نلارابین

عوارض جانبی مهم بالینی زیر با جزئیات بیشتری در بخش‌های دیگر برچسب مورد بحث قرار گرفته‌اند:

• نورولوژیک [به جعبه هشدار، هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]
• هماتولوژیک [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]
• سندرم لیز تومور [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید]
• اثرات بر توانایی رانندگی و استفاده از ماشین‌ها [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6) مراجعه کنید] شایع‌ترین واکنش‌های جانبی (≥ 20%) عبارت بودند از: بزرگسالان: کم خونی، ترومبوسیتوپنی، نوتروپنی، تهوع، اسهال، استفراغ، یبوست، خستگی، تب، تب و کسری. (6.1) کودکان: کم خونی، نوتروپنی، ترومبوسیتوپنی، و لکوپنی. (6.1) شایع ترین (بیش از 10٪) عوارض عصبی عبارتند از: بزرگسالان: خواب آلودگی، سرگیجه، اختلالات نورولوژیک محیطی، کم هوشی، سردرد و پارستزی. (6.1) کودکان: سردرد و اختلالات عصبی محیطی. (6.1) برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با Gland Pharma با شماره 866-770 -7144 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. Nelarabine T-ALL و T-LBL عودکننده یا مقاوم در 459 بیمار در کارآزمایی‌های بالینی فاز I و فاز II مورد مطالعه قرار گرفت. بیمار بزرگسال: مشخصات ایمنی نلارابین بر اساس داده های 103 بیمار بزرگسال تحت درمان با دوز و برنامه توصیه شده در 2 مطالعه است: یک کارآزمایی T-ALL/T-cell T-LBL بزرگسالان و یک کارآزمایی لوسمی لنفوسیتی مزمن بزرگسالان. شایع ترین عوارض جانبی در بزرگسالان خستگی بود. اختلالات گوارشی (تهوع، اسهال، استفراغ و یبوست)؛ اختلالات خونی (کم خونی، نوتروپنی و ترومبوسیتوپنی)؛ اختلالات تنفسی (سرفه و تنگی نفس)؛ اختلالات سیستم عصبی (خواب آلودگی و سرگیجه)؛ و پیرکسی شایع ترین واکنش های جانبی در بزرگسالان بر اساس سیستم بدن، از جمله واکنش های جانبی شدید یا تهدید کننده زندگی (NCI CTCAE درجه 3 یا درجه 4) و واکنش های جانبی کشنده (درجه 5) در جدول 1 نشان داده شده است. جدول 1. شایع ترین واکنش های نامطلوب گزارش شده (≥5٪ در کل) در بیماران بزرگسال تحت درمان با 1500 میلی گرم در متر مربع از نلارابین با تزریق داخل وریدی طی 2 ساعت در روزهای 1، 3 و 5 تکرار هر 21 روز هر 21 روز. 3 % درجات 4 و 5 a % همه درجات % اختلالات خونی و سیستم لنفاوی کم خونی 20 14 99 ترومبوسیتوپنی 37 22 86 نوتروپنی 14 49 81 نوتروپنی تب دار 9 1 12 اختلالات قلبی تاکی کاردی سینوسی 1 0 8 اختلالات گوارشی تهوع 0 0 41 اسهال 1 0 22 استفراغ 1 0 219 یبوست 1 0 219 یبوست استوماتیت 1 0 8 اتساع شکم 0 0 6 اختلالات عمومی و شرایط محل تجویز خستگی 10 2 50 پیرکسی 5 0 23 استنی 0 1 17 ادم محیطی 0 0 15 ادم 0 0 11 درد 3 0 11 تشدید 0 0 8 راه رفتن، غیر طبیعی 0 0 6 درد قفسه سینه 0 0 5 درد قفسه سینه غیر قلبی 0 1 5 عفونت عفونت 2 1 9 ذات الریه 4 1 8 سینوزیت 1 0 7 اختلالات کبدی صفراوی اختلالات AST6 تری اشتها افزایش 11 0 9 کم آبی 3 1 7 هیپرگلیسمی 1 0 6 اختلالات اسکلتی عضلانی و بافت همبند میالژی 1 0 13 آرترالژی 1 0 9 کمردرد 0 0 8 ضعف عضلانی 5 0 8 درد در اندام 1 0 7 اختلالات سیستم عصبی (به جدول 2 مراجعه کنید) اختلالات روانپزشکی حالت گیجی 2 0 8 بی خوابی 0 0 7 افسردگی 1 0 6 اختلالات تنفسی، قفسه سینه و مدیاستن سرفه 0 0 25 تنگی نفس 204 P. اپیستاکسی 0 0 8 تنگی نفس، فعالیت 0 0 7 خس خس سینه 0 0 5 اختلالات عروقی پتشی 2 0 12 هیپوتانسیون 1 1 8 مخفف: AST، آسپارتات ترانس آمیناز. پنج (5) بیمار یک واکنش جانبی کشنده داشتند. عوارض جانبی کشنده شامل افت فشار خون (1=n)، ایست تنفسی (1=n)، پلورال افیوژن/پنوموتوراکس (1=n)، ذات الریه (1=n)، و خونریزی مغزی/کما/لکوآنسفالوپاتی (n=1) بود. سایر عوارض جانبی: تاری دید نیز در 4 درصد از بیماران بالغ گزارش شده است. یک گزارش واحد از لوکوآنسفالوپاتی چند کانونی پیشرونده تایید شده با بیوپسی در جمعیت بیماران بالغ وجود داشت. واکنش‌های نامطلوب عصبی: واکنش‌های نامطلوب سیستم عصبی برای 76 درصد از بیماران بزرگسال در آزمایش‌های فاز I و فاز II گزارش شده است. شایع ترین واکنش های جانبی عصبی (≥ 2%) در بیماران بزرگسال شامل تمام درجات (NCI CTCAE) در جدول 2 نشان داده شده است. جدول 2. عوارض جانبی عصبی (≥ 2%) در بیماران بزرگسال تحت درمان با 1500 میلی‌گرم در متر مربع نلارابین با تزریق داخل وریدی بیش از 2 ساعت در روزهای 1، 3، و 5 تکرار هر 21 روز هر 21 روز، اختلالات سیستم عصبی، درصد اختلالات سیستم عصبی 1 %30 % درجه 4 % همه درجات % واکنش نامطلوب خواب آلودگی 20 3 0 0 23 سرگیجه 14 8 0 0 21 اختلالات عصبی محیطی، هر واکنش نامطلوب 8 12 2 0 21 نوروپاتی 0 4 0 0 4 نوروپاتی محیطی 2 2 1 0 5 نوروپاتی حرکتی محیطی 3 3 1 0 7 نوروپاتی حسی محیطی 7 6 0 0 13 هیپواستزی 5 10103 پارستزی 11 4 0 0 15 آتاکسی 1 6 2 0 9 سطح هوشیاری افسرده 4 1 0 1 6 لرزش 2 3 0 0 5 فراموشی 2 1 0 0 3 دیسگوزی 2 1 0 0 3 اختلال تعادلی 1 0 2 0 از دست دادن بیمار یک واکنش جانبی عصبی کشنده، خونریزی مغزی / کما / لکوآنسفالوپاتی داشت. بیشتر عوارض جانبی سیستم عصبی در بیماران بزرگسال به عنوان درجه 1 یا 2 ارزیابی شد. عوارض جانبی درجه 3 اضافی در بیماران بالغ، آفازی، تشنج، همی پارزی و از دست دادن هوشیاری بود که هر کدام در 1 بیمار (1٪) گزارش شد. عوارض جانبی درجه 4 اضافی، خونریزی مغزی، کما، خونریزی داخل جمجمه، لکوآنسفالوپاتی و انسفالوپاتی متابولیک بود که هر کدام در یک بیمار (1%) گزارش شد. سایر عوارض جانبی عصبی گزارش شده به عنوان درجه 1، 2 یا ناشناخته در بیماران بزرگسال عبارت بودند از هماهنگی غیرطبیعی، احساس سوزش، اختلال در توجه، دیس آرتری، هیپورفلکسی، درد نوروپاتیک، نیستاگموس، فلج عصب پرونئال، سیاتیک، اختلال حسی، سردرد سینوسی، و اختلال گفتاری گزارش شده در یک بیمار (1%). بیمار اطفال: مشخصات ایمنی برای کودکان بر اساس داده‌های 84 بیمار کودکی است که با دوز و برنامه توصیه‌شده در یک کارآزمایی درمانی T-ALL/T-LBL تحت درمان قرار گرفتند. شایع ترین عوارض جانبی در بیماران اطفال اختلالات خونی (کم خونی، لکوپنی، نوتروپنی و ترومبوسیتوپنی) بود. از عوارض غیرهماتولوژیک در بیماران اطفال، شایع ترین عوارض گزارش شده سردرد، افزایش سطح ترانس آمیناز، کاهش پتاسیم خون، کاهش آلبومین خون، افزایش بیلی روبین خون و استفراغ بود. شایع ترین عوارض جانبی در بیماران اطفال بر اساس کلاس ارگان سیستم شامل واکنش های جانبی شدید یا تهدید کننده زندگی (NCI CTCAE درجه 3 یا درجه 4) و عوارض جانبی کشنده (درجه 5) در جدول 3 نشان داده شده است. جدول 3. شایع ترین واکنش های نامطلوب گزارش شده (≥ 5٪ در کل) در بیماران اطفال تحت درمان با 650 میلی گرم در متر مربع Graabin Nelarabine که به صورت انفوزیون داخل وریدی بیش از 1 ساعت در روز به مدت 5 روز متوالی تکرار می شود هر 21 روز تکرار می شود. 4 و 5 a % همه درجات % اختلالات خونی و سیستم لنفاوی کم خونی 45 10 95 نوتروپنی 17 62 94 ترومبوسیتوپنی 27 32 88 لکوپنی 14 7 38 اختلالات کبدی صفراوی ترانس آمینازها افزایش یافت 4 0 12 آلبومین خون کاهش یافت 5 1 10 بیلی روبین خون افزایش یافت 7 2 10 متابولیک / خون آزمایشگاهی کاهش یافت 1 1 1 8 کراتینین خون افزایش یافت 0 0 6 گلوکز خون کاهش یافت 4 0 6 منیزیم خون کاهش یافت 2 0 6 اختلالات سیستم عصبی (به جدول 4 مراجعه کنید) اختلالات گوارشی استفراغ 0 0 10 اختلالات عمومی و شرایط محل تجویز آستنیا 1 0 6 عفونت ها و آلودگی ها عفونت 2 1 5 a سه (3) بیمار یک واکنش جانبی کشنده داشتند. عوارض جانبی کشنده شامل نوتروپنی و تب (تعداد = 1)، وضعیت صرع / تشنج (n = 1)، و پنومونی قارچی (n = 1). عوارض جانبی عصبی: واکنش‌های نامطلوب سیستم عصبی برای 42 درصد از بیماران اطفال در کارآزمایی‌های فاز I و فاز II گزارش شده است. شایع ترین عوارض جانبی عصبی (≥ 2%) در بیماران اطفال شامل تمام درجات (NCI CTCAE) در جدول 4 نشان داده شده است. جدول 4. عوارض جانبی عصبی (≥ 2%) در بیماران اطفال تحت درمان با 650 میلی گرم در متر مربع از نلارابین که به صورت انفوزیون داخل وریدی بیش از 1 ساعت در روز به مدت 5 روز متوالی تکرار می شود هر 21 روز تکرار می شود. 4 و 5 a % همه درجات % سردرد واکنش نامطلوب 8 2 4 2 17 اختلالات عصبی محیطی، هر گونه نامطلوب واکنش 1 4 7 0 12 نوروپاتی محیطی 0 4 2 0 6 نوروپاتی حرکتی محیطی 1 0 2 0 4 نوروپاتی حسی محیطی 0 0 6 0 6 خواب آلودگی 1 4 1 1 7 هیپواستزی 1 1 4 0 6 0 6 0 0 3 4 تشنج بزرگ 0 0 0 1 1 وضعیت صرع 0 0 0 1 1 اختلال عملکرد حرکتی 1 1 1 0 4 اختلال سیستم عصبی 1 2 0 0 4 پارستزی 0 2 1 0 4 لرزش 1 4 2 آتاکسی 1 1 1 1 0 0 (1) بیمار یک واکنش جانبی عصبی کشنده، وضعیت صرع داشت. دیگر واکنش جانبی عصبی درجه 3 در بیماران اطفال هیپرتونی گزارش شده در 1 بیمار (1%) بود. عوارض جانبی عصبی درجه 4 اضافی، فلج عصب سوم و فلج عصب ششم بود که هر کدام در 1 بیمار (1٪) گزارش شدند. سایر واکنش‌های جانبی عصبی که به‌عنوان درجه 1، 2 یا ناشناخته در بیماران اطفال گزارش شده‌اند، دیس‌آرتری، انسفالوپاتی، هیدروسفالی، هیپورفلکسی، بی‌حالی، اختلال ذهنی، فلج و از دست دادن حس بودند که هر کدام در 1 بیمار (1%) گزارش شده‌اند. Nelarabine در ترکیب با چند عامل شیمی درمانی در T-ALL و T-LBL Nelarabine در ترکیب با شیمی درمانی چند عاملی در یک کارآزمایی بالینی تصادفی شده مورد مطالعه قرار گرفت [NCT00408005]. جمعیت ایمنی در این کارآزمایی شامل 804 بیمار مبتلا به T-ALL (85٪) یا T-LBL (15٪) بود که با (n = 411) یا بدون (n = 393) nelarabine در ترکیب با رژیم شیمی درمانی تقویت شده برلین-فرانکفورت-مونستر (aBFM) پس از درمان القایی اولیه درمان شدند. بیماران اختصاص داده شده به nelarabine 650 میلی گرم بر متر مربع را به صورت داخل وریدی بیش از 1 ساعت در روز به مدت 5 روز متوالی دریافت کردند، در طول روزهای 1 تا 5 و 43 تا 47، تشدید با تاخیر در روزهای 29 تا 33، و در طول 3 دوره اولیه نگهداری روزانه 29 تا 33 سال بود. 29-1، اکثر بیماران مرد (73%) و سفیدپوست (69%) بودند. شصت و پنج درصد از بیماران اختصاص داده شده به بازوهای nelarabine حداقل 85٪ از دوز برنامه ریزی شده را از طریق دوره سوم درمان نگهدارنده در مقایسه با 79٪ از بیماران در بازوهای کنترل که 3 دوره درمان نگهدارنده دریافت کردند، دریافت کردند. یک واکنش جانبی عصبی کشنده در بازوی nelarabine وجود داشت. بروز عوارض جانبی درجه 3 و 4 زیر در گروه‌های تحت درمان با نلارابین در مقایسه با گروه کنترل بیشتر بود: ترانس آمینازهای غیرطبیعی، نوروپاتی حرکتی و حسی، تهوع و استفراغ، و کم آبی بدن. بروز تشنج در هر درجه 3 درصد (14 از 411) بود. رابدومیولیز در 2٪ (7 از 411) از بیماران تحت درمان با نلارابین تشخیص داده شد و پس از اولین دوره نلارابین در طول مرحله تثبیت درمان رخ داد.

6.2 تجارب پس از بازاریابی عوارض جانبی زیر در طی استفاده پس از تایید نلارابین شناسایی شده است. از آنجایی که این واکنش ها به طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می شوند، همیشه نمی توان به طور قابل اعتماد فراوانی آنها را تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد. عفونت ها و آلودگی ها: عفونت های فرصت طلب کشنده اختلالات متابولیسم و ​​تغذیه: سندرم لیز تومور اختلالات سیستم عصبی: دمیلینه شدن و نوروپاتی های محیطی صعودی از نظر ظاهری شبیه به سندرم گیلن باره اختلالات اسکلتی- عضلانی و همبند: رابدومیولیز، افزایش کراتین خون

شیردهی: توصیه می شود از شیردهی خودداری شود. (8.2) نارسایی کلیوی: بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی متوسط ​​یا شدید را از نظر مسمومیت از نزدیک تحت نظر بگیرید. (8.6) نارسایی کبدی: بیماران مبتلا به نارسایی شدید کبدی را از نظر مسمومیت از نزدیک تحت نظر بگیرید. (8.7)

8.1 خلاصه خطر بارداری بر اساس مکانیسم اثر و یافته‌های مطالعات حیوانی، نلارابین می‌تواند باعث آسیب جنینی در هنگام تجویز به زن باردار شود [به فارماکولوژی بالینی (12.1) مراجعه کنید]. اطلاعات محدود موجود در مورد مصرف نلارابین در زنان باردار برای تعیین خطر مرتبط با دارو برای نقایص مادرزادی عمده، سقط جنین یا پیامدهای نامطلوب مادری یا جنینی کافی نیست. خطراتی برای زن باردار در ارتباط با لوسمی یا لنفوم درمان نشده وجود دارد (به ملاحظات بالینی مراجعه کنید). در مطالعات تولید مثل حیوانی، تجویز داخل وریدی nelarabine به خرگوش‌های باردار در طول دوره اندام‌زایی منجر به تراتوژنیسیته در دوزهای مادری کمتر از دوز توصیه‌شده برای انسان بالغ یعنی 1500 میلی‌گرم بر متر مربع در روز شد (به داده‌ها مراجعه کنید). زنان باردار را در مورد خطرات احتمالی برای جنین آگاه کنید. خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. همه حاملگی ها دارای خطر پس زمینه نقص مادرزادی، از دست دادن یا سایر پیامدهای نامطلوب هستند. در ایالات متحده جمعیت عمومی، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی عمده و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. ملاحظات بالینی خطرات مرتبط با بیماری خطر مادر و/یا جنین جنین در اثر لوسمی یا لنفوم درمان نشده خطراتی برای مادر وجود دارد، از جمله کم خونی، ترومبوسیتوپنی و مرگ. داده‌های حیوانی در یک مطالعه رشد جنینی- جنینی که در آن خرگوش‌های باردار دوزهای روزانه نلارابین را در طول اندام‌زایی تجویز کردند، افزایش بروز ناهنجاری‌ها، ناهنجاری‌ها و تغییرات جنینی در دوزهای بیشتر یا مساوی 360 میلی‌گرم در متر مربع در روز (انفوزیون 8 ساعته IV) مشاهده شد. تقریباً 25٪ از دوز توصیه شده برای انسان بزرگسالان در مقایسه بر اساس mg/m2) که کمترین دوز آزمایش شده بود. شکاف کام در خرگوش‌هایی که 3600 میلی‌گرم بر مترمربع در روز (تقریباً 2 برابر دوز بزرگسالان) دریافت کردند، وجود پولیس (رقم) در خرگوش‌ها بیش از 1200 میلی‌گرم در متر مربع در روز (تقریباً 75 درصد از دوز توصیه‌شده برای بزرگسالان) مشاهده شد. یا استرنبرای اضافی، و استخوان سازی تاخیری در تمام دوزها دیده شد. افزایش وزن بدن مادر و وزن بدن جنین در خرگوش‌هایی که 3600 میلی‌گرم بر متر مربع در روز دریافت کردند (تقریباً 2 برابر دوز بزرگسالان) کاهش یافت، اما نمی‌توان علت افزایش بروز ناهنجاری‌هایی را که در این دوز یا دوزهای کمتر مشاهده می‌شود، توضیح داد.

8.2 خلاصه خطر شیردهی هیچ اطلاعاتی در مورد وجود nelarabine یا ara-G در شیر انسان یا حیوان، تأثیر بر روی کودک شیرده یا تأثیر بر تولید شیر وجود ندارد. به دلیل احتمال بروز عوارض جانبی جدی در کودک شیرده از نلارابین، مانند واکنش های عصبی شدید، به زنان توصیه کنید در طول درمان با نلارابین از شیر مادر خودداری کنند.

8.3 تست بارداری پتانسیل باروری نلارابین در زنان و مردان هنگام تجویز به زن باردار می تواند باعث آسیب جنین شود [به استفاده در جمعیت های خاص (8.1) مراجعه کنید]. قبل از شروع درمان با نلارابین، وضعیت بارداری زنان بالقوه باروری را بررسی کنید. پیشگیری از بارداری زنان Nelarabine می تواند باعث آسیب به جنین در هنگام تجویز به یک زن باردار شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3)، استفاده در جمعیت های خاص (8.1) مراجعه کنید. به دلیل پتانسیل سمیت ژنتیکی، به زنان دارای پتانسیل باروری توصیه کنید که در طول درمان با نلارابین از پیشگیری موثر از بارداری استفاده کنند. مردان به دلیل پتانسیل سمیت ژنتیکی، به مردان (از جمله کسانی که وازکتومی انجام داده اند) با شریک زن دارای پتانسیل باروری توصیه کنید که در طول درمان با نلارابین و به مدت 3 ماه پس از آخرین دوز از کاندوم استفاده کنند [به سم شناسی غیر بالینی (13.1) مراجعه کنید].

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی نلارابین برای T-ALL و T-LBL عودکننده یا مقاوم به درمان در بیماران کودکان یک سال و بالاتر ثابت شده است. اثربخشی نلارابین در بیماران اطفال توسط یک کارآزمایی بالینی تک دستی پشتیبانی می‌شود، و ایمنی در 165 بیمار کودک 1 سال و بالاتر در چندین کارآزمایی فاز I و فاز II ارزیابی شده است. کارآزمایی که اثربخشی را ثابت کرد، شامل 84 بیمار 21 ساله و کمتر بود که T-ALL یا T-LBL عودکننده یا مقاوم بودند. شایع ترین عوارض جانبی از هر درجه ای که در درمان در این مطالعه رخ داد، ناهنجاری های آزمایشگاهی هماتولوژیک بود. سمیت خونی مشاهده شده در جمعیت کودکان بیشتر از جمعیت بزرگسال بود [به دوز و نحوه تجویز (2.1)، عوارض جانبی (6.1)، مطالعات بالینی (14.2) مراجعه کنید]. واکنش های نامطلوب سیستم عصبی برای 42 درصد از بیماران اطفال در آزمایشات فاز I و فاز II گزارش شده است. بروز عوارض جانبی سیستم عصبی در جمعیت اطفال کمتر از بیماران بزرگسال مبتلا به T-ALL/T-LBL عودکننده/ مقاوم بود [به واکنش های جانبی (6.1) مراجعه کنید]. در یک مطالعه فاز III نلارابین در ترکیب با شیمی درمانی چند عاملی به عنوان درمان خط اول، 411 بیمار مبتلا به T-ALL یا T-LBL تحت درمان با نلارابین قرار گرفتند. مشخصات ایمنی در 357 بیمار 1 تا 16 ساله با آنچه در بیماران مسن تر در مطالعه مشاهده شد مطابقت داشت [به واکنش های جانبی (6.1) مراجعه کنید]. به دلیل کمبود داده‌های پیگیری طولانی‌مدت، تعیین تأثیر نلارابین بر رشد و تکامل بلوغ بیماران اطفال امکان‌پذیر نیست.

8.5 استفاده در سالمندان مطالعات بالینی nelarabine شامل تعداد کافی از بیماران 65 ساله و بالاتر برای تعیین اینکه آیا آنها متفاوت از بیماران جوانتر پاسخ می دهند یا خیر. در یک تجزیه و تحلیل اکتشافی، به نظر می رسد افزایش سن، به ویژه سن 65 سال و بالاتر، با افزایش نرخ عوارض جانبی عصبی مرتبط است. از آنجایی که در بیماران مسن احتمال کاهش عملکرد کلیه بیشتر است، باید در انتخاب دوز احتیاط کرد [به مصرف در جمعیت های خاص مراجعه کنید (8.6)].

8.6 نارسایی کلیوی با کاهش عملکرد کلیه، ترخیص کالا از گمرک Ara-G کاهش یافت [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. از آنجایی که خطر عوارض جانبی این دارو در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی متوسط ​​(CLCr 30 تا 50 میلی لیتر در دقیقه) یا شدید (CLCr کمتر از 30 میلی لیتر در دقیقه) ممکن است بیشتر باشد، این بیماران باید از نظر سمیت در هنگام درمان با نلارابین به دقت تحت نظر باشند [به مقدار و نحوه تجویز مراجعه کنید (2.3)].

8.7 نارسایی کبدی تأثیر نارسایی کبدی بر فارماکوکینتیک نلارابین ارزیابی نشده است. از آنجایی که خطر عوارض جانبی این دارو ممکن است در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کبدی (بیلی روبین کل بیش از 3 برابر حد بالای نرمال) بیشتر باشد، این بیماران هنگام درمان با نلارابین باید از نظر مسمومیت به دقت تحت نظر باشند.

12.1 مکانیسم اثر Nelarabine یک پیش داروی آنالوگ deoxyguanosine 9-β-D-arabinofuranosylguanine (ara-G)، یک مهارکننده متابولیک نوکلئوزیدی است. Nelarabine توسط ADA به ara-G دمیله می شود، توسط دئوکسی گوانوزین کیناز و دئوکسی سیتیدین کیناز تک فسفریله می شود و متعاقبا به 5’-تری فسفات فعال، ara-GTP تبدیل می شود. تجمع ara-GTP در بلاست های لوسمیک امکان ادغام در اسید دئوکسی ریبونوکلئیک (DNA) را فراهم می کند که منجر به مهار سنتز DNA و مرگ سلولی می شود. مکانیسم های دیگر ممکن است به سمیت سیتوتوکسیک و سیستمیک نلارابین کمک کنند.

12.3 Pharmacokinetics Absorption : Following intravenous administration of nelarabine to adult patients with refractory leukemia or lymphoma, plasma ara-G C max values generally occurred at the end of the nelarabine infusion and were generally higher than nelarabine C max values, suggesting rapid and extensive conversion of nelarabine to ara-G. Mean plasma nelarabine and ara-G C max values were 5.0 ± 3.0 mcg/mL and 31.4 ± 5.6 mcg/mL, respectively, after a 1,500 mg/m 2 nelarabine dose infused over 2 hours in adult patients. The area under the concentration-time curve (AUC) of ara-G is 37 times higher than that for nelarabine on Day 1 after nelarabine IV infusion of 1,500 mg/m 2 dose (162 ± 49 mcg.h/mL versus 4.4 ± 2.2 mcg.h/mL, respectively). Comparable C max and AUC values were obtained for nelarabine between Days 1 and 5 at the nelarabine adult dosage of 1,500 mg/m 2 , indicating that nelarabine does not accumulate after multiple-dosing. There are not enough ara-G data to make a comparison between Day 1 and Day 5. After a nelarabine adult dose of 1,500 mg/m 2 , intracellular C max for ara-GTP appeared within 3 to 25 hours on Day 1. Exposure (AUC) to intracellular ara-GTP was 532 times higher than that for nelarabine and 14 times higher than that for ara-G (2,339 ± 2,628 mcg.h/mL versus 4.4 ± 2.2 mcg.h/mL and 162 ± 49 mcg.h/mL, respectively). Because the intracellular levels of ara-GTP were so prolonged, its elimination half-life could not be accurately estimated. Distribution : Nelarabine and ara-G are extensively distributed throughout the body. For nelarabine, V SS values were 197 ± 216 L/m 2 in adult patients. For ara-G, V SS /F values were 50 ± 24 L/m 2 in adult patients. Nelarabine and ara-G are not substantially bound to human plasma proteins (< 25%) in vitro , and binding is independent of nelarabine or ara-G concentrations up to 600 μM. Metabolism : The principal route of metabolism for nelarabine is O-demethylation by ADA to form ara-G, which undergoes hydrolysis to form guanine. In addition, some nelarabine is hydrolyzed to form methylguanine, which is O-demethylated to form guanine. Guanine is N-deaminated to form xanthine, which is further oxidized to yield uric acid. Excretion : Nelarabine and ara-G are partially eliminated by the kidneys. Mean urinary excretion of nelarabine and ara-G was 6.6 ± 4.7% and 27 ± 15% of the administered dose, respectively, in 28 adult patients over the 24 hours after nelarabine infusion on Day 1. Renal clearance averaged 24 ± 23 L/h for nelarabine and 6.2 ± 5.0 L/h for ara-G in 21 adult patients. Combined Phase I pharmacokinetic data at nelarabine doses of 199 to 2,900 mg/m 2 (n = 66 adult patients) indicate that the mean clearance (CL) of nelarabine is 197 ± 189 L/h/m 2 on Day 1. The apparent clearance of ara-G (CL/F) is 10.5 ± 4.5 L/h/m 2 on Day 1. Nelarabine and ara-G are rapidly eliminated from plasma with a mean half-life of 18 minutes and 3.2 hours, respectively, in adult patients. Pediatrics : No pharmacokinetic data are available in pediatric patients at the once-daily 650 mg/m 2 nelarabine dosage. Combined Phase I pharmacokinetic data at nelarabine doses of 104 to 2,900 mg/m 2 indicate that the mean clearance (CL) of nelarabine is about 30% higher in pediatric patients than in adult patients (259 ± 409 L/h/m 2 versus 197 ± 189 L/h/m 2 , respectively) (n = 66 adults, n = 22 pediatric patients) on Day 1. The apparent clearance of ara-G (CL/F) is comparable between the 2 groups (10.5 ± 4.5 L/h/m 2 in adult patients and 11.3 ± 4.2 L/h/m 2 in pediatric patients) on Day 1. Nelarabine and ara-G are extensively distributed throughout the body. For nelarabine, V SS values were 213 ± 358 L/m 2 in pediatric patients. For ara-G, V SS /F values were 33 ± 9.3 L/m 2 in pediatric patients. Nelarabine and ara-G are rapidly eliminated from plasma in pediatric patients, with a half-life of 13 minutes and 2 hours, respectively. Effect of Age : Age has no effect on the pharmacokinetics of nelarabine or ara-G in adults. Decreased renal function, which is more common in the elderly, may reduce ara-G clearance [see Use in Specific Populations ( 8.5 )]. Effect of Gender: Gender has no effect on nelarabine or ara-G pharmacokinetics. Effect of Race: In general, nelarabine mean clearance and volume of distribution values tend to be higher in whites (n = 63) than in blacks (by about 10%) (n = 15). The opposite is true for ara-G; mean apparent clearance and volume of distribution values tend to be lower in whites than in blacks (by about 15% to 20%). No differences in safety or effectiveness were observed between these groups. Effect of Renal Impairment: The pharmacokinetics of nelarabine and ara-G have not been specifically studied in renally impaired or hemodialyzed patients. Nelarabine is excreted by the kidney to a small extent (5% to 10% of the administered dose). Ara-G is excreted by the kidney to a greater extent (20% to 30% of the administered nelarabine dose). In the combined Phase I trials, patients were categorized into 3 groups: normal with CLCr greater than 80 mL/min (n = 67), mild with CLCr = 50 to 80 mL/min (n = 15), and moderate with CLCr less than 50 mL/min (n = 3). The mean apparent clearance (CL/F) of ara-G was about 15% and 40% lower in patients with mild and moderate renal impairment, respectively, than in patients with normal renal function [see Use in Specific Populations ( 8.6 ), Dosage and Administration ( 2.3 )] . No differences in safety or effectiveness were observed. Effect of Hepatic Impairment: The influence of hepatic impairment on the pharmacokinetics of nelarabine has not been evaluated [see Use in Specific Populations ( 8.7 )]. Drug Interactions: Cytochrome P450 : Nelarabine and ara-G did not significantly inhibit the activities of the human hepatic cytochrome P450 isoenzymes 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, or 3A4 in vitro at concentrations of nelarabine and ara-G up to 100 μM. Fludarabine : Administration of fludarabine 30 mg/m 2 as a 30-minute infusion 4 hours before a 1,200-mg/m 2 infusion of nelarabine did not affect the pharmacokinetics of nelarabine, ara-G, or ara-GTP in 12 patients with refractory leukemia. Pentostatin : There is in vitro evidence that pentostatin is a strong inhibitor of ADA. Inhibition of ADA may result in a reduction in the conversion of the prodrug nelarabine to its active moiety and consequently in a reduction in efficacy of nelarabine and/or change in adverse reaction profile of either drug [see Drug Interactions ( 7 )] .

Absorption : Following intravenous administration of nelarabine to adult patients with refractory leukemia or lymphoma, plasma ara-G C max values generally occurred at the end of the nelarabine infusion and were generally higher than nelarabine C max values, suggesting rapid and extensive conversion of nelarabine to ara-G. Mean plasma nelarabine and ara-G C max values were 5.0 ± 3.0 mcg/mL and 31.4 ± 5.6 mcg/mL, respectively, after a 1,500 mg/m 2 nelarabine dose infused over 2 hours in adult patients. The area under the concentration-time curve (AUC) of ara-G is 37 times higher than that for nelarabine on Day 1 after nelarabine IV infusion of 1,500 mg/m 2 dose (162 ± 49 mcg.h/mL versus 4.4 ± 2.2 mcg.h/mL, respectively). Comparable C max and AUC values were obtained for nelarabine between Days 1 and 5 at the nelarabine adult dosage of 1,500 mg/m 2 , indicating that nelarabine does not accumulate after multiple-dosing. There are not enough ara-G data to make a comparison between Day 1 and Day 5. After a nelarabine adult dose of 1,500 mg/m 2 , intracellular C max for ara-GTP appeared within 3 to 25 hours on Day 1. Exposure (AUC) to intracellular ara-GTP was 532 times higher than that for nelarabine and 14 times higher than that for ara-G (2,339 ± 2,628 mcg.h/mL versus 4.4 ± 2.2 mcg.h/mL and 162 ± 49 mcg.h/mL, respectively). Because the intracellular levels of ara-GTP were so prolonged, its elimination half-life could not be accurately estimated. Distribution : Nelarabine and ara-G are extensively distributed throughout the body. For nelarabine, V SS values were 197 ± 216 L/m 2 in adult patients. For ara-G, V SS /F values were 50 ± 24 L/m 2 in adult patients. Nelarabine and ara-G are not substantially bound to human plasma proteins (< 25%) in vitro , and binding is independent of nelarabine or ara-G concentrations up to 600 μM. Metabolism : The principal route of metabolism for nelarabine is O-demethylation by ADA to form ara-G, which undergoes hydrolysis to form guanine. In addition, some nelarabine is hydrolyzed to form methylguanine, which is O-demethylated to form guanine. Guanine is N-deaminated to form xanthine, which is further oxidized to yield uric acid. Excretion : Nelarabine and ara-G are partially eliminated by the kidneys. Mean urinary excretion of nelarabine and ara-G was 6.6 ± 4.7% and 27 ± 15% of the administered dose, respectively, in 28 adult patients over the 24 hours after nelarabine infusion on Day 1. Renal clearance averaged 24 ± 23 L/h for nelarabine and 6.2 ± 5.0 L/h for ara-G in 21 adult patients. Combined Phase I pharmacokinetic data at nelarabine doses of 199 to 2,900 mg/m 2 (n = 66 adult patients) indicate that the mean clearance (CL) of nelarabine is 197 ± 189 L/h/m 2 on Day 1. The apparent clearance of ara-G (CL/F) is 10.5 ± 4.5 L/h/m 2 on Day 1. Nelarabine and ara-G are rapidly eliminated from plasma with a mean half-life of 18 minutes and 3.2 hours, respectively, in adult patients. Pediatrics : No pharmacokinetic data are available in pediatric patients at the once-daily 650 mg/m 2 nelarabine dosage. Combined Phase I pharmacokinetic data at nelarabine doses of 104 to 2,900 mg/m 2 indicate that the mean clearance (CL) of nelarabine is about 30% higher in pediatric patients than in adult patients (259 ± 409 L/h/m 2 versus 197 ± 189 L/h/m 2 , respectively) (n = 66 adults, n = 22 pediatric patients) on Day 1. The apparent clearance of ara-G (CL/F) is comparable between the 2 groups (10.5 ± 4.5 L/h/m 2 in adult patients and 11.3 ± 4.2 L/h/m 2 in pediatric patients) on Day 1. Nelarabine and ara-G are extensively distributed throughout the body. For nelarabine, V SS values were 213 ± 358 L/m 2 in pediatric patients. For ara-G, V SS /F values were 33 ± 9.3 L/m 2 in pediatric patients. Nelarabine and ara-G are rapidly eliminated from plasma in pediatric patients, with a half-life of 13 minutes and 2 hours, respectively. Effect of Age : Age has no effect on the pharmacokinetics of nelarabine or ara-G in adults. Decreased renal function, which is more common in the elderly, may reduce ara-G clearance [see Use in Specific Populations ( 8.5 )]. Effect of Gender: Gender has no effect on nelarabine or ara-G pharmacokinetics. Effect of Race: In general, nelarabine mean clearance and volume of distribution values tend to be higher in whites (n = 63) than in blacks (by about 10%) (n = 15). The opposite is true for ara-G; mean apparent clearance and volume of distribution values tend to be lower in whites than in blacks (by about 15% to 20%). No differences in safety or effectiveness were observed between these groups. Effect of Renal Impairment: The pharmacokinetics of nelarabine and ara-G have not been specifically studied in renally impaired or hemodialyzed patients. Nelarabine is excreted by the kidney to a small extent (5% to 10% of the administered dose). Ara-G is excreted by the kidney to a greater extent (20% to 30% of the administered nelarabine dose). In the combined Phase I trials, patients were categorized into 3 groups: normal with CLCr greater than 80 mL/min (n = 67), mild with CLCr = 50 to 80 mL/min (n = 15), and moderate with CLCr less than 50 mL/min (n = 3). The mean apparent clearance (CL/F) of ara-G was about 15% and 40% lower in patients with mild and moderate renal impairment, respectively, than in patients with normal renal function [see Use in Specific Populations ( 8.6 ), Dosage and Administration ( 2.3 )] . No differences in safety or effectiveness were observed. Effect of Hepatic Impairment: The influence of hepatic impairment on the pharmacokinetics of nelarabine has not been evaluated [see Use in Specific Populations ( 8.7 )]. Drug Interactions: Cytochrome P450 : Nelarabine and ara-G did not significantly inhibit the activities of the human hepatic cytochrome P450 isoenzymes 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, or 3A4 in vitro at concentrations of nelarabine and ara-G up to 100 μM. Fludarabine : Administration of fludarabine 30 mg/m 2 as a 30-minute infusion 4 hours before a 1,200-mg/m 2 infusion of nelarabine did not affect the pharmacokinetics of nelarabine, ara-G, or ara-GTP in 12 patients with refractory leukemia. Pentostatin : There is in vitro evidence that pentostatin is a strong inhibitor of ADA. Inhibition of ADA may result in a reduction in the conversion of the prodrug nelarabine to its active moiety and consequently in a reduction in efficacy of nelarabine and/or change in adverse reaction profile of either drug [see Drug Interactions ( 7 )] .

17 PATIENT COUNSELING INFORMATION Advise the patient to read the FDA-approved patient labeling (Patient Information). Hematologic Adverse Reactions Advise patients that leukopenia, thrombocytopenia, anemia, and neutropenia, including febrile neutropenia, have been associated with nelarabine. Advise patients that complete blood counts, including platelets, will be monitored regularly during treatment [see Warnings and Precautions ( 5.2 ), Adverse Reactions ( 6.1 )]. Embryo-Fetal Toxicity Advise pregnant females of reproductive potential and males with female partners of reproductive potential of the potential risk to the fetus. Advise females of reproductive potential to use effective contraception during treatment with nelarabine. Instruct females to inform their physician of a known or suspected pregnancy. Advise male patients with partners of reproductive potential to use condoms during treatment with nelarabine and for 3 months after the last dose [see Warnings and Precautions ( 5.3 ), Use in Specific Populations ( 8.1 , 8.3 )]. Tumor Lysis Syndrome Advise patients of the risk of tumor lysis syndrome [see Warnings and Precautions ( 5.4 ), Adverse Reactions ( 6.1 )]. Vaccinations Instruct patients not to receive live vaccines during treatment with nelarabine [see Warnings and Precautions ( 5.5 ), Adverse Reactions ( 6.1 )]. Effects on Ability to Drive and Use Machines Patients receiving nelarabine may experience somnolence during and for several days after treatment. Instruct patients to not drive or engage in hazardous occupations or activities until somnolence has resolved [see Warnings and Precautions ( 5.6 ), Adverse Reactions ( 6.1 )]. Neurologic Adverse Reactions Instruct patients to contact their physician if they experience new or worsening symptoms of peripheral neuropathy [see Boxed Warning, Dosage and Administration ( 2.3 ), Warnings and Precautions ( 5.1 ), Adverse Reactions ( 6.1 )]. These signs and symptoms include: tingling or numbness in fingers, hands, toes, or feet; difficulty with the fine motor coordination tasks such as buttoning clothing; unsteadiness while walking; weakness arising from a low chair; weakness in climbing stairs; increased tripping while walking over uneven surfaces. Advise patients of the risk of seizures [see Adverse Reactions ( 6.1 )]. If a seizure occurs, instruct patients to promptly notify the physician administering nelarabine. Infection Instruct patients to promptly notify their physician if they develop fever or signs of infection while on therapy [see Adverse Reactions ( 6.1 , 6.2 )] . Lactation Advise women not to breastfeed during treatment with nelarabine [see Use in Specific Populations ( 8.2 ) ]. Manufactured by: Gland Pharma Limited, Visakhapatnam-530049, Andhra Pradesh, India. Revised: April 2025. PATIENT INFORMATION Nelarabine (nel ar׳ a been) Injection Read the Patient Information that comes with nelarabine before you or your child starts treatment with nelarabine. Read the information you get each time before each treatment with nelarabine. There may be new information. This information does not take the place of talking with the doctor about your or your child’s medical condition or treatment. Talk to your or your child’s doctor, if you have any questions. What is the most important information I should know about nelarabine? Nelarabine may cause blood related adverse reactions. Your doctor will do blood tests regularly during treatment to monitor blood counts, including platelets. Nelarabine may cause serious nervous system problems including: extreme sleepiness seizures coma numbness and tingling in the hands, fingers, feet, or toes (peripheral neuropathy) weakness and paralysis Call the doctor right away if you or your child has the following symptoms: seizures numbness and tingling in the hands, fingers, feet, or toes problems with fine motor skills such as buttoning clothes unsteadiness while walking increased tripping while walking weakness when getting out of a chair or walking upstairs These symptoms may not go away even when treatment with nelarabine is stopped. What is nelarabine? Nelarabine is an anti-cancer medicine used to treat adults and children who have: T-cell acute lymphoblastic leukemia (T-ALL) T-cell lymphoblastic lymphoma (T-LBL) What should you tell the doctor before you or your child starts nelarabine? Tell the doctor about all health conditions you or your child have, including if you or your child: have any nervous system problems. have kidney problems. are breastfeeding or plan to breastfeed. It is not known whether nelarabine passes through breast milk. You should not breastfeed during treatment with nelarabine. are pregnant or plan to become pregnant. Nelarabine can harm your unborn baby. You should not become pregnant while you are taking nelarabine. You should use effective birth control to avoid getting pregnant. Talk with your doctor about your choices. are male (including if you have had a vasectomy) with a sexual partner who is pregnant, think that they may be pregnant, or who could become pregnant. You should use condoms during sexual intercourse during treatment with nelarabine and for 3 months after last dose. Tell the doctor about all the medicines you or your child take, including prescription and nonprescription medicines, vitamins, and herbal supplements. How is nelarabine given? Nelarabine is an intravenous medicine. This means it is given through a tube in your vein. What should you or your child avoid during treatment with nelarabine? You or your child should not drive or operate dangerous machines. Nelarabine may cause sleepiness during and for several days after treatment. You or your child should not receive vaccines made with live germs during treatment with nelarabine. What are the possible side effects of nelarabine? Nelarabine may cause serious nervous system problems. See “What is the most important information I should know about nelarabine?” Nelarabine may also cause: decreased blood counts such as low red blood cells, low white blood cells, and low platelets. Blood tests should be done regularly to check blood counts. Call the doctor right away if you or your child: is more tired than usual, pale, or has trouble breathing has a fever or other signs of an infection bruises easy or has any unusual bleeding stomach area problems such as nausea, vomiting, diarrhea, and constipation headache sleepiness blurry eyesight Call your doctor right away if you experience unexplained muscle pain, tenderness, or weakness while taking nelarabine. This is because on rare occasions, muscle problems can be serious. These are not all the side effects associated with nelarabine. Ask your doctor or pharmacist for more information. Call your doctor for medical advice about side effects. You may report side effects to FDA at 1-800-FDA-1088. General Advice about nelarabine This leaflet summarizes important information about nelarabine. If you have questions or problems, talk with your or your child’s doctor. You can ask your doctor or pharmacist for information about nelarabine that is written for healthcare providers. This Patient Information has been approved by the U.S. Food and Drug Administration. Manufactured by: Gland Pharma Limited, Visakhapatnam-530049, Andhra Pradesh, India. Revised: April 2025