آفاتینیب

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی

• اسهال: اسهال ممکن است منجر به کم آبی بدن و نارسایی کلیه شود. برای اسهال شدید و طولانی مدت که به داروهای ضد اسهال پاسخ نمی دهد، از afatinib خودداری کنید. (2.3، 5.1)
• اختلالات پوستی تاول دار و لایه بردار: ضایعات تاولی شدید، تاول دار و لایه بردار در 0.2 درصد بیماران رخ داده است. برای واکنش های پوستی تهدید کننده زندگی قطع شود. برای واکنش های پوستی شدید و طولانی مدت از مصرف afatinib خودداری کنید. ( 2.3 , 5.2 )
• بیماری بینابینی ریه (ILD): در 1.6 درصد بیماران رخ می دهد. برای شروع حاد یا بدتر شدن علائم ریوی از afatinib خودداری کنید. در صورت تشخیص ILD، afatinib را قطع کنید. ( 2.3 , 5.3 )
• مسمومیت کبدی: نارسایی کشنده کبدی در 0.2 درصد بیماران رخ می دهد. با آزمایش دوره ای کبد نظارت کنید. برای آزمایش‌های شدید یا بدتر کبد، از مصرف afatinib خودداری کنید یا آن را قطع کنید. ( 2.3 , 5.4 )
• سوراخ شدن دستگاه گوارش: در 0.2 درصد بیماران رخ می دهد. در بیمارانی که دچار سوراخ شدن دستگاه گوارش می شوند، مصرف afatinib را برای همیشه قطع کنید. ( 2.3 , 5.5 )
• کراتیت: در 0.7 درصد بیماران رخ می دهد. برای ارزیابی کراتیت از afatinib خودداری کنید. برای کراتیت اولسراتیو تایید شده، afatinib را متوقف یا قطع کنید. ( 2.3 , 5.6 )
• مسمومیت جنینی- جنینی y: در صورت تجویز به زن باردار می تواند به جنین آسیب برساند. به زنان باردار و زنان دارای پتانسیل باروری در مورد خطرات احتمالی برای جنین و استفاده از پیشگیری موثر از بارداری توصیه کنید. (5.7)

5.1 اسهال اسهال در تجربه بالینی منجر به کم آبی بدن با یا بدون نارسایی کلیوی شده است. برخی موارد کشنده بود اسهال درجه 3 تا 4 در 697 (16٪) از 4257 بیمار دریافت کننده afatinib در 44 کارآزمایی بالینی رخ داد. در LUX-Lung 3، اسهال در 96% بیماران تحت درمان با afatinib رخ داد (229=n)، که 15% شدت آن درجه 3 بود و در 6 هفته اول رخ داد. نارسایی کلیوی در نتیجه اسهال در 6 درصد از بیماران تحت درمان با afatinib رخ داد که 1.3 درصد از آنها درجه 3 بودند. در LUX-Lung 8، اسهال در 75% از بیماران تحت درمان با afatinib رخ داد (392=n)، که 10% از نظر شدت درجه 3 و 0.8% از نظر شدت درجه 4 بودند. نارسایی کلیوی در نتیجه اسهال در 7 درصد بیماران تحت درمان با afatinib رخ داد که 2 درصد از آنها درجه 3 بودند [به واکنش های جانبی (6.1) مراجعه کنید]. برای بیمارانی که دچار اسهال طولانی‌مدت درجه 2 می‌شوند که بیش از 48 ساعت یا بیشتر از یا مساوی با اسهال درجه 3 طول می‌کشد، تا زمانی که اسهال تا درجه 1 یا کمتر برطرف شود، afatinib را متوقف کنید و با کاهش دوز مناسب، afatinib را از سر بگیرید. داروی ضد اسهال (مثلاً لوپرامید) را در هنگام شروع اسهال برای بیماران تجویز کنید و به بیماران آموزش دهید که درمان ضد اسهال را تا پایان اجابت مزاج شل به مدت 12 ساعت ادامه دهند.

5.2 اختلالات پوستی بولوز و لایه بردار واکنش های پوستی درجه 3 که با ضایعات پوستی تاول دار، تاول دار و لایه بردار مشخص می شود، در 0.2 درصد از 4257 بیمار دریافت کننده afatinib در طول کارآزمایی های بالینی رخ داده است. در LUX-Lung 3، بروز کلی واکنش های پوستی شامل بثورات پوستی، اریتم و بثورات آکنه شکل 90٪ و بروز واکنش های پوستی درجه 3 16٪ بود. علاوه بر این، بروز سندرم اریترودیسستزی کف دست-پلانتار درجه 1 تا 3 7 درصد بود. در LUX-Lung 8، بروز کلی واکنش‌های پوستی شامل بثورات پوستی، اریتم و بثورات آکنه‌فرم 70 درصد و بروز واکنش‌های پوستی درجه 3 7 درصد بود. علاوه بر این، بروز سندرم اریترودیسستزی کف دست-پلانتار درجه 1 تا 3 1.5٪ بود [به واکنش های نامطلوب (6.1) مراجعه کنید]. در بیمارانی که دچار ضایعات پوستی تاول دار، تاول دار یا لایه بردار می شوند، مصرف afatinib را قطع کنید. برای بیمارانی که عوارض جانبی پوستی درجه 2 طولانی مدت که بیش از 7 روز طول می کشد، واکنش های پوستی درجه 2 غیرقابل تحمل یا واکنش های جلدی درجه 3 را ایجاد می کنند، afatinib را تا زمانی که واکنش نامطلوب به درجه 1 یا کمتر از بین برود، متوقف کنید و afatinib را با کاهش دوز مناسب از سر بگیرید. موارد پس از بازاریابی مطابق با نکرولیز اپیدرمی سمی (TEN) و سندرم استیونز جانسون (SJS) در بیماران دریافت کننده afatinib گزارش شده است. موارد واکنش‌های پوستی تاولی TEN و SJS ناشی از یک مکانیسم مجزا و مجزا از سمیت نسبت به ضایعات پوستی تاولی ثانویه به اثر فارماکولوژیک دارو بر روی گیرنده فاکتور رشد اپیدرمی است. در صورت مشکوک به TEN یا SJS، afatinib را قطع کنید [دوز و تجویز (2.3) را ببینید].

5.3 بیماری بینابینی ریه بیماری بینابینی ریه یا واکنش های جانبی مشابه ILD (مانند انفیلتراسیون ریه، پنومونیت، سندرم دیسترس تنفسی حاد، یا آلوئولیت آلرژیک) در 1.6 درصد از 4257 بیمار دریافت کننده afatinib در طول کارآزمایی های بالینی رخ داده است. از این تعداد، 0.4٪ کشنده بودند. بروز ILD در بیماران آسیایی بیشتر بود (2.3٪). 38/1657) در مقایسه با سفیدپوستان (1.0٪؛ 23/2241). در LUX-Lung 3، بروز درجه ≥3 ILD 1.3٪ بود و منجر به مرگ در 1٪ از بیماران تحت درمان با afatinib شد. در LUX-Lung 8، بروز درجه ≥3 ILD 0.9٪ بود و منجر به مرگ در 0.8٪ از بیماران تحت درمان با afatinib شد. در طول ارزیابی بیماران مشکوک به ILD از afatinib خودداری کنید و در بیماران مبتلا به ILD تایید شده آن را متوقف کنید [دوز و نحوه تجویز (2.3) را ببینید].

5.4 مسمومیت کبدی در 4257 بیمار که afatinib در طول کارآزمایی های بالینی دریافت کردند، 9.7٪ اختلالات تست کبدی داشتند که 0.2٪ آنها کشنده بودند. در LUX-Lung 3، اختلالات تست کبدی با هر درجه ای در 17.5٪ از بیماران تحت درمان با afatinib رخ داد که 3.5٪ از آنها ناهنجاری های درجه 3 تا 4 کبدی داشتند. در LUX-Lung 8، ناهنجاری‌های تست کبدی با هر درجه در 6٪ از بیماران تحت درمان با afatinib رخ داد که 0.2٪ از آنها ناهنجاری‌های درجه 3 تا 4 کبدی داشتند. در طول درمان با afatinib آزمایش کبد دوره ای را در بیماران انجام دهید. در بیمارانی که دچار بدتر شدن عملکرد کبدی می شوند، از مصرف afatinib خودداری کنید [دوز و نحوه تجویز (2.3) را ببینید]. در بیمارانی که در حین مصرف afatinib دچار نارسایی شدید کبدی می شوند، درمان را قطع کنید.

5.5 سوراخ شدن دستگاه گوارش سوراخ شدن دستگاه گوارش، از جمله موارد کشنده، با afatinib رخ داده است. سوراخ شدن دستگاه گوارش در 0.2 درصد از بیماران تحت درمان با afatinib در بین 3213 بیمار در 17 کارآزمایی بالینی تصادفی و کنترل شده گزارش شده است. بیمارانی که همزمان کورتیکواستروئیدها، داروهای ضدالتهابی غیراستروئیدی (NSAIDs) یا عوامل ضد رگ زایی دریافت می کنند، یا بیمارانی که سن آنها در حال افزایش است یا سابقه زمینه ای زخم گوارشی، بیماری زمینه ای دیورتیکول یا متاستازهای روده دارند، ممکن است در معرض افزایش خطر سوراخ شدن باشند. در بیمارانی که دچار سوراخ شدن دستگاه گوارش می‌شوند، به طور دائم مصرف afatinib را قطع کنید [دوز و نحوه تجویز (2.3) را ببینید].

5.6 کراتیت کراتیت، که به عنوان التهاب حاد یا بدتر شدن چشم، اشک ریزش، حساسیت به نور، تاری دید، درد چشم و/یا قرمزی چشم مشخص می‌شود، در 0.7 درصد از بیماران تحت درمان با afatinib در میان 4257 بیمار در سراسر کارآزمایی‌های بالینی رخ داد که 0.05 درصد از بیماران کراتیت درجه 3 را تجربه کردند. کراتیت در 2.2% بیماران در LUX-Lung 3، با درجه 3 در 0.4% گزارش شد. در LUX-Lung 8، کراتیت در 0.3٪ بیماران گزارش شد. هیچ بیمار مبتلا به کراتیت ≥ درجه 3 وجود نداشت. در حین ارزیابی بیماران مشکوک به کراتیت از afatinib خودداری کنید و اگر تشخیص کراتیت اولسراتیو تایید شد، afatinib را قطع یا قطع کنید [به دوز و نحوه تجویز (2.3) مراجعه کنید]. در صورت تشخیص کراتیت، مزایا و خطرات ادامه درمان باید به دقت در نظر گرفته شود. آفاتینیب باید با احتیاط در بیماران با سابقه کراتیت، کراتیت اولسراتیو یا خشکی شدید چشم استفاده شود [به عوارض جانبی (6.1) مراجعه کنید]. استفاده از لنزهای تماسی نیز یک عامل خطر برای کراتیت و زخم است.

5.7 سمیت جنینی- جنینی بر اساس یافته‌های مطالعات حیوانی و مکانیسم اثر آن، afatinib می‌تواند هنگام تجویز به زن باردار باعث آسیب به جنین شود. تجویز afatinib به خرگوش های باردار در طول اندام زایی در مواجهه تقریبا 0.2 برابر در انسان با دوز توصیه شده 40 میلی گرم در روز منجر به سمیت جنینی و در خرگوش هایی که سمیت مادری داشتند، سقط جنین را در مراحل پایانی حاملگی افزایش داد. به زنان باردار و زنان دارای پتانسیل باروری در مورد خطرات احتمالی برای جنین توصیه کنید. به زنان با پتانسیل باروری توصیه کنید که در طول درمان و حداقل 2 هفته پس از آخرین دوز afatinib از پیشگیری موثر از بارداری استفاده کنند [به استفاده در جمعیت های خاص (8.1، 8.3) مراجعه کنید].

عوارض جانبی قابل توجه بالینی زیر در جای دیگری در برچسب توضیح داده شده است:

• اسهال [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]
• اختلالات پوستی بولوز و لایه بردار [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]
• بیماری بینابینی ریه [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]
• مسمومیت کبدی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید]
• سوراخ شدن دستگاه گوارش [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) مراجعه کنید]
• کراتیت [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6) مراجعه کنید] شایع‌ترین واکنش‌های جانبی (≥20٪) اسهال، درماتیت راش/آکنه شکل، استوماتیت، پارونیشیا، خشکی پوست، کاهش اشتها، تهوع، استفراغ، خارش بود (6.1). برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با Hetero Labs Limited به شماره 1-866-495-1995 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. داده‌های موجود در بخش هشدارها و احتیاط‌ها منعکس‌کننده قرار گرفتن در معرض afatinib برای واکنش‌های جانبی قابل توجه بالینی در 4257 بیمار ثبت‌نام‌شده در LUX-Lung 3 (n=229) و LUX-Lung 8 (n=392) و 3636 بیمار مبتلا به سرطان است که در 42 مطالعه از afatinib ترکیبی از afatinib به تنهایی با داروهای آنتی‌پلاستی دیگر استفاده شده‌اند. از 10 تا 70 میلی گرم در روز یا در دوزهای 10 تا 160 میلی گرم در رژیم های دیگر. میانگین مواجهه 5.5 ماه بود. جامعه شامل بیماران مبتلا به سرطان‌های مختلف بود که شایع‌ترین آنها NSCLC، پستان، کولورکتال، مغز و سر و گردن بود. داده‌های شرح داده شده در زیر نشان‌دهنده قرار گرفتن در معرض afatinib به‌عنوان یک عامل منفرد در LUX-Lung 3، یک کارآزمایی تصادفی‌سازی شده و کنترل‌شده با فعال است که در بیماران مبتلا به NSCLC متاستاتیک با جهش مثبت EGFR، و در LUX-Lung 8، یک کارآزمایی تصادفی‌سازی شده و کنترل‌شده با فعال در بیماران مبتلا به NSCLC های متاستاتیک با متاستاتیک انجام شد. NSCLC متاستاتیک متاستاتیک مثبت EGFR ایمنی afatinib در 229 بیمار بدون مهارکننده EGFR-تیروزین کیناز با EGFR مثبت و متاستاتیک غیر سنگفرشی NSCLC تصادفی شده (2:1-tri-belungal, 3Xla) مورد بررسی قرار گرفت. بیماران یا afatinib 40 میلی گرم در روز تا زمانی که پیشرفت بیماری یا عدم تحمل به درمان ثابت شود یا پمترککس 500 میلی گرم در متر مربع دریافت کردند و پس از 30 دقیقه سیس پلاتین 75 میلی گرم بر متر مربع هر سه هفته یکبار برای حداکثر شش دوره درمانی دریافت کردند. متوسط ​​قرار گرفتن در معرض 11 ماه برای بیماران تحت درمان با afatinib و 3.4 ماه برای بیماران تحت درمان با pemetrexed/cisplatin بود. میانگین سنی کل جمعیت آزمایشی 61 سال بود. 61 درصد از بیماران در بازوی afatinib و 60 درصد از بیماران در بازوی pemetrexed/cisplatin کمتر از 65 سال سن داشتند. در مجموع 64 درصد از بیماران تحت afatinib و 67 درصد از بیماران پمترکسد/سیس پلاتین زن بودند. بیش از دو سوم بیماران از آسیا بودند (آفاتینیب 70٪؛ پمترکسد/سیس پلاتین 72٪). عوارض جانبی جدی در 29 درصد از بیماران تحت درمان با afatinib گزارش شد. شایع ترین عوارض جانبی جدی گزارش شده در بیماران تحت درمان با afatinib اسهال (6.6%) بود. استفراغ (4.8٪)؛ و تنگی نفس، خستگی و هیپوکالمی (هر کدام 1.7%). عوارض جانبی کشنده در بیماران تحت درمان با afatinib در LUX-Lung 3 شامل سمیت ریوی / واکنش های جانبی مشابه ILD (1.3٪)، سپسیس (0.43٪)، و پنومونی (0.43٪) بود. کاهش دوز به دلیل عوارض جانبی در 57 درصد از بیماران تحت درمان با afatinib مورد نیاز بود. شایع ترین عوارض جانبی که منجر به کاهش دوز در بیماران تحت درمان با afatinib شد، اسهال (20%)، بثورات/آکنه (19%)، پارونیشیا (14%) و استوماتیت (10%) بود. قطع درمان در بیماران تحت درمان با afatinib برای عوارض جانبی 14.0٪ بود. شایع ترین عوارض جانبی که منجر به قطع مصرف در بیماران تحت درمان با afatinib شد، اسهال (1.3%)، ILD (0.9%) و پارونیشیا (0.9%) بود. کارآزمایی‌های بالینی afatinib بیماران مبتلا به کسر جهشی غیرطبیعی بطن چپ (LVEF) را حذف کردند، یعنی زیر حد پایین‌تر نهادی طبیعی. در LUX-Lung 3، همه بیماران از نظر LVEF در غربالگری و پس از آن هر 9 هفته در گروه تحت درمان با afatinib و در صورت نیاز در گروه pemetrexed/cisplatin مورد ارزیابی قرار گرفتند. بیشتر بیماران تحت درمان با afatinib (2.2٪؛ n = 5) اختلال عملکرد بطنی (تعریف شده به عنوان اختلال عملکرد دیاستولیک، اختلال عملکرد بطن چپ، یا اتساع بطن) را تجربه کردند. همه <درجه 3) در مقایسه با بیماران تحت درمان با شیمی درمانی (0.9٪؛ n = 1). جداول 1 و 2 عوارض جانبی رایج و ناهنجاری های آزمایشگاهی را در LUX-Lung 3 خلاصه می کنند. جدول 1 عوارض جانبی گزارش شده در ≥10٪ از بیماران تحت درمان با آفاتینیب در LUX-Lung 3 * واکنش نامطلوب Afatinib n=229 Pemetrexed/Cisplatin n=111 همه درجات (%) درجه 3 † (%) همه درجات (%) در درجه 3 اختلالات تستی 96 15 23 2 استوماتیت 1 71 9 15 1 شیلیت 12 0 1 0 اختلالات پوست و بافت زیر جلدی راش/درماتیت آکنه‌ای فرم 2 90 16 11 0 خارش 21 0 1 0 پوست خشک 31 0 2 0 عفونت ها پارونیشیا 3 58 11 0 0 سیستیت 13 1 5 0 اختلالات تنفسی، قفسه سینه و مدیاستنال اپیستاکسی 17 0 2 1 رینوره 11 0 6 0 بررسی ها کاهش وزن 17 1 14 اختلالات عمومی 2 شرایط تجویز 1 اختلالات چشمی ورم ملتحمه 11 0 3 0 *NCI CTCAE v 3.0 †هیچ یک از عوارض جانبی در این جدول به جز استوماتیت (یک بیمار در afatinib [0.4٪]) از نظر شدت درجه 4 بودند. 1شامل استوماتیت، استوماتیت آفتی، التهاب مخاطی، زخم دهان، فرسایش مخاط دهان، فرسایش مخاطی، زخم مخاطی 2شامل آکنه، آکنه پوسچولار، درماتیت، درماتیت آکنه‌ای فرم، درماتوز، فوران دارویی، اریتم، راش، فولی، پوسته پوستی راش فولیکولار، بثورات ژنرالیزه، بثورات ماکولا، بثورات ماکولو-پاپولار، راش خارش دار، بثورات پوستی، اختلالات پوستی، فرسایش پوست، لایه برداری پوست، شقاق پوستی، ضایعه پوستی، واکنش پوستی، مسمومیت پوستی، زخم پوستی 3شامل پارونیشیا، عفونت ناخن، عفونت بستر ناخن سایر واکنش های جانبی مهم بالینی مشاهده شده در بیماران تحت درمان با afatinib مشاهده شده اما با شیوع بالاتر در بیماران پمترکسد/سیس پلاتین و در بیمارانی که در قسمت های دیگر درمان نشده اند. کاهش اشتها (29٪ درجه 1 تا 4، 4٪ درجه 3)، تهوع (25٪ درجه 1 تا 4، 4٪ درجه 3)، و استفراغ (23٪ درجه 1 تا 4، 4٪ درجه 3). جدول 2 ناهنجاری های آزمایشگاهی که در ≥10% بازوی آفاتینیب و در ≥2% بروز بیشتر از بازوی شیمی درمانی در LUX-Lung 3 * ناهنجاری آزمایشگاهی آفاتینیب n=229 پمترکسد/سیس پلاتین n=111 درجه از 3 تا %) 4 (%) افزایش آلانین آمینوترانسفراز (ALT) 54 2 27 1 افزایش آلکالین فسفات 51 3 46 1 کاهش کلیرانس کراتینین 49 2 47 1 افزایش آسپارتات آمینوترانسفراز (AST) 46 3 22 1 کاهش لنفوسیت ها 38 9 32 14 کاهش پتاسیم 30 8 11 3 افزایش بیلی روبین 16 1 8 0 *NCI CTCAE v در 392 بیمار تحت درمان با afatinib با NSCLC سنگفرشی متاستاتیک مورد بررسی قرار گرفت که در یک کارآزمایی تصادفی، چند مرکزی، برچسب باز (LUX-Lung 8) ثبت نام کردند. بیماران باید حداقل چهار دوره شیمی درمانی مبتنی بر پلاتین، وضعیت عملکرد ECOG (PS) 0 یا 1، و کسر جهشی بطن چپ طبیعی (LVEF) را دریافت کرده باشند. بیماران afatinib 40 میلی گرم یک بار در روز (n=392) یا erlotinib 150 میلی گرم یک بار در روز (n=395) دریافت کردند. درمان تا زمان ثبت پیشرفت بیماری یا عدم تحمل درمان ادامه یافت. متوسط ​​قرار گرفتن در معرض 2.1 ماه برای بیماران تحت درمان با afatinib بود، 15٪ برای حداقل 6 ماه و 5٪ برای حداقل 12 ماه در معرض قرار گرفتند. در میان 392 بیمار تحت درمان با afatinib، میانگین سنی 65 سال، 53 درصد 65 سال یا بیشتر، 84 درصد مرد، 72 درصد سفید پوست، 25 درصد آسیایی، ECOG PS 0 (32 درصد) یا 1 (68 درصد) بود. عوارض جانبی جدی در 44 درصد بیماران تحت درمان با afatinib رخ داد. شایع ترین عوارض جانبی جدی در بیماران تحت درمان با afatinib، پنومونی (6.6٪)، اسهال (4.6٪)، و کم آبی بدن و تنگی نفس (3.1٪) بود. عوارض جانبی کشنده در بیماران تحت درمان با afatinib شامل ILD (0.5٪)، ذات الریه (0.3٪)، نارسایی تنفسی (0.3٪)، نارسایی حاد کلیوی (0.3٪)، و بدتر شدن سلامت فیزیکی عمومی (0.3٪) بود. شایع ترین عوارض جانبی که منجر به قطع مصرف در بیماران تحت درمان با afatinib شد، اسهال (4.1٪) و بثورات / آکنه (2.6٪) بود. کاهش دوز به دلیل عوارض جانبی در 27 درصد بیماران تحت درمان با afatinib و قطع مصرف afatinib برای عوارض جانبی برای 20 درصد ضروری بود. شایع ترین عوارض جانبی که منجر به کاهش دوز در بیماران تحت درمان با afatinib شد، اسهال (15%)، بثورات پوستی/آکنه (5.9%) و استوماتیت (3.1%) بود. جداول 3 و 4 عوارض جانبی رایج و ناهنجاری های آزمایشگاهی را در LUX-Lung 8 خلاصه می کنند. جدول 3 عوارض جانبی گزارش شده در ≥10٪ از بیماران تحت درمان با آفاتینیب در LUX-Lung 8 * واکنش نامطلوب Afatinib n=392 Erlotinib n=395 همه درجات (%) درجه 3 تا 4 (%) همه درجات (%) درجه 3 تا 4 در اختلالات گوارشی 11 (%) 3 استوماتیت 1 30 4 11 1 تهوع 21 2 16 1 استفراغ 13 1 10 1 اختلالات پوستی و بافت زیر جلدی راش/درماتیت آکنه شکل2 70 7 70 11 خارش 10 0 13 0 اختلالات متابولیسم و تغذیه کاهش اشتها 25 3 26 2 عفونت ها پارونیشیا 3 11 1 5 0 *NCI CTCAE v 3.0 1 شامل استوماتیت، استوماتیت آفتی، التهاب مخاطی، زخم دهان، فرسایش مخاط مخاط دهان، فرسایش مخاط دهان، فرسایش مخاط 2، آکنه، درماتیت، درماتیت آکنه ای شکل، اگزما، اریتم، راش لایه بردار، فولیکولیت، بثورات، بثورات ژنرالیزه، بثورات ماکولا، بثورات ماکولو-پاپولار، راش خارش دار، بثورات پوستی، لایه برداری پوست، شقاق پوستی، ضایعات پوستی، واکنش پوست، مسمومیت پوستی، زخم پوستی 3 شامل پارونیشیا، عفونت ناخن، عفونت بستر ناخن جدول 4 ناهنجاری های آزمایشگاهی که در ≥10% از آرلوتینیبنس بالای بازو رخ می دهد و در Afatinibence بالای 2% در LUX-Lung 8 * ناهنجاری آزمایشگاهی Afatinib n=392 Erlotinib n=395 همه درجات (%) درجات 3 تا 4 (%) همه درجات (%) نمرات 3 تا 4 (%) افزایش فسفات قلیایی 34 2 31 0 کاهش تعداد گلبول های سفید خون 12 1 8 1 کاهش پتاسیم 11 1 8 1 *NCI CTCAE v 3.0 در سایر بیماران تحت درمان بالینی مهم نیست. فهرست شده در جدول 4 عبارتند از: افزایش آلانین آمینوترانسفراز (10% درجه 1 تا 4). 1٪ درجه 3 تا 4)، افزایش آسپارتات آمینوترانسفراز (7٪ درجه 1 تا 4؛ 1٪ درجه 3 تا 4)، و افزایش بیلی روبین (3٪ درجه 1 تا 4؛ 0 درجه 3 تا 4). عوارض جانبی کمتر شایع سایر عوارض جانبی گزارش شده در بیماران تحت درمان با afatinib در LUX-Lung 3 و LUX-Lung 8 عبارتند از: اختلالات پوستی و زیر جلدی: اختلالات ناخن به ترتیب در 9.2% و 2.8% بیماران رخ داده است.

6.2 تجربه پس از بازاریابی عوارض جانبی زیر در طول استفاده پس از تایید afatinib شناسایی شده است. از آنجایی که این واکنش ها به طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می شوند، همیشه نمی توان به طور قابل اعتماد فراوانی آنها را تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد.

• پانکراتیت
• نکرولیز اپیدرمی سمی / سندرم استیونز جانسون

شیردهی: به زنان توصیه کنید که از شیر مادر خودداری کنند (8.2)

8.1 خلاصه خطر حاملگی بر اساس یافته‌های مطالعات حیوانی و مکانیسم اثر آن [به فارماکولوژی بالینی (12.1) مراجعه کنید]، afatinib می‌تواند هنگام تجویز به یک زن باردار باعث آسیب جنین شود. هیچ اطلاعاتی در مورد استفاده از afatinib در زنان باردار وجود ندارد. تجویز afatinib به خرگوش های باردار در طول اندام زایی در مواجهه تقریباً 0.2 برابر در انسان با دوز توصیه شده 40 میلی گرم در روز منجر به سمیت جنینی و در خرگوش هایی که سمیت مادری داشتند، سقط جنین را در مراحل پایانی حاملگی افزایش داد (به داده ها مراجعه کنید). به زن باردار در مورد خطرات احتمالی جنین توصیه کنید. خطر پس زمینه نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. داده های حیوانی در یک مطالعه رشد جنینی و جنینی در خرگوش، تجویز afatinib به حیوانات باردار در دوزهای 5 میلی گرم بر کیلوگرم (تقریباً 0.2 برابر قرار گرفتن در معرض AUC با دوز توصیه شده 40 میلی گرم در روز) یا بیشتر در طول دوره اندام زایی باعث افزایش سمیت مادری پس از لانه گزینی، و در حیوانات در مراحل بعدی لانه گزینی شد. در همان مطالعه، در سطح دوز بالای 10 میلی گرم بر کیلوگرم (تقریباً 0.7 برابر AUC در دوز توصیه شده 40 میلی گرم در روز)، وزن جنین کاهش یافت، و بروز گزگز و همچنین تغییرات احشایی و پوستی افزایش یافت. در یک مطالعه رشد جنین و جنین در موش‌ها، تغییرات اسکلتی شامل استخوان‌سازی ناقص یا تاخیری و کاهش وزن جنین در دوز 16 میلی‌گرم بر کیلوگرم (تقریباً دو برابر قرار گرفتن در معرض بر اساس AUC در دوز توصیه‌شده 40 میلی‌گرم در روز برای انسان) وجود داشت.

8.2 خلاصه خطر شیردهی هیچ داده ای در مورد وجود afatinib در شیر انسان یا اثرات آن بر شیرخوار شیرده یا تولید شیر وجود ندارد. آفاتینیب در شیر موش های شیرده وجود داشت (به داده ها مراجعه کنید). به دلیل احتمال بروز عوارض جانبی جدی در نوزادان شیرده از afatinib، به زنان توصیه کنید در طول درمان با afatinib و تا 2 هفته پس از دوز نهایی، شیر مادر ندهند. داده ها Afatinib در شیر موش های شیرده در غلظت های 80 و 150 برابر بیشتر از غلظت های موجود در پلاسما در 1 و 6 ساعت پس از تجویز وجود داشت.

8.3 زنان و مردان با پتانسیل باروری پیشگیری از بارداری زنان آفاتینیب می تواند باعث آسیب جنینی به زن باردار شود. به زنان با پتانسیل باروری توصیه کنید که در طول درمان با afatinib و حداقل 2 هفته پس از آخرین دوز afatinib از پیشگیری از بارداری موثر استفاده کنند [به استفاده در جمعیت های خاص (8.1)، فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید. ناباروری بر اساس نتایج یک مطالعه باروری حیوانی، afatinib ممکن است باروری را در زنان و مردان بالقوه باروری کاهش دهد. مشخص نیست که آیا اثرات بر باروری قابل برگشت است [به سم شناسی غیر بالینی (13.1) مراجعه کنید].

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی afatinib در بیماران اطفال ثابت نشده است. ایمنی و کارآیی afatinib در یک کارآزمایی چند مرکزی تک بازوی برچسب باز [NCT02372006] که شامل 37 بیمار کودک 2 تا کمتر از 17 سال با تومورهای جامد عود کننده/نسوز با تنظیم‌زدایی شناخته شده مسیر ErbB بود که 80 درصد از ناحیه سطح بدن بزرگسالان را دریافت کردند، ارزیابی شد، اما ثابت نشد. در این کارآزمایی هیچ سیگنال ایمنی جدیدی در بیماران اطفال مشاهده نشد. در این 37 بیمار، پارامترهای فارماکوکینتیک در محدوده مقادیر در بزرگسالان بود.

8.6 نارسایی کلیوی بیماران مبتلا به نارسایی شدید کلیوی نسبت به بیمارانی که عملکرد کلیوی طبیعی دارند بیشتر در معرض afatinib قرار دارند. در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کلیوی (eGFR 15 تا 29 میلی‌لیتر/دقیقه/73/1 مترمربع، همانطور که با فرمول اصلاح رژیم غذایی در بیماری کلیوی تعیین می‌شود) با دوز اولیه 30 میلی‌گرم یک بار در روز در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی تجویز کنید. در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی خفیف یا متوسط ​​(eGFR 30 تا 89 میلی لیتر در دقیقه / 1.73 متر مربع) نیازی به تنظیم دوز اولیه afatinib نیست. آفاتینیب در بیماران مبتلا به eGFR کمتر از 15 میلی لیتر در دقیقه/1.73 متر مربع یا تحت دیالیز مطالعه نشده است.

8.5 استفاده از سالمندان LUX-Lung 3 تعداد کافی از افراد 65 ساله و بالاتر را برای تعیین اینکه آیا آنها متفاوت از افراد جوانتر پاسخ می دهند را شامل نمی شود. در LUX-Lung 8، 53٪ از 398 بیمار تصادفی سازی شده برای دریافت afatinib 65 سال یا بیشتر و 11٪ 75 سال یا بیشتر بودند. در یک تجزیه و تحلیل زیرگروهی اکتشافی LUX-Lung 8، نسبت خطر برای بقای کلی (OS) در بیماران کمتر از 65 سال 0.68 (95% فاصله اطمینان: 0.55، 0.85) و در بیماران 65 سال یا بالاتر 0.95 (95% CI: 0.79: 0.19) بود. هیچ تفاوت کلی در ایمنی بین بیماران 65 سال به بالا و بیماران جوانتر مشاهده نشد.

8.7 نارسایی کبدی آفاتینیب در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کبدی (Child Pugh C) مورد مطالعه قرار نگرفته است. در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی خفیف (Child Pugh A) یا متوسط ​​(Child Pugh B) نیازی به تنظیم دوز اولیه afatinib نیست [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید. بیماران مبتلا به نارسایی شدید کبدی را از نزدیک تحت نظر بگیرید و در صورت عدم تحمل دوز afatinib را تنظیم کنید.

12.1 مکانیسم اثر آفاتینیب به صورت کووالانسی به حوزه‌های کیناز EGFR (ErbB1)، HER2 (ErbB2) و HER4 (ErbB4) متصل می‌شود و به‌طور برگشت‌ناپذیر اتوفسفوریلاسیون تیروزین کیناز را مهار می‌کند و در نتیجه سیگنال دهی ErbB را کاهش می‌دهد. جهش های خاصی در EGFR، از جمله جهش های غیر مقاوم در حوزه کیناز آن، می تواند منجر به افزایش اتوفسفوریلاسیون گیرنده شود که منجر به فعال شدن گیرنده، گاهی اوقات در غیاب اتصال لیگاند می شود و می تواند از تکثیر سلولی در NSCLC حمایت کند. جهش‌های غیرمقاوم به‌عنوان جهش‌هایی تعریف می‌شوند که در اگزون‌های تشکیل‌دهنده دامنه کیناز EGFR رخ می‌دهند که منجر به افزایش فعال‌سازی گیرنده می‌شوند و در آن‌ها اثربخشی با 1) کاهش معنی‌دار بالینی تومور با دوز توصیه‌شده afatinib و/یا 2) مهار تکثیر سلولی afatinib یا EGFFhosphosinryib پیش‌بینی می‌شود. پایدار در دوز توصیه شده با توجه به روش های معتبر رایج ترین این جهش ها جایگزینی اگزون 21 L858R و حذف اگزون 19 است. آفاتینیب مهار اتوفسفوریلاسیون و/یا تکثیر آزمایشگاهی رده‌های سلولی بیان‌کننده EGFR نوع وحشی و در آنهایی که جهش‌های حذف اگزون 19 EGFR، جهش‌های اگزون 21 L858R، یا سایر جهش‌های غیرمقاوم کمتر رایج را در بیماران مبتلا به afatinib نشان می‌دهند، نشان داد. علاوه بر این، afatinib از تکثیر آزمایشگاهی رده های سلولی که HER2 را بیش از حد بیان می کنند، مهار کرد. درمان با afatinib منجر به مهار رشد تومور در موش‌های برهنه کاشته شده با تومورهایی شد که EGFR یا HER2 نوع وحشی را بیان می‌کنند یا در مدل جهش‌یافته دوگانه EGFR L858R/T790M.

12.2 فارماکودینامیک الکتروفیزیولوژی قلب اثر دوزهای متعدد afatinib (50 میلی گرم یک بار در روز) بر فاصله QTc در یک مطالعه برچسب باز و تک بازو در بیماران مبتلا به تومورهای جامد عودکننده یا مقاوم مورد ارزیابی قرار گرفت. هیچ تغییر بزرگی در میانگین فاصله QTc (یعنی بیش از 20 میلی ثانیه) در مطالعه مشاهده نشد.

12.3 فارماکوکینتیک جذب پس از تجویز خوراکی قرص afatinib، زمان رسیدن به حداکثر غلظت پلاسمایی afatinib (T max) 2 تا 5 ساعت است. مقادیر حداکثر غلظت (Cmax) و سطح زیر منحنی غلظت-زمان از زمان صفر تا بی نهایت (AUC 0 تا INF) کمی بیشتر از مقدار متناسب با دوز در محدوده 20 تا 50 میلی گرم افزایش یافت. میانگین هندسی فراهمی زیستی نسبی قرص afatinib 20 میلی گرمی در مقایسه با محلول خوراکی 92 درصد بود. غلظت پلاسمایی حالت پایدار ظرف 8 روز پس از دوز مجدد afatinib حاصل می شود که منجر به تجمع 2.8 برابر برای AUC و 2.1 برابر برای Cmax می شود. تأثیر غذا یک وعده غذایی پرچرب Cmax را تا 50 درصد و AUC 0 به INF را 39 درصد نسبت به شرایط ناشتا کاهش داد [دوز و نحوه تجویز (2.2) را ببینید]. توزیع در شرایط آزمایشگاهی اتصال afatinib به پروتئین های پلاسمای انسانی تقریباً 95٪ است. حذف نیمه عمر afatinib 37 ساعت پس از تکرار دوز در بیماران سرطانی است. متابولیسم ترکیبات افزوده کووالانسی به پروتئین ها متابولیت های اصلی در گردش afatinib هستند و متابولیسم آنزیمی afatinib حداقل است. متابولیت‌های تشکیل‌شده توسط واکنش‌های وابسته به CYP450 تقریباً 9 درصد از کل گردش متابولیک در سلول‌های کبدی انسان کشت‌شده با ساندویچ بودند. تقریباً 2٪ از دوز afatinib توسط FMO3 متابولیزه شد. N-demethylation وابسته به CYP3A4 شناسایی نشد. دفع در انسان، دفع afatinib عمدتاً از طریق مدفوع (85٪) و 4٪ در ادرار پس از یک دوز خوراکی محلول afatinib نشاندار شده [14 C] در ادرار بازیابی می شود. ترکیب اصلی 88٪ از دوز بازیافت شده را تشکیل می دهد. جمعیت های خاص بر اساس تجزیه و تحلیل فارماکوکینتیک جمعیت، وزن، جنسیت، سن و نژاد تأثیر بالینی مهمی بر مواجهه با afatinib ندارند. بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی یک مطالعه فارماکوکینتیک بر روی 14 فرد با عملکرد کلیوی طبیعی (eGFR ≥90 میلی لیتر در دقیقه / 1.73 متر مربع)، 8 فرد با عملکرد متوسط (eGFR 30 تا 59 میلی لیتر در دقیقه / 1.73 متر مربع) و 1 تا 8 نفر با G29 شدید انجام شد. mL/min/1.73 m2) نارسایی کلیوی. همه افراد یک دوز خوراکی 40 میلی گرمی از afatinib دریافت کردند. میانگین هندسی AUC INF برای afatinib در افراد مبتلا به نارسایی شدید کلیوی 50 درصد بیشتر و در افراد با نارسایی کلیوی متوسط ​​22 درصد بیشتر از افراد با عملکرد کلیوی طبیعی بود. میانگین هندسی Cmax در افراد مبتلا به نارسایی شدید کلیوی 22 درصد بیشتر بود و در افراد با نارسایی کلیوی متوسط ​​با افراد دارای عملکرد کلیوی طبیعی قابل مقایسه بود [به دوز و نحوه تجویز (2.4)، استفاده در جمعیت های خاص (8.6) مراجعه کنید. آفاتینیب در بیماران مبتلا به eGFR کمتر از 15 میلی لیتر در دقیقه/1.73 متر مربع یا تحت دیالیز مطالعه نشده است. بیماران با نارسایی کبدی خفیف (Child Pugh A) یا متوسط ​​(Child Pugh B) نارسایی کبدی هیچ تأثیری بر قرار گرفتن در معرض afatinib پس از یک دوز منفرد afatinib نداشتند. افراد مبتلا به نارسایی شدید کبدی (Child Pugh C) مورد مطالعه قرار نگرفته اند [به استفاده در جمعیت های خاص (8.7) مراجعه کنید]. مطالعات تداخلات دارویی مطالعات بالینی اثر مهارکننده‌ها و القاکننده‌های P-gp بر آفاتینیب: اثر زمان دوز ریتوناویر نسبت به یک دوز خوراکی afatinib در افراد سالمی که 40 میلی‌گرم afatinib به تنهایی مصرف می‌کردند در مقایسه با افرادی که پس از تجویز همزمان ریتوناویر (200 میلی‌گرم دو بار در روز به مدت 3 روز) در 6 ساعت پس از تجویز afatinib استفاده می‌کردند، ارزیابی شد. فراهمی زیستی نسبی برای AUC 0 تا INF و C max afatinib 119٪ و 104٪ در هنگام تجویز همزمان با ریتوناویر، و 111٪ و 105٪ زمانی که ریتوناویر 6 ساعت پس از مصرف afatinib تجویز شد، بود. در مطالعه دیگری، زمانی که ریتوناویر (200 میلی گرم دو بار در روز به مدت 3 روز) 1 ساعت قبل از دوز تک دوز 20 میلی گرم afatinib تجویز شد، قرار گرفتن در معرض afatinib 48٪ برای AUC 0 تا INF و 39٪ برای Cmax افزایش یافت [به تداخلات دارویی مراجعه کنید (7)]. قبل از درمان با یک القا کننده قوی P-gp، ریفامپیسین (600 میلی گرم یک بار در روز به مدت 7 روز) قرار گرفتن در معرض پلاسما با afatinib را 34٪ (AUC 0 تا INF) و 22٪ (Cmax) کاهش داد [به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید. مطالعات آزمایشگاهی اثر آفاتینیب بر P-gp: بر اساس داده های آزمایشگاهی، afatinib یک مهار کننده P-gp است. تداخل آفاتینیب با BCRP: بر اساس داده های آزمایشگاهی، afatinib یک بستر و یک مهار کننده BCRP ناقل است. اثر آفاتینیب بر آنزیم‌های CYP450: آفاتینیب یک مهارکننده یا القاکننده آنزیم‌های CYP450 (CYP1A2، 2B6، 2C8، 2C9، 2C19، و 3A4) در سلول‌های کبدی اولیه کشت‌شده انسانی نیست.