 هفته تکرار می شود. سیکل های بعدی ممکن است هر 8 هفته تکرار شود. DANYELZA و GM-CSF را به دلیل پیشرفت بیماری یا سمیت غیرقابل قبول قطع کنید. در حین انفوزیون، داروهای قبل از انفوزیون و درمان حمایتی را در صورت لزوم تجویز کنید. [نگاه کنید به دوز و نحوه تجویز (2.2)] رژیم دوز توصیه شده برای هر چرخه درمانی در زیر و در جدول 1 توضیح داده شده است: روزهای 4- تا 0: تجویز GM-CSF 250 میکروگرم بر متر مربع در روز با تزریق زیر جلدی، 5 روز قبل از انفوزیون دانیلزا. روزهای 1 تا 5: GM-CSF 500 میکروگرم بر متر مربع در روز با تزریق زیر جلدی تجویز شود. حداقل 1 ساعت قبل از تجویز دانیلزا در روزهای 1، 3، و 5 تجویز شود. روزهای، 1، 3، و 5: DANYELZA 3 mg/kg/day (حداکثر mg/day 150) از طریق انفوزیون داخل وریدی تجویز شود. جدول 1 دوز و برنامه GM-CSF و DANYELZA در یک چرخه درمانی -4 -3 -2 -1 0 1 2 3 4 5 زیر جلدی GM-CSF 250 میکروگرم بر متر مربع / روز 500 میکروگرم در مترمربع / روز داخل وریدی mg/gk 3 روز DANYELZ 3 mg/kg/day 3 mg/kg/day دوز فراموش شده اگر یک دوز DANYELZA فراموش شد، دوز فراموش شده را هفته بعد تا روز 10 تجویز کنید. GM-CSF 500 میکروگرم بر متر مربع در روز به ترتیب در روز اول انفوزیون دانیلزا، و روز قبل و در روز انفوزیون دوم و سوم (یعنی مجموعاً 5 روز با 500 میکروگرم در متر مربع در روز) تجویز کنید.

2.2 پیش داروها و داروهای حمایتی مدیریت درد قبل و حین انفوزیون [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]: پنج روز قبل از اولین انفوزیون دانیلزا در هر چرخه، یک دوره 12 روزه (روز -4 تا روز 7) از داروهای پیشگیرانه مانند درد نوروپاتیک، شروع کنید. 60-45 دقیقه قبل از شروع هر انفوزیون DANYELZA اپیوئیدهای خوراکی و در صورت نیاز برای درد ناگهانی در حین انفوزیون، مواد افیونی داخل وریدی اضافی تجویز کنید. استفاده از کتامین برای دردی که به اندازه کافی توسط مواد افیونی کنترل نمی شود را در نظر بگیرید. پیش دارو: کاهش خطر واکنش های مربوط به انفوزیون و تهوع/استفراغ [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) و عوارض جانبی (6.1) مراجعه کنید]. کورتیکواستروئیدهای داخل وریدی (مانند متیل پردنیزولون 2 میلی گرم بر کیلوگرم با حداکثر دوز 80 میلی گرم یا دوز معادل کورتیکواستروئید) 30 دقیقه تا 2 ساعت قبل از اولین انفوزیون دانیلزا تجویز کنید. اگر واکنش شدید انفوزیون با انفوزیون قبلی یا در چرخه قبلی رخ داد، پیش داروی کورتیکواستروئید را برای انفوزیون های بعدی تجویز کنید. یک آنتی هیستامین، یک آنتاگونیست H2، استامینوفن و یک ضد استفراغ 30 دقیقه قبل از هر انفوزیون تجویز کنید.

2.3 اصلاحات دوز برای عوارض جانبی اصلاحات دوز توصیه شده برای DANYELZA برای عوارض جانبی در جدول 2 ارائه شده است. جدول 2. تغییرات دوز توصیه شده DANYELZA برای عوارض جانبی شدت واکنش نامطلوب بر اساس معیارهای اصطلاحی رایج برای عوارض جانبی (CTCAE) v 5.0 تغییرات دوز واکنش های مربوط به انفوزیون [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید] با درجه تعریف شده: 2 قطع درمان یا انفوزیون نشان داده شده است، اما به درمان علامتی فورا پاسخ می دهد (مانند آنتی هیستامین ها، NSAIDS، مواد مخدر، مایعات IV). داروهای پیشگیرانه نشان داده شده برای 24 ساعت ≤ نرخ انفوزیون DANYELZA را تا 50 درصد میزان قبلی کاهش دهید و تا زمان بهبودی تا درجه 1 ≤ به دقت تحت نظر قرار دهید. سرعت انفوزیون را به تدریج افزایش دهید تا قبل از رویداد به میزان قابل تحمل برسد. درجه 3 به این صورت تعریف می شود: طولانی مدت (به عنوان مثال، عدم پاسخ سریع به داروهای علامت دار و/یا قطع کوتاه انفوزیون)؛ عود علائم پس از بهبود اولیه؛ بستری شدن در بیمارستان برای عواقب بالینی نشان داده شده است بلافاصله انفوزیون DANYELZA را قطع کنید و تا زمان بهبودی تا درجه 2 ≤ از نزدیک تحت نظر باشید. انفوزیون را با 50 درصد سرعت قبل از رویداد از سر بگیرید و سرعت انفوزیون را به تدریج به میزان انفوزیون قبل از رویداد در صورت تحمل افزایش دهید. در بیمارانی که به مداخلات پزشکی پاسخ نمی‌دهند، مصرف DANYELZA را برای همیشه قطع کنید. واکنش‌های مربوط به انفوزیون درجه 4 به این صورت تعریف می‌شود: پیامدهای تهدید کننده زندگی: مداخله فوری نشان داده شده است یا آنافیلاکسی درجه 3 یا 4 DANYELZA را برای همیشه قطع کنید. درد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید] درجه 3 به حداکثر اقدامات حمایتی پاسخ نمی دهد DANYELZA را برای همیشه قطع کنید. سندرم لکوآنسفالوپاتی خلفی برگشت پذیر (RPLS) [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید] همه درجات DANYELZA را برای همیشه قطع می کنند. میلیت عرضی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید] DANYELZA برای همه درجات برای همیشه قطع شود. نوروپاتی محیطی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید] نوروپاتی حرکتی: درجه 2 یا بیشتر یا نوروپاتی حسی: درجه 3 یا 4 برای همیشه DANYELZA را قطع کنید. اختلالات عصبی چشم [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید] درجه 2 تا 4 که منجر به کاهش حدت بینایی یا محدود کردن فعالیت‌های روزمره زندگی می‌شود، DANYELZA را تا زمان بهبودی خودداری کنید. اگر برطرف شد، دانیلزا را با 50 درصد دوز قبلی از سر بگیرید. در صورت تحمل بدون عود علائم، به تدریج دوز DANYELZA را قبل از شروع علائم افزایش دهید. در صورت عدم رفع دائمی DANYELZA در عرض 2 هفته یا پس از عود، مصرف DANYELZA را برای همیشه قطع کنید. از دست دادن کامل یا جزئی بینایی DANYELZA را برای همیشه قطع کنید. احتباس ادراری طولانی مدت [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید] ادامه یافتن پس از قطع مصرف مواد افیونی DANYELZA را برای همیشه قطع کنید. میوکاردیت [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید] درجه 2 یا 3 بر اساس شدت و مدت درمان با دانیلزا را متوقف کنید، دوز را کاهش دهید یا به طور دائم قطع کنید. درجه 4 DANYELZA را برای همیشه متوقف کنید. فشار خون بالا [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید] درجه 3 دانیلزا را متوقف کنید یا انفوزیون را تا زمان بهبودی تا درجه 2 متوقف کنید. انفوزیون را با 50% نرخ قبلی از سر بگیرید. در صورت تحمل بدون عود علائم، به تدریج میزان DANYELZA را قبل از شروع علائم افزایش دهید. در بیمارانی که به مداخلات پزشکی پاسخ نمی‌دهند، مصرف DANYELZA را برای همیشه قطع کنید. درجه 4 DANYELZA را برای همیشه متوقف کنید. هیپوتانسیون ارتواستاتیک [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) مراجعه کنید] همه نمرات DANYELZA را تا زمان بهبودی تا درجه 1 ≤ خودداری کنید. در صورت تحمل بدون عود علائم پس از اتمام چرخه بعدی، دوز توصیه شده را برای سیکل های بعدی از سر بگیرید. اگر ظرف 1 هفته برطرف نشد، DANYELZA را برای همیشه قطع کنید. سایر واکنش های نامطلوب [به واکنش های نامطلوب (6.1) مراجعه کنید] درجه 3 DANYELZA را تا زمان بهبودی به درجه ≤ 2 متوقف کنید. اگر به درجه ≤ 2 حل شد، DANYELZA را با همان نرخ از سر بگیرید. اگر در عرض 2 هفته به درجه 2 ≤ برطرف نشد، DANYELZA را برای همیشه قطع کنید. درجه 4 DANYELZA را برای همیشه متوقف کنید.

2.4 آماده سازی از تکنیک آسپتیک مناسب استفاده کنید. قبل از مصرف، ویال را از نظر وجود ذرات معلق و تغییر رنگ بررسی کنید. اگر محلول تغییر رنگ داده، کدر یا حاوی ذرات معلق است، ویال را دور بیندازید. مقادیر مناسبی از 5% آلبومین (انسانی)، USP و 0.9% تزریق کلرید سدیم، USP را به کیسه انفوزیون داخل وریدی استریل خالی و به اندازه کافی بزرگ اضافه کنید تا حجم مورد نیاز برای دوز مربوطه را همانطور که در جدول 3 نشان داده شده است نگه دارد. اجازه دهید 5-10 دقیقه مخلوط غیرفعال شود. دوز مورد نیاز DANYELZA را برداشته و در کیسه تزریق حاوی 5٪ آلبومین (انسانی)، USP و 0.9٪ تزریق کلرید سدیم، USP تزریق کنید. هر قسمت استفاده نشده از DANYELZA را که در ویال باقی مانده است دور بریزید. دستورالعمل های آماده سازی DANYELZA در جدول 3 توضیح داده شده است. جدول 3. تهیه DANYELZA، 4 mg/mL DANYELZA دوز (mg) حجم DANYELZA (mL) حجم 5% آلبومین (انسانی)، USP (mL) حجم کل انفوزیون به دست آمده با افزودن 0.9% تزریق کلرید سدیم، USP (mL) غلظت نهایی NYEL/mg در DAL80 ≤ 20 10 50 ≤ 1.6 81 تا 120 > 20 تا 30 15 75 1.1 تا 1.6 121 تا 150 > 30 تا 37.5 20 100 1.2 تا 1.5 اگر استفاده نشد فوراً ذخیره کنید محلول انفوزیون دانیلزا رقیق شده در دمای اتاق (15 تا 25 درجه سانتیگراد [59 تا 77 درجه فارنهایت]) تا 8 ساعت یا در یخچال (2 تا 8 درجه سانتیگراد [36 درجه فارنهایت تا 46 درجه فارنهایت]) تا 24 ساعت نگهداری شود. پس از خارج شدن از یخچال، انفوزیون را در عرض 8 ساعت شروع کنید.

2.5 تجویز DANYELZA را به صورت انفوزیون داخل وریدی رقیق شده طبق توصیه تجویز کنید. DANYELZA را به صورت فشار داخل وریدی یا بولوس تجویز نکنید [به مقدار و نحوه تجویز (2.4) مراجعه کنید]. برای اولین انفوزیون (چرخه 1، روز 1)، DANYELZA را به صورت داخل وریدی بیش از 60 دقیقه تجویز کنید. برای انفوزیون های بعدی، DANYELZA را به صورت داخل وریدی طی 30 تا 60 دقیقه، در صورت تحمل، تجویز کنید. [دوز و تجویز (2.1، 2.3) را ببینید]. حداقل 2 ساعت بعد از هر انفوزیون بیماران را تحت نظر داشته باشید.

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی مسمومیت عصبی: نوروپاتی محیطی، اختلالات عصبی چشم و احتباس طولانی مدت ادرار نیز رخ داده است. همانطور که توصیه می شود برای همیشه قطع کنید. (2.3، 5.2) میوکاردیت: بر اساس شدت، دوز را متوقف کنید، کاهش دهید یا قطع کنید. (2.3، 5.3) فشار خون بالا: فشار خون را در طول و بعد از انفوزیون همانطور که توصیه می شود کنترل کنید. خودداری کنید، سرعت انفوزیون را کاهش دهید، یا بر اساس شدت آن را قطع کنید. (2.3، 5.4) هیپوتانسیون ارتواستاتیک: افت فشار خون ارتواستاتیک شدید، از جمله مواردی که نیاز به بستری شدن در بیمارستان دارند، رخ داده است. بر اساس شدت مصرف دارو را متوقف کنید، دوز را کاهش دهید یا قطع کنید. (2.3، 5.5) مسمومیت جنینی- جنینی: ممکن است باعث آسیب جنین شود. به زنان در مورد پتانسیل باروری و خطر بالقوه برای جنین توصیه کنید و از پیشگیری موثر از بارداری استفاده کنید. (5.6)

5.1 واکنش‌های جدی مرتبط با انفوزیون DANYELZA می‌تواند باعث واکنش‌های انفوزیون جدی شود که نیاز به مداخله فوری از جمله احیای مایعات، تجویز برونش‌ها و کورتیکواستروئیدها، پذیرش در بخش مراقبت‌های ویژه، کاهش سرعت انفوزیون یا قطع انفوزیون DANYELZA دارند. واکنش های مربوط به انفوزیون شامل افت فشار خون، برونکواسپاسم، هیپوکسی و استریدور بود [به واکنش های جانبی (6.1) مراجعه کنید]. واکنش های جدی مرتبط با انفوزیون در 4 درصد از بیماران در مطالعه 201 و در 18 درصد از بیماران در مطالعه 12-230 رخ داد. واکنش‌های مربوط به انفوزیون از هر درجه در 100 درصد بیماران در مطالعه 201 و 94 درصد از بیماران در مطالعه 230-12 رخ داده است. هیپوتانسیون با هر درجه ای در 100 درصد بیماران مطالعه 201 و 89 درصد از بیماران در مطالعه 230-12 رخ داد. در مطالعه 201، 68 درصد از بیماران واکنش های انفوزیون درجه 3 یا 4 را تجربه کردند. و در مطالعه 12-230، 32 درصد از بیماران واکنش های انفوزیون درجه 3 یا 4 را تجربه کردند. آنافیلاکسی در 12% از بیماران رخ داد و 2 بیمار (8%) به دلیل آنافیلاکسی در مطالعه 201 به طور دائم مصرف DANYELZA را قطع کردند. یک بیمار در مطالعه 12-230 (1.4%) 1.5 ساعت پس از اتمام انفوزیون DANYELZA، ایست قلبی درجه 4 را تجربه کرد. در مطالعه 201، واکنش‌های انفوزیون معمولاً در عرض 24 ساعت پس از تکمیل انفوزیون DANYELZA، اغلب در 30 دقیقه پس از شروع رخ می‌دهد. واکنش های انفوزیون در طول اولین انفوزیون دانیلزا در هر سیکل بیشترین فراوانی را داشت. 80 درصد از بیماران نیاز به کاهش در سرعت انفوزیون داشتند و 80 درصد بیماران انفوزیون را برای حداقل یک واکنش مربوط به انفوزیون قطع کردند. در بیمارانی که از قبل بیماری قلبی دارند، احتیاط توصیه می شود، زیرا ممکن است خطر افت فشار خون شدید را تشدید کند. همانطور که توصیه می شود با یک آنتی هیستامین، استامینوفن، یک آنتاگونیست H2 و کورتیکواستروئید پیش مدیک کنید [به دوز و نحوه تجویز (2.2) مراجعه کنید. بیماران را از نظر علائم و نشانه‌های واکنش‌های انفوزیون در طول و حداقل 2 ساعت پس از اتمام هر انفوزیون دانیلزا در محیطی که دارو و تجهیزات احیای قلبی ریوی در دسترس است، از نزدیک تحت نظر بگیرید. سرعت را کاهش دهید، انفوزیون را قطع کنید یا به طور دائم DANYELZA را بر اساس شدت قطع کنید و در صورت نیاز مدیریت پزشکی مناسب را اعمال کنید [دوز و تجویز (2.3) و موارد منع مصرف (4) را ببینید.

5.2 سمیت عصبی DANYELZA می تواند باعث مسمومیت عصبی شدید، از جمله درد شدید نوروپاتیک، میلیت عرضی، و سندرم لکوآنسفالوپاتی خلفی برگشت پذیر شود. درد درد شامل درد شکم، درد استخوان، گردن درد و درد اندام، در 100 درصد بیماران در مطالعه 201 و 94 درصد از بیماران در مطالعه 230-12 رخ داده است. درد درجه 3 در 72 درصد از بیماران در مطالعه 201 رخ داد. یک بیمار در مطالعه 201 (4%) به دلیل درد نیاز به قطع انفوزیون داشت. درد معمولاً در طول انفوزیون DANYELZA شروع شد و در مطالعه 201 به طور متوسط ​​کمتر از یک روز طول کشید (محدوده کمتر از یک روز و تا 62 روز) [به واکنش های نامطلوب (6.1) مراجعه کنید]. با داروهایی که درد نوروپاتیک را درمان می‌کنند (مانند گاباپنتین) و مواد افیونی خوراکی پیش‌مدیک کنید. در صورت نیاز برای درد شدید، اپیوئیدهای داخل وریدی را تجویز کنید [دوز و نحوه تجویز (2.2) را ببینید]. DANYELZA را بر اساس شدت به طور دائم قطع کنید [دوز و نحوه تجویز (2.3) را ببینید]. میلیت عرضی میلیت عرضی با دانیلزا رخ داده است. در بیمارانی که به میلیت عرضی مبتلا می شوند، مصرف DANYELZA را برای همیشه قطع کنید [دوز و نحوه تجویز (2.3) را ببینید]. سندرم لکوآنسفالوپاتی خلفی برگشت پذیر (RPLS) سندرم لکوآنسفالوپاتی خلفی برگشت پذیر (RPLS) (همچنین به عنوان سندرم انسفالوپاتی برگشت پذیر خلفی یا PRES شناخته می شود) در 2 بیمار (2.8٪) در مطالعه 12-230 رخ داد. رویدادها 2 و 7 روز پس از اتمام اولین سیکل DANYELZA رخ داد. فشار خون را در طول و بعد از تزریق دانیلزا کنترل کنید و علائم عصبی را ارزیابی کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]. در صورت RPLS علامت دار، مصرف DANYELZA را برای همیشه قطع کنید [به دوز و نحوه تجویز (2.3) و عوارض جانبی (6.1) مراجعه کنید]. نوروپاتی محیطی نوروپاتی محیطی، شامل نوروپاتی حسی محیطی، نوروپاتی حرکتی محیطی، پارستزی و نورالژی، در 32 درصد از بیماران در مطالعه 201 و در 25 درصد از بیماران در مطالعه 12-230 رخ داده است. بیشتر علائم و نشانه های نوروپاتی در روز تزریق شروع شد و نوروپاتی به طور متوسط ​​5.5 روز (محدوده 0 تا 22 روز) در مطالعه 201 و 0 روز (محدوده 0 تا 22 روز) در مطالعه 12-230 طول کشید [به واکنش های جانبی (6.1) مراجعه کنید]. DANYELZA را بر اساس شدت به طور دائم قطع کنید [دوز و نحوه تجویز (2.3) را ببینید]. اختلالات عصبی چشم اختلالات عصبی چشم شامل نابرابر مردمک ها، تاری دید، اختلال اقامت، میدریازیس، اختلال بینایی و فوتوفوبیا در 24 درصد از بیماران در مطالعه 201 و 19 درصد از بیماران در مطالعه 12-230 رخ داده است. اختلالات عصبی چشم در مطالعه 201 به طور متوسط ​​17 روز (محدوده 0 تا 84 روز) طول کشید و دو بیمار (8٪) رویدادی را تجربه کردند که در زمان قطع داده ها برطرف نشده بود، و میانگین 1 روز (محدوده کمتر از یک روز تا 21 روز) در مطالعه 12-230 طول کشید. DANYELZA را بر اساس شدت به طور دائم قطع کنید [به دوز و نحوه تجویز (2.3) و عوارض جانبی (6.1) مراجعه کنید]. احتباس ادراری طولانی مدت احتباس ادراری در 1 بیمار (4%) در مطالعه 201 و در 3 بیمار (4%) در مطالعه 230-12 رخ داد. همه وقایع در هر دو مطالعه در روز تزریق دانیلزا رخ داد و بین 0 تا 24 روز طول کشید. در بیماران مبتلا به احتباس ادراری که پس از قطع مصرف مواد افیونی برطرف نمی شود، DANYELZA را برای همیشه قطع کنید [به مقدار و نحوه مصرف (2.3) و عوارض جانبی (6.1) مراجعه کنید.

5.3 میوکاردیت میوکاردیت در بیماران نوجوان دریافت کننده DANYELZA در آزمایشات بالینی و برنامه های دسترسی گسترده رخ داده است. میوکاردیت در طی چند روز پس از دریافت DANYELZA رخ داد که نیاز به قطع دارو داشت. در طول درمان با دانیلزا، علائم و نشانه‌های میوکاردیت را کنترل کنید. دوز را متوقف کنید، کاهش دهید، یا به طور دائم DANYELZA را بر اساس شدت قطع کنید [دوز و نحوه تجویز (2.3) را ببینید].

5.4 فشار خون بالا فشار خون بالا در 44 درصد از بیماران در مطالعه 201 و 28 درصد از بیماران در مطالعه 12-230 که DANYELZA دریافت کرده بودند رخ داد. فشار خون درجه 3 یا 4 در 4 درصد از بیماران در مطالعه 201 و 7 درصد از بیماران در مطالعه 12-230 رخ داد. چهار بیمار (6%) در مطالعه 12-230 به دلیل فشار خون بالا به طور دائم مصرف DANYELZA را قطع کردند. در هر دو مطالعه، بیشتر رویدادها در روز انفوزیون دانیلزا اتفاق افتاد و تا 9 روز پس از انفوزیون دانیلزا رخ داد. دانیلزا را در بیماران مبتلا به فشار خون کنترل نشده شروع نکنید. فشار خون را در طول انفوزیون و حداقل هر روز در روزهای 1 تا 8 هر دوره DANYELZA کنترل کنید و عوارض فشار خون از جمله RPLS را ارزیابی کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]. انفوزیون DANYELZA را قطع کنید و با سرعت کاهش یافته از سر بگیرید، یا DANYELZA را برای همیشه بر اساس شدت قطع کنید [دوز و نحوه تجویز (2.3) و عوارض جانبی (6.1) را ببینید].

5.5 هیپوتانسیون ارتواستاتیک افت فشار خون ارتوستاتیک در بیمارانی که DANYELZA را در آزمایش‌های بالینی و برنامه‌های دسترسی گسترده دریافت می‌کنند، رخ داده است. افت فشار خون ارتواستاتیک شدید، از جمله مواردی که نیاز به بستری شدن دارند، رخ داده است. موارد در عرض چند ساعت تا 6 روز پس از تزریق دانیلزا در هر چرخه رخ داد. در بیمارانی که علائم هیپوتانسیون ارتواستاتیک دارند، فشار خون وضعیتی را قبل از شروع درمان با دانیلزا و همانطور که از نظر بالینی با دوزهای بعدی نشان داده شده است، کنترل کنید. DANYELZA را بر اساس شدت خودداری کنید، دوز را کاهش دهید یا به طور دائم قطع کنید [به دوز و نحوه تجویز (2.3) مراجعه کنید].

5.6 مسمومیت جنینی- جنینی بر اساس مکانیسم اثر، دانیلزا ممکن است در هنگام تجویز به یک زن باردار باعث آسیب جنین شود. به زنان بالقوه باروری، از جمله زنان باردار، در مورد خطرات احتمالی برای جنین توصیه کنید. به زنان دارای پتانسیل باروری توصیه کنید که در طول درمان با دانیلزا و تا دو ماه پس از آخرین دوز از داروهای ضد بارداری موثر استفاده کنند. [به استفاده در جمعیت های خاص (8.1، 8.3) مراجعه کنید].

عوارض جانبی قابل توجه بالینی زیر نیز در جای دیگری در برچسب توضیح داده شده است: واکنش‌های جدی مرتبط با انفوزیون [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید] سمیت عصبی [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2)] میوکاردیت [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید] فشار خون بالا [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) (5.5) ] شایع ترین عوارض جانبی (≥25%) واکنش مربوط به انفوزیون، درد، تاکی کاردی، استفراغ، سرفه، تهوع، اسهال، کاهش اشتها، فشار خون بالا، خستگی، اریتم مولتی فرم، نوروپاتی محیطی، کهیر، تب، سردرد، واکنش محل تزریق، ادم، اضطراب، ادم موضعی و تحریک پذیری (6.1). شایع ترین ناهنجاری های آزمایشگاهی درجه 3 یا 4 (≥5%) کاهش لنفوسیت ها، کاهش نوتروفیل ها، کاهش هموگلوبین، کاهش تعداد پلاکت ها، کاهش پتاسیم، افزایش آلانین آمینوترانسفراز، کاهش گلوکز، کاهش کلسیم، کاهش آلبومین، کاهش سدیم 6.1 و کاهش است. برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با BTG International Inc., Inc. به شماره 1-877-377-3784 + یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. ایمنی DANYELZA در ترکیب با GM-CSF در بیماران مبتلا به نوروبلاستوم مقاوم یا عود کننده پرخطر در استخوان یا مغز استخوان که پاسخ نسبی، پاسخ جزئی یا بیماری پایدار را به دنبال درمان اولیه یا بعدی نشان داده بودند، و در بیمارانی که در مرحله بهبودی کامل دوم بودند، از دو مطالعه باز برچسب، 2221-21 بازوی مطالعه شده، مورد بررسی قرار گرفت. (n=72). بیماران DANYELZA 9 میلی گرم بر کیلوگرم در چرخه را به صورت سه انفوزیون داخل وریدی جداگانه 3 میلی گرم بر کیلوگرم (روز 1، 3 و 5) در هفته اول هر سیکل دریافت کردند. بیماران همچنین GM-CSF 250 میکروگرم بر متر مربع در روز را به صورت زیر جلدی در روزهای 4- تا 0 و GM-CSF 500 میکروگرم بر متر مربع در روز را به صورت زیر جلدی در روزهای 1 تا 5 دریافت کردند [به مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید]. شایع ترین واکنش های جانبی در مطالعات 201 و 12-230 (≥25٪ در هر دو مطالعه) واکنش مربوط به انفوزیون، درد، تاکی کاردی، استفراغ، سرفه، تهوع، اسهال، کاهش اشتها، فشار خون بالا، خستگی، اریتم مولتی فرم، محل انفوزیون سر، انفوزیون سر، انفوزیون، سرفه، تهوع بود. واکنش، ادم، اضطراب، ادم موضعی و تحریک پذیری. شایع ترین ناهنجاری های آزمایشگاهی درجه 3 یا 4 (≥5٪ در هر دو مطالعه) کاهش لنفوسیت ها، کاهش نوتروفیل ها، کاهش هموگلوبین، کاهش تعداد پلاکت ها، کاهش پتاسیم، افزایش آلانین آمینوترانسفراز، کاهش گلوکز، کاهش کلسیم، کاهش آلبومین سدیم و کاهش آلبومین کاهش یافت. مطالعه 201 در مطالعه 201، از بین 25 بیمار که DANYELZA را همراه با GM-CSF دریافت کردند، 12 درصد به مدت 6 ماه یا بیشتر در معرض قرار گرفتند و هیچ یک بیش از یک سال در معرض قرار نگرفتند. عوارض جانبی جدی در 32 درصد از بیمارانی که DANYELZA را همراه با GM-CSF دریافت کردند، رخ داد. عوارض جانبی جدی در بیش از یک بیمار شامل واکنش آنافیلاکتیک (12%) و درد (8%) بود. قطع دائم DANYELZA به دلیل یک واکنش جانبی در 12٪ از بیماران رخ داد. عوارض جانبی منجر به قطع دائمی DANYELZA شامل واکنش آنافیلاکتیک (8٪) و افسردگی تنفسی (4٪) بود. قطع دوز DANYELZA به دلیل یک واکنش جانبی در 84٪ از بیماران رخ داد. عوارض جانبی که نیاز به قطع دوز در بیش از 10 درصد از بیماران داشتند شامل افت فشار خون و اسپاسم برونش بود. جدول 4 واکنش های جانبی را در مطالعه 201 خلاصه می کند. جدول 4. عوارض جانبی (> 10٪) در بیماران مبتلا به نوروبلاستوما پرخطر مقاوم یا عودکننده در استخوان یا مغز استخوان که DANYELZA با GM-CSF در مطالعه 201 دریافت کردند DANYELZA با GM-CSF واکنش های جانبی با استفاده از CTCAE نسخه 4.0 درجه بندی شدند. (25=n) واکنش نامطلوب همه درجات (%) درجه 3 یا 4 (%) سیستم بدن اختلالات عمومی و شرایط محل تجویز درد درد شامل درد، درد شکم، درد در اندام‌ها، درد استخوان، گردن درد، کمردرد و درد اسکلتی عضلانی است. 100 72 واکنش مربوط به انفوزیون واکنش مربوط به انفوزیون شامل افت فشار خون، برونکواسپاسم، برافروختگی، خس خس سینه، استریدور، کهیر، تنگی نفس، تب، واکنش مربوط به انفوزیون، ادم صورت، ادم دهان، ادم زبان، ادم التهابی لب، ادم پراکسی، ادم پوستی دوباره و راش در روز انفوزیون یا روز بعد از انفوزیون ایجاد می شود. 100 68 ادم 28 0 خستگی خستگی شامل خستگی، آستنی است. 28 0 پیرکسی پیرکسی که در روز انفوزیون یا روز بعد از انفوزیون رخ نمی دهد 28 0 اختلالات تنفسی، قفسه سینه و مدیاستن سرفه 60 0 رینوره 24 0 اختلالات عروقی فشار خون بالا 44 4 اختلالات گوارشی 65 استفراغ 60 اسهال 60 اختلالات پوست و بافت زیر جلدی کهیر کهیر که در روز انفوزیون یا روز بعد از تزریق رخ نمی دهد تزریق 32 4 اختلالات قلبی تاکی کاردی تاکی کاردی شامل تاکی کاردی سینوسی و تاکی کاردی 84 4 اختلالات سیستم عصبی نوروپاتی محیطی نوروپاتی محیطی شامل نوروپاتی حسی محیطی، پارستزی، نورالژی است. 32 0 سردرد 28 8 سطح هوشیاری افسرده 24 16 اختلالات چشم اختلالات عصبی چشم اختلالات عصبی چشم شامل نابرابر بودن مردمک ها، تاری دید و میدریازیس است. 24 0 اختلالات سیستم ایمنی واکنش آنافیلاکتیک 12 12 اختلالات متابولیسم و تغذیه کاهش اشتها 16 0 عفونت و هجوم آنفولانزا 12 0 عفونت راینوویروس 12 0 عفونت دستگاه تنفسی فوقانی 12 0 بررسی کاهش وزن 12 0 اختلالات روانی مرتبط واکنش هایی که در ≤10٪ از بیمارانی که دانیلزا را با GM-CSF دریافت کرده اند رخ می دهد شامل ادم محیطی (8%). جدول 5 ناهنجاری های آزمایشگاهی را در مطالعه 201 خلاصه می کند. جدول 5. ناهنجاری‌های آزمایشگاهی انتخاب شده (بیش از 20%) بدتر شدن از پایه در بیماران مبتلا به نوروبلاستوما پرخطر مقاوم یا عودکننده در استخوان یا مغز استخوان که در مطالعه 201 ناهنجاری آزمایشگاهی DANYELZA را با GM-CSF دریافت کردند. 4.0. ارزیابی پایه آخرین مقدار غیر مفقود قبل از اولین دوز DANYELZA بود. بروز هر آزمون بر اساس تعداد بیمارانی است که هم مقدار پایه و هم حداقل یک اندازه گیری آزمایشگاهی در مطالعه داشتند (محدوده: 23 تا 24 بیمار). n=25 همه درجات (%) درجه 3 یا 4 (%) شیمی کاهش پتاسیم 63 8 کاهش آلبومین 50 0 افزایش آلانین آمینوترانسفراز 42 8 کاهش سدیم 29 0 هماتولوژی کاهش لنفوسیت ها 74 کاهش تعداد پلاکت ها 74 30 کاهش پلاکت نوتروفیل ها 61 39 کاهش هموگلوبین 48 4 مطالعه 12-230 در مطالعه 12-230، از بین 72 بیمار که DANYELZA را همراه با GM-CSF دریافت کردند، 32 درصد در معرض 6 ماه یا بیشتر و 8 درصد برای بیش از یک سال در معرض قرار گرفتند. عوارض جانبی جدی در 40 درصد از بیمارانی که دانیلزا را همراه با GM-CSF دریافت کردند، رخ داد. عوارض جانبی جدی در بیش از 5% بیماران شامل فشار خون بالا (14%)، افت فشار خون (11%) و تب (8%) بود. قطع دائم DANYELZA به دلیل یک واکنش جانبی در 8٪ از بیماران رخ داد. چهار (6%) بیمار به دلیل فشار خون بالا و یک بیمار (1.4%) به دلیل RPLS به طور دائم مصرف DANYELZA را قطع کردند. جدول 6 واکنش های جانبی را در مطالعه 12-230 خلاصه می کند. جدول 6. عوارض جانبی (بیش از 10%) در بیماران مبتلا به نوروبلاستوما مقاوم یا عود کننده پرخطر در استخوان یا مغز استخوان که دانیلزا را با GM-CSF در مطالعه 230-12 دریافت کردند DANYELZA با GM-CSF در مطالعه 12-230، همه واکنش های نامطلوب در سیکل ≥ 1 و واکنش های جانبی رخ می دهد. شدت درجه 3 که در سیکل های بعدی رخ می دهد گزارش شد. در مرحله یافتن دوز، عوارض جانبی غیرمنتظره درجه 2 نیز برای سیکل 3 به بعد گزارش شد. واکنش های جانبی با استفاده از CTCAE نسخه 4.0 درجه بندی شدند. (72=n) واکنش نامطلوب همه درجات (%) درجه 3 یا 4 (%) سیستم بدن اختلالات عمومی و شرایط محل تزریق واکنش مربوط به انفوزیون شامل افت فشار خون، برونکواسپاسم، برافروختگی، خس خس سینه، استریدور، کهیر، تنگی نفس، تب، تورم اطراف لب، تورم اطراف لب، ورم لب. زبان، لرز، هیپوکسی، خارش، بثورات ماکولوپاپولار و راش اریتماتوز در روز انفوزیون یا روز بعد از انفوزیون رخ می دهد. 94 32 Pain Pain شامل درد، درد شکم، درد در اندام، درد استخوان، گردن درد، کمر درد، درد غیر قلبی قفسه سینه، درد پهلو و درد اسکلتی عضلانی است. 94 2.8 خستگی خستگی شامل خستگی، آستنی است. 44 0 واکنش محل تزریق 28 0 ادم موضعی 25 0 پیرکسی پیرکسی در روز انفوزیون یا روز بعد از انفوزیون رخ نمی دهد. 11 0 اختلالات عروقی فشار خون بالا 28 7 اختلالات گوارشی استفراغ 63 2.8 تهوع 57 1.4 اسهال 50 4.2 یبوست 15 0 اختلالات پوست و بافت زیر جلدی اریتم مولتی فرم 33 0 هیپرهیدروزیس 11 راپیریه17 و اختلالات مدیاستن سرفه 57 0 درد اوروفارنکس 15 0 راینوره 15 0 اختلالات سیستم عصبی نوروپاتی محیطی نوروپاتی محیطی شامل نوروپاتی حسی محیطی، نوروپاتی حرکتی محیطی، پارستزی، نورالژی است. 25 0 سردرد 18 0 بی حالی 14 0 اختلالات متابولیسم و تغذیه کاهش اشتها 53 4.2 اختلالات قلبی تاکی کاردی سینوسی 44 1.4 اختلالات روانپزشکی اضطراب 26 0 تحریک پذیری 25 0 بررسی ها 1 صداهای مربوط به تنفس 15 0 عفونت و هجوم عفونت راینوویروس 14 0 عفونت انتروویروسی 13 0 اختلالات چشمی اختلالات چشم اختلالات عصبی چشم شامل نابرابر بودن مردمک ها، تاری دید، اختلال خواب، اختلال بینایی و فتوفوبیا است. 190 عوارض جانبی مرتبط بالینی در ≤10٪ بیمارانی که DANYELZA با GM-CSF دریافت کردند شامل آپنه (4.2٪)، هیپوپنه (2.8٪)، ادم عمومی (2.8٪)، ادم محیطی (8.3٪)، و عفونت مربوط به دستگاه (4.2٪) بود. جدول 7 ناهنجاری های آزمایشگاهی را در مطالعه 12-230 خلاصه می کند. جدول 7. ناهنجاری‌های آزمایشگاهی انتخاب شده (بیش از 20%) بدتر شدن از سطح پایه در بیماران مبتلا به نوروبلاستوما پرخطر مقاوم یا عودکننده در استخوان یا مغز استخوان که DANYELZA با GM-CSF در مطالعه 12-230 ناهنجاری آزمایشگاهی دریافت کردند. نسخه 4.0 ارزیابی پایه آخرین مقدار غیر مفقود قبل از اولین دوز DANYELZA بود. بروز هر آزمون بر اساس تعداد بیمارانی است که هم یک مقدار پایه و هم حداقل یک اندازه گیری آزمایشگاهی در مطالعه داشتند (محدوده 19 تا 72 بیمار). n=72 همه گریدها (%) درجه 3 یا 4 (%) شیمی افزایش گلوکز 74 0 کاهش آلبومین 68 7 کاهش کلسیم 64 8 افزایش آلانین آمینوترانسفراز 55 9 کاهش منیزیم 54 0 افزایش آمینوفوترانسفراز 4 آسپارتات 47 5 کاهش پتاسیم 47 32 کاهش سدیم 38 6 کاهش گلوکز 29 8 خون شناسی کاهش لنفوسیت ها 79 56 کاهش هموگلوبین 76 42 کاهش نوتروفیل ها 72 46 کاهش پلاکت ها 71 40 6.2 ایمنی زایی مانند تمام پروتئین های درمانی، پتانسیل ایمنی زایی وجود دارد. تشخیص تشکیل آنتی بادی ضد دارو به شدت به حساسیت و ویژگی سنجش بستگی دارد. علاوه بر این، میزان بروز مثبت آنتی‌بادی ضد دارو (از جمله آنتی‌بادی خنثی‌کننده) در یک سنجش ممکن است تحت تأثیر عوامل متعددی از جمله روش‌شناسی سنجش، مدیریت نمونه، زمان جمع‌آوری نمونه، داروهای همزمان و بیماری زمینه‌ای قرار گیرد. به این دلایل، مقایسه میزان بروز آنتی بادی های ضد دارو در مطالعاتی که در زیر توضیح داده شده است با بروز آنتی بادی های ضد دارو در مطالعات دیگر یا سایر محصولات ناکسیتاماب ممکن است گمراه کننده باشد. در مطالعه 201، 2 نفر از 24 بیمار (8%) از نظر آنتی بادی های ضد دارو (ADA) پس از درمان با DANYELZA مثبت شدند. در مطالعه 12-230، 27 نفر از 117 بیمار (23%) پس از درمان با DANYELZA با روشی که به طور کامل تایید نشده بود، برای ADA مثبت شدند. بنابراین، بروز ADA ممکن است قابل اعتماد نباشد.

6.3 تجربه پس از بازاریابی/گزارش های خود به خودی واکنش های نامطلوب زیر در طول دسترسی گسترده و استفاده پس از تایید DANYELZA شناسایی شده است. از آنجایی که این واکنش ها به طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می شوند، همیشه نمی توان به طور قابل اعتماد فراوانی آنها را تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد. عصبی: افت فشار خون ارتواستاتیک، میلیت عرضی اختلالات قلبی: میوکاردیت