ندوسیران

RIVFLOZA برای کاهش سطح اگزالات ادراری در کودکان 2 سال و بالاتر و بزرگسالان مبتلا به هایپراگزالوری اولیه نوع 1 (PH1) و عملکرد نسبتاً حفظ شده کلیه، به عنوان مثال، eGFR ≥30 mL/min/1.73 m2 نشان داده شده است [به فارماکولوژی بالینی (1.) (12]3) مراجعه کنید. RIVFLOZA یک RNA مداخله‌گر کوچک هدایت‌شده با LDHA است که برای کاهش سطح اگزالات ادرار در کودکان 2 سال به بالا و بزرگسالان مبتلا به هیپراکسالوری اولیه نوع 1 (PH1) و عملکرد نسبتاً حفظ شده کلیه، به عنوان مثال، eGFR ≥30 میلی‌لیتر در دقیقه/1.73 متر مربع نشان داده شده است. (1)

دوز توصیه شده در زیر نشان داده شده است و به صورت زیر جلدی یک بار در ماه تجویز می شود. (2.1) وزن بدن کمتر از 39 کیلوگرم 39 کیلوگرم تا کمتر از 50 کیلوگرم 50 کیلوگرم و بالاتر سن 2 تا کمتر از 12 سال 3.3 mg/kg 128 میلی گرم 160 میلی گرم سن 12 سال و بالاتر 128 میلی گرم 160 میلی گرم برای دستورالعمل های مهم تجویز به اطلاعات کامل نسخه مراجعه کنید. (2.2)

2.1 دوز توصیه شده RIVFLOZA به صورت زیر جلدی یک بار در ماه با دوزهای توصیه شده نشان داده شده در جدول 1 تجویز می شود. دوز بر اساس وزن واقعی بدن است. جدول 1: رژیم دوز RIVFLOZA در بزرگسالان و بیماران اطفال (2 سال و بالاتر) وزن بدن کمتر از 39 کیلوگرم 39 کیلوگرم تا کمتر از 50 کیلوگرم 50 کیلوگرم و بالاتر سن 2 تا کمتر از 12 سال 3.3 mg/kg 128 mg 160 mg در سن 112 سال و مسن تر، اگر دوز مصرفی 110 میلی گرم برنامه ریزی شده است. از دست رفته، RIVFLOZA را در اسرع وقت تجویز کنید. اگر دوز برنامه ریزی شده بیش از 7 روز فراموش شد، RIVFLOZA را در اسرع وقت تجویز کنید و دوز ماهانه را از آخرین دوز تجویز شده از سر بگیرید.

2.2 دستورالعمل تجویز سرنگ از پیش پر شده: یک ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی، مراقب یا بیمار 12 ساله و بالاتر ممکن است RIVFLOZA را با استفاده از سرنگ از پیش پر شده تزریق کند. در بیماران اطفال 2 تا کمتر از 12 سال با وزن ≥39 کیلوگرم، یک ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی یا مراقب ممکن است RIVFLOZA را با استفاده از سرنگ از پیش پر شده تزریق کند. ویال ها: ویال های RIVFLOZA برای استفاده تحت راهنمایی و نظارت یک ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی در نظر گرفته شده است. بیماران بزرگسال یا مراقبین ممکن است RIVFLOZA را پس از آموزش مناسب در تهیه ویال های RIVFLOZA برای تجویز، در صورتی که یک ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی تشخیص دهد که مناسب است، و در صورت لزوم با پیگیری های پزشکی تجویز کنند. RIVFLOZA را با تزریق زیر جلدی به شکم (حداقل 2 اینچ از ناف) یا بالای ران تجویز کنید. در رگ یا پوست زخمی یا کبود تزریق نکنید. قبل از تزریق، ذرات معلق و تغییر رنگ را از نظر بصری بررسی کنید. RIVFLOZA باید بی رنگ تا زرد و بدون ذرات باشد. اگر محلول کدر یا حاوی ذرات معلق است، از آن استفاده نکنید. دستورالعمل‌های تحویل دوز در بروشورهای دستورالعمل استفاده همراه با سرنگ از پیش پر شده RIVFLOZA و ویال تک دوز ارائه شده است. قسمت مصرف نشده دارو را دور بریزید.

RIVFLOZA تزریقی 160 میلی‌گرم بر میلی‌لیتر (به صورت 170 میلی‌گرم ندوسیران سدیم) یک محلول شفاف و بی‌رنگ تا زرد است که به شرح زیر موجود است:

• ویال تک دوز 80 میلی گرم / 0.5 میلی لیتر
• سرنگ از پیش پر شده تک دوز 128 میلی گرم / 0.8 میلی لیتر
• سرنگ 160 میلی گرم در میلی لیتر از پیش پر شده تک دوز RIVFLOZA تزریقی 160 میلی گرم در میلی لیتر یک محلول شفاف و بی رنگ تا زرد است که به شرح زیر موجود است:
• ویال تک دوز 80 میلی گرم / 0.5 میلی لیتر
• سرنگ از پیش پر شده تک دوز 128 میلی گرم / 0.8 میلی لیتر
• 160 میلی گرم در میلی لیتر سرنگ از پیش پر شده تک دوز (3)

هیچ کدام. هیچ کدام. (4)

شایع ترین عوارض جانبی (که در 20 درصد از بیماران گزارش شده است) واکنش های محل تزریق است. (6.1) برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با Novo Nordisk Inc. به شماره 1-844-906-5099 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. ایمنی RIVFLOZA در یک کارآزمایی بالینی کنترل شده با دارونما (PHYOX2) و یک مطالعه با برچسب باز (PHYOX3) ارزیابی شده است. در سراسر این مطالعات، 29 بزرگسال و 12 کودک مبتلا به PH1 با RIVFLOZA درمان شده اند. بیماران مبتلا به PH1 در این مطالعات در محدوده سنی 9 تا 46 سال در اولین دوز قرار داشتند. میانگین مدت قرار گرفتن در معرض تقریباً 15 ماه (محدوده 1-29 ماه) بود. به طور کلی، 38 بیمار مبتلا به PH1 حداقل به مدت 6 ماه، 24 بیمار برای حداقل 12 ماه و 16 بیمار برای حداقل 18 ماه تحت درمان قرار گرفتند. در کارآزمایی تصادفی شده، کنترل شده با دارونما، دوسوکور PHYOX2 در بیماران کودکان و بزرگسالان 9 تا 46 ساله، 18 بیمار مبتلا به PH1 RIVFLOZA و 11 بیمار دارونما دریافت کردند. از 18 بیمار تحت درمان با RIVFLOZA، 17 بیمار بیش از 5 ماه درمان فعال دریافت کردند. شایع ترین واکنش های جانبی، واکنش های محل تزریق بود که در 7 بیمار مبتلا به PH1 (39٪) در RIVFLOZA در مقایسه با هیچ بیمار در دارونما گزارش شد. واکنش‌های محل تزریق شامل اریتم، درد، کبودی و بثورات پوستی بود و عموماً خفیف بود و منجر به قطع درمان نشد. در مطالعه اکستنشن تک بازو (PHYOX3) که شامل 40 بیمار مبتلا به PH1 بود، واکنش‌های اضافی محل تزریق شامل آتروفی در 1 بیمار (3%) بود. ایمنی RIVFLOZA علاوه بر این در یک مطالعه بالینی تک بازویی (PHYOX8) در 15 بیمار کودک 2 تا کمتر از 12 سال با PH1 و eGFR > 30 میلی لیتر در دقیقه / 1.73 متر مربع ارزیابی شده است. واکنش های محل تزریق در 2 بیمار (13%) گزارش شد. به طور کلی، مشخصات ایمنی RIVFLOZA مشابه آنچه در PHYOX2 مشاهده می شود بود.

8.1 خلاصه خطر بارداری داده های موجود از گزارش های بارداری در کارآزمایی های بالینی با RIVFLOZA برای ارزیابی خطر ناشی از مصرف دارو برای نقایص مادرزادی عمده، سقط جنین یا سایر پیامدهای نامطلوب مادر یا جنین کافی نیست. در مطالعات تولیدمثل حیوانی، هنگامی که ندوسیران در دوزهای تا حدود 58 برابر حداکثر دوز توصیه شده انسانی (MRHD) 160 میلی گرم ندوسیران (معادل 170 میلی گرم ندوسیران سدیم) در هر دوز، بر اساس سطح بدن (BSA) یا پس از تجویز داروی آنالوگ فعال، به موش های باردار، هیچ اثر منفی رشدی مشاهده نشد. تجویز زیر جلدی ندوسیران به خرگوش های باردار در طول دوره اندامزایی با دوزهای تقریبی MRHD منجر به افزایش از دست دادن جنین در حضور سمیت مادری شد. پیامدهای رشد نامطلوب (ناهنجاری های قلبی عروقی و اسکلتی جنین) با دوز تقریباً 2 برابر MRHD مشاهده شد (به داده ها مراجعه کنید). ندوسیران از نظر دارویی در خرگوش یا موش فعال نیست. علت سمیت جنینی-جنی مشاهده شده در خرگوش نامشخص است. خطر پیش زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در جمعیت نشان داده شده ناشناخته است. همه حاملگی ها دارای خطر پس زمینه نقص مادرزادی، از دست دادن یا سایر پیامدهای نامطلوب هستند. در ایالات متحده جمعیت عمومی، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. داده‌های حیوانی در موش‌ها، تجویز زیر جلدی ندوسیران در دوزهای تا 2000 میلی‌گرم/کیلوگرم در دوز (تقریباً 58 برابر MRHD بر اساس BSA) یا آنالوگ اختصاصی موش (از نظر دارویی فعال) (10 میلی‌گرم/کیلوگرم/دوز) در طول اندام‌زایی (دوزسازی در روزهای 16، 1، 1، 4، 1 و 8 بارداری). nedosiran؛ روزهای 3 و 10 حاملگی برای آنالوگ) اثرات نامطلوبی بر رشد جنینی نداشت. تجویز زیر جلدی ندوسیران (0، 2، 6 یا 20 میلی گرم/کیلوگرم در دوز) به خرگوش های باردار در طول اندام زایی (تزریق در روزهای حاملگی 7، 9، 11، 13، 15، 17 و 19) منجر به مسمومیت مادری بر اساس کاهش وزن بدن تا 6 نوبت اول تا 6 نوبت بعدی شد. گروه های mg/kg/dose. از دست دادن بیشتر پس از لانه گزینی و تعداد کمتر جنین های زنده در ≥6 mg/kg/دوز (قرار گرفتن در معرض معادل MRHD بر اساس BSA) و ناهنجاری های قلبی عروقی و اسکلتی جنین در 20 mg/kg/دوز (2 برابر MRHD بر اساس BSA) رخ داد. در دوز mg/kg 2، که کمتر از MRHD است، هیچ یافته نامطلوبی مشاهده نشد. در یک مطالعه قبل و بعد از تولد روی موش، تجویز زیر جلدی ندوسیران (0، 250، 500، یا 1000 میلی گرم/کیلوگرم در دوز) یا آنالوگ اختصاصی موش (از نظر دارویی فعال) (10 میلی گرم/کیلوگرم/دوز) از لانه گزینی (دوز در روزهای 6، 1، 1، 1، 2 و 2 بارداری) از شیر گرفتن (دوزگیری در روزهای 1، 8، 15، 20 شیردهی) اثرات نامطلوبی بر رشد، زنده ماندن، نمو و عملکرد تولیدمثلی نداشت. از اولاد .

8.2 خلاصه خطر شیردهی هیچ داده ای در مورد وجود RIVFLOZA در شیر انسان یا حیوان، اثرات آن بر روی کودک شیرده یا اثرات آن بر تولید شیر وجود ندارد. فواید رشدی و سلامتی تغذیه با شیر مادر باید همراه با نیاز بالینی مادر به RIVFLOZA و هر گونه عوارض جانبی احتمالی بر روی نوزاد شیرده از RIVFLOZA یا بیماری زمینه ای مادر در نظر گرفته شود.

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی RIVFLOZA در کودکان 2 سال و بالاتر ثابت شده است. استفاده از RIVFLOZA در این گروه های سنی توسط شواهدی از یک کارآزمایی کافی و کنترل شده در بیماران بزرگسال و کودکان 9 سال و بالاتر (PHYOX2) و یک مطالعه تک دستی در کودکان 2 تا کمتر از 12 سال (PHYOX8) پشتیبانی می شود [به مطالعات بالینی مراجعه کنید (14)]. ایمنی و اثربخشی RIVFLOZA در بیماران کمتر از 2 سال ثابت نشده است.

8.5 استفاده در سالمندان مطالعات بالینی RIVFLOZA شامل بیماران 65 ساله و بالاتر برای تعیین اینکه آیا آنها متفاوت از بیماران جوانتر پاسخ می دهند یا خیر. هیچ تنظیم دوز در بیماران بالای 65 سال توصیه نمی شود [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

8.6 اختلال کبدی هیچ تنظیم دوز RIVFLOZA برای بیماران مبتلا به نارسایی خفیف کبدی توصیه نمی شود (بیلی روبین کل ≤ حد بالای نرمال [ULN] و آسپارتات آمینوترانسفراز [AST] > ULN یا بیلی روبین کل بیش از 1 تا 1.5 برابر ULN و هر AST). RIVFLOZA در بیماران مبتلا به نارسایی متوسط ​​یا شدید کبدی (بیلی روبین کل > 1.5 ULN با هر AST) مطالعه نشده است [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

8.7 نارسایی کلیوی در بیمارانی که نرخ فیلتراسیون گلومرولی تخمینی (eGFR) ≥30 mL/min/1.73 m2 دارند، تنظیم دوز توصیه نمی شود [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. RIVFLOZA در بیماران PH1 با نارسایی شدید کلیوی (eGFR <30 میلی لیتر در دقیقه / 1.73 متر مربع) مورد مطالعه قرار نگرفته است.

خلاصه خطر داده‌های موجود از گزارش‌های بارداری در کارآزمایی‌های بالینی با RIVFLOZA برای ارزیابی خطر مرتبط با دارو برای نقایص مادرزادی، سقط جنین یا سایر پیامدهای نامطلوب مادر یا جنین کافی نیست. در مطالعات تولیدمثل حیوانی، هنگامی که ندوسیران در دوزهای تا حدود 58 برابر حداکثر دوز توصیه شده انسانی (MRHD) 160 میلی گرم ندوسیران (معادل 170 میلی گرم ندوسیران سدیم) در هر دوز، بر اساس سطح بدن (BSA) یا پس از تجویز داروی آنالوگ فعال، به موش های باردار، هیچ اثر منفی رشدی مشاهده نشد. تجویز زیر جلدی ندوسیران به خرگوش های باردار در طول دوره اندامزایی با دوزهای تقریبی MRHD منجر به افزایش از دست دادن جنین در حضور سمیت مادری شد. پیامدهای رشد نامطلوب (ناهنجاری های قلبی عروقی و اسکلتی جنین) با دوز تقریباً 2 برابر MRHD مشاهده شد (به داده ها مراجعه کنید). ندوسیران از نظر دارویی در خرگوش یا موش فعال نیست. علت سمیت جنینی-جنی مشاهده شده در خرگوش نامشخص است. خطر پیش زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در جمعیت نشان داده شده ناشناخته است. همه حاملگی ها دارای خطر پس زمینه نقص مادرزادی، از دست دادن یا سایر پیامدهای نامطلوب هستند. در ایالات متحده جمعیت عمومی، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. داده‌های حیوانی در موش‌ها، تجویز زیر جلدی ندوسیران در دوزهای تا 2000 میلی‌گرم/کیلوگرم در دوز (تقریباً 58 برابر MRHD بر اساس BSA) یا آنالوگ اختصاصی موش (از نظر دارویی فعال) (10 میلی‌گرم/کیلوگرم/دوز) در طول اندام‌زایی (دوزسازی در روزهای 16، 1، 1، 4، 1 و 8 بارداری). nedosiran؛ روزهای 3 و 10 حاملگی برای آنالوگ) اثرات نامطلوبی بر رشد جنینی نداشت. تجویز زیر جلدی ندوسیران (0، 2، 6 یا 20 میلی گرم/کیلوگرم در دوز) به خرگوش های باردار در طول اندام زایی (تزریق در روزهای حاملگی 7، 9، 11، 13، 15، 17 و 19) منجر به مسمومیت مادری بر اساس کاهش وزن بدن تا 6 نوبت اول تا 6 نوبت بعدی شد. گروه های mg/kg/dose. از دست دادن بیشتر پس از لانه گزینی و تعداد کمتر جنین های زنده در ≥6 mg/kg/دوز (قرار گرفتن در معرض معادل MRHD بر اساس BSA) و ناهنجاری های قلبی عروقی و اسکلتی جنین در 20 mg/kg/دوز (2 برابر MRHD بر اساس BSA) رخ داد. در دوز mg/kg 2، که کمتر از MRHD است، هیچ یافته نامطلوبی مشاهده نشد. در یک مطالعه قبل و بعد از تولد روی موش، تجویز زیر جلدی ندوسیران (0، 250، 500، یا 1000 میلی گرم/کیلوگرم در دوز) یا آنالوگ اختصاصی موش (از نظر دارویی فعال) (10 میلی گرم/کیلوگرم/دوز) از لانه گزینی (دوز در روزهای 6، 1، 1، 1، 2 و 2 بارداری) از شیر گرفتن (دوزگیری در روزهای 1، 8، 15، 20 شیردهی) اثرات نامطلوبی بر رشد، زنده ماندن، نمو و عملکرد تولیدمثلی نداشت. از اولاد .

ایمنی و اثربخشی RIVFLOZA در کودکان 2 سال و بالاتر ثابت شده است. استفاده از RIVFLOZA در این گروه های سنی توسط شواهدی از یک کارآزمایی کافی و کنترل شده در بیماران بزرگسال و کودکان 9 سال و بالاتر (PHYOX2) و یک مطالعه تک دستی در کودکان 2 تا کمتر از 12 سال (PHYOX8) پشتیبانی می شود [به مطالعات بالینی مراجعه کنید (14)]. ایمنی و اثربخشی RIVFLOZA در بیماران کمتر از 2 سال ثابت نشده است.

مطالعات بالینی RIVFLOZA شامل بیماران 65 ساله و بالاتر برای تعیین اینکه آیا آنها متفاوت از بیماران جوانتر پاسخ می دهند یا خیر. هیچ تنظیم دوز در بیماران بالای 65 سال توصیه نمی شود [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

تزریق RIVFLOZA حاوی nedosiran، یک RNA مداخله گر کوچک دو رشته ای (siRNA) با چهار باقیمانده N-acetyl-D-galactosamine (GalNAc) متصل به کووالانسی است. Nedosiran لاکتات دهیدروژناز A (LDHA) را در سلول‌های کبدی از طریق تحویل GalNAc هدف قرار می‌دهد. فرمول ساختاری ماده دارویی سدیم ندوسیران در زیر ارائه شده است: فرمول مولکولی سدیم ندوسیران C 662 H 808 F 19 N 231 O 413 P 57 S 6 Na 57 با وزن مولکولی 22238 Da است. سدیم ندوسیران آزادانه در آب محلول است. سرنگ از پیش پر شده RIVFLOZA به عنوان یک محلول شفاف، استریل، بدون مواد نگهدارنده، بی رنگ تا زرد برای تزریق زیر جلدی عرضه می شود که حاوی معادل 160 میلی گرم (موجود به عنوان 170 میلی گرم نمک ندوسیران سدیم) ندوسیران در 1 میلی گرم 38 میلی گرم (میلی گرم 38 میلی گرم در 1 میلی لیتر) یا 1 equivalent است. نمک سدیم ندوسیران) ندوسیران در 0.8 میلی لیتر آب تزریقی و هیدروکسید سدیم و/یا اسید کلریدریک برای تنظیم pH به ~7.2. ویال RIVFLOZA به عنوان یک محلول شفاف، استریل، بدون مواد نگهدارنده و بی رنگ تا زرد برای تزریق زیر جلدی عرضه می شود که حاوی معادل 80 میلی گرم (موجود به عنوان 85 میلی گرم نمک سدیم ندوسیران) ندوسیران در 0.5 میلی لیتر آب تزریقی و هیدروکسید سدیم هیدروکسید 2/7 به اسید و هیدروکسید سدیم 7/2 تنظیم می شود. فرمول_ساختاری

12.1 مکانیسم اثر ندوسیران یک siRNA دو رشته ای است که به باقی مانده های آمینو قند GalNAc کونژوگه شده است. پس از تجویز زیر جلدی، قندهای کونژوگه با GalNAc به گیرنده های asialoglycoprotein (ASGPR) متصل می شوند تا ندوسیران را به سلول های کبدی تحویل دهند. ندوسیران سطوح لاکتات دهیدروژناز کبدی (LDH) را از طریق تخریب اسید ریبونوکلئیک پیام رسان LDHA (mRNA) در سلول های کبدی از طریق تداخل RNA کاهش می دهد. کاهش LDH کبدی توسط ندوسیران باعث کاهش تولید اگزالات توسط کبد و در نتیجه کاهش بار اگزالات بعدی می شود.

12.2 فارماکودینامیک اثرات فارماکودینامیک RIVFLOZA پس از تجویز تک دوز و دوز ماهانه در بیماران مبتلا به PH1 مورد ارزیابی قرار گرفت. کاهش وابسته به دوز در اگزالات ادرار در محدوده تک دوز 1.5 mg/kg تا 6.0 mg/kg مشاهده شد. با رژیم دوز ماهانه توصیه شده RIVFLOZA، شروع اثر در اولین اندازه گیری (30 روز پس از اولین دوز) مشاهده شد و اثر با ادامه دوز ماهانه ادامه یافت [به مطالعات بالینی (14.1) مراجعه کنید]. الکتروفیزیولوژی قلب در دوز توصیه شده، RIVFLOZA منجر به طولانی شدن فاصله QT مربوط به بالینی نمی شود.

12.3 فارماکوکینتیک خواص فارماکوکینتیک (PK) RIVFLOZA پس از تجویز دوزهای منفرد و چندگانه در بیماران با PH1 یا PH2 همانطور که در جدول 2 خلاصه شده است، ارزیابی شد. جدول 2: پارامترهای فارماکوکینتیک ندوسیران ندوسیران اطلاعات عمومی میزان قرار گرفتن در معرض حالت پایدار C max [میانگین (%CV)] 844 (44) ng/mL AUC 0-آخر [میانگین (%CV)] 13600 (36) نانوگرم * ساعت/میلی‌لیتر افزایش تناسب دوز در ساعت در هر میلی‌لیتر در یک نوبت افزایش دوز افزایش می‌یابد. دوزهای زیر جلدی از 1.5 تا 6.0 میلی گرم بر کیلوگرم. ندوسیران فارماکوکینتیک مستقل از زمان را با دوزهای متعدد 160 میلی گرم یک بار در ماه (وزن بدن ≥50 کیلوگرم)، 128 میلی گرم یک بار در ماه (وزن بدن <50 کیلوگرم)، یا 3.3 میلی گرم بر کیلوگرم یک بار در ماه در محدوده سنی 6 تا 11 سال نشان داد. تجمع پس از مصرف مکرر ماهانه، تجمع ندوسیران در پلاسما مشاهده نشد. جذب T max [میانگین (محدوده)] 6 (2 تا 12) ساعت توزیع تخمینی Vz/F 126 L/L پروتئین اتصال 85.6% نیمه عمر حذف (میانگین (%CV)]) 15 (68) ساعت تخمین زده شده CL/F 5.7 L/hr متابولیسم متابولیزه شده توسط متابولیسم پریدوراندوران اگزونوکلئازها به الیگونوکلئوتیدهای کوتاهتر. راه اولیه دفع تقریباً 27 درصد از دوز تجویز شده ندوسیران بدون تغییر در ادرار طی 24 ساعت پس از مصرف دفع می شود. a Nedosiran پس از تجویز زیر جلدی عمدتاً در کبد توزیع می شود. C max = حداکثر غلظت پلاسما. AUC 0- آخرین = سطح زیر منحنی غلظت-زمان پلاسما از زمان تجویز (0) تا آخرین نقطه زمانی قابل اندازه گیری (آخرین). T max = زمان رسیدن به حداکثر غلظت. Vz/F = حجم ظاهری توزیع. CV = ضریب تغییرات; CL/F = فاصله ظاهری. جمعیت های خاص هیچ تفاوت بالینی قابل توجهی در فارماکوکینتیک یا فارماکودینامیک ندوسیران بر اساس سن (2 تا 73 سال)، جنس، نژاد/قومیت، نارسایی کلیوی خفیف تا متوسط (eGFR 30 تا 89 میلی لیتر در دقیقه/1.73 متر مربع) مشاهده نشد. ] یا نارسایی خفیف کبدی که با استفاده از مؤسسه ملی سرطان ارزیابی اختلال عملکرد ارگان معیارهای گروه (بیلی روبین کل ≤ ULN و AST > ULN؛ یا بیلی روبین کل > 1 تا 1.5 × ULN و هر AST) [به استفاده در جمعیت های خاص (8.6) مراجعه کنید]. اطفال: در دوز بالینی توصیه شده، قرار گرفتن در معرض PK ندوسیران در بیماران بزرگسال و کودکان 2 سال و بالاتر مشابه است. مطالعات تداخل دارویی مصرف همزمان پیریدوکسین (ویتامین B6) تأثیر قابل توجهی بر PK ندوسیران نداشت. مطالعات آزمایشگاهی نشان داد که ندوسیران یک بازدارنده یا القاکننده آنزیم‌های سیتوکروم P450 (CYP) نیست و نه یک سوبسترا و نه بازدارنده انتقال‌دهنده جریان و جذب است.

12.6 ایمنی زایی مانند همه اولیگونوکلئوتیدها، از جمله RIVFLOZA، پتانسیل ایمنی زایی وجود دارد. تشخیص تشکیل آنتی بادی به شدت به حساسیت و ویژگی سنجش بستگی دارد. علاوه بر این، بروز مشاهده شده مثبت بودن آنتی بادی در یک سنجش ممکن است تحت تأثیر عوامل متعددی از جمله روش سنجش، جابجایی نمونه، زمان جمع‌آوری نمونه، داروهای همزمان و بیماری زمینه‌ای قرار گیرد. به این دلایل، مقایسه میزان بروز آنتی بادی ها در مطالعاتی که در زیر توضیح داده شده است با بروز آنتی بادی ها در مطالعات دیگر یا سایر محصولات ممکن است گمراه کننده باشد. در تمام مطالعات بالینی در برنامه توسعه nedosiran، از جمله بیماران مبتلا به PH1 که با RIVFLOZA دوز شده بودند، RIVFLOZA آنتی بادی های ضد دارو (ADA) را القا یا تقویت نکرد. در میان 79 بیمار آزمایش شده با روش ADA، هیچ یک ADA اورژانسی در درمان ایجاد نکرد.

Nedosiran یک siRNA دو رشته ای است که به باقی مانده های آمینو قند GalNAc کونژوگه شده است. پس از تجویز زیر جلدی، قندهای کونژوگه با GalNAc به گیرنده های asialoglycoprotein (ASGPR) متصل می شوند تا ندوسیران را به سلول های کبدی تحویل دهند. ندوسیران سطوح لاکتات دهیدروژناز کبدی (LDH) را از طریق تخریب اسید ریبونوکلئیک پیام رسان LDHA (mRNA) در سلول های کبدی از طریق تداخل RNA کاهش می دهد. کاهش LDH کبدی توسط ندوسیران باعث کاهش تولید اگزالات توسط کبد و در نتیجه کاهش بار اگزالات بعدی می شود.

اثرات فارماکودینامیکی RIVFLOZA پس از تجویز تک دوز و دوز ماهانه در بیماران مبتلا به PH1 مورد بررسی قرار گرفت. کاهش وابسته به دوز در اگزالات ادرار در محدوده تک دوز 1.5 mg/kg تا 6.0 mg/kg مشاهده شد. با رژیم دوز ماهانه توصیه شده RIVFLOZA، شروع اثر در اولین اندازه گیری (30 روز پس از اولین دوز) مشاهده شد و اثر با ادامه دوز ماهانه ادامه یافت [به مطالعات بالینی (14.1) مراجعه کنید]. الکتروفیزیولوژی قلب در دوز توصیه شده، RIVFLOZA منجر به طولانی شدن فاصله QT مربوط به بالینی نمی شود.

خواص فارماکوکینتیک (PK) RIVFLOZA پس از تجویز دوزهای منفرد و چندگانه در بیماران مبتلا به PH1 یا PH2 همانطور که در جدول 2 خلاصه شده است، ارزیابی شد. جدول 2: پارامترهای فارماکوکینتیک ندوسیران ندوسیران اطلاعات عمومی میزان قرار گرفتن در معرض حالت پایدار C max [میانگین (%CV)] 844 (44) ng/mL AUC 0-آخر [میانگین (%CV)] 13600 (36) نانوگرم * ساعت/میلی‌لیتر افزایش تناسب دوز در ساعت در هر میلی‌لیتر در یک نوبت افزایش دوز افزایش می‌یابد. دوزهای زیر جلدی از 1.5 تا 6.0 میلی گرم بر کیلوگرم. ندوسیران فارماکوکینتیک مستقل از زمان را با دوزهای متعدد 160 میلی گرم یک بار در ماه (وزن بدن ≥50 کیلوگرم)، 128 میلی گرم یک بار در ماه (وزن بدن <50 کیلوگرم)، یا 3.3 میلی گرم بر کیلوگرم یک بار در ماه در محدوده سنی 6 تا 11 سال نشان داد. تجمع پس از مصرف مکرر ماهانه، تجمع ندوسیران در پلاسما مشاهده نشد. جذب T max [میانگین (محدوده)] 6 (2 تا 12) ساعت توزیع تخمینی Vz/F 126 L/L پروتئین اتصال 85.6% نیمه عمر حذف (میانگین (%CV)]) 15 (68) ساعت تخمین زده شده CL/F 5.7 L/hr متابولیسم متابولیزه شده توسط متابولیسم پریدوراندوران اگزونوکلئازها به الیگونوکلئوتیدهای کوتاهتر. راه اولیه دفع تقریباً 27 درصد از دوز تجویز شده ندوسیران بدون تغییر در ادرار طی 24 ساعت پس از مصرف دفع می شود. a Nedosiran پس از تجویز زیر جلدی عمدتاً در کبد توزیع می شود. C max = حداکثر غلظت پلاسما. AUC 0- آخرین = سطح زیر منحنی غلظت-زمان پلاسما از زمان تجویز (0) تا آخرین نقطه زمانی قابل اندازه گیری (آخرین). T max = زمان رسیدن به حداکثر غلظت. Vz/F = حجم ظاهری توزیع. CV = ضریب تغییرات; CL/F = فاصله ظاهری. جمعیت های خاص هیچ تفاوت بالینی قابل توجهی در فارماکوکینتیک یا فارماکودینامیک ندوسیران بر اساس سن (2 تا 73 سال)، جنس، نژاد/قومیت، نارسایی کلیوی خفیف تا متوسط (eGFR 30 تا 89 میلی لیتر در دقیقه/1.73 متر مربع) مشاهده نشد. ] یا نارسایی خفیف کبدی که با استفاده از مؤسسه ملی سرطان ارزیابی اختلال عملکرد ارگان معیارهای گروه (بیلی روبین کل ≤ ULN و AST > ULN؛ یا بیلی روبین کل > 1 تا 1.5 × ULN و هر AST) [به استفاده در جمعیت های خاص (8.6) مراجعه کنید]. اطفال: در دوز بالینی توصیه شده، قرار گرفتن در معرض PK ندوسیران در بیماران بزرگسال و کودکان 2 سال و بالاتر مشابه است. مطالعات تداخل دارویی مصرف همزمان پیریدوکسین (ویتامین B6) تأثیر قابل توجهی بر PK ندوسیران نداشت. مطالعات آزمایشگاهی نشان داد که ندوسیران یک بازدارنده یا القاکننده آنزیم‌های سیتوکروم P450 (CYP) نیست و نه یک سوبسترا و نه بازدارنده انتقال‌دهنده جریان و جذب است.

جهش زایی، اختلال در باروری سرطان زایی مطالعات طولانی مدت برای ارزیابی خطر سرطان زایی ندوسیران انجام نشده است. سمیت ژنی Nedosiran در جهش زایی باکتریایی آزمایشگاهی، سنجش میکرونوکلئوس آزمایشگاهی (لنفوسیت‌های خون محیطی انسان) و سنجش میکرونوکلئوس مغز استخوان در داخل بدن در موش‌ها، ژنوتوکسیک نبود. باروری تجویز زیر جلدی ندوسیران در دوزهای 500، 1000 یا 2000 میلی‌گرم بر کیلوگرم یا آنالوگ اختصاصی موش (از نظر دارویی فعال) با دوز 10 میلی‌گرم بر کیلوگرم به موش‌های نر به مدت 4 هفته قبل و در تمام طول جفت‌گیری، و به موش‌های ماده در طول جفت‌گیری یا 7 هفته قبل از جفت‌گیری و 7 روز قبل از جفت‌گیری باروری زنان یا رشد اولیه جنین.

17 اطلاعات مشاوره بیمار به بیمار توصیه کنید برچسب بیمار مورد تایید FDA (اطلاعات بیمار و دستورالعمل های استفاده) را مطالعه کند.

• به بیماران/مراقبان در مورد دوز مناسب استفاده از RIVFLOZA، زمان دوز، نحوه و محل تزریق زیر جلدی، و در صورت فراموشی یک دوز، آموزش دهید. برای اطلاعات بیشتر تماس بگیرید: Dicerna Pharmaceuticals, Inc. یک شرکت Novo Nordisk Novo Nordisk Inc. 800 Scudders Mill Road Plainsboro, NJ 08536 1-844-906-5099 تولید شده توسط Pyramid Laboratories 3598 Cadillac Ave Costa Mesa, CA 92626