نفازودون هیدروکلراید

بدتر شدن بالینی و خطر خودکشی بیماران مبتلا به اختلال افسردگی اساسی (MDD)، اعم از بزرگسالان و کودکان، ممکن است بدتر شدن افسردگی خود و/یا ظهور افکار و رفتار خودکشی (خودکشی) یا تغییرات غیرعادی در رفتار را تجربه کنند، خواه از داروهای ضد افسردگی استفاده کنند یا نه، و این خطر ممکن است تا زمانی که بهبودی قابل توجهی رخ ندهد، ادامه یابد. خودکشی یک خطر شناخته شده افسردگی و برخی دیگر از اختلالات روانپزشکی است و این اختلالات خود قوی ترین پیش بینی کننده خودکشی هستند. با این حال، نگرانی طولانی مدتی وجود داشته است که داروهای ضد افسردگی ممکن است در القای بدتر شدن افسردگی و ظهور خودکشی در برخی از بیماران در مراحل اولیه درمان نقش داشته باشند. تجزیه و تحلیل‌های تلفیقی از کارآزمایی‌های کوتاه‌مدت کنترل‌شده با دارونما داروهای ضد افسردگی (SSRIs و سایرین) نشان داد که این داروها خطر تفکر و رفتار خودکشی (خودکشی) را در کودکان، نوجوانان و بزرگسالان جوان (18 تا 24 سال) مبتلا به اختلال افسردگی اساسی (MDD) و سایر اختلالات روان‌پزشکی افزایش می‌دهند. مطالعات کوتاه مدت افزایش خطر خودکشی با داروهای ضد افسردگی را در مقایسه با دارونما در بزرگسالان بالای 24 سال نشان نداد. کاهش مصرف داروهای ضد افسردگی در مقایسه با دارونما در بزرگسالان 65 سال و بالاتر مشاهده شد. تجزیه و تحلیل های تلفیقی از کارآزمایی های کنترل شده با دارونما در کودکان و نوجوانان مبتلا به MDD، اختلال وسواس فکری-اجباری (OCD) یا سایر اختلالات روانپزشکی شامل 24 کارآزمایی کوتاه مدت از 9 داروی ضد افسردگی در بیش از 4400 بیمار بود. تجزیه و تحلیل های تلفیقی از کارآزمایی های کنترل شده با دارونما در بزرگسالان مبتلا به MDD یا سایر اختلالات روانپزشکی شامل 295 کارآزمایی کوتاه مدت (مدت زمان متوسط ​​2 ماه) از 11 داروی ضد افسردگی در بیش از 77000 بیمار بود. تنوع قابل توجهی در خطر خودکشی در بین داروها وجود داشت، اما تقریباً برای همه داروهای مورد مطالعه تمایل به افزایش در بیماران جوان‌تر وجود داشت. تفاوت در خطر مطلق خودکشی در نشانه های مختلف وجود داشت که بیشترین میزان بروز در MDD بود. تفاوت خطر (دارو در مقابل دارونما)، با این حال، در طبقات سنی و در بین نشانه ها نسبتاً پایدار بود. این تفاوت های خطر (تفاوت دارو و دارونما در تعداد موارد خودکشی به ازای هر 1000 بیمار درمان شده) در جدول 1 ارائه شده است. جدول 1 تفاوت محدوده سنی دارو و دارونما در تعداد موارد خودکشی به ازای هر 1000 بیمار تحت درمان در مقایسه با دارونما افزایش می یابد < 18 14 مورد اضافی 18 تا 24 5 مورد اضافی کاهش در مقایسه با دارونما 25 تا 64 1 مورد کمتر در تعداد معدودی از موارد 56 ≥ آزمایشات کودکان در کارآزمایی‌های بزرگسالان، خودکشی‌هایی وجود داشت، اما این تعداد برای رسیدن به نتیجه‌ای در مورد تأثیر دارو بر خودکشی کافی نبود. ناشناخته است که آیا خطر خودکشی به مصرف طولانی‌مدت، یعنی بیش از چندین ماه گسترش می‌یابد یا خیر. با این حال، شواهد قابل توجهی از کارآزمایی های نگهدارنده کنترل شده با دارونما در بزرگسالان مبتلا به افسردگی وجود دارد که نشان می دهد استفاده از داروهای ضد افسردگی می تواند عود افسردگی را به تاخیر بیندازد. همه بیماران تحت درمان با داروهای ضد افسردگی برای هر نشانه ای باید به طور مناسب تحت نظر قرار گیرند و از نظر بدتر شدن بالینی، خودکشی، و تغییرات غیرعادی در رفتار، به ویژه در طول چند ماه اولیه دوره درمان دارویی، یا در زمان هایی که تغییر دوز، افزایش یا کاهش می یابد، از نزدیک تحت نظر قرار گیرند. علائم زیر، اضطراب، بی قراری، حملات پانیک، بی خوابی، تحریک پذیری، خصومت، پرخاشگری، تکانشگری، آکاتیزیا (بی قراری روانی حرکتی)، هیپومانیا و شیدایی در بیماران بزرگسال و کودکی که با داروهای ضد افسردگی برای اختلال افسردگی اساسی و همچنین برای سایر نشانه های روانپزشکی درمان می شوند گزارش شده است. اگرچه ارتباط علی بین ظهور چنین علائمی و یا بدتر شدن افسردگی و/یا ظهور تکانه های خودکشی ثابت نشده است، نگرانی وجود دارد که چنین علائمی ممکن است پیش سازهای خودکشی در حال ظهور باشد. تغییر رژیم درمانی، از جمله قطع احتمالی دارو، در بیمارانی که افسردگی آنها به طور مداوم بدتر است، یا افرادی که خودکشی اضطراری یا علائمی را تجربه می کنند که ممکن است مقدماتی برای بدتر شدن افسردگی یا خودکشی باشد، باید مد نظر قرار گیرد، به خصوص اگر این علائم شدید، در شروع ناگهانی باشند، یا بخشی از بیمار نباشند. علائم خانواده‌ها و مراقبان بیمارانی که برای اختلال افسردگی اساسی یا سایر نشانه‌ها، اعم از روانپزشکی و غیرروانی، تحت درمان با داروهای ضدافسردگی قرار می‌گیرند، باید در مورد نیاز به نظارت بر بیماران از نظر بروز آشفتگی، تحریک‌پذیری، تغییرات غیرعادی در رفتار و سایر علائمی که در بالا توضیح داده شد و همچنین بروز چنین علائمی و گزارش خودکشی آگاه شوند. بلافاصله به ارائه دهندگان مراقبت های بهداشتی. چنین نظارتی باید شامل مشاهده روزانه توسط خانواده ها و مراقبان باشد. نسخه‌های قرص‌های نفازودون هیدروکلراید باید برای کمترین مقدار قرص مطابق با مدیریت خوب بیمار نوشته شود تا خطر مصرف بیش از حد کاهش یابد. غربالگری بیماران برای اختلال دوقطبی یک دوره افسردگی اساسی ممکن است تظاهر اولیه اختلال دوقطبی باشد. عموماً اعتقاد بر این است (اگرچه در کارآزمایی‌های کنترل‌شده ثابت نشده است) که درمان چنین دوره‌ای با یک داروی ضد افسردگی به تنهایی ممکن است احتمال وقوع یک دوره مختلط/مانیک را در بیماران در معرض خطر اختلال دوقطبی افزایش دهد. اینکه آیا هر یک از علائم شرح داده شده در بالا نشان دهنده چنین تبدیلی است ناشناخته است. با این حال، قبل از شروع درمان با داروهای ضد افسردگی، بیماران مبتلا به علائم افسردگی باید به اندازه کافی غربالگری شوند تا مشخص شود که آیا در معرض خطر اختلال دوقطبی هستند یا خیر. چنین غربالگری باید شامل یک تاریخچه دقیق روانپزشکی، از جمله سابقه خانوادگی خودکشی، اختلال دوقطبی و افسردگی باشد. لازم به ذکر است که قرص نفازودون هیدروکلراید برای استفاده در درمان افسردگی دوقطبی تایید نشده است. گلوکوم زاویه بسته اتساع مردمک که به دنبال استفاده از بسیاری از داروهای ضد افسردگی از جمله قرص‌های نفازودون هیدروکلراید رخ می‌دهد، ممکن است در بیمار با زاویه‌های آناتومیک باریک که ایریدکتومی ثبت شده انجام نمی‌دهد، حمله زاویه بسته را ایجاد کند. هیپوناترمی: هیپوناترمی ممکن است در نتیجه درمان با SNRI و SSRI از جمله نفازودون رخ دهد. مواردی با سدیم سرم کمتر از 110 میلی مول در لیتر گزارش شده است. علائم و نشانه های هیپوناترمی شامل سردرد، مشکل در تمرکز، اختلال حافظه، گیجی، ضعف و بی ثباتی است که می تواند منجر به زمین خوردن شود. علائم و نشانه های مرتبط با موارد شدیدتر و/یا حاد شامل توهم، سنکوپ، تشنج، کما، ایست تنفسی و مرگ است. در بسیاری از موارد، به نظر می رسد که این هیپوناترمی نتیجه سندرم ترشح نامناسب هورمون آنتی دیورتیک (SIADH) باشد. سمیت کبدی (به هشدار در جعبه مراجعه کنید.) مواردی از نارسایی کبدی تهدید کننده حیات در بیماران تحت درمان با قرص نفازودون هیدروکلراید گزارش شده است. نرخ گزارش شده در ایالات متحده حدود 1 مورد نارسایی کبدی منجر به مرگ یا پیوند در هر 250000 تا 300000 بیمار-سال درمان با نفازودون است. این میزان حدود 3 تا 4 برابر نرخ پیش‌زمینه تخمینی نارسایی کبدی را نشان می‌دهد. این نرخ به دلیل گزارش‌دهی کم است و ریسک واقعی می‌تواند بسیار بیشتر از این باشد. یک مطالعه کوهورت بزرگ روی مصرف کنندگان داروهای ضد افسردگی، هیچ موردی از نارسایی کبدی منجر به مرگ یا پیوند را در بین مصرف کنندگان نفازودون در حدود 30000 سال بیمار-سال مواجهه پیدا نکرد. داده های گزارش خود به خود و نتایج مطالعه کوهورت تخمین هایی از حد بالایی و پایینی خطر نارسایی کبد در بیماران تحت درمان با نفازودون ارائه می دهند، اما قادر به ارائه تخمین دقیق خطر نیستند. زمان آسیب کبدی برای موارد نارسایی کبدی گزارش شده که منجر به مرگ یا پیوند می شود، به طور کلی از 2 هفته تا 6 ماه در درمان با نفازودون متغیر بود. اگرچه برخی گزارش‌ها ادرار تیره و علائم پیش‌درومال غیراختصاصی (مانند بی‌اشتهایی، ضعف و علائم گوارشی) را توصیف می‌کنند، گزارش‌های دیگر شروع علائم پیش‌درومال واضح را قبل از شروع یرقان توصیف نمی‌کنند. پزشک ممکن است ارزش آزمایش عملکرد کبد را در نظر بگیرد. آزمایش دوره ای ترانس آمیناز سرم برای جلوگیری از آسیب جدی ثابت نشده است، اما به طور کلی اعتقاد بر این است که تشخیص زودهنگام آسیب کبدی ناشی از دارو همراه با قطع فوری داروی مشکوک، احتمال بهبودی را افزایش می دهد. به بیماران توصیه می شود که نسبت به علائم و نشانه های اختلال عملکرد کبد (یرقان، بی اشتهایی، شکایات گوارشی، کسالت و غیره) هوشیار باشند و در صورت بروز آن را فوراً به پزشک اطلاع دهند. ارزیابی بالینی مداوم بیماران باید بر مداخلات پزشک، از جمله ارزیابی های تشخیصی و درمان، حاکم باشد. در صورتی که علائم یا علائم بالینی حاکی از نارسایی کبد باشد، مصرف نفازودون باید قطع شود (به احتیاط ها، اطلاعات برای بیماران مراجعه کنید). بیمارانی که شواهدی از آسیب سلولی کبدی مانند افزایش سطح AST یا ALT سرم ≥ 3 برابر حد بالای NORMAL دارند، در حالی که از نفازودون استفاده می کنند، باید از دارو حذف شوند. در صورت تجویز مجدد نفازودون، این بیماران باید در معرض افزایش خطر آسیب کبدی باشند. بر این اساس، چنین بیمارانی نباید برای درمان مجدد در نظر گرفته شوند. پتانسیل تداخل با مهارکننده های مونوآمین اکسیداز در بیمارانی که داروهای ضد افسردگی با خواص دارویی مشابه نفازودون در ترکیب با مهارکننده های مونوآمین اکسیداز (MAOI) دریافت می کنند، گزارش هایی از واکنش های جدی و گاهی کشنده گزارش شده است. برای یک مهارکننده انتخابی بازجذب سروتونین (SSRI)، این واکنش‌ها شامل هیپرترمی، سفتی، میوکلونوس، بی‌ثباتی اتونومیک با نوسانات سریع احتمالی علائم حیاتی و تغییرات وضعیت ذهنی است که شامل بی‌قراری شدید به سمت هذیان و کما می‌شود. این واکنش ها همچنین در بیمارانی گزارش شده است که اخیراً آن دارو را قطع کرده اند و با MAOI شروع شده اند. برخی از موارد با ویژگی هایی شبیه به سندرم بدخیم نورولپتیک تظاهر کردند. هیپرترمی شدید و تشنج، گاهی کشنده، در ارتباط با استفاده ترکیبی از داروهای ضد افسردگی سه حلقه ای و MAOI گزارش شده است. این واکنش ها همچنین در بیمارانی که اخیراً این داروها را قطع کرده اند و با MAOI شروع شده اند نیز گزارش شده است. اگرچه اثرات استفاده ترکیبی از نفازودون و MAOI در انسان یا حیوان ارزیابی نشده است، زیرا نفازودون مهارکننده بازجذب سروتونین و نوراپی نفرین است، توصیه می‌شود که نفازودون در ترکیب با MAOI یا ظرف 14 روز پس از قطع درمان با MAOI استفاده نشود. حداقل یک هفته پس از قطع نفازودون قبل از شروع MAOI باید اجازه داده شود. تداخل با تریازولوبنزودیازپین ها مطالعات برهمکنش نفازودون با دو تریازولوبنزودیازپین، یعنی تریازولام و آلپرازولام که توسط سیتوکروم P450 3A4 متابولیزه می شوند، افزایش قابل توجه و بالینی مهمی را در غلظت پلاسمایی این ترکیبات در صورت تجویز همزمان با نزوفا نشان داده است. تریازولام هنگامی که یک دوز خوراکی 0.25 میلی گرمی تریازولام با نفازودون (200 میلی گرم BID) در حالت پایدار تجویز شد، نیمه عمر تریازولام و AUC 4 برابر و غلظت اوج آن 1.7 برابر افزایش یافت. غلظت پلاسمایی نفازودون تحت تأثیر تریازولام قرار نگرفت. مصرف همزمان نفازودون اثرات تریازولام را بر تست های عملکرد روانی حرکتی تقویت کرد. اگر تریازولام با نفازودون تجویز شود، کاهش 75 درصدی دوز اولیه تریازولام توصیه می شود. از آنجایی که همه اشکال دارویی موجود تجاری تریازولام امکان کاهش دوز کافی را ندارند، از مصرف همزمان تریازولام با نفازودون برای اکثر بیماران، از جمله افراد مسن، باید اجتناب شود. در موارد استثنایی که ممکن است تجویز همزمان تریازولام با نفازودون مناسب در نظر گرفته شود، فقط باید از کمترین دوز ممکن تریازولام استفاده شود (به موارد منع مصرف و اقدامات احتیاطی مراجعه کنید). آلپرازولام هنگامی که آلپرازولام (1 میلی گرم BID) و نفازودون (200 میلی گرم BID) تجویز شدند، غلظت اوج حالت پایدار، AUC و مقادیر نیمه عمر آلپرازولام تقریباً 2 برابر افزایش یافت. غلظت پلاسمایی نفازودون تحت تأثیر آلپرازولام قرار نگرفت. در صورت مصرف همزمان آلپرازولام با نفازودون، کاهش 50 درصدی دوز اولیه آلپرازولام توصیه می شود. برای نفازودون نیازی به تنظیم دوز نیست. تداخلات بالقوه ترفنادین، آستمیزول، سیزاپراید و پیموزاید ترفنادین، آستمیزول، سیزاپراید و پیموزاید همگی توسط ایزوآنزیم سیتوکروم P450 3A4 (CYP3A4) متابولیزه می شوند و نشان داده شده است که کتوکونازول، کتوکونازول، اریتروسین و سایر متابولیسم های اریتروسین و سایر متابولیسم های موجود در Y3hiP. از این داروها، که می تواند منجر به افزایش غلظت پلاسمایی داروی مادر شود. افزایش غلظت پلاسمایی ترفنادین، آستمیزول، سیزاپراید و پیموزاید با طولانی شدن QT و موارد نادر عوارض جانبی جدی قلبی عروقی، از جمله مرگ، عمدتاً به دلیل تاکی کاردی بطنی از نوع تورساد د پوینتز همراه است. نفازودون در شرایط آزمایشگاهی نشان داده شده است که مهارکننده CYP3A4 است. در نتیجه، توصیه می شود که نفازودون در ترکیب با ترفنادین، آستمیزول، سیزاپراید یا پیموزاید استفاده نشود (به موارد منع مصرف و اقدامات احتیاطی مراجعه کنید). تداخل با کاربامازپین مصرف همزمان کاربامازپین 200 میلی گرم در روز با نفازودون 200 میلی گرم در روز، در حالت پایدار برای هر دو دارو، منجر به کاهش تقریباً 95 درصدی AUC برای نفازودون و هیدروکسی فازودون شد، که احتمالاً منجر به غلظت ناکافی هیدروکسی فزودون در پلاسما می شود. اثر نفازودون در نتیجه، توصیه می شود که نفازودون همراه با کاربامازپین استفاده نشود (به موارد منع مصرف و اقدامات احتیاطی مراجعه کنید).

سمیت کلی کبدی (به هشدار جعبه‌ای مراجعه کنید.) هیپوتانسیون وضعیتی یک تجزیه و تحلیل تلفیقی از علائم حیاتی کنترل شده در طول مطالعات قبل از بازاریابی کنترل‌شده با دارونما نشان داد که 5.1٪ از بیماران نفازودون در مقایسه با 2.5٪ از بیماران دارونما (P ≤ 0.01) معیارهای کاهش فشار خون بالقوه در طول درمان را دارند (به طور بالقوه در فشار خون کاهش می‌یابند). 90 میلی متر جیوه و یک تغییر از سطح پایه ≥ 20 میلی متر جیوه). در حالی که هیچ تفاوتی در نسبت بیماران نفازودون و دارونما که عوارض جانبی با عنوان "سنکوپ" داشتند (نفازودون، 0.2٪؛ دارونما، 0.3٪) وجود نداشت، نرخ عوارض جانبی که به عنوان "افت فشار خون وضعیتی" مشخص شد به شرح زیر بود: نفازودون (2.8٪)، داروهای ضد افسردگی سه حلقه ای (1٪، 1٪، SSRI، 10٪). (0.8 درصد). بنابراین، تجویز کننده باید آگاه باشد که خطر افت فشار خون وضعیتی در ارتباط با مصرف نفازودون وجود دارد. نفازودون باید با احتیاط در بیماران مبتلا به بیماری قلبی عروقی یا عروق مغزی شناخته شده که ممکن است با افت فشار خون تشدید شود (سابقه انفارکتوس میوکارد، آنژین یا سکته ایسکمیک) و شرایطی که بیماران را مستعد افت فشار خون می کند (کم آبی، هیپوولمی و درمان با داروهای ضد فشار خون) استفاده شود. فعال شدن مانیا/هیپومانیا در طول آزمایش قبل از بازاریابی، هیپومانیا یا شیدایی در 0.3 درصد از بیماران تک قطبی تحت درمان با نفازودون رخ داد، در مقایسه با 0.3 درصد از بیماران سه حلقه ای و 0.4 درصد از بیماران تحت درمان با دارونما. در بیمارانی که به‌عنوان دوقطبی طبقه‌بندی شده‌اند، میزان اپیزودهای شیدایی برای نفازودون 1.6 درصد، برای گروه‌های ترکیبی تحت درمان با سه حلقه‌ای 5.1 درصد و برای بیماران تحت درمان با دارونما 0 درصد بود. فعال شدن شیدایی/هیپومانیا یک خطر شناخته شده در بخش کوچکی از بیماران مبتلا به اختلال عاطفی عمده است که با سایر داروهای ضد افسردگی به بازار درمان می شوند. مانند سایر داروهای ضد افسردگی، نفازودون در بیماران با سابقه شیدایی باید با احتیاط مصرف شود. تشنج در طول آزمایش قبل از بازاریابی، عود تشنج پتی مال در بیمار دریافت کننده نفازودون که سابقه چنین تشنج هایی را داشت مشاهده شد. علاوه بر این، گزارش شده است که یکی از شرکت‌کنندگان غیرمطالعه به دنبال مصرف بیش از حد دارو دچار تشنج (نوع مستند نشده) شد (به دوز بیش از حد مراجعه کنید). موارد نادری از تشنج (از جمله تشنج گراند مال) پس از تجویز نفازودون از زمان معرفی به بازار گزارش شده است. رابطه علت و معلولی با نفازودون ثابت نشده است (به واکنش های نامطلوب مراجعه کنید). پریاپیسم در حالی که پریاپیسم در طول تجربه قبل از بازاریابی با نفازودون رخ نداد، گزارش های نادری از پریاپیسم از زمان معرفی به بازار دریافت شده است. رابطه علت و معلولی با نفازودون ثابت نشده است (به واکنش های نامطلوب مراجعه کنید). اگر بیماران با نعوظ طولانی مدت یا نامناسب مراجعه کنند، باید درمان را فوراً قطع کرده و با پزشک خود مشورت کنند. اگر این عارضه بیش از 24 ساعت ادامه داشت، باید با یک متخصص اورولوژی برای تعیین درمان مناسب مشورت شود. استفاده در بیماران مبتلا به بیماری همزمان نفازودون در بیماران با سابقه اخیر انفارکتوس میوکارد یا بیماری قلبی ناپایدار مورد ارزیابی قرار نگرفته یا به میزان قابل توجهی استفاده نشده است. بیماران مبتلا به این تشخیص ها به طور سیستماتیک از مطالعات بالینی در طول آزمایش قبل از بازاریابی محصول حذف شدند. ارزیابی الکتروکاردیوگرام‌های 1153 بیمار که نفازودون را در 6 تا 8 هفته دریافت کردند، کارآزمایی‌های دوسوکور و کنترل‌شده با دارونما نشان نداد که نفازودون با ایجاد ناهنجاری‌های مهم بالینی ECG مرتبط است. با این حال، برادی کاردی سینوسی، که به عنوان ضربان قلب ≤ 50 ضربه در دقیقه و کاهش حداقل 15 ضربان در دقیقه نسبت به پایه تعریف می شود، در 1.5٪ از بیماران تحت درمان با نفازودون در مقایسه با 0.4٪ از بیماران تحت درمان با دارونما مشاهده شد (p ≤ 0.05). از آنجایی که بیماران با سابقه اخیر انفارکتوس میوکارد یا بیماری قلبی ناپایدار از آزمایشات بالینی کنار گذاشته شدند، چنین بیمارانی باید با احتیاط درمان شوند. در بیماران مبتلا به سیروز کبدی، مقادیر AUC نفازودون و HO-NEF تقریباً 25٪ افزایش یافت. اطلاعات برای بیماران (به اطلاعات بیمار مراجعه کنید) تجویز کنندگان یا سایر متخصصان بهداشت باید بیماران، خانواده و مراقبان آنها را در مورد مزایا و خطرات مرتبط با درمان با قرص نفازودون هیدروکلراید آگاه کنند و باید آنها را در استفاده مناسب از آن راهنمایی کنند. راهنمای دارویی بیمار درباره «داروهای ضد افسردگی، افسردگی و سایر بیماری‌های روانی جدی، و افکار یا اقدامات خودکشی» برای قرص‌های نفازودون هیدروکلراید موجود است. تجویز کننده یا متخصص بهداشت باید به بیماران، خانواده و مراقبان آنها دستور دهد که راهنمای دارو را بخوانند و باید به آنها در درک محتوای آن کمک کند. باید به بیماران این فرصت داده شود تا در مورد محتوای راهنمای دارو بحث و گفتگو کنند و به سوالاتی که ممکن است داشته باشند پاسخ بگیرند. متن کامل راهنمای دارو در انتهای این سند تجدید چاپ شده است. در صورت بروز این موارد در حین مصرف قرص نفازودون هیدروکلراید، باید موارد زیر به بیماران اطلاع داده شود و از آنها خواسته شود که به تجویز کننده خود اطلاع دهند. بدتر شدن بالینی و خطر خودکشی بیماران، خانواده‌ها و مراقبان آنها باید تشویق شوند تا نسبت به ظهور اضطراب، بی‌قراری، حملات پانیک، بی‌خوابی، تحریک‌پذیری، خصومت، پرخاشگری، تکانشگری، آکاتیزیا (رفتار روانی حرکتی و سایر تغییرات غیرمعمول، هیپومانیا) هوشیار باشند. ایده پردازی، به ویژه در اوایل درمان ضد افسردگی و زمانی که دوز افزایش یا کاهش می یابد. باید به خانواده ها و مراقبان بیماران توصیه شود که به دنبال بروز چنین علائمی به صورت روزانه باشند، زیرا تغییرات ممکن است ناگهانی باشد. چنین علائمی باید به پزشک یا متخصص بهداشتی بیمار گزارش شود، به خصوص اگر شدید، ناگهانی شروع شده و یا جزء علائم بیمار نباشد. علائمی مانند اینها ممکن است با افزایش خطر تفکر و رفتار خودکشی همراه باشد و نشان دهنده نیاز به نظارت بسیار دقیق و احتمالاً تغییرات در دارو باشد. سمیت کبدی به بیماران اطلاع داده شود که درمان با نفازودون با ناهنجاری های کبدی از افزایش بدون علامت ترانس آمیناز برگشت پذیر سرم تا موارد نارسایی کبدی منجر به پیوند و/یا مرگ همراه بوده است. در حال حاضر، هیچ راهی برای پیش‌بینی اینکه چه کسی احتمال دارد به نارسایی کبدی مبتلا شود، وجود ندارد. معمولاً بیماران مبتلا به بیماری فعال کبدی نباید با نفازودون درمان شوند. به بیماران توصیه می شود که نسبت به علائم اختلال عملکرد کبد (یرقان، بی اشتهایی، شکایات گوارشی، کسالت و غیره) هوشیار باشند و در صورت بروز آن را فوراً به پزشک اطلاع دهند. زمان پاسخ/ادامه مانند سایر داروهای ضدافسردگی، ممکن است برای به دست آوردن اثر ضدافسردگی کامل، چندین هفته درمان لازم باشد. پس از مشاهده بهبود، برای بیماران مهم است که درمان دارویی را طبق دستور پزشک خود ادامه دهند. تداخل با عملکرد شناختی و حرکتی از آنجایی که هر داروی روانگردان ممکن است قضاوت، تفکر یا مهارت های حرکتی را مختل کند، بیماران باید در مورد کار با ماشین آلات خطرناک، از جمله اتومبیل، هشدار داده شوند، تا زمانی که به طور منطقی مطمئن شوند که درمان با نفازودون بر توانایی آنها برای شرکت در چنین فعالیت هایی تأثیر منفی نمی گذارد. بارداری باید به بیماران توصیه شود که در صورت باردار شدن یا قصد باردار شدن در طول درمان به پزشک خود اطلاع دهند. به بیماران شیرده باید توصیه شود که در صورت تغذیه با شیر مادر به پزشک خود اطلاع دهند (به احتیاط ها، مادران شیرده مراجعه کنید). داروی همزمان به بیماران توصیه می شود که در صورت مصرف یا برنامه ریزی برای مصرف هر گونه داروی نسخه ای یا بدون نسخه، به پزشک خود اطلاع دهند، زیرا احتمال تداخل وجود دارد. در صورت استفاده از نفازودون در ترکیب با XANAX (آلپرازولام)، احتیاط قابل توجهی نشان داده می‌شود، از مصرف همزمان با HALCION (تریازولام) برای اکثر بیماران از جمله افراد مسن، و استفاده همزمان با SELDANE® (ترفنادین)، HISMANAL® (astemizole® PURSIDOR) اجتناب شود. (پیموزید)، یا TEGRETOL® (کاربامازپین) منع مصرف دارد (به موارد منع مصرف مراجعه کنید و هشدارها). الکل به بیماران توصیه می شود در حین مصرف نفازودون از مصرف الکل خودداری کنند. واکنش‌های آلرژیک به بیماران توصیه می‌شود که در صورت بروز بثورات، کهیر یا پدیده‌های آلرژیک مرتبط، به پزشک خود اطلاع دهند. اختلالات بینایی گزارش هایی از اختلالات بینایی مرتبط با استفاده از نفازودون، از جمله تاری دید، اسکوتوما، و مسیرهای بینایی گزارش شده است. باید به بیماران توصیه شود که در صورت بروز اختلالات بینایی به پزشک خود اطلاع دهند (به واکنش های نامطلوب مراجعه کنید). به بیماران باید توصیه شود که مصرف قرص‌های نفازودون هیدروکلراید می‌تواند باعث اتساع خفیف مردمک شود که در افراد مستعد می‌تواند منجر به یک دوره گلوکوم با زاویه بسته شود. آب سیاه از قبل موجود تقریباً همیشه گلوکوم با زاویه باز است زیرا آب سیاه با زاویه بسته در صورت تشخیص، می تواند به طور قطعی با ایریدکتومی درمان شود. گلوکوم زاویه باز یک عامل خطر برای آب سیاه زاویه بسته نیست. بیماران ممکن است بخواهند برای تعیین اینکه آیا مستعد ابتلا به بسته شدن زاویه هستند یا خیر، معاینه شوند و در صورت مستعد بودن، یک روش پیشگیرانه (به عنوان مثال، ایریدکتومی) انجام دهند. آزمایشات آزمایشگاهی هیچ آزمایش آزمایشگاهی خاصی توصیه نمی شود. تداخلات دارویی داروها با اتصال زیاد به پروتئین پلاسما از آنجایی که نفازودون به شدت به پروتئین پلاسما متصل است (به فارماکولوژی بالینی، فارماکوکینتیک مراجعه کنید)، تجویز نفازودون به بیمار مصرف کننده داروی دیگری که پیوند بالایی با پروتئین دارد، ممکن است باعث افزایش غلظت آزاد داروی دیگر شود که به طور بالقوه منجر به عوارض جانبی می شود. در مقابل، اثرات نامطلوب ممکن است از جابجایی نفازودون توسط سایر داروهای با پیوند بالا ایجاد شود. وارفارین - هنگامی که نفازودون (200 میلی گرم در روز در روز) به مدت 1 هفته برای افرادی که به مدت 2 هفته با وارفارین پیش درمان شده بودند، هیچ تأثیری بر پروترومبین یا زمان خونریزی یا روی فارماکوکینتیک R-وارفارین نداشت. اگرچه مصرف همزمان نفازودون میزان قرار گرفتن افراد در معرض اس-وارفارین را تا 12% کاهش داد، عدم تأثیر بر پروترومبین و زمان خونریزی نشان می دهد که این تغییر متوسط ​​از نظر بالینی قابل توجه نیست. اگرچه این نتایج نشان می‌دهد که هنگام تجویز نفازودون به بیمارانی که با وارفارین تثبیت شده‌اند، نیازی به تنظیم دوز وارفارین نیست، چنین بیمارانی باید طبق روش‌های پزشکی استاندارد تحت نظر باشند. داروهای فعال CNS مهارکننده های مونوآمین اکسیداز - به هشدارها مراجعه کنید. هالوپریدول - هنگامی که یک دوز خوراکی 5 میلی گرمی هالوپریدول با نفازودون (200 میلی گرم BID) در حالت پایدار تجویز شد، کلیرانس ظاهری هالوپریدول تا 35 درصد کاهش یافت بدون اینکه افزایش قابل توجهی در اوج غلظت هالوپریدول پلاسما یا زمان پیک مشاهده شود. این تغییر اهمیت بالینی ناشناخته ای دارد. اثرات فارماکودینامیکی هالوپریدول به طور کلی به طور قابل توجهی تغییر نکرده است. هیچ تغییری در پارامترهای فارماکوکینتیک برای نفازودون وجود نداشت. تنظیم دوز هالوپریدول در صورت مصرف همزمان با نفازودون ممکن است ضروری باشد. لورازپام - هنگامی که لورازپام (2 میلی گرم در روز) و نفازودون (200 میلی گرم در روز) به حالت ثابت تجویز شدند، هیچ تغییری در هیچ پارامتر فارماکوکینتیکی برای هر یک از داروها در مقایسه با هر دارویی که به تنهایی تجویز شد، وجود نداشت. بنابراین، تنظیم دوز برای هیچ یک از داروها در صورت مصرف همزمان ضروری نیست. تریازولام/آلپرازولام - به موارد منع مصرف و هشدارها مراجعه کنید. الکل – اگرچه نفازودون اثرات شناختی و روانی الکل را در آزمایش با افراد عادی تقویت نکرد، استفاده همزمان از نفازودون و الکل در بیماران افسرده توصیه نمی شود. بوسپیرون - در مطالعه ای در مورد فارماکوکینتیک حالت پایدار در داوطلبان سالم، مصرف همزمان بوسپیرون (2.5 یا 5 میلی گرم در روز) با نفازودون (250 میلی گرم در روز) منجر به افزایش قابل توجه غلظت بوسپیرون پلاسما (افزایش تا 20 برابر افزایش قابل توجهی در C به طور قابل توجهی به 50 درجه سانتیگراد) و افزایش قابل توجهی در C50 به بالا شد. (حدود 50٪) در غلظت پلاسمایی متابولیت بوسپیرون 1- پیریمیدینیل پیپرازین. با دوزهای 5 میلی گرم BID بوسپیرون، افزایش جزئی در AUC برای نفازودون (23٪) و متابولیت های آن هیدروکسی فازودون (17٪) و mCPP (9٪) مشاهده شد. آزمودنی‌هایی که نفازودون 250 میلی‌گرم در روز و بوسپیرون 5 میلی‌گرم در روز دریافت می‌کردند، احساس سبکی سر، آستنی، سرگیجه و خواب‌آلودگی داشتند، همچنین عوارض جانبی با هر دو دارو به تنهایی مشاهده شد. اگر قرار است این دو دارو به صورت ترکیبی استفاده شوند، دوز کم بوسپیرون (به عنوان مثال 2.5 میلی گرم QD) توصیه می شود. تنظیم دوز بعدی هر یک از داروها باید بر اساس ارزیابی بالینی باشد. پیموزاید - به موارد منع مصرف، هشدارها و اقدامات احتیاطی، فارماکوکینتیک نفازودون در "متابولیزورهای ضعیف" و تعامل بالقوه با داروهایی که توسط ایزوآنزیم های سیتوکروم P450 مهار و/یا متابولیزه می شوند، مراجعه کنید. فلوکستین - هنگامی که فلوکستین (20 میلی گرم QD) و نفازودون (200 میلی گرم BID) در حالت ثابت تجویز شدند، هیچ تغییری در پارامترهای فارماکوکینتیک فلوکستین یا متابولیت آن، نورفلوکستین، مشاهده نشد. به طور مشابه، هیچ تغییری در پارامترهای فارماکوکینتیک نفازودون یا HO-NEF وجود نداشت. با این حال، میانگین سطوح AUC متابولیت‌های نفازودون mCPP و تریازول-دیون به ترتیب 3 تا 6 برابر و 1.3 برابر افزایش یافت. هنگامی که یک دوز 200 میلی گرمی نفازودون به افرادی که به مدت 1 هفته فلوکستین دریافت کرده بودند، تجویز شد، احتمال بروز عوارض جانبی گذرا مانند سردرد، سبکی سر، حالت تهوع یا پارستزی، احتمالاً به دلیل افزایش سطح mCPP، افزایش یافت. بیمارانی که بدون دوره شستشوی کافی از فلوکستین به نفازودون تعویض می‌شوند، ممکن است عوارض جانبی گذرا مشابهی را تجربه کنند. احتمال وقوع این اتفاق را می توان با گذراندن دوره شستشو قبل از شروع درمان با نفازودون و با کاهش دوز اولیه نفازودون به حداقل رساند. به دلیل نیمه عمر طولانی فلوکستین و متابولیت های آن، این دوره تخلیه ممکن است بسته به دوز فلوکستین و سایر متغیرهای فردی بیمار از یک تا چند هفته متغیر باشد. فنی توئین - پیش درمانی به مدت 7 روز با 200 میلی گرم در روز در روز نفازودون تأثیری بر فارماکوکینتیک یک دوز خوراکی 300 میلی گرم فنی توئین نداشت. با این حال، به دلیل فارماکوکینتیک غیرخطی فنی توئین، عدم مشاهده اثر قابل توجهی بر روی فارماکوکینتیک تک دوز فنی توئین، امکان تعامل بالینی قابل توجه با نفازودون را هنگامی که فنی توئین به صورت مزمن تجویز می شود، منع نمی کند. با این حال، هیچ تغییری در دوز اولیه فنی‌توئین ضروری تلقی نمی‌شود و هر گونه تنظیم بعدی دوز فنی‌توئین باید با روش‌های بالینی معمول هدایت شود. دزیپرامین – هنگامی که نفازودون (150 میلی گرم در روز) و دزیپرامین (75 میلی گرم QD) با هم تجویز شدند، هیچ تغییری در فارماکوکینتیک دزیپرامین یا متابولیت آن، 2-هیدروکسی دزیپرامین مشاهده نشد. همچنین هیچ تغییری در فارماکوکینتیک نفازودون یا متابولیت تریازول-دیون آن مشاهده نشد، اما AUC و C max mCPP به ترتیب 44% و 48% افزایش یافت در حالی که AUC HO-NEF 19% کاهش یافت. در صورت تجویز همزمان دو دارو، هیچ تغییری در دوز نفازودون یا دزیپرامین لازم نیست. تنظیم دوز بعدی باید بر اساس پاسخ بالینی انجام شود. لیتیوم - در 13 فرد سالم، تجویز همزمان نفازودون (200 میلی گرم در روز) با لیتیوم (500 میلی گرم در روز) به مدت 5 روز (شرایط حالت پایدار) به خوبی تحمل شد. هنگامی که این دو دارو همزمان تجویز شدند، هیچ تغییری در فارماکوکینتیک حالت پایدار لیتیوم، نفازودون یا متابولیت آن HO-NEF وجود نداشت. با این حال، کاهش اندکی در غلظت پلاسمایی حالت پایدار دو متابولیت نفازودون، mCPP و تریازول-دیون وجود داشت که در نظر گرفته می‌شود که از اهمیت بالینی برخوردار نیستند. بنابراین، هیچ تنظیم دوز لیتیوم یا نفازودون در هنگام مصرف همزمان مورد نیاز نیست. کاربامازپین - تجویز همزمان نفازودون (200 میلی گرم در روز) به مدت 5 روز برای 12 فرد سالم تحت درمان با کاربامازپین که به حالت پایدار (200 میلی گرم در روز در روز) رسیده بودند، به خوبی تحمل می شد. شرایط حالت پایدار برای کاربامازپین، نفازودون و چندین متابولیت آنها تا روز 5 مصرف همزمان به دست آمد. با مصرف همزمان دو دارو، افزایش قابل توجهی در حالت پایدار Cmax و AUC کاربامازپین (به ترتیب 23 و 23 درصد) مشاهده شد، در حالی که Cmax حالت پایدار و AUC متابولیت کاربامازپین، اپوکسی کاربامازپین، به ترتیب 10،11، 10.11 درصد و 220 درصد کاهش یافت. مصرف همزمان دو دارو به طور قابل توجهی Cmax و AUC حالت پایدار نفازودون را به ترتیب 86% و 93% کاهش داد. کاهش‌های مشابهی در Cmax و AUC HO-NEF نیز مشاهده شد (85٪ و 94٪)، در حالی که کاهش Cmax و AUC mCPP و تریازول-دیون کمتر بود (13٪ و 44٪ برای اولی و 28٪ و 57٪ برای دومی). با توجه به پتانسیل مصرف همزمان کاربامازپین که منجر به غلظت ناکافی نفازودون و هیدروکسی فازودون در پلاسما برای دستیابی به اثر ضد افسردگی برای نفازودون شود، توصیه می شود که نفازودون همراه با کاربامازپین استفاده نشود (به موارد منع مصرف و هشدارها مراجعه کنید). بیهوشی های عمومی - اطلاعات کمی در مورد پتانسیل تعامل بین نفازودون و بیهوشی های عمومی وجود دارد. بنابراین، قبل از جراحی انتخابی، نفازودون هیدروکلراید باید تا زمانی که از نظر بالینی امکان پذیر باشد، قطع شود. سایر داروهای فعال CNS - استفاده از نفازودون در ترکیب با سایر داروهای فعال CNS به طور سیستماتیک ارزیابی نشده است. در نتیجه، در صورت نیاز به تجویز همزمان نفازودون و این قبیل داروها، احتیاط توصیه می شود. سایمتیدین هنگامی که نفازودون (200 میلی گرم BID) و سایمتیدین (300 میلی گرم QID) به مدت یک هفته تجویز شدند، هیچ تغییری در فارماکوکینتیک حالت پایدار نفازودون یا سایمتیدین در مقایسه با هر دوز به تنهایی مشاهده نشد. بنابراین، تنظیم دوز برای هیچ یک از داروها در صورت مصرف همزمان ضروری نیست. تئوفیلین هنگامی که نفازودون (200 میلی گرم BID) به بیماران تحت درمان با تئوفیلین (600 تا 1200 میلی گرم در روز) برای بیماری مزمن انسدادی ریه داده شد، هیچ تغییری در فارماکوکینتیک حالت پایدار نفازودون یا تئوفیلین مشاهده نشد. اندازه‌گیری‌های FEV 1 که هنگام تجویز همزمان تئوفیلین و نفازودون انجام شد، با دوز اولیه (یعنی زمانی که تئوفیلین به تنهایی تجویز می‌شد) تفاوتی نداشت. بنابراین، تنظیم دوز برای هیچ یک از داروها در صورت مصرف همزمان ضروری نیست. داروهای فعال قلبی عروقی دیگوکسین - هنگامی که نفازودون (200 میلی گرم در هر روز) و دیگوکسین (0.2 میلی گرم QD) به مدت 9 روز به داوطلبان مرد سالم (18 نفر) که فنوتیپ متابولیسم های گسترده CYP2D6 بودند، C max و 29 درصد AUC به میزان 7 درصد افزایش یافت. به ترتیب 15 درصد دیگوکسین هیچ تاثیری بر فارماکوکینتیک نفازودون و متابولیت های فعال آن نداشت. به دلیل محدود بودن شاخص درمانی دیگوکسین، هنگام تجویز همزمان نفازودون و دیگوکسین باید احتیاط کرد. نظارت بر سطح پلاسما برای دیگوکسین توصیه می شود. پروپرانولول - تجویز همزمان نفازودون (200 میلی گرم در روز) و پروپرانولول (40 میلی گرم در روز) به مدت 5.5 روز به داوطلبان مرد سالم (18 نفر)، از جمله 3 متابولیسم ضعیف و 15 متابولیسم CYP2D6 گسترده، منجر به 30% و 14% کاهش پروپانولول و 14% در C max در C max در C mall و AU1% کاهش Cmax برای متابولیت، 4-هیدروکسی پروپرانولول. سینتیک نفازودون، هیدروکسی فازودون و تریازول-دیون تحت تأثیر تجویز همزمان پروپرانولول قرار نگرفت. با این حال، Cmax، Cmin و AUC m-chlorophenylpiperazine به ترتیب 23، 54 و 28 درصد افزایش یافت. هیچ تغییری در دوز اولیه هیچکدام از داروها ضروری نیست و تنظیم دوز باید بر اساس پاسخ بالینی انجام شود. مهارکننده‌های HMG-CoA ردوکتاز - هنگامی که دوزهای منفرد 40 میلی‌گرمی از سیمواستاتین یا آتورواستاتین، هر دو سوبسترای CYP3A4، به داوطلبان بالغ سالم داده شد که نفازودون هیدروکلراید، 200 میلی‌گرم در روز به‌مدت 6 روز دریافت کرده بودند، تقریباً 20 برابر افزایش غلظت پلاسمایی سیمواستاتین به اسید فولیک و اسید پلاسما 4 برابر افزایش یافت. افزایش غلظت آتورواستاتین و آتورواستاتین در پلاسما لاکتون دیده شد. به نظر می رسد این اثرات به دلیل مهار CYP3A4 توسط نفازودون باشد، زیرا در همان مطالعه، نفازودون هیچ اثر قابل توجهی بر غلظت پلاسمایی پراواستاتین نداشت، که توسط CYP3A4 تا حد بالینی قابل توجهی متابولیزه نمی شود. گزارش‌های نادری از رابدومیولیز در بیمارانی که ترکیبی از نفازودون و سیمواستاتین یا لوواستاتین را دریافت می‌کنند، وجود دارد، همچنین یک سوبسترا از CYP3A4 (به واکنش‌های نامطلوب، تجربه بالینی پس از معرفی مراجعه کنید). رابدومیولیز در بیمارانی که مهارکننده‌های HMG-CoA ردوکتاز را به تنهایی (در دوزهای توصیه شده) و به‌ویژه برای داروهای خاص در این کلاس در ترکیب با مهارکننده‌های ایزوآنزیم CYP3A4 تجویز می‌کنند، مشاهده شده است. اگر نفازودون همراه با مهارکننده‌های HMG-CoA ردوکتاز که توسط CYP3A4 متابولیزه می‌شوند، مانند سیمواستاتین، آتورواستاتین و لواستاتین، باید احتیاط کرد و تنظیم دوز این مهارکننده‌های HMG-CoA ردوکتاز توصیه می‌شود. از آنجایی که تداخلات متابولیکی بین نفازودون و مهارکننده های ردوکتاز HMG-CoA که متابولیسم اندکی توسط ایزوآنزیم CYP3A4 دارند یا اصلاً متابولیسم نمی شوند، مانند پراواستاتین یا فلوواستاتین، بعید است، تنظیم دوز لازم نیست. عوامل سرکوب کننده سیستم ایمنی گزارش هایی از افزایش غلظت خونی سیکلوسپورین و تاکرولیموس در محدوده سمی هنگامی که بیماران این داروها را همزمان با نفازودون دریافت کردند، گزارش شده است. سیکلوسپورین و تاکرولیموس هر دو سوبسترای CYP3A4 هستند و نفازودون به عنوان مهار کننده این آنزیم شناخته شده است. اگر سیکلوسپورین یا تاکرولیموس همراه با نفازودون تجویز شود، غلظت خونی عامل سرکوب کننده سیستم ایمنی باید کنترل شود و دوز بر اساس آن تنظیم شود. فارماکوکینتیک نفازودون در "متابولیزورهای ضعیف" و تداخل بالقوه با داروهایی که توسط سیتوکروم P450 ایزوآنزیم CYP3A4 ایزوآنزیم مهار و/یا متابولیزه می شوند - نفازودون در شرایط آزمایشگاهی نشان داده شده است که یک مهارکننده CYP3A4 است. این با تداخلات مشاهده شده بین نفازودون و تریازولام، آلپرازولام، بوسپیرون، آتورواستاتین و سیمواستاتین، داروهایی که توسط این ایزوآنزیم متابولیزه می شوند، مطابقت دارد. در نتیجه، در مصرف ترکیبی نفازودون با هر دارویی که توسط CYP3A4 متابولیزه می شود، احتیاط لازم است. به ویژه، از مصرف ترکیبی نفازودون با تریازولام برای اکثر بیماران، از جمله افراد مسن، باید اجتناب شود. استفاده ترکیبی از نفازودون با ترفنادین، آستمیزول، سیزاپراید یا پیموزاید منع مصرف دارد (به موارد منع مصرف و هشدارها مراجعه کنید). ایزوآنزیم CYP2D6 - یک زیر مجموعه (3٪ تا 10٪) از جمعیت، فعالیت آنزیم متابولیزه کننده دارو CYP2D6 را کاهش داده است. این افراد معمولاً به عنوان متابولیزه کننده ضعیف داروهایی مانند دبریزوکین، دکسترومتورفان و داروهای ضد افسردگی سه حلقه ای نامیده می شوند. فارماکوکینتیک نفازودون و متابولیت های اصلی آن در این "متابولیزورهای ضعیف" تغییر نمی کند. غلظت پلاسمایی یک متابولیت کوچک (mCPP) در این جمعیت افزایش یافته است. تنظیم دوز نفازودون در صورت تجویز برای متابولیسم های ضعیف لازم نیست. نفازودون و متابولیت های آن در شرایط آزمایشگاهی به عنوان مهارکننده های بسیار ضعیف CYP2D6 نشان داده شده است. بنابراین، بعید نیست که نفازودون باعث کاهش کلیرانس متابولیکی داروهای متابولیزه شده توسط این ایزوآنزیم شود. ایزوآنزیم CYP1A2 - نفازودون و متابولیت های آن در شرایط آزمایشگاهی نشان داده شده است که CYP1A2 را مهار نمی کنند. بنابراین، تداخلات متابولیکی بین نفازودون و داروهای متابولیزه شده توسط این ایزوآنزیم بعید است. درمان با تشنج الکتریکی (ECT) هیچ مطالعه بالینی در مورد استفاده ترکیبی از ECT و نفازودون وجود ندارد. سرطان زایی، جهش زایی، اختلال در باروری سرطان زایی هیچ مدرکی دال بر سرطان زایی با نفازودون وجود ندارد. تجویز رژیم غذایی نفازودون به موش ها و موش ها به مدت 2 سال در دوزهای روزانه تا 200 میلی گرم بر کیلوگرم و 800 میلی گرم بر کیلوگرم، که به ترتیب تقریباً 3 و 6 برابر حداکثر دوز روزانه انسان بر اساس mg/m2 است، افزایشی در تومورها ایجاد نکرد. جهش‌زایی بر اساس سنجش‌های زیر نشان داده شده است که نفازودون هیچ اثر ژنوتوکسیک ندارد: سنجش جهش باکتریایی، سنجش ترمیم DNA در سلول‌های کبدی موش صحرایی کشت‌شده، سنجش جهش پستانداران در سلول‌های تخمدان همستر چینی، سنجش سیتوژنتیک در داخل بدن در سلول‌های غلیظ مغز استخوان موش‌ها، و آزمایش کنترل کننده مغز استخوان موش صحرایی. اختلال باروری یک مطالعه باروری در موش‌ها نشان داد که باروری 200 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز (تقریباً سه برابر حداکثر دوز روزانه انسان بر اساس mg/m2) کاهش می‌یابد، اما نه در 100 میلی‌گرم/کیلوگرم در روز (تقریباً 1.5 برابر حداکثر دوز روزانه میلی‌گرم در هر کیلوگرم انسان). اثرات تراتوژنیک بارداری رده C بارداری مطالعات تولید مثل در خرگوش‌های باردار و موش‌های صحرایی با دوزهای روزانه تا 200 و 300 میلی‌گرم بر کیلوگرم (به ترتیب تقریباً 6 و 5 برابر حداکثر دوز روزانه انسان بر اساس mg/m2) انجام شده است. در نتیجه درمان با نفازودون هیچ ناهنجاری در فرزندان مشاهده نشد. با این حال، افزایش مرگ و میر نوزادان در موش‌ها با دوز تقریباً پنج برابر حداکثر دوز انسان مشاهده شد، و کاهش وزن توله‌ها در این دوز و دوزهای پایین‌تر، زمانی که دوز در دوران بارداری شروع شد و تا زمان از شیر گرفتن ادامه یافت، مشاهده شد. علت این مرگ و میرها مشخص نیست. دوز بدون اثر برای مرگ و میر توله سگ موش 1.3 برابر دوز انسان بر اساس mg/m2 بود. هیچ مطالعه کافی و به خوبی کنترل شده در زنان باردار وجود ندارد. نفازودون در دوران بارداری باید فقط در صورتی استفاده شود که فواید احتمالی آن خطر بالقوه برای جنین را توجیه کند. زایمان و زایمان اثر نفازودون بر زایمان و زایمان در انسان ناشناخته است. مادران شیرده مشخص نیست که آیا نفازودون یا متابولیت های آن در شیر انسان دفع می شود. از آنجایی که بسیاری از داروها در شیر انسان دفع می شوند، هنگام تجویز نفازودون برای خانم های شیرده باید احتیاط کرد. استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی در جمعیت کودکان ثابت نشده است (به هشدارها و هشدارهای جعبه‌ای، بدتر شدن بالینی و خطر خودکشی مراجعه کنید). دو کارآزمایی کنترل شده با دارونما در 286 بیمار کودک مبتلا به MDD با نفازودون انجام شده است و داده ها برای حمایت از ادعای استفاده در بیماران اطفال کافی نبودند. هر کسی که به استفاده از قرص نفازودون هیدروکلراید در کودک یا نوجوان فکر می کند باید خطرات احتمالی را با نیاز بالینی متعادل کند. استفاده در سالمندان از حدود 7000 بیمار در مطالعات بالینی که نفازودون را برای درمان افسردگی دریافت کردند، 18٪ 65 سال و بالاتر، در حالی که 5٪ 75 سال و بالاتر بودند. بر اساس پایش عوارض جانبی، علائم حیاتی، نوار قلب و نتایج آزمایش‌های آزمایشگاهی، هیچ تفاوت کلی در ایمنی بین بیماران مسن و جوان‌تر در مطالعات بالینی مشاهده نشد. اثربخشی در افراد مسن در کارآزمایی‌های کنترل‌شده با دارونما نشان داده نشده است. سایر تجربیات بالینی گزارش‌شده تفاوت‌هایی را در پاسخ‌ها بین بیماران مسن و جوان‌تر شناسایی نکرده‌اند، اما حساسیت بیشتر برخی از افراد مسن‌تر را نمی‌توان رد کرد. با توجه به افزایش مواجهه سیستمیک با نفازودون که در مطالعات تک دوز در بیماران مسن دیده می شود (به فارماکولوژی بالینی، فارماکوکینتیک مراجعه کنید)، درمان باید با نصف دوز معمول شروع شود، اما تیتراسیون به سمت بالا باید در همان محدوده ای که در بیماران جوان تر انجام می شود انجام شود. احتیاط های معمول باید در بیماران مسن که بیماری های پزشکی همزمان دارند یا داروهای همزمان دریافت می کنند رعایت شود.

داروها با اتصال زیاد به پروتئین پلاسما از آنجایی که نفازودون به شدت به پروتئین پلاسما متصل است (به فارماکولوژی بالینی، فارماکوکینتیک مراجعه کنید)، تجویز نفازودون در بیمارانی که داروی دیگری را که به پروتئین پیوند بالایی دارد مصرف می کند، ممکن است باعث افزایش غلظت آزاد داروی دیگر شود که به طور بالقوه منجر به عوارض جانبی می شود. در مقابل، اثرات نامطلوب ممکن است از جابجایی نفازودون توسط سایر داروهای با پیوند بالا ایجاد شود. وارفارین - هنگامی که نفازودون (200 میلی گرم در روز در روز) به مدت 1 هفته برای افرادی که به مدت 2 هفته با وارفارین پیش درمان شده بودند، هیچ تأثیری بر پروترومبین یا زمان خونریزی یا روی فارماکوکینتیک R-وارفارین نداشت. اگرچه مصرف همزمان نفازودون میزان قرار گرفتن افراد در معرض اس-وارفارین را تا 12% کاهش داد، عدم تأثیر بر پروترومبین و زمان خونریزی نشان می دهد که این تغییر متوسط ​​از نظر بالینی قابل توجه نیست. اگرچه این نتایج نشان می‌دهد که هنگام تجویز نفازودون به بیمارانی که با وارفارین تثبیت شده‌اند، نیازی به تنظیم دوز وارفارین نیست، چنین بیمارانی باید طبق روش‌های پزشکی استاندارد تحت نظر باشند. داروهای فعال CNS مهارکننده های مونوآمین اکسیداز - به هشدارها مراجعه کنید. هالوپریدول - هنگامی که یک دوز خوراکی 5 میلی گرمی هالوپریدول با نفازودون (200 میلی گرم BID) در حالت پایدار تجویز شد، کلیرانس ظاهری هالوپریدول تا 35 درصد کاهش یافت بدون اینکه افزایش قابل توجهی در اوج غلظت هالوپریدول پلاسما یا زمان پیک مشاهده شود. این تغییر اهمیت بالینی ناشناخته ای دارد. اثرات فارماکودینامیکی هالوپریدول به طور کلی به طور قابل توجهی تغییر نکرده است. هیچ تغییری در پارامترهای فارماکوکینتیک برای نفازودون وجود نداشت. تنظیم دوز هالوپریدول در صورت مصرف همزمان با نفازودون ممکن است ضروری باشد. لورازپام - هنگامی که لورازپام (2 میلی گرم در روز) و نفازودون (200 میلی گرم در روز) به حالت ثابت تجویز شدند، هیچ تغییری در هیچ پارامتر فارماکوکینتیکی برای هر یک از داروها در مقایسه با هر دارویی که به تنهایی تجویز شد، وجود نداشت. بنابراین، تنظیم دوز برای هیچ یک از داروها در صورت مصرف همزمان ضروری نیست. تریازولام/آلپرازولام - به موارد منع مصرف و هشدارها مراجعه کنید. الکل – اگرچه نفازودون اثرات شناختی و روانی الکل را در آزمایش با افراد عادی تقویت نکرد، استفاده همزمان از نفازودون و الکل در بیماران افسرده توصیه نمی شود. بوسپیرون - در مطالعه ای در مورد فارماکوکینتیک حالت پایدار در داوطلبان سالم، مصرف همزمان بوسپیرون (2.5 یا 5 میلی گرم در روز) با نفازودون (250 میلی گرم در روز) منجر به افزایش قابل توجه غلظت بوسپیرون پلاسما (افزایش تا 20 برابر افزایش قابل توجهی در C به طور قابل توجهی به 50 درجه سانتیگراد) و افزایش قابل توجهی در C50 به بالا شد. (حدود 50٪) در غلظت پلاسمایی متابولیت بوسپیرون 1- پیریمیدینیل پیپرازین. با دوزهای 5 میلی گرم BID بوسپیرون، افزایش جزئی در AUC برای نفازودون (23٪) و متابولیت های آن هیدروکسی فازودون (17٪) و mCPP (9٪) مشاهده شد. آزمودنی‌هایی که نفازودون 250 میلی‌گرم در روز و بوسپیرون 5 میلی‌گرم در روز دریافت می‌کردند، احساس سبکی سر، آستنی، سرگیجه و خواب‌آلودگی داشتند، همچنین عوارض جانبی با هر دو دارو به تنهایی مشاهده شد. اگر قرار است این دو دارو به صورت ترکیبی استفاده شوند، دوز کم بوسپیرون (به عنوان مثال 2.5 میلی گرم QD) توصیه می شود. تنظیم دوز بعدی هر یک از داروها باید بر اساس ارزیابی بالینی باشد. پیموزاید - به موارد منع مصرف، هشدارها و اقدامات احتیاطی، فارماکوکینتیک نفازودون در "متابولیزورهای ضعیف" و تعامل بالقوه با داروهایی که توسط ایزوآنزیم های سیتوکروم P450 مهار و/یا متابولیزه می شوند، مراجعه کنید. فلوکستین - هنگامی که فلوکستین (20 میلی گرم QD) و نفازودون (200 میلی گرم BID) در حالت ثابت تجویز شدند، هیچ تغییری در پارامترهای فارماکوکینتیک فلوکستین یا متابولیت آن، نورفلوکستین، مشاهده نشد. به طور مشابه، هیچ تغییری در پارامترهای فارماکوکینتیک نفازودون یا HO-NEF وجود نداشت. با این حال، میانگین سطوح AUC متابولیت‌های نفازودون mCPP و تریازول-دیون به ترتیب 3 تا 6 برابر و 1.3 برابر افزایش یافت. هنگامی که یک دوز 200 میلی گرمی نفازودون به افرادی که به مدت 1 هفته فلوکستین دریافت کرده بودند، تجویز شد، احتمال بروز عوارض جانبی گذرا مانند سردرد، سبکی سر، حالت تهوع یا پارستزی، احتمالاً به دلیل افزایش سطح mCPP، افزایش یافت. بیمارانی که بدون دوره شستشوی کافی از فلوکستین به نفازودون تعویض می‌شوند، ممکن است عوارض جانبی گذرا مشابهی را تجربه کنند. احتمال وقوع این اتفاق را می توان با گذراندن دوره شستشو قبل از شروع درمان با نفازودون و با کاهش دوز اولیه نفازودون به حداقل رساند. به دلیل نیمه عمر طولانی فلوکستین و متابولیت های آن، این دوره تخلیه ممکن است بسته به دوز فلوکستین و سایر متغیرهای فردی بیمار از یک تا چند هفته متغیر باشد. فنی توئین - پیش درمانی به مدت 7 روز با 200 میلی گرم در روز در روز نفازودون تأثیری بر فارماکوکینتیک یک دوز خوراکی 300 میلی گرم فنی توئین نداشت. با این حال، به دلیل فارماکوکینتیک غیرخطی فنی توئین، عدم مشاهده اثر قابل توجهی بر روی فارماکوکینتیک تک دوز فنی توئین، امکان تعامل بالینی قابل توجه با نفازودون را هنگامی که فنی توئین به صورت مزمن تجویز می شود، منع نمی کند. با این حال، هیچ تغییری در دوز اولیه فنی‌توئین ضروری تلقی نمی‌شود و هر گونه تنظیم بعدی دوز فنی‌توئین باید با روش‌های بالینی معمول هدایت شود. دزیپرامین – هنگامی که نفازودون (150 میلی گرم در روز) و دزیپرامین (75 میلی گرم QD) با هم تجویز شدند، هیچ تغییری در فارماکوکینتیک دزیپرامین یا متابولیت آن، 2-هیدروکسی دزیپرامین مشاهده نشد. همچنین هیچ تغییری در فارماکوکینتیک نفازودون یا متابولیت تریازول-دیون آن مشاهده نشد، اما AUC و C max mCPP به ترتیب 44% و 48% افزایش یافت در حالی که AUC HO-NEF 19% کاهش یافت. در صورت تجویز همزمان دو دارو، هیچ تغییری در دوز نفازودون یا دزیپرامین لازم نیست. تنظیم دوز بعدی باید بر اساس پاسخ بالینی انجام شود. لیتیوم - در 13 فرد سالم، تجویز همزمان نفازودون (200 میلی گرم در روز) با لیتیوم (500 میلی گرم در روز) به مدت 5 روز (شرایط حالت پایدار) به خوبی تحمل شد. هنگامی که این دو دارو همزمان تجویز شدند، هیچ تغییری در فارماکوکینتیک حالت پایدار لیتیوم، نفازودون یا متابولیت آن HO-NEF وجود نداشت. با این حال، کاهش اندکی در غلظت پلاسمایی حالت پایدار دو متابولیت نفازودون، mCPP و تریازول-دیون وجود داشت که در نظر گرفته می‌شود که از اهمیت بالینی برخوردار نیستند. بنابراین، هیچ تنظیم دوز لیتیوم یا نفازودون در هنگام مصرف همزمان مورد نیاز نیست. کاربامازپین - تجویز همزمان نفازودون (200 میلی گرم در روز) به مدت 5 روز برای 12 فرد سالم تحت درمان با کاربامازپین که به حالت پایدار (200 میلی گرم در روز در روز) رسیده بودند، به خوبی تحمل می شد. شرایط حالت پایدار برای کاربامازپین، نفازودون و چندین متابولیت آنها تا روز 5 مصرف همزمان به دست آمد. با مصرف همزمان دو دارو، افزایش قابل توجهی در حالت پایدار Cmax و AUC کاربامازپین (به ترتیب 23 و 23 درصد) مشاهده شد، در حالی که Cmax حالت پایدار و AUC متابولیت کاربامازپین، اپوکسی کاربامازپین، به ترتیب 10،11، 10.11 درصد و 220 درصد کاهش یافت. مصرف همزمان دو دارو به طور قابل توجهی Cmax و AUC حالت پایدار نفازودون را به ترتیب 86% و 93% کاهش داد. کاهش‌های مشابهی در Cmax و AUC HO-NEF نیز مشاهده شد (85٪ و 94٪)، در حالی که کاهش Cmax و AUC mCPP و تریازول-دیون کمتر بود (13٪ و 44٪ برای اولی و 28٪ و 57٪ برای دومی). با توجه به پتانسیل مصرف همزمان کاربامازپین که منجر به غلظت ناکافی نفازودون و هیدروکسی فازودون در پلاسما برای دستیابی به اثر ضد افسردگی برای نفازودون شود، توصیه می شود که نفازودون همراه با کاربامازپین استفاده نشود (به موارد منع مصرف و هشدارها مراجعه کنید). بیهوشی های عمومی - اطلاعات کمی در مورد پتانسیل تعامل بین نفازودون و بیهوشی های عمومی وجود دارد. بنابراین، قبل از جراحی انتخابی، نفازودون هیدروکلراید باید تا زمانی که از نظر بالینی امکان پذیر باشد، قطع شود. سایر داروهای فعال CNS - استفاده از نفازودون در ترکیب با سایر داروهای فعال CNS به طور سیستماتیک ارزیابی نشده است. در نتیجه، در صورت نیاز به تجویز همزمان نفازودون و این قبیل داروها، احتیاط توصیه می شود. سایمتیدین هنگامی که نفازودون (200 میلی گرم BID) و سایمتیدین (300 میلی گرم QID) به مدت یک هفته تجویز شدند، هیچ تغییری در فارماکوکینتیک حالت پایدار نفازودون یا سایمتیدین در مقایسه با هر دوز به تنهایی مشاهده نشد. بنابراین، تنظیم دوز برای هیچ یک از داروها در صورت مصرف همزمان ضروری نیست. تئوفیلین هنگامی که نفازودون (200 میلی گرم BID) به بیماران تحت درمان با تئوفیلین (600 تا 1200 میلی گرم در روز) برای بیماری مزمن انسدادی ریه داده شد، هیچ تغییری در فارماکوکینتیک حالت پایدار نفازودون یا تئوفیلین مشاهده نشد. اندازه‌گیری‌های FEV 1 که هنگام تجویز همزمان تئوفیلین و نفازودون انجام شد، با دوز اولیه (یعنی زمانی که تئوفیلین به تنهایی تجویز می‌شد) تفاوتی نداشت. بنابراین، تنظیم دوز برای هیچ یک از داروها در صورت مصرف همزمان ضروری نیست. داروهای فعال قلبی عروقی دیگوکسین - هنگامی که نفازودون (200 میلی گرم در هر روز) و دیگوکسین (0.2 میلی گرم QD) به مدت 9 روز به داوطلبان مرد سالم (18 نفر) که فنوتیپ متابولیسم های گسترده CYP2D6 بودند، C max و 29 درصد AUC به میزان 7 درصد افزایش یافت. به ترتیب 15 درصد دیگوکسین هیچ تاثیری بر فارماکوکینتیک نفازودون و متابولیت های فعال آن نداشت. به دلیل محدود بودن شاخص درمانی دیگوکسین، هنگام تجویز همزمان نفازودون و دیگوکسین باید احتیاط کرد. نظارت بر سطح پلاسما برای دیگوکسین توصیه می شود. پروپرانولول - تجویز همزمان نفازودون (200 میلی گرم در روز) و پروپرانولول (40 میلی گرم در روز) به مدت 5.5 روز به داوطلبان مرد سالم (18 نفر)، از جمله 3 متابولیسم ضعیف و 15 متابولیسم CYP2D6 گسترده، منجر به 30% و 14% کاهش پروپانولول و 14% در C max در C max در C mall و AU1% کاهش Cmax برای متابولیت، 4-هیدروکسی پروپرانولول. سینتیک نفازودون، هیدروکسی فازودون و تریازول-دیون تحت تأثیر تجویز همزمان پروپرانولول قرار نگرفت. با این حال، Cmax، Cmin و AUC m-chlorophenylpiperazine به ترتیب 23، 54 و 28 درصد افزایش یافت. هیچ تغییری در دوز اولیه هیچکدام از داروها ضروری نیست و تنظیم دوز باید بر اساس پاسخ بالینی انجام شود. مهارکننده‌های HMG-CoA ردوکتاز - هنگامی که دوزهای منفرد 40 میلی‌گرمی از سیمواستاتین یا آتورواستاتین، هر دو سوبسترای CYP3A4، به داوطلبان بالغ سالم داده شد که نفازودون هیدروکلراید، 200 میلی‌گرم در روز به‌مدت 6 روز دریافت کرده بودند، تقریباً 20 برابر افزایش غلظت پلاسمایی سیمواستاتین به اسید فولیک و اسید پلاسما 4 برابر افزایش یافت. افزایش غلظت آتورواستاتین و آتورواستاتین در پلاسما لاکتون دیده شد. به نظر می رسد این اثرات به دلیل مهار CYP3A4 توسط نفازودون باشد، زیرا در همان مطالعه، نفازودون هیچ اثر قابل توجهی بر غلظت پلاسمایی پراواستاتین نداشت، که توسط CYP3A4 تا حد بالینی قابل توجهی متابولیزه نمی شود. گزارش‌های نادری از رابدومیولیز در بیمارانی که ترکیبی از نفازودون و سیمواستاتین یا لوواستاتین را دریافت می‌کنند، وجود دارد، همچنین یک سوبسترا از CYP3A4 (به واکنش‌های نامطلوب، تجربه بالینی پس از معرفی مراجعه کنید). رابدومیولیز در بیمارانی که مهارکننده‌های HMG-CoA ردوکتاز را به تنهایی (در دوزهای توصیه شده) و به‌ویژه برای داروهای خاص در این کلاس در ترکیب با مهارکننده‌های ایزوآنزیم CYP3A4 تجویز می‌کنند، مشاهده شده است. اگر نفازودون همراه با مهارکننده‌های HMG-CoA ردوکتاز که توسط CYP3A4 متابولیزه می‌شوند، مانند سیمواستاتین، آتورواستاتین و لواستاتین، باید احتیاط کرد و تنظیم دوز این مهارکننده‌های HMG-CoA ردوکتاز توصیه می‌شود. از آنجایی که تداخلات متابولیکی بین نفازودون و مهارکننده های ردوکتاز HMG-CoA که متابولیسم اندکی توسط ایزوآنزیم CYP3A4 دارند یا اصلاً متابولیسم نمی شوند، مانند پراواستاتین یا فلوواستاتین، بعید است، تنظیم دوز لازم نیست. عوامل سرکوب کننده سیستم ایمنی گزارش هایی از افزایش غلظت خونی سیکلوسپورین و تاکرولیموس در محدوده سمی هنگامی که بیماران این داروها را همزمان با نفازودون دریافت کردند، گزارش شده است. سیکلوسپورین و تاکرولیموس هر دو سوبسترای CYP3A4 هستند و نفازودون به عنوان مهار کننده این آنزیم شناخته شده است. اگر سیکلوسپورین یا تاکرولیموس همراه با نفازودون تجویز شود، غلظت خونی عامل سرکوب کننده سیستم ایمنی باید کنترل شود و دوز بر اساس آن تنظیم شود. فارماکوکینتیک نفازودون در "متابولیزورهای ضعیف" و تداخل بالقوه با داروهایی که توسط سیتوکروم P450 ایزوآنزیم CYP3A4 ایزوآنزیم مهار و/یا متابولیزه می شوند - نفازودون در شرایط آزمایشگاهی نشان داده شده است که یک مهارکننده CYP3A4 است. این با تداخلات مشاهده شده بین نفازودون و تریازولام، آلپرازولام، بوسپیرون، آتورواستاتین و سیمواستاتین، داروهایی که توسط این ایزوآنزیم متابولیزه می شوند، مطابقت دارد. در نتیجه، در مصرف ترکیبی نفازودون با هر دارویی که توسط CYP3A4 متابولیزه می شود، احتیاط لازم است. به ویژه، از مصرف ترکیبی نفازودون با تریازولام برای اکثر بیماران، از جمله افراد مسن، باید اجتناب شود. استفاده ترکیبی از نفازودون با ترفنادین، آستمیزول، سیزاپراید یا پیموزاید منع مصرف دارد (به موارد منع مصرف و هشدارها مراجعه کنید). ایزوآنزیم CYP2D6 - یک زیر مجموعه (3٪ تا 10٪) از جمعیت، فعالیت آنزیم متابولیزه کننده دارو CYP2D6 را کاهش داده است. این افراد معمولاً به عنوان متابولیزه کننده ضعیف داروهایی مانند دبریزوکین، دکسترومتورفان و داروهای ضد افسردگی سه حلقه ای نامیده می شوند. فارماکوکینتیک نفازودون و متابولیت های اصلی آن در این "متابولیزورهای ضعیف" تغییر نمی کند. غلظت پلاسمایی یک متابولیت کوچک (mCPP) در این جمعیت افزایش یافته است. تنظیم دوز نفازودون در صورت تجویز برای متابولیسم های ضعیف لازم نیست. نفازودون و متابولیت های آن در شرایط آزمایشگاهی به عنوان مهارکننده های بسیار ضعیف CYP2D6 نشان داده شده است. بنابراین، بعید نیست که نفازودون باعث کاهش کلیرانس متابولیکی داروهای متابولیزه شده توسط این ایزوآنزیم شود. ایزوآنزیم CYP1A2 - نفازودون و متابولیت های آن در شرایط آزمایشگاهی نشان داده شده است که CYP1A2 را مهار نمی کنند. بنابراین، تداخلات متابولیکی بین نفازودون و داروهای متابولیزه شده توسط این ایزوآنزیم بعید است. درمان با تشنج الکتریکی (ECT) هیچ مطالعه بالینی در مورد استفاده ترکیبی از ECT و نفازودون وجود ندارد.

Associated with Discontinuation of Treatment Approximately 16% of the 3496 patients who received nefazodone in worldwide premarketing clinical trials discontinued treatment due to an adverse experience. The more common (≥ 1%) events in clinical trials associated with discontinuation and considered to be drug related (i.e., those events associated with dropout at a rate approximately twice or greater for nefazodone compared to placebo) included: nausea (3.5%), dizziness (1.9%), insomnia (1.5%), asthenia (1.3%), and agitation (1.2%). Incidence in Controlled Trials Commonly Observed Adverse Events in Controlled Clinical Trials The most commonly observed adverse events associated with the use of nefazodone (incidence of 5% or greater) and not seen at an equivalent incidence among placebo-treated patients (i.e., significantly higher incidence for nefazodone compared to placebo, p ≤ 0.05), derived from the table below, were: somnolence, dry mouth, nausea, dizziness, constipation, asthenia, lightheadedness, blurred vision, confusion, and abnormal vision. Adverse Events Occurring at an Incidence of 1% or More Among Nefazodone-Treated Patients The table that follows enumerates adverse events that occurred at an incidence of 1% or more, and were more frequent than in the placebo group, among nefazodone-treated patients who participated in short-term (6 to 8 week) placebo-controlled trials in which patients were dosed with nefazodone to ranges of 300 to 600 mg/day. This table shows the percentage of patients in each group who had at least one episode of an event at some time during their treatment. Reported adverse events were classified using standard COSTART-based Dictionary terminology. The prescriber should be aware that these figures cannot be used to predict the incidence of side effects in the course of usual medical practice where patient characteristics and other factors differ from those which prevailed in the clinical trials. Similarly, the cited frequencies cannot be compared with figures obtained from other clinical investigations involving different treatments, uses, and investigators. The cited figures, however, do provide the prescribing physician with some basis for estimating the relative contribution of drug and nondrug factors to the side-effect incidence rate in the population studied. Treatment-Emergent Adverse Experience Incidence in 6 to 8 Week Placebo-Controlled Clinical Trials a , Nefazodone 300 to 600 mg/day Dose Range Percent of Patients Body System Preferred Term Nefazodone (n = 393) Placebo (n = 394) Body as a Whole Headache 36 33 Asthenia 11 5 Infection 8 6 Flu syndrome 3 2 Chills 2 1 Fever 2 1 Neck rigidity 1 0 Cardiovascular Postural hypotension 4 1 Hypotension 2 1 Dermatological Pruritus 2 1 Rash 2 1 Gastrointestinal Dry mouth 25 13 Nausea 22 12 Constipation 14 8 Dyspepsia 9 7 Diarrhea 8 7 Increased appetite 5 3 Nausea & vomiting 2 1 Metabolic Peripheral edema 3 2 Thirst 1 < 1 Musculoskeletal Arthralgia 1 < 1 Nervous Somnolence 25 14 Dizziness 17 5 Insomnia 11 9 Lightheadedness 10 3 Confusion 7 2 Memory impairment 4 2 Paresthesia 4 2 Vasodilatation b 4 2 Abnormal dreams 3 2 Concentration decreased 3 1 Ataxia 2 0 Incoordination 2 1 Psychomotor retardation 2 1 Tremor 2 1 Hypertonia 1 0 Libido decreased 1 < 1 Respiratory Pharyngitis 6 5 Cough increased 3 1 Special Senses Blurred vision 9 3 Abnormal vision c 7 1 Tinnitus 2 1 Taste perversion 2 1 Visual field defect 2 0 Urogenital Urinary frequency 2 1 Urinary tract infection 2 1 Urinary retention 2 1 Vaginitis d 2 1 Breast pain d 1 < 1 a Events reported by at least 1% of patients treated with nefazodone and more frequent than the placebo group are included; incidence is rounded to the nearest 1% (< 1% indicates an incidence less than 0.5%). Events for which the nefazodone incidence was equal to or less than placebo are not listed in the table, but included the following: abdominal pain, pain, back pain, accidental injury, chest pain, neck pain, palpitation, migraine, sweating, flatulence, vomiting, anorexia, tooth disorder, weight gain, edema, myalgia, cramp, agitation, anxiety, depression, hypesthesia, CNS stimulation, dysphoria, emotional lability, sinusitis, rhinitis, dysmenorrhea d , dysuria. b Vasodilatation – flushing, feeling warm. c Abnormal vision – scotoma, visual trails. d Incidence adjusted for gender. Dose Dependency of Adverse Events The table that follows enumerates adverse events that were more frequent in the nefazodone dose range of 300 to 600 mg/day than in the nefazodone dose range of up to 300 mg/day. This table shows only those adverse events for which there was a statistically significant difference (p ≤ 0.05) in incidence between the nefazodone dose ranges as well as a difference between the high dose range and placebo. Dose Dependency of Adverse Events in Placebo-Controlled Trials a Percent of Patients Body System Preferred Term Nefazodone 300 to 600 mg/day (n = 209) Nefazodone ≤ 300 mg/day (n = 211) Placebo (n = 212) Gastrointestinal Nausea 23 14 12 Constipation 17 10 9 Nervous Somnolence 28 16 13 Dizziness 22 11 4 Confusion 8 2 1 Special Senses Abnormal Vision 10 0 2 Blurred Vision 9 3 2 Tinnitus 3 0 1 a Events for which there was a statistically significant difference (p ≤ 0.05) between the nefazodone dose groups. Visual Disturbances In controlled clinical trials, blurred vision occurred in 9% of nefazodone-treated patients compared to 3% of placebo-treated patients. In these same trials abnormal vision, including scotomata and visual trails, occurred in 7% of nefazodone-treated patients compared to 1% of placebo-treated (see Treatment-Emergent Adverse Experience table, above). Dose-dependency was observed for these events in these trials, with none of the scotomata and visual trails at doses below 300 mg/day. However, scotomata and visual trails observed at doses below 300 mg/day have been reported in postmarketing experience with nefazodone (see PRECAUTIONS , Information for Patients ). Vital Sign Changes (See PRECAUTIONS , Postural Hypotension .) Weight Changes In a pooled analysis of placebo-controlled premarketing studies, there were no differences between nefazodone and placebo groups in the proportions of patients meeting criteria for potentially important increases or decreases in body weight (a change of ≥ 7%). Laboratory Changes Of the serum chemistry, serum hematology, and urinalysis parameters monitored during placebo-controlled premarketing studies with nefazodone, a pooled analysis revealed a statistical trend between nefazodone and placebo for hematocrit, i.e., 2.8% of nefazodone patients met criteria for a potentially important decrease in hematocrit (≤ 37% male or ≤ 32% female) compared to 1.5% of placebo patients (0.05 < p ≤ 0.10). Decreases in hematocrit, presumably dilutional, have been reported with many other drugs that block alpha 1 -adrenergic receptors. There was no apparent clinical significance of the observed changes in the few patients meeting these criteria. ECG Changes Of the ECG parameters monitored during placebo-controlled premarketing studies with nefazodone, a pooled analysis revealed a statistically significant difference between nefazodone and placebo for sinus bradycardia, i.e., 1.5% of nefazodone patients met criteria for a potentially important decrease in heart rate (≤ 50 bpm and a decrease of ≥ 15 bpm) compared to 0.4% of placebo patients (p < 0.05). There was no obvious clinical significance of the observed changes in the few patients meeting these criteria. Other Events Observed During the Premarketing Evaluation of Nefazodone During its premarketing assessment, multiple doses of nefazodone were administered to 3496 patients in clinical studies, including more than 250 patients treated for at least one year. The conditions and duration of exposure to nefazodone varied greatly, and included (in overlapping categories) open and double-blind studies, uncontrolled and controlled studies, inpatient and outpatient studies, fixed-dose and titration studies. Untoward events associated with this exposure were recorded by clinical investigators using terminology of their own choosing. Consequently, it is not possible to provide a meaningful estimate of the proportion of individuals experiencing adverse events without first grouping similar types of untoward events into a smaller number of standardized event categories. In the tabulations that follow, reported adverse events were classified using standard COSTART-based Dictionary terminology. The frequencies presented, therefore, represent the proportion of the 3496 patients exposed to multiple doses of nefazodone who experienced an event of the type cited on at least one occasion while receiving nefazodone. All reported events are included except those already listed in the Treatment-Emergent Adverse Experience Incidence table, those events listed in other safety-related sections of this insert, those adverse experiences subsumed under COSTART terms that are either overly general or excessively specific so as to be uninformative, those events for which a drug cause was very remote, and those events which were not serious and occurred in fewer than two patients. It is important to emphasize that, although the events reported occurred during treatment with nefazodone, they were not necessarily caused by it. Events are further categorized by body system and listed in order of decreasing frequency according to the following definitions: frequent adverse events are those occurring on one or more occasions in at least 1/100 patients (only those not already listed in the tabulated results from placebo-controlled trials appear in this listing); infrequent adverse events are those occurring in 1/100 to 1/1000 patients; rare events are those occurring in fewer than 1/1000 patients. Body as a whole – Infrequent: allergic reaction, malaise, photosensitivity reaction, face edema, hangover effect, abdomen enlarged, hernia, pelvic pain, and halitosis. Rare: cellulitis. Cardiovascular system – Infrequent: tachycardia, hypertension, syncope, ventricular extrasystoles, and angina pectoris. Rare: AV block, congestive heart failure, hemorrhage, pallor, and varicose vein. Dermatological system – Infrequent: dry skin, acne, alopecia, urticaria, maculopapular rash, vesiculobullous rash, and eczema. Gastrointestinal system – Frequent: gastroenteritis. Infrequent: eructation, periodontal abscess, abnormal liver function tests, gingivitis, colitis, gastritis, mouth ulceration, stomatitis, esophagitis, peptic ulcer, and rectal hemorrhage. Rare: glossitis, hepatitis, dysphagia, gastrointestinal hemorrhage, oral moniliasis, and ulcerative colitis. Hemic and lymphatic system – Infrequent: ecchymosis, anemia, leukopenia, and lymphadenopathy . Metabolic and nutritional system – Infrequent: weight loss, gout, dehydration, lactic dehydrogenase increased, SGOT increased, and SGPT increased. Rare: hypercholesteremia and hypoglycemia. Musculoskeletal system – Infrequent: arthritis, tenosynovitis, muscle stiffness, and bursitis. Rare: tendinous contracture. Nervous system – Infrequent: vertigo, twitching, depersonalization, hallucinations, suicide attempt, apathy, euphoria, hostility, suicidal thoughts, abnormal gait, thinking abnormal, attention decreased, derealization, neuralgia, paranoid reaction, dysarthria, increased libido, suicide, and myoclonus. Rare: hyperkinesia, increased salivation, cerebrovascular accident, hyperesthesia, hypotonia, ptosis, and neuroleptic malignant syndrome. Respiratory system – Frequent: dyspnea and bronchitis. Infrequent: asthma, pneumonia, laryngitis, voice alteration, epistaxis, hiccup. Rare: hyperventilation and yawn. Special senses – Frequent: eye pain. Infrequent: dry eye, ear pain, abnormality of accommodation, diplopia, conjunctivitis, mydriasis, keratoconjunctivitis, hyperacusis, and photophobia. Rare: deafness, angle-closure glaucoma, night blindness, and taste loss. Urogenital system – Frequent: impotence a . Infrequent: cystitis, urinary urgency, metrorrhagia a , amenorrhea a , polyuria, vaginal hemorrhage a , breast enlargement a , menorrhagia a , urinary incontinence, abnormal ejaculation a , hematuria, nocturia, and kidney calculus. Rare: uterine fibroids enlarged a , uterine hemorrhage a , anorgasmia, and oliguria. a Adjusted for gender. Postintroduction Clinical Experience Postmarketing experience with nefazodone has shown an adverse experience profile similar to that seen during the premarketing evaluation of nefazodone. Voluntary reports of adverse events temporally associated with nefazodone have been received since market introduction that are not listed above and for which a causal relationship has not been established. These include: Anaphylactic reactions; angioedema; convulsions (including grand mal seizures); galactorrhea; gynecomastia (male); hyponatremia; liver necrosis and liver failure, in some cases leading to liver transplantation and/or death (see WARNINGS ); priapism (see PRECAUTIONS ); prolactin increased; rhabdomyolysis involving patients receiving the combination of nefazodone and lovastatin or simvastatin (see PRECAUTIONS ); serotonin syndrome; and Stevens-Johnson syndrome; thrombocytopenia, and hyponatremia. To report SUSPECTED ADVERSE REACTIONS, contact Teva at 1-888-838-2872 or FDA at 1-800-FDA-1088 or www.fda.gov/medwatch.

Pharmacodynamics The mechanism of action of nefazodone, as with other antidepressants, is unknown. Preclinical studies have shown that nefazodone inhibits neuronal uptake of serotonin and norepinephrine. Nefazodone occupies central 5-HT 2 receptors at nanomolar concentrations, and acts as an antagonist at this receptor. Nefazodone was shown to antagonize alpha 1 -adrenergic receptors, a property which may be associated with postural hypotension. In vitro binding studies showed that nefazodone had no significant affinity for the following receptors: alpha 2 and beta adrenergic, 5-HT 1A , cholinergic, dopaminergic, or benzodiazepine. Pharmacokinetics Nefazodone is rapidly and completely absorbed but is subject to extensive metabolism, so that its absolute bioavailability is low, about 20%, and variable. Peak plasma concentrations occur at about one hour and the half-life of nefazodone is 2 to 4 hours. Both nefazodone and its pharmacologically similar metabolite, hydroxynefazodone, exhibit nonlinear kinetics for both dose and time, with AUC and C max increasing more than proportionally with dose increases and more than expected upon multiple dosing over time, compared to single dosing. For example, in a multiple-dose study involving BID dosing with 50, 100, and 200 mg, the AUC for nefazodone and hydroxynefazodone increased by about 4 fold with an increase in dose from 200 to 400 mg per day; C max increased by about 3 fold with the same dose increase. In a multiple-dose study involving BID dosing with 25, 50, 100, and 150 mg, the accumulation ratios for nefazodone and hydroxynefazodone AUC, after 5 days of BID dosing relative to the first dose, ranged from approximately 3 to 4 at the lower doses (50 to 100 mg/day) and from 5 to 7 at the higher doses (200 to 300 mg/day); there were also approximately 2 to 4 fold increases in C max after 5 days of BID dosing relative to the first dose, suggesting extensive and greater than predicted accumulation of nefazodone and its hydroxy metabolite with multiple dosing. Steady-state plasma nefazodone and metabolite concentrations are attained within 4 to 5 days of initiation of BID dosing or upon dose increase or decrease. Nefazodone is extensively metabolized after oral administration by n-dealkylation and aliphatic and aromatic hydroxylation, and less than 1% of administered nefazodone is excreted unchanged in urine. Attempts to characterize three metabolites identified in plasma, hydroxynefazodone (HO-NEF), meta-chlorophenylpiperazine (mCPP), and a triazole-dione metabolite, have been carried out. The AUC (expressed as a multiple of the AUC for nefazodone dosed at 100 mg BID) and elimination half-lives for these three metabolites were as follows: AUC Multiples and T 1/2 for Three Metabolites of Nefazodone (100 mg BID) Metabolite AUC Multiple T 1/2 HO-NEF 0.4 1.5 to 4 h mCPP 0.07 4 to 8 h Triazole-dione 4.0 18 h HO-NEF possesses a pharmacological profile qualitatively and quantitatively similar to that of nefazodone. mCPP has some similarities to nefazodone, but also has agonist activity at some serotonergic receptor subtypes. The pharmacological profile of the triazole-dione metabolite has not yet been well characterized. In addition to the above compounds, several other metabolites were present in plasma but have not been tested for pharmacological activity. After oral administration of radiolabeled nefazodone, the mean half-life of total label ranged between 11 and 24 hours. Approximately 55% of the administered radioactivity was detected in urine and about 20 to 30% in feces. Distribution Nefazodone is widely distributed in body tissues, including the central nervous system (CNS). In humans the volume of distribution of nefazodone ranges from 0.22 to 0.87 L/kg. Protein Binding At concentrations of 25 to 2500 ng/mL nefazodone is extensively (> 99%) bound to human plasma proteins in vitro . The administration of 200 mg BID of nefazodone for 1 week did not increase the fraction of unbound warfarin in subjects whose prothrombin times had been prolonged by warfarin therapy to 120 to 150% of the laboratory control (see PRECAUTIONS , Drug Interactions ). While nefazodone did not alter the in vitro protein binding of chlorpromazine, desipramine, diazepam, diphenylhydantoin, lidocaine, prazosin, propranolol, or verapamil, it is unknown whether displacement of either nefazodone or these drugs occurs in vivo . There was a 5% decrease in the protein binding of haloperidol; this is probably of no clinical significance. Effect of Food Food delays the absorption of nefazodone and decreases the bioavailability of nefazodone by approximately 20%. Renal Disease In studies involving 29 renally impaired patients, renal impairment (creatinine clearances ranging from 7 to 60 mL/min/1.73 m 2 ) had no effect on steady-state nefazodone plasma concentrations. Liver Disease In a multiple-dose study of patients with liver cirrhosis, the AUC values for nefazodone and HO-NEF at steady state were approximately 25% greater than those observed in normal volunteers. Age/Gender Effects After single doses of 300 mg to younger (18 to 45 years) and older patients (> 65 years), C max and AUC for nefazodone and hydroxynefazodone were up to twice as high in the older patients. With multiple doses, however, differences were much smaller, 10 to 20%. A similar result was seen for gender, with a higher C max and AUC in women after single doses but no difference after multiple doses. Treatment with nefazodone should be initiated at half the usual dose in elderly patients, especially women (see DOSAGE AND ADMINISTRATION ), but the therapeutic dose range is similar in younger and older patients. Clinical Efficacy Trial Results Studies in Outpatients with Depression During its premarketing development, the efficacy of nefazodone was evaluated at doses within the therapeutic range in five well-controlled, short-term (6 to 8 weeks) clinical investigations. These trials enrolled outpatients meeting DSM-III or DSM-IIIR criteria for major depression. Among these trials, two demonstrated the effectiveness of nefazodone, and two provided additional support for that conclusion. One trial was a 6 week dose-titration study comparing nefazodone in two dose ranges (up to 300 mg/day and up to 600 mg/day [mean modal dose for this group was about 400 mg/day], on a BID schedule) and placebo. The second trial was an 8 week dose-titration study comparing nefazodone (up to 600 mg/day; mean modal dose was 375 mg/day), imipramine (up to 300 mg/day), and placebo, all on a BID schedule. Both studies demonstrated nefazodone, at doses titrated between 300 mg to 600 mg/day (therapeutic dose range), to be superior to placebo on at least three of the following four measures: 17 Item Hamilton Depression Rating Scale or HDRS (total score), Hamilton Depressed Mood item, Clinical Global Impressions (CGI) Severity score, and CGI Improvement score. Significant differences were also found for certain factors of the HDRS (e.g., anxiety factor, sleep disturbance factor, and retardation factor). In the two supportive studies, nefazodone was titrated up to 500 or 600 mg/day (mean modal doses of 462 mg/day and 363 mg/day). In the fifth study, the differentiation in response rates between nefazodone and placebo was not statistically significant. Three additional trials were conducted using subtherapeutic doses of nefazodone. Overall, approximately two thirds of patients in these trials were women, and an analysis of the effects of gender on outcome did not suggest any differential responsiveness on the basis of sex. There were too few elderly patients in these trials to reveal possible age-related differences in response. Since its initial marketing as an antidepressant drug product, additional clinical investigations of nefazodone have been conducted. These studies explored nefazodone’s use under conditions not evaluated fully at the time initial marketing approval was granted. Studies in “Inpatients” Two studies were conducted to evaluate nefazodone’s effectiveness in hospitalized depressed patients. These were 6 week, dose-titration trials comparing nefazodone (up to 600 mg/day) and placebo, on a BID schedule. In one study, nefazodone was superior to placebo. In this study, the mean modal dose of nefazodone was 503 mg/day, and 85% of these inpatients were melancholic; at baseline, patients were distributed at the higher end of the 7 point CGI Severity scale, as follows: 4 = moderately ill (17%); 5 = markedly ill (48%); 6 = severely ill (32%). In the other study, the differentiation in response rates between nefazodone and placebo was not statistically significant. This result may be explained by the “high” rate of spontaneous improvement among the patients randomized to placebo. Studies of “Relapse Prevention in Patients Recently Recovered (Clinically) From Depression” Two studies were conducted to assess nefazodone’s capacity to maintain a clinical remission in acutely depressed patients who were judged to have responded adequately (HDRS total score ≤ 10) after a 16 week period of open treatment with nefazodone (titration up to 600 mg/day). In one study, nefazodone was superior to placebo. In this study, patients (n = 131) were randomized to continuation on nefazodone or placebo for an additional 36 weeks (1 year total). This study demonstrated a significantly lower relapse rate (HDRS total score ≥ 18) for patients taking nefazodone compared to those on placebo. The second study was of appropriate design and power, but the sample of patients admitted for evaluation did not suffer relapses at a high enough incidence to provide a meaningful test of nefazodone’s efficacy for this use. Comparisons of Clinical Trial Results Highly variable results have been seen in the clinical development of all antidepressant drugs. Furthermore, in those circumstances when the drugs have not been studied in the same controlled clinical trial(s), comparisons among the findings of studies evaluating the effectiveness of different antidepressant drug products are inherently unreliable. Because conditions of testing (e.g., patient samples, investigators, doses of the treatments administered and compared, outcome measures, etc.) vary among trials, it is virtually impossible to distinguish a difference in drug effect from a difference due to one or more of the confounding factors just enumerated.

Nefazodone is rapidly and completely absorbed but is subject to extensive metabolism, so that its absolute bioavailability is low, about 20%, and variable. Peak plasma concentrations occur at about one hour and the half-life of nefazodone is 2 to 4 hours. Both nefazodone and its pharmacologically similar metabolite, hydroxynefazodone, exhibit nonlinear kinetics for both dose and time, with AUC and C max increasing more than proportionally with dose increases and more than expected upon multiple dosing over time, compared to single dosing. For example, in a multiple-dose study involving BID dosing with 50, 100, and 200 mg, the AUC for nefazodone and hydroxynefazodone increased by about 4 fold with an increase in dose from 200 to 400 mg per day; C max increased by about 3 fold with the same dose increase. In a multiple-dose study involving BID dosing with 25, 50, 100, and 150 mg, the accumulation ratios for nefazodone and hydroxynefazodone AUC, after 5 days of BID dosing relative to the first dose, ranged from approximately 3 to 4 at the lower doses (50 to 100 mg/day) and from 5 to 7 at the higher doses (200 to 300 mg/day); there were also approximately 2 to 4 fold increases in C max after 5 days of BID dosing relative to the first dose, suggesting extensive and greater than predicted accumulation of nefazodone and its hydroxy metabolite with multiple dosing. Steady-state plasma nefazodone and metabolite concentrations are attained within 4 to 5 days of initiation of BID dosing or upon dose increase or decrease. Nefazodone is extensively metabolized after oral administration by n-dealkylation and aliphatic and aromatic hydroxylation, and less than 1% of administered nefazodone is excreted unchanged in urine. Attempts to characterize three metabolites identified in plasma, hydroxynefazodone (HO-NEF), meta-chlorophenylpiperazine (mCPP), and a triazole-dione metabolite, have been carried out. The AUC (expressed as a multiple of the AUC for nefazodone dosed at 100 mg BID) and elimination half-lives for these three metabolites were as follows: AUC Multiples and T 1/2 for Three Metabolites of Nefazodone (100 mg BID) Metabolite AUC Multiple T 1/2 HO-NEF 0.4 1.5 to 4 h mCPP 0.07 4 to 8 h Triazole-dione 4.0 18 h HO-NEF possesses a pharmacological profile qualitatively and quantitatively similar to that of nefazodone. mCPP has some similarities to nefazodone, but also has agonist activity at some serotonergic receptor subtypes. The pharmacological profile of the triazole-dione metabolite has not yet been well characterized. In addition to the above compounds, several other metabolites were present in plasma but have not been tested for pharmacological activity. After oral administration of radiolabeled nefazodone, the mean half-life of total label ranged between 11 and 24 hours. Approximately 55% of the administered radioactivity was detected in urine and about 20 to 30% in feces. Distribution Nefazodone is widely distributed in body tissues, including the central nervous system (CNS). In humans the volume of distribution of nefazodone ranges from 0.22 to 0.87 L/kg. Protein Binding At concentrations of 25 to 2500 ng/mL nefazodone is extensively (> 99%) bound to human plasma proteins in vitro . The administration of 200 mg BID of nefazodone for 1 week did not increase the fraction of unbound warfarin in subjects whose prothrombin times had been prolonged by warfarin therapy to 120 to 150% of the laboratory control (see PRECAUTIONS , Drug Interactions ). While nefazodone did not alter the in vitro protein binding of chlorpromazine, desipramine, diazepam, diphenylhydantoin, lidocaine, prazosin, propranolol, or verapamil, it is unknown whether displacement of either nefazodone or these drugs occurs in vivo . There was a 5% decrease in the protein binding of haloperidol; this is probably of no clinical significance. Effect of Food Food delays the absorption of nefazodone and decreases the bioavailability of nefazodone by approximately 20%. Renal Disease In studies involving 29 renally impaired patients, renal impairment (creatinine clearances ranging from 7 to 60 mL/min/1.73 m 2 ) had no effect on steady-state nefazodone plasma concentrations. Liver Disease In a multiple-dose study of patients with liver cirrhosis, the AUC values for nefazodone and HO-NEF at steady state were approximately 25% greater than those observed in normal volunteers. Age/Gender Effects After single doses of 300 mg to younger (18 to 45 years) and older patients (> 65 years), C max and AUC for nefazodone and hydroxynefazodone were up to twice as high in the older patients. With multiple doses, however, differences were much smaller, 10 to 20%. A similar result was seen for gender, with a higher C max and AUC in women after single doses but no difference after multiple doses. Treatment with nefazodone should be initiated at half the usual dose in elderly patients, especially women (see DOSAGE AND ADMINISTRATION ), but the therapeutic dose range is similar in younger and older patients.

(see Patient Information) Prescribers or other health professionals should inform patients, their families, and their caregivers about the benefits and risks associated with treatment with nefazodone hydrochloride tablets and should counsel them in its appropriate use. A patient Medication Guide about “Antidepressant Medicines, Depression and other Serious Mental Illnesses, and Suicidal Thoughts or Actions” is available for nefazodone hydrochloride tablets. The prescriber or health professional should instruct patients, their families, and their caregivers to read the Medication Guide and should assist them in understanding its contents. Patients should be given the opportunity to discuss the contents of the Medication Guide and to obtain answers to any questions they may have. The complete text of the Medication Guide is reprinted at the end of this document. Patients should be advised of the following issues and asked to alert their prescriber if these occur while taking nefazodone hydrochloride tablets. Clinical Worsening and Suicide Risk Patients, their families, and their caregivers should be encouraged to be alert to the emergence of anxiety, agitation, panic attacks, insomnia, irritability, hostility, aggressiveness, impulsivity, akathisia (psychomotor restlessness), hypomania, mania, other unusual changes in behavior, worsening of depression, and suicidal ideation, especially early during antidepressant treatment and when the dose is adjusted up or down. Families and caregivers of patients should be advised to look for the emergence of such symptoms on a day-to-day basis, since changes may be abrupt. Such symptoms should be reported to the patient's prescriber or health professional, especially if they are severe, abrupt in onset, or were not part of the patient's presenting symptoms. Symptoms such as these may be associated with an increased risk for suicidal thinking and behavior and indicate a need for very close monitoring and possibly changes in the medication. Hepatotoxicity Patients should be informed that nefazodone therapy has been associated with liver abnormalities ranging from asymptomatic reversible serum transaminase increases to cases of liver failure resulting in transplant and/or death. At present, there is no way to predict who is likely to develop liver failure. Ordinarily, patients with active liver disease should not be treated with nefazodone. Patients should be advised to be alert for signs of liver dysfunction (jaundice, anorexia, gastrointestinal complaints, malaise, etc.) and to report them to their doctor immediately if they occur. Time to Response/Continuation As with all antidepressants, several weeks on treatment may be required to obtain the full antidepressant effect. Once improvement is noted, it is important for patients to continue drug treatment as directed by their physician. Interference with Cognitive and Motor Performance Since any psychoactive drug may impair judgment, thinking, or motor skills, patients should be cautioned about operating hazardous machinery, including automobiles, until they are reasonably certain that nefazodone therapy does not adversely affect their ability to engage in such activities. Pregnancy Patients should be advised to notify their physician if they become pregnant or intend to become pregnant during therapy. Nursing Patients should be advised to notify their physician if they are breast-feeding an infant (see PRECAUTIONS , Nursing Mothers ). Concomitant Medication Patients should be advised to inform their physicians if they are taking, or plan to take, any prescription or over-the-counter drugs, since there is a potential for interactions. Significant caution is indicated if nefazodone is to be used in combination with XANAX ® (alprazolam), concomitant use with HALCION ® (triazolam) should be avoided for most patients including the elderly, and concomitant use with SELDANE ® (terfenadine), HISMANAL ® (astemizole), PROPULSID ® (cisapride), ORAP ® (pimozide), or TEGRETOL ® (carbamazepine) is contraindicated (see CONTRAINDICATIONS and WARNINGS ). Alcohol Patients should be advised to avoid alcohol while taking nefazodone. Allergic Reactions Patients should be advised to notify their physician if they develop a rash, hives, or a related allergic phenomenon. Visual Disturbances There have been reports of visual disturbances associated with the use of nefazodone, including blurred vision, scotoma, and visual trails. Patients should be advised to notify their physician if they develop visual disturbances (see ADVERSE REACTIONS ). Patients should be advised that taking nefazodone hydrochloride tablets can cause mild pupillary dilation, which in susceptible individuals, can lead to an episode of angle-closure glaucoma. Pre-existing glaucoma is almost always open-angle glaucoma because angle-closure glaucoma, when diagnosed, can be treated definitively with iridectomy. Open-angle glaucoma is not a risk factor for angle closure glaucoma. Patients may wish to be examined to determine whether they are susceptible to angle closure, and have a prophylactic procedure (e.g., iridectomy), if they are susceptible.