Nelfinavir Mesylate

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی هشدار: در مورد داروهایی که نباید با VIRACEPT مصرف شوند اطلاعات کسب کنید. این عبارت روی برچسب بطری محصول درج شده است. هشدار: در مورد داروهایی که نباید با VIRACEPT مصرف شوند اطلاعات کسب کنید.

• مصرف همزمان VIRACEPT و برخی از داروهای دیگر ممکن است منجر به تداخلات دارویی شناخته شده یا بالقوه قابل توجه شود. اطلاعات کامل نسخه را قبل و در طول درمان برای تداخلات دارویی بالقوه مشورت کنید (5.1، 7.3).
• نارسایی کبدی: در بیماران مبتلا به نارسایی متوسط یا شدید کبدی نباید استفاده شود (2.4، 5.2).
• فنیل کتونوری: پودر خوراکی حاوی 11.2 میلی گرم فنیل آلانین در هر گرم پودر است (5.3).
• دیابت شیرین/هیپرگلیسمی: شروع جدید یا تشدید دیابت شیرین و هایپرگلیسمی از قبل موجود با مهارکننده های پروتئاز گزارش شده است. در برخی موارد پس از قطع درمان، هیپرگلیسمی ادامه داشت (5.4)
• هموفیلی: افزایش خونریزی، از جمله هماتوم های خود به خودی پوست و همارتروز گزارش شده با مهارکننده های پروتئاز. در بیش از نیمی از موارد، مهارکننده های پروتئاز ادامه یافت یا دوباره معرفی شد (5.5).
• توزیع مجدد چربی: مشاهده شده با درمان ضد رتروویروسی (5.6)
• سندرم بازسازي ايمني: با درمان ترکيبي ضد رتروويروسي، از جمله VIRACEPT گزارش شده است. بیماران ممکن است یک پاسخ التهابی به عفونت‌های فرصت‌طلب ناتوان یا باقی‌مانده ایجاد کنند (5.7).

5.1 خطر عوارض جانبی جدی به دلیل تداخلات دارویی شروع VIRACEPT، یک مهارکننده CYP3A، در بیمارانی که داروهای متابولیزه شده توسط CYP3A یا شروع داروهای متابولیزه شده توسط CYP3A در بیمارانی که قبلاً VIRACEPT دریافت می‌کنند، ممکن است غلظت پلاسمایی داروهای متابولیزه شده CYP3A را افزایش دهد. شروع داروهایی که CYP3A را مهار یا القاء می کنند ممکن است به ترتیب غلظت VIRACEPT را افزایش یا کاهش دهد. این فعل و انفعالات ممکن است منجر به موارد زیر شود:

• عوارض جانبی قابل توجه بالینی که به طور بالقوه منجر به حوادث شدید، تهدید کننده زندگی یا کشنده ناشی از قرار گرفتن در معرض بیشتر داروهای همزمان می شود.
• عوارض جانبی قابل توجه بالینی ناشی از مواجهه بیشتر با VIRACEPT.
• از دست دادن اثر درمانی VIRACEPT و ایجاد مقاومت احتمالی. جدول 6 را برای مراحل پیشگیری یا مدیریت این تداخلات دارویی قابل توجه و شناخته شده، از جمله توصیه های دوز، ببینید [به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید. پتانسیل تداخلات دارویی را قبل و در طول درمان با VIRACEPT در نظر بگیرید. بررسی داروهای همزمان در طول درمان با VIRACEPT. و عوارض جانبی مرتبط با داروهای همزمان را کنترل کنید [به موارد منع مصرف (4) و تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید.

5.2 نارسایی کبدی VIRACEPT نباید در بیماران دارای نارسایی متوسط ​​یا شدید کبدی (Child-Pugh B یا C، امتیاز بیشتر یا مساوی 7) استفاده شود [دوز و نحوه تجویز (2.4) و فارماکولوژی بالینی (12.3) را ببینید).

5.3 پودر خوراکی فنیل کتونوریک Viracept حاوی فنیل آلانین، جزء آسپارتام است. هر گرم پودر VIRACEPT حاوی 11.2 میلی گرم فنیل آلانین است. فنیل آلانین می تواند برای بیماران مبتلا به فنیل کتونوری مضر باشد.

5.4 دیابت ملیتوس/هیپرگلیسمی دیابت شیرین با شروع جدید، تشدید دیابت و هایپرگلیسمی از قبل موجود در طی نظارت پس از بازاریابی در بیماران آلوده به HIV که درمان با مهارکننده پروتئاز دریافت می کنند، گزارش شده است. برخی از بیماران برای درمان این حوادث نیاز به شروع یا تنظیم دوز انسولین یا داروهای خوراکی کاهش قند خون داشتند. در برخی موارد کتواسیدوز دیابتی رخ داده است. در بیمارانی که درمان با مهارکننده پروتئاز را قطع کردند، هیپرگلیسمی در برخی موارد ادامه داشت. از آنجایی که این رویدادها به طور داوطلبانه در طول تمرین بالینی گزارش شده‌اند، نمی‌توان فراوانی را تخمین زد و یک رابطه علی بین درمان با مهارکننده پروتئاز و این رویدادها ثابت نشده است.

5.5 هموفیلی در بیماران مبتلا به هموفیلی نوع A و B تحت درمان با مهارکننده های پروتئاز گزارش هایی از افزایش خونریزی، از جمله هماتوم های خود به خودی پوست و همارتروز گزارش شده است. در برخی از بیماران فاکتور VIII اضافی داده شد. در بیش از نیمی از موارد گزارش شده، درمان با مهارکننده های پروتئاز ادامه یافت یا مجدداً معرفی شد. رابطه علت و معلولی ثابت نشده است.

5.6 توزیع مجدد چربی توزیع مجدد / تجمع چربی بدن از جمله چاقی مرکزی، بزرگ شدن چربی پشتی سرویکس ("قوز بوفالو")، تحلیل محیطی، تحلیل صورت، بزرگ شدن سینه ها و "ظاهر کوشینگوئید" در بیمارانی که درمان ضدرتروویروسی دریافت می کنند مشاهده شده است. مکانیسم و ​​پیامدهای بلندمدت این رویدادها در حال حاضر ناشناخته است. رابطه علت و معلولی ثابت نشده است.

5.7 سندرم بازسازي ايمني سندرم بازسازي ايمني در بيماراني كه با درمان تركيبي ضد رتروويروسي از جمله VIRACEPT درمان شده اند گزارش شده است. در طول مرحله اولیه درمان ترکیبی ضد رتروویروسی، بیمارانی که سیستم ایمنی آنها پاسخ می‌دهد ممکن است به عفونت‌های فرصت‌طلب ناتوان یا باقی‌مانده [مانند عفونت مایکوباکتریوم آویوم، سیتومگالوویروس، پنومونی پنوموسیستیس جیرووسی (PCP) یا سل دچار پاسخ التهابی شوند که ممکن است نیاز به ارزیابی و درمان بیشتر داشته باشد. اختلالات خودایمنی (مانند بیماری گریوز، پلی میوزیت، و سندرم گیلن باره) نیز گزارش شده است که در شرایط بازسازی سیستم ایمنی رخ می دهد. با این حال، زمان شروع متغییرتر است و می تواند چندین ماه پس از شروع درمان رخ دهد.

• مصرف همزمان VIRACEPT با سایر داروها (سوبستراهای CYP3A) می تواند غلظت این داروها را تغییر دهد و سایر داروها (مهارکننده ها و/یا القاء کننده های CYP3A یا CYP2C19) ممکن است غلظت نلفیناویر را تغییر دهند. غلظت بالقوه دارو باید قبل و در طول درمان در نظر گرفته شود (4، 7، 12.3).
• VIRACEPT باید با غذا یک ساعت بعد یا بیش از 2 ساعت قبل از دیدانوزین داده شود (7).

7.1 احتمال تأثیر VIRACEPT بر سایر داروها Nelfinavir یک مهارکننده CYP3A است. مصرف همزمان VIRACEPT و داروهایی که عمدتاً توسط CYP3A متابولیزه می‌شوند (مانند مسدودکننده‌های کانال کلسیم دی‌هیدروپیریدین، مهارکننده‌های HMG-CoA ردوکتاز، سرکوب‌کننده‌های سیستم ایمنی و مهارکننده‌های PDE5) ممکن است منجر به افزایش غلظت پلاسمایی این گونه داروها شود که می‌تواند اثرات جانبی آن را افزایش داده یا طولانی‌تر کند.

7.2 احتمال تأثیر سایر داروها بر VIRACEPT Nelfinavir توسط CYP3A و CYP2C19 متابولیزه می شود. مصرف همزمان VIRACEPT و داروهایی که CYP3A یا CYP2C19 را القا می کنند، مانند ریفامپین، ممکن است غلظت پلاسمایی نلفیناویر را کاهش داده و اثر درمانی آن را کاهش دهد. مصرف همزمان VIRACEPT و داروهایی که CYP3A یا CYP2C19 را مهار می کنند ممکن است غلظت پلاسمایی نلفیناویر را افزایش دهد.

7.3 تداخلات دارویی تثبیت شده و بالقوه قابل توجه دیگر جدول 6 تأثیر روی غلظت VIRACEPT یا داروی همزمان را در نتیجه مصرف همزمان با VIRACEPT ارائه می دهد. این توصیه‌ها بر اساس مطالعات تداخل دارویی یا تداخلات پیش‌بینی‌شده به‌دلیل میزان مورد انتظار تداخل و احتمال بروز عوارض جانبی جدی یا از دست دادن اثربخشی است. جدول 6: تداخلات دارویی ثابت شده و بالقوه مهم دیگر: تغییر در دوز یا رژیم ممکن است بر اساس مطالعات تداخل دارویی توصیه شود [کلینیک فارماکولوژی (12.3) (جدول 12 و 13) را برای میزان تداخل متمرکز کنید] طبقه: اثر همزمان بر داروی همراه با دارو عوامل ضد ویروسی: مهارکننده های ترانس کریپتاز معکوس دلاویردین ↑ نلفیناویر (Cmin ) ↓ دلاویردین غلظت نلفیناویر افزایش یافت در حالی که غلظت دلاویردین با مصرف همزمان این دو دارو کاهش یافت. دوزهای مناسب از ترکیب، با توجه به ایمنی و اثربخشی، مشخص نشده است. Nevirapine ↓ nelfinavir (C min ) غلظت نلفیناویر با تجویز همزمان با nevirapine کاهش یافت. دوز مناسب از نلفیناویر از نظر ایمنی و اثربخشی مشخص نشده است. دیدانوزین ↔ نلفیناویر هیچ تغییری در غلظت نلفیناویر هنگام مصرف همزمان با دیدانوزین مشاهده نشد. با این حال، توصیه می شود که دیدانوزین با معده خالی تجویز شود. بنابراین، دیدانوزین باید یک ساعت قبل یا دو ساعت بعد از VIRACEPT (با غذا داده شود) داده شود. عوامل ضد ویروسی HIV: مهارکننده های پروتئاز Indinavir ↑ nelfinavir ↑ indinavir غلظت هر دو indinavir و nelfinavir با تجویز همزمان این دو عامل افزایش یافت. دوزهای مناسب برای این ترکیبات، با توجه به ایمنی و اثربخشی، مشخص نشده است. ریتوناویر ↑ نلفیناویر ↔ ریتوناویر غلظت نلفیناویر هنگام مصرف همزمان با ریتوناویر افزایش یافت. دوز مناسب از نلفیناویر برای این ترکیب، با توجه به ایمنی و اثربخشی، مشخص نشده است. Saquinavir ↑ nelfinavir ↑ saquinavir غلظت ساکویناویر و نلفیناویر با مصرف همزمان دو دارو افزایش یافت. دوزهای مناسب برای این ترکیبات، با توجه به ایمنی و اثربخشی، مشخص نشده است. ضد انعقاد وارفارین وارفارین مصرف همزمان وارفارین و VIRACEPT ممکن است بر غلظت وارفارین تأثیر بگذارد. توصیه می شود که INR (نسبت نرمال شده بین المللی) در طول درمان با VIRACEPT، به ویژه هنگام شروع درمان، به دقت کنترل شود. داروهای ضد تشنج کاربامازپین فنوباربیتال فنی توئین ↓ نلفیناویر ↓ فنی توئین غلظت نلفیناویر ممکن است کاهش یابد. VIRACEPT ممکن است به دلیل کاهش غلظت پلاسمایی نلفیناویر در بیمارانی که به طور همزمان این داروها را مصرف می کنند، مؤثر نباشد. غلظت فنی توئین پلاسما/سرم باید کنترل شود. دوز فنی توئین ممکن است برای جبران غلظت فنی توئین تغییریافته نیاز به تنظیم داشته باشد. داروی ضد افسردگی ترازودون ↑ ترازودون مصرف همزمان ترازودون و VIRACEPT ممکن است غلظت ترازودون در پلاسما را افزایش دهد. عوارض جانبی تهوع، سرگیجه، افت فشار خون و سنکوپ به دنبال مصرف همزمان ترازودون و ریتوناویر مشاهده شده است. اگر ترازودون همراه با مهارکننده‌های CYP3A4 مانند VIRACEPT استفاده شود، این ترکیب باید با احتیاط مصرف شود و دوز کمتری از ترازودون در نظر گرفته شود. ضد نقرس کلشی سین ↑ کلشی سین ها به بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی یا کبدی به دلیل خطر سمیت کلشی سین نباید کلشی سین همراه با VIRACEPT تجویز شود. درمان عود نقرس - تجویز همزمان کلشی سین در بیماران تحت درمان با VIRACEPT: 0.6 میلی گرم (1 قرص) × 1 دوز، به دنبال آن 0.3 میلی گرم (نصف قرص) 1 ساعت بعد. دوز نباید زودتر از 3 روز تکرار شود. پیشگیری از عود نقرس – مصرف همزمان کلشی سین در بیماران تحت درمان با VIRACEPT: اگر رژیم اولیه کلشی سین 0.6 میلی گرم دو بار در روز بود، رژیم باید به 0.3 میلی گرم یک بار در روز تنظیم شود. اگر رژیم اولیه کلشیسین 0.6 میلی گرم یک بار در روز بود، رژیم باید به 0.3 میلی گرم یک روز در میان تنظیم شود. درمان تب مدیترانه ای خانوادگی (FMF) – مصرف همزمان کلشی سین در بیمارانی که VIRACEPT مصرف می کنند: حداکثر دوز روزانه 0.6 میلی گرم (ممکن است 0.3 میلی گرم دو بار در روز تجویز شود). آنتی مایکوباکتریال ریفابوتین ↑ ریفابوتین ↓ نلفیناویر (750 میلی گرم TID) ↔ نلفیناویر (1250 میلی گرم در روز) توصیه می شود که دوز ریفابوتین در هنگام تجویز با VIRACEPT به نصف دوز معمول کاهش یابد. 1250 میلی گرم BID دوز ترجیحی VIRACEPT در صورت مصرف همزمان با ریفابوتین است. آنتاگونیست گیرنده اندوتلین Bosentan ↑ bosentan غلظت بوزنتان ممکن است در صورت مصرف همزمان با VIRACEPT افزایش یابد. مصرف همزمان بوزنتان در بیمارانی که VIRACEPT دریافت می کنند یا تجویز همزمان VIRACEPT در بیمارانی که بوزنتان دریافت می کنند: بر اساس تحمل فردی بوسنتان را با 62.5 میلی گرم یک بار در روز یا یک روز در میان شروع کنید یا آن را تنظیم کنید. مهارکننده های HMG-CoA ردوکتاز آتورواستاتین روزوواستاتین ↑ آتورواستاتین ↑ روزوواستاتین دوز آتورواستاتین را با دقت تنظیم کنید و از کمترین دوز لازم استفاده کنید. از آتورواستاتین 40 میلی گرم در روز تجاوز نکنید. سرکوب کننده های ایمنی سیکلوسپورین تاکرولیموس سیرولیموس ↑ سرکوب کننده های ایمنی ↑ نلفیناویر غلظت این سرکوب کننده های ایمنی و نلفیناویر ممکن است با مصرف همزمان این عوامل با نلفیناویر افزایش یابد. آگونیست بتا استنشاقی سالمترول ↑ سالمترول تجویز همزمان سالمترول با VIRACEPT توصیه نمی شود. این ترکیب ممکن است منجر به افزایش خطر عوارض جانبی قلبی عروقی مرتبط با سالمترول، از جمله طولانی شدن QT، تپش قلب و تاکی کاردی سینوسی شود. استروئید استنشاقی/ بینی فلوتیکازون ↑ فلوتیکازون مصرف همزمان فلوتیکاسون پروپیونات و VIRACEPT ممکن است غلظت پلاسمایی فلوتیکازون پروپیونات را افزایش دهد. با احتیاط استفاده کنید. جایگزین های فلوتیکازون پروپیونات را در نظر بگیرید، به ویژه برای استفاده طولانی مدت. آنتی بیوتیک ماکرولید آزیترومایسین ↑ آزیترومایسین تنظیم دوز آزیترومایسین توصیه نمی شود، اما نظارت دقیق برای عوارض جانبی شناخته شده مانند ناهنجاری های آنزیم های کبدی و اختلالات شنوایی ضروری است. متادون ↓ متادون ضد درد غلظت متادون با مصرف همزمان با VIRACEPT کاهش یافت. در صورت مصرف همزمان با VIRACEPT ممکن است دوز متادون افزایش یابد. داروهای ضد بارداری هورمونی اتینیل استرادیول نورتیندرون ↓ اتینیل استرادیول ↓ نورتیندرون غلظت اتینیل استرادیول و نورتیندرون هنگام تجویز همزمان با VIRACEPT کاهش یافت. هنگامی که داروهای ضد بارداری خوراکی حاوی اتینیل استرادیول یا نورتیندرون و VIRACEPT تجویز می شوند، باید از اقدامات ضد بارداری جایگزین یا اضافی استفاده شود. مهارکننده های PDE5 Sildenafil Vardenafil Tadalafil ↑ PDE5 Inhibitors استفاده همزمان از مهارکننده های PDE5 و VIRACEPT باید با احتیاط انجام شود. ممکن است منجر به افزایش عوارض جانبی مرتبط با مهارکننده PDE5، از جمله افت فشار خون، سنکوپ، اختلالات بینایی و پریاپیسم شود. استفاده از مهارکننده های PDE5 برای فشار خون شریانی ریوی (PAH):

• استفاده از سیلدنافیل (REVATIO) در صورت استفاده برای درمان فشار خون شریانی ریوی (PAH) منع مصرف دارد [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید].
• تنظیم دوز زیر برای استفاده از تادالافیل (ADCIRCA™) با VIRACEPT توصیه می شود: تجویز همزمان ADCIRCA در بیماران تحت VIRACEPT یا تجویز همزمان VIRACEPT در بیماران تحت ADCIRCA: از ADCIRCA شروع کنید یا آن را به 20 میلی گرم یک بار در روز تنظیم کنید. بر اساس تحمل فردی، به 40 میلی گرم یک بار در روز افزایش دهید. استفاده از مهارکننده های PDE5 برای اختلال نعوظ: سیلدنافیل در یک دوز واحد که بیش از 25 میلی گرم در 48 ساعت نیست، واردنافیل با دوز منفرد بیش از 2.5 میلی گرم در 24 ساعت، یا تادالافیل با دوز تک دوز بیش از 10 میلی گرم در 72 ساعت توصیه می شود. با افزایش نظارت برای عوارض جانبی استفاده کنید. مهارکننده های پمپ پروتون امپرازول ↓ نلفیناویر امپرازول غلظت پلاسمایی نلفیناویر را کاهش می دهد. استفاده همزمان از مهارکننده های پمپ پروتون و VIRACEPT ممکن است منجر به از دست دادن پاسخ ویروسی و ایجاد مقاومت شود. داروهای ضد روان پریشی کوتیاپین ↑ کوتیاپین شروع VIRACEPT در بیمارانی که کوتیاپین مصرف می کنند: برای جلوگیری از افزایش مواجهه با داروی کوتیاپین، درمان ضد رتروویروسی جایگزین را در نظر بگیرید. در صورت لزوم، دوز کوتیاپین را به 1/6 دوز فعلی کاهش دهید و عوارض جانبی مرتبط با کوتیاپین را کنترل کنید. برای توصیه های مربوط به نظارت بر واکنش های جانبی به اطلاعات مربوط به تجویز کوتیاپین مراجعه کنید. شروع کوتیاپین در بیمارانی که VIRACEPT مصرف می کنند: برای دوز اولیه و تیتراسیون کوتیاپین به اطلاعات تجویز کوتیاپین مراجعه کنید.

از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند.

• شایع ترین عوارض جانبی (≥2%) با شدت متوسط ​​یا شدید در بزرگسالان و نوجوانان (13 سال و بالاتر) اسهال، تهوع، بثورات پوستی و نفخ است (6.1)
• شایع ترین عوارض جانبی در بیماران اطفال (2 تا کمتر از 13 سال) اسهال، لکوپنی/نوتروپنی، بثورات پوستی، بی اشتهایی و درد شکمی است. (6.2) برای گزارش واکنش های نامطلوب مشکوک، با Pfizer Inc با شماره 1-800-438-1985 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 تجربه کارآزمایی های بالینی: بزرگسالان و نوجوانان (13 سال و بالاتر) ایمنی VIRACEPT در بیش از 5000 بیمار که دارو را به تنهایی یا همراه با آنالوگ های نوکلئوزیدی دریافت کرده بودند، مورد مطالعه قرار گرفت. اکثر عوارض جانبی با شدت خفیف بودند. شایع ترین عارضه جانبی گزارش شده در بین بیماران دریافت کننده VIRACEPT اسهال بود که عموماً با شدت خفیف تا متوسط ​​بود. تجارب نامطلوب بالینی مرتبط با دارو با شدت متوسط ​​یا شدید در 2% ≥ از بیماران تحت درمان با VIRACEPT همراه با d4T و 3TC (مطالعه 542) تا 48 هفته، یا با ZDV به علاوه 3TC (مطالعه 511) تا 24 هفته در Table ارائه شده است. جدول 4: درصد بیماران با درمان اورژانسی شامل آن دسته از عوارض جانبی است که حداقل احتمالاً یا به طور قطع مربوط به داروی مورد مطالعه یا رابطه ناشناخته است و شرایط همزمان HIV را مستثنی می‌کند. ZDV/3TC (n=101) 500 میلی گرم TID VIRACEPT + ZDV/3TC (n=97) 750 میلی گرم TID VIRACEPT + ZDV/3TC (100=n) 1250 میلی گرم BID VIRACEPT + d4T/3TC (n=344) 750 میلی گرم TID VIRACEPT + d4T/3TC (n=210% Digestive System2%rhe) 20% 15% تهوع 4% 3% 7% 3% 3% نفخ 0 5% 2% 1% 1% بثورات پوستی/ضمائم 1% 1% 3% 2% 1% عوارض جانبی در کمتر از 2% از بیماران دریافت کننده VIRACEPT در تمام مراحل 2 و 3 در نظر گرفته شده است. کمترین ارتباط احتمالی یا ناشناخته با درمان و با حداقل شدت متوسط ​​در زیر ذکر شده است. بدن به طور کلی: درد شکم، آسیب تصادفی، واکنش آلرژیک، آستنی، کمردرد، تب، سردرد، ضعف، درد، و توزیع مجدد/انباشته شدن چربی بدن [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.7) مراجعه کنید]. دستگاه گوارش: بی اشتهایی، سوء هاضمه، درد اپی گاستر، خونریزی گوارشی، هپاتیت، زخم دهان، پانکراتیت و استفراغ. سیستم همیک/لنفاوی: کم خونی، لکوپنی و ترومبوسیتوپنی. سیستم متابولیک/تغذیه ای: افزایش آلکالین فسفاتاز، آمیلاز، کراتین فسفوکیناز، لاکتیک دهیدروژناز، SGOT، SGPT و گاما گلوتامیل ترانس پپتیداز. هیپرلیپیمی، هیپراوریسمی، هیپرگلیسمی، هیپوگلیسمی، کم آبی بدن و تست های عملکرد کبد غیر طبیعی است. سیستم اسکلتی عضلانی: آرترالژی، آرتریت، گرفتگی عضلات، میالژی، میاستنی و میوپاتی. سیستم عصبی: اضطراب، افسردگی، سرگیجه، ناتوانی عاطفی، هیپرکینزی، بی خوابی، میگرن، پارستزی، تشنج، اختلال خواب، خواب آلودگی و افکار خودکشی. سیستم تنفسی: تنگی نفس، فارنژیت، رینیت و سینوزیت. پوست / ضمائم: درماتیت، فولیکولیت، درماتیت قارچی، بثورات ماکولوپاپولار، خارش، تعریق، و کهیر. حواس خاص: عارضه حاد و اختلال چشم. دستگاه ادراری تناسلی: سنگ کلیه، اختلال عملکرد جنسی و ناهنجاری ادرار. ناهنجاری های آزمایشگاهی درصد بیماران با ناهنجاری های آزمایشگاهی مشخص در مطالعات 542 و 511 در جدول 5 ارائه شده است. ناهنجاری های آزمایشگاهی مشخص شده به عنوان یک ناهنجاری درجه 3 یا 4 در یک بیمار با مقدار پایه طبیعی یا یک ناهنجاری درجه 4 در یک بیمار با ناهنجاری درجه یک در پایه تعریف می شود. جدول 5: درصد بیماران بر اساس گروه درمانی با ناهنجاری های آزمایشگاهی مشخص ناهنجاری های آزمایشگاهی مشخص به عنوان تغییر از درجه 0 در ابتدا به حداقل درجه 3 یا از درجه 1 به درجه 4 در > 2٪ از بیماران مطالعه 511 542 دارونما + ZDV/31TC + n=1TC تعریف می شود. ZDV/3TC (n=97) 750 میلی گرم TID VIRACEPT + ZDV/3TC (100=n) 1250 میلی گرم BID VIRACEPT + d4T/3TC (n=344) 750 میلی گرم TID VIRACEPT + d4T/3TC (n=210) هماتولوژی هموگلوبین 6% 3% 2% 0 0 نوتروفیل ها 4% 3% 5% 2% 1% لنفوسیت ها 1% 6% 1% 1% 0 شیمی ALT (SGPT) 6% AST2% 1% 1% 0 2% 1% کراتین کیناز 7% 2% 2% NA NA 6.2 تجربه کارآزمایی های بالینی: اطفال (2 تا کمتر از 13 سال) VIRACEPT بر روی تقریباً 400 بیمار کودک در آزمایشات بالینی از بدو تولد تا 13 سالگی مورد مطالعه قرار گرفته است. نمایه عوارض جانبی مشاهده شده در طول کارآزمایی های بالینی کودکان مشابه بزرگسالان بود. شایع ترین عوارض جانبی مرتبط با دارو و درمان اضطراری گزارش شده در مطالعات اطفال عبارتند از: اسهال، لکوپنی/نوتروپنی، بثورات پوستی، بی اشتهایی و درد شکمی. اسهال، صرف نظر از ارتباط اختصاص داده شده به داروی مورد مطالعه، در 39% تا 47% از بیماران کودکان دریافت کننده VIRACEPT در 2 کارآزمایی درمانی بزرگتر گزارش شد. لکوپنی/نوتروپنی ناهنجاری آزمایشگاهی بود که بیشتر به عنوان یک رویداد مهم در مطالعات اطفال گزارش شد.

6.3 تجارب پس از بازاریابی عوارض جانبی زیر در طول استفاده پس از تایید VIRACEPT شناسایی شده است. از آنجایی که این واکنش ها به طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می شوند، همیشه نمی توان به طور قابل اعتماد فراوانی آنها را تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد. بدن به عنوان یک کل: واکنش های حساسیت مفرط (شامل برونکواسپاسم، بثورات متوسط ​​تا شدید، تب و ادم). سیستم قلبی عروقی: طولانی شدن QTc، torsades de pointes. دستگاه گوارش: یرقان. سیستم متابولیک/تغذیه ای: بیلی روبینمی، اسیدوز متابولیک.

• در دوران بارداری در صورتی که فواید بالقوه خطر احتمالی برای جنین را توجیه کند، استفاده شود (8.1)
• شیردهی: به بیماران آلوده به HIV باید آموزش داده شود که به دلیل احتمال انتقال HIV از شیر مادر خودداری کنند (8.2).

8.1 ثبت قرار گرفتن در معرض حاملگی یک دفتر ثبت تماس حاملگی وجود دارد که نتایج حاملگی را در زنانی که در دوران بارداری در معرض VIRACEPT قرار گرفته اند را بررسی می کند. ارائه دهندگان مراقبت های بهداشتی تشویق می شوند بیماران را با تماس با ثبت نام حاملگی ضد رتروویروسی (APR) به شماره 1-800-258-4263 ثبت نام کنند. خلاصه خطر گزارش های منتشر شده از عوارض جانبی کبدی از افزایش آنزیم های کبدی تا نارسایی کبدی در بیماران باردار در معرض نلفیناویر گزارش شده است (به ملاحظات بالینی مراجعه کنید). با توجه به نمایه کلی عوارض جانبی VIRACEPT، از جمله عوارض جانبی کبدی، و گزارش های ادبیات کاهش مواجهه در سه ماهه دوم و سوم بارداری، داروهای ضد رتروویروسی جایگزین را در دوران بارداری در نظر بگیرید. داده‌های موجود از APR حاکی از افزایش معنی‌دار آماری در خطرات کلی نقایص مادرزادی با قرار گرفتن در معرض سه ماهه اول با نلفیناویر (3.9%) در مقایسه با نرخ پس‌زمینه 2.7% در یک جمعیت مرجع ایالات متحده (برنامه نقایص مادرزادی متروپولیتن آتلانتا [MACDP]) است، اما خطر ابتلا به بیماری در 4.% دیگر مشابه با پس‌زمینه است. جمعیت مرجع (رجیستری نقص تولد تگزاس [TBDR]). هیچ الگوی نقص توسط APR شناسایی نشد. ارتباط بالینی این یافته آماری نامشخص است (به داده ها مراجعه کنید). خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت های مشخص شده ناشناخته است. در ایالات متحده جمعیت عمومی، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. در مطالعات تولیدمثلی حیوانی، هنگامی که نلفیناویر به صورت خوراکی در موش‌های باردار و خرگوش در طول اندام‌زایی در مواجهه‌های سیستمیک مشابه یا کمتر از قرار گرفتن در معرض انسان (بر اساس AUC) با حداکثر دوز توصیه‌شده برای انسان (MRHD) به‌ترتیب تجویز شد، هیچ اثری بر رشد جنین و جنین مشاهده نشد (به داده‌ها مراجعه کنید). ملاحظات بالینی عوارض جانبی مادر گزارش هایی از عوارض جانبی کبدی از افزایش آنزیم های کبدی تا نارسایی کبدی در بیماران باردار دریافت کننده نلفیناویر به عنوان بخشی از درمان ترکیبی عفونت HIV-1 گزارش شده است. داروهای ضد رتروویروسی جایگزین را در دوران بارداری در نظر بگیرید. اگر VIRACEPT در دوران بارداری استفاده شود، نظارت بالینی توصیه می شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) و استفاده در جمعیت های خاص (8.6) مراجعه کنید]. داده‌های انسانی بر اساس گزارش‌های آینده نگر به APR از بیش از 1200 تولد زنده پس از سه ماهه اول و بیش از 2700 تولد زنده پس از قرار گرفتن در معرض رژیم‌های حاوی نلفیناویر در سه ماهه دوم و سوم، افزایشی در نرخ کلی نقایص مادرزادی اصلی (n=47) با نلفیناویر در مقایسه با میزان نقص پس‌زمینه U.2.S مشاهده شد. جمعیت مرجع MACDP شیوع نقایص مادرزادی در نوزادان زنده 3.9٪ (95٪ فاصله اطمینان: 2.9٪ تا 5.1٪) با قرار گرفتن در معرض سه ماهه اول با رژیم های حاوی نلفیناویر و 3.1٪ (95٪ فاصله اطمینان: 2.5٪ تا 3.9٪) با قرار گرفتن در معرض سه ماهه دوم / سوم با رژیم حاوی nelfinavir بود. نرخ رژیم های حاوی نلفیناویر بیشتر از نرخ کلی نقص در MACDP (2.7%) اما کمتر از نرخ نقص در TBDR (4.2%) است. محدودیت های روش شناختی APR شامل استفاده از MACDP به عنوان گروه مقایسه کننده خارجی است. محدودیت‌های استفاده از مقایسه‌کننده خارجی شامل تفاوت در روش‌شناسی و جمعیت‌ها، و همچنین مخدوش‌کننده بودن به دلیل بیماری زمینه‌ای است. این محدودیت ها از مقایسه دقیق نتایج جلوگیری می کند. جمعیت MACDP خاص بیماری نیست، زنان و نوزادان را از یک منطقه جغرافیایی محدود ارزیابی می‌کند، و پیامدهای تولدهایی را که در کمتر از هفته ۲۰ بارداری رخ داده‌اند، در بر نمی‌گیرد. داده های حیوانی Nelfinavir به صورت خوراکی به موش ها و خرگوش های باردار در طول اندام زایی، از روز 6 تا 17 بارداری (موش) و 7 تا 20 (خرگوش) تجویز شد. هنگامی که نلفیناویر به موش های باردار در معرض قرار گرفتن در معرض سیستمیک (AUC) مشابه قرار گرفتن در معرض انسان قرار گرفت، هیچ اثری بر رشد جنین یا سمیت مادری مشاهده نشد. تجویز نلفیناویر به خرگوش‌های باردار تا زمانی که کاهش جزئی در وزن بدن مادر مشاهده شد، هیچ اثری بر رشد جنین نداشت. با این حال، حتی در بالاترین دوز ارزیابی شده، قرار گرفتن در معرض سیستمیک در خرگوش به طور قابل توجهی کمتر از قرار گرفتن در معرض انسان بود. مطالعات بیشتر روی موش‌ها نشان داد که قرار گرفتن در معرض نلفیناویر در ماده‌ها از اواسط بارداری تا شیردهی (روز 6 بارداری تا روز 20 شیردهی) تأثیری بر بقا، رشد و نمو فرزندان ندارد. عملکرد تولید مثلی بعدی این فرزندان نیز تحت تأثیر قرار گرفتن مادر در معرض نلفیناویر قرار نگرفت.

8.2 خلاصه خطر شیردهی مراکز کنترل و پیشگیری از بیماری توصیه می کنند که بیماران مبتلا به HIV-1 در ایالات متحده به نوزادان خود شیر ندهند تا از انتقال احتمالی عفونت HIV-1 جلوگیری کنند. بر اساس داده های محدود منتشر شده، نلفیناویر در سطوح پایین در شیر انسان وجود دارد و عوارض جانبی در نوزادانی که در معرض نلفیناویر قرار گرفته اند گزارش شده است. به دلیل پتانسیل (1) انتقال HIV-1 (در نوزادان HIV منفی)، (2) ایجاد مقاومت ویروسی (در نوزادان HIV مثبت)، و (3) احتمال بروز عوارض جانبی جدی در نوزادانی که از شیر مادر تغذیه می کنند مشابه آنهایی که در بزرگسالان مشاهده می شود، به مادران دستور دهید در صورت دریافت VIRACEPT از شیردهی خودداری کنند.

8.3 زنان و مردان بالقوه پیشگیری از بارداری استفاده از VIRACEPT ممکن است اثربخشی داروهای ضد بارداری خوراکی مبتنی بر استروژن را کاهش دهد. به بیماران توصیه کنید در صورت تجویز همزمان ضدبارداری های خوراکی حاوی اتینیل استرادیول یا نورتیندرون و VIRACEPT از روش های پیشگیری از بارداری جایگزین یا اضافی استفاده کنند [به تداخلات دارویی (7.3) مراجعه کنید].

8.4 استفاده در کودکان ایمنی، تحمل، مشخصات فارماکوکینتیک و کارآیی VIRACEPT در بیماران کودکان مبتلا به HIV از سن 2 تا 13 سال در کارآزمایی‌های بالینی چند مرکزی، مطالعه 556 و PACTG 337 مورد ارزیابی قرار گرفت. در بیماران کمتر از 2 سال، VIRACEPT در دوزهای مورد مطالعه بی‌خطر بود، اما دوز مؤثر قابل اطمینانی را نمی‌توان تعیین کرد [به دوز و نحوه تجویز (2.2)، عوارض جانبی (6.2) و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید. مشخصات فارماکوکینتیک، ایمنی و فعالیت ضد ویروسی VIRACEPT در بیماران نوجوان 13 سال و بالاتر توسط داده‌های کارآزمایی‌های بالینی بزرگسالان که در برخی کارآزمایی‌ها امکان ثبت نام افراد 13 سال و بالاتر را فراهم می‌کرد، پشتیبانی می‌شود. بنابراین، داده‌های مربوط به نوجوانان و بزرگسالان به صورت جمعی تجزیه و تحلیل شدند [به واکنش‌های نامطلوب (6.1) مراجعه کنید].

8.5 استفاده در سالمندان مطالعات بالینی VIRACEPT شامل تعداد کافی از افراد 65 ساله و بالاتر برای تعیین اینکه آیا آنها متفاوت از افراد جوانتر پاسخ می دهند یا خیر، را شامل نشد.

8.6 نارسایی کبدی VIRACEPT نباید در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی متوسط ​​یا شدید (Child-Pugh B یا C، امتیاز بیشتر یا مساوی 7) استفاده شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید. هیچ تنظیم دوز VIRACEPT برای بیماران با نارسایی خفیف کبدی لازم نیست (چایلد-پوگ A، امتیاز 5-6).

8.7 نارسایی کلیوی ایمنی و کارایی VIRACEPT در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی ثابت نشده است.

12.1 مکانیسم اثر Nelfinavir یک مهارکننده پروتئاز HIV-1 است [به میکروبیولوژی (12.4) مراجعه کنید].

12.2 اثرات فارماکودینامیک بر الکتروکاردیوگرام اثر Viracept با دوز توصیه شده 1250 میلی گرم دو بار در روز بر فاصله QTcF تجویز شده با یک وعده غذایی کم چرب (20٪ چربی) در یک مطالعه تصادفی، دارونما و فعال (موکسی فلوکساسین 400 میلی گرم یک بار در روز) در 6 مطالعه متقاطع سالم مورد بررسی قرار گرفت. حداکثر میانگین زمان منطبق (95٪ کران اطمینان بالا) در فاصله QTcF از دارونما پس از اصلاح پایه، زیر 10 میلی ثانیه بود، که آستانه نگرانی بالینی است. این یافته زمانی که یک دوز فرادرمانی منفرد از Viracept 3125 mg به دنبال تجویز 3 روزه Viracept 1250 mg دو بار در روز تجویز شد، تغییری نکرد. قرار گرفتن در معرض 3125 میلی گرم 1.4 برابر 1250 میلی گرم بود. دوز 3125 میلی‌گرم در این مطالعه، در بیمارانی که یک وعده غذایی پرچرب (50 درصد چربی) یا با مصرف همزمان داروهایی که می‌توانند قرار گرفتن در معرض نلفیناویر را افزایش می‌دهند، مواجهه پیش‌بینی‌شده را به دست نیاوردند [به فارماکوکینتیک (12.3) مراجعه کنید]. هیچ آزمودنی در هیچ گروهی افزایشی در QTcF ≥60 میلی ثانیه نسبت به سطح پایه نداشت. هیچ آزمودنی فاصله ای بیش از آستانه بالقوه مرتبط بالینی 500 میلی ثانیه را تجربه نکرد.

12.3 فارماکوکینتیک خواص فارماکوکینتیک نلفیناویر در داوطلبان سالم و بیماران مبتلا به HIV ارزیابی شد. تفاوت قابل توجهی بین دو گروه مشاهده نشد. پارامترهای فارماکوکینتیک جذب نلفیناویر (ناحیه زیر منحنی غلظت-زمان پلاسما در طی یک دوره 24 ساعته در حالت پایدار [AUC 24]، حداکثر غلظت پلاسمایی [Cmax]، غلظت‌های پایین صبح و عصر [C trough]) از یک مطالعه فارماکوکینتیک با 12 میلی‌گرم مثبت در بیماران مبتلا به اچ‌آی‌وی مثبت در 100 میلی‌گرم پس از 50 مطالعه انجام شده در حالت پایدار. قرص 250 میلی گرم) دو بار در روز (BID) به مدت 28 روز (10 بیمار) و 750 میلی گرم (سه قرص 250 میلی گرم) سه بار در روز (TID) به مدت 28 روز (11 بیمار) در جدول 7 خلاصه شده است. جدول 7: خلاصه ای از یک مطالعه فارماکوکینتیک در بیماران HIV مثبت با دوزهای متعدد 1250 میلی گرم (پنج قرص 250 میلی گرم) دو بار به مدت 28 روز و 750 میلی گرم (سه قرص 250 میلی گرم) TID برای 28 روز رژیم AUC 24 mg∙ mg/htrough C داده های بعدازظهر یا عصرانه mg/L میانگین ± SD 1250 mg BID 52.8±15.7 4.0±0.8 2.2±1.3 0.7±0.4 750 mg TID 43.6±17.8 3.0±1.6 1.4±0.6 0.6 1.0 تفاوت بین صبح و بعدازظهر یا عصر، غلظت‌های پایین‌تر برای رژیم‌های TID و BID در داوطلبان سالمی که دقیقاً در فواصل زمانی 8 یا 12 ساعته دوز مصرف می‌کردند، مشاهده شد. در داوطلبان سالمی که یک دوز 1250 میلی گرمی دریافت می کردند، قرص 625 میلی گرمی معادل بیولوژیکی فرمول قرص 250 میلی گرمی نبود. در شرایط ناشتا (27=n)، AUC و Cmax به ترتیب 34% و 24% برای قرص های 625 میلی گرمی بالاتر بود. در یک ارزیابی فراهمی زیستی نسبی تحت شرایط تغذیه (n=28)، AUC برای قرص 625 میلی گرمی 24 درصد بالاتر بود. C max برای هر دو فرمول قابل مقایسه بود. در افراد آلوده به HIV-1 (N = 21) که دوزهای متعدد 1250 میلی گرم در روز را تحت شرایط تغذیه دریافت کردند، فرمول 625 میلی گرم بر اساس شباهت در مواجهه با حالت پایدار (Cmax و AUC) معادل زیستی با فرمول 250 میلی گرم بود. جدول 8 خلاصه ای از پارامترهای فارماکوکینتیک حالت پایدار (میانگین ± انحراف معیار) نلفیناویر را پس از تجویز دوزهای متعدد 1250 میلی گرم در روز (قرص 2 × 625 میلی گرم) به بیماران آلوده به HIV (N=21) به مدت 14 روز نشان می دهد. جدول 8: خلاصه ای از پارامترهای فارماکوکینتیک حالت پایدار (میانگین ± انحراف معیار) نلفیناویر پس از تجویز دوز چندگانه 1250 میلی گرم در روز (2 × 625 میلی گرم قرص) به بیماران آلوده به HIV (N=21) به مدت 14 روز. رژیم AUC 12 mg∙h/L C max mg/L C min mg/L AUC 12 : حالت پایدار AUC C max : حداکثر غلظت پلاسما در حالت پایدار Cmin : حداقل غلظت پلاسما در حالت پایدار 1250 میلی گرم BID 35.3 (16.4) 4.7 (1.9) 1.5 (1.0) در داوطلبان سالمی که یک دوز 750 میلی گرمی را تحت شرایط تغذیه دریافت می کردند، غلظت نلفیناویر پس از تجویز قرص 250 میلی گرمی و پودر خوراکی مشابه بود. اثر غذا بر جذب خوراکی غذا باعث افزایش قرار گرفتن در معرض نلفیناویر و کاهش تنوع فارماکوکینتیکی نلفیناویر نسبت به حالت ناشتا می شود. در یک مطالعه، داوطلبان سالم یک دوز 1250 میلی گرمی از قرص 250 میلی گرمی VIRACEPT (5 قرص) را تحت شرایط ناشتا یا تغذیه (سه وعده غذایی مختلف) دریافت کردند. در مطالعه دوم، داوطلبان سالم دوزهای تک دوز 1250 میلی گرم VIRACEPT (قرص 5 × 250 میلی گرم) را تحت شرایط ناشتا یا تغذیه (دو وعده غذایی حاوی چربی متفاوت) دریافت کردند. نتایج حاصل از این دو مطالعه به ترتیب در جدول 9 و جدول 10 خلاصه شده است. جدول 9: افزایش AUC، C max و T max برای Nelfinavir در دولت فدرال رزرو نسبت به حالت ناشتا به دنبال 1250 میلی گرم VIRACEPT (قرص 5 × 250 میلی گرم) تعداد Kcal % چربی تعداد آزمودنی ها افزایش AUC برابر افزایش C max برابر افزایش T max (ساعت 0.20 = 20.20. 500 20 n=22 3.1 2.3 2.00 1000 50 n=23 5.2 3.3 2.00 جدول 10: افزایش AUC، C max و T max نلفیناویر در وضعیت کم چرب تغذیه شده (20%) در مقابل پرچرب (50%) وضعیت نسبت به حالت ناشتا پس از 1250 میلی گرم VIRACEPT (قرص 5 × 250 میلی گرم) تعداد Kcal % چربی تعداد آزمودنی ها افزایش AUC برابر افزایش AUC برابر افزایش T5 برابر افزایش C max در 2xhrase 3.1 2.5 1.8 500 50 n=22 5.1 3.8 2.1 قرار گرفتن در معرض نلفیناویر را می توان با افزایش کالری یا محتوای چربی در وعده های غذایی مصرف شده با VIRACEPT. مطالعه اثر غذا با قرص 625 میلی گرمی انجام نشده است. با این حال، بر اساس یک مقایسه مطالعات متقابل (26 نفر تغذیه شده در مقابل 26 نفر ناشتا) پس از تجویز تک دوز نلفیناویر 1250 میلی گرمی، به نظر می رسد میزان تأثیر غذا برای قرص 625 میلی گرمی نلفیناویر با قرص های 250 میلی گرمی قابل مقایسه باشد. VIRACEPT باید همراه با غذا مصرف شود. توزیع حجم ظاهری توزیع پس از تجویز خوراکی نلفیناویر 7-2 ​​لیتر بر کیلوگرم بود. نلفیناویر در سرم به طور گسترده ای به پروتئین متصل می شود (بیش از 98٪). متابولیسم نلفیناویر بدون تغییر 82 تا 86 درصد از کل رادیواکتیویته پلاسما را پس از یک دوز خوراکی 750 میلی گرمی 14 سی-نلفیناویر تشکیل می دهد. در شرایط آزمایشگاهی، چندین آنزیم سیتوکروم P-450 از جمله CYP3A و CYP2C19 مسئول متابولیسم نلفیناویر هستند. یک متابولیت اصلی و چند متابولیت اکسیداتیو فرعی در پلاسما یافت شد. متابولیت اصلی اکسیداتیو دارای فعالیت ضد ویروسی در شرایط آزمایشگاهی قابل مقایسه با داروی اصلی است. دفع نیمه عمر نهایی در پلاسما معمولاً 5/3 تا 5 ساعت بود. اکثر (87٪) دوز خوراکی 750 میلی گرم حاوی 14 C-نلفیناویر در مدفوع بازیابی شد. رادیواکتیویته مدفوع شامل متابولیت های اکسیداتیو متعدد (78٪) و نلفیناویر بدون تغییر (22٪) بود. تنها 1 تا 2 درصد از دوز در ادرار بازیابی شد که نلفیناویر بدون تغییر جزء اصلی آن بود. جمعیت های خاص نارسایی کبدی فارماکوکینتیک حالت پایدار نلفیناویر (1250 میلی گرم در روز به مدت 2 هفته) در افراد سرم منفی با اختلال خفیف (کلاس Child-Pugh A؛ n=6) یا متوسط ​​(Child-Pugh کلاس B؛ n=6) مورد مطالعه قرار گرفت. در مقایسه با افراد با عملکرد طبیعی کبد، Cmax و AUC نلفیناویر در افراد با نارسایی خفیف کبدی تفاوت معنی داری نداشت، اما در افراد با نارسایی متوسط ​​کبدی به ترتیب 22% و 62% افزایش یافت. فارماکوکینتیک حالت پایدار نلفیناویر در افراد سرم منفی با نارسایی شدید کبدی مطالعه نشده است. فارماکوکینتیک حالت پایدار نلفیناویر در بیماران HIV مثبت با هر درجه ای از نارسایی کبدی مورد مطالعه قرار نگرفته است. نارسایی کلیوی فارماکوکینتیک نلفیناویر در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی مطالعه نشده است. جنسیت و نژاد تفاوت فارماکوکینتیک قابل توجهی بین زن و مرد مشاهده نشده است. تفاوت فارماکوکینتیک به دلیل نژاد ارزیابی نشده است. اطفال فارماکوکینتیک نلفیناویر در 5 مطالعه بر روی بیماران اطفال از بدو تولد تا 13 سالگی که VIRACEPT را سه بار یا دو بار در روز دریافت کرده اند، بررسی شده است. رژیم های دوز و مقادیر AUC 24 مرتبط در جدول 11 خلاصه شده است. جدول 11: خلاصه AUC 24 حالت پایدار نلفیناویر در مطالعات اطفال مقادیر پایین C در جدول ارائه نشده است زیرا برای همه مطالعات در دسترس نیست شماره پروتکل رژیم دوز پروتکل دوز مشخص شده (محدوده دوز واقعی) N N: تعداد افراد با نتایج فارماکوکینتیک قابل ارزیابی سن AUC 24 (mg∙hr/L) میانگین حسابی ± SD AG1343-524 20 (19-28) mg/kg TID 14 2-13 سال 56.1±29.8 PACTG5-748-ID 3-11 سال 101.8±56.1 PENTA 7 40 (34-43) mg/kg TID 4 2-9 ماه 33.8±8.9 PENTA 7 75 (55-83) mg/kg BID 12 2-9 ماه 37.2±19.2 PACT4-19.2 ± PACT40 10 6 هفته 44.1±27.4 1 هفته 45.8±32.1 فارماکوکینتیک داده ها همچنین برای 86 بیمار (سن 2 تا 12 سال) که VIRACEPT 25-35 mg/kg TID در مطالعه AG1343-556 دریافت کردند، در دسترس است. داده های فارماکوکینتیک از مطالعه AG1343-556 نسبت به داده های سایر مطالعات انجام شده در جمعیت کودکان متغیرتر بود. فاصله اطمینان 95% برای AUC 24 9 تا 121 میلی گرم در ساعت در لیتر بود. به طور کلی، استفاده از VIRACEPT در جمعیت کودکان با قرار گرفتن در معرض دارو بسیار متغیر مرتبط است. تنوع زیاد ممکن است به دلیل مصرف ناهماهنگ غذا در بیماران اطفال باشد [دوز و نحوه تجویز (2.2) را ببینید]. بیماران سالمند فارماکوکینتیک نلفیناویر در بیماران بالای 65 سال مطالعه نشده است. تداخلات دارویی CYP3A و CYP2C19 به نظر می رسد آنزیم های غالبی هستند که نلفیناویر را در انسان متابولیزه می کنند. توانایی بالقوه نلفیناویر برای مهار آنزیم های اصلی سیتوکروم P450 انسانی (CYP3A، CYP2C19، CYP2D6، CYP2C9، CYP1A2 و CYP2E1) در شرایط آزمایشگاهی بررسی شده است. فقط CYP3A در غلظت هایی در محدوده درمانی مهار شد. مطالعات تداخل دارویی خاص با نلفیناویر و تعدادی از داروها انجام شد. جدول 12 اثرات نلفیناویر را بر میانگین هندسی AUC، C max و Cmin داروهای تجویز شده خلاصه می کند. جدول 13 اثرات داروهای تجویز شده همزمان را بر میانگین هندسی AUC، C max و Cmin نلفیناویر نشان می دهد. جدول 12: تداخلات دارویی: تغییرات در پارامترهای فارماکوکینتیک برای داروی همزمان در حضور VIRACEPT % تغییر پارامترهای فارماکوکینتیک داروی همزمان ↑ نشان دهنده افزایش است. ↓ نشان دهنده کاهش است. ↔ هیچ تغییری را نشان نمی‌دهد (میانگین هندسی قرار گرفتن در معرض افزایش یا کاهش یافته <10%) (90% فاصله اطمینان (CI)) داروی همزمان تجویز شده Nelfinavir دوز N AUC C حداکثر C دقیقه NA: برای درمان تک‌دوز مرتبط نیست. ND: نمی توان مهارکننده های پروتئاز HIV را تعیین کرد Indinavir 800 mg تک دوز 750 mg q8 ساعت × 7 روز 6 ↑51% (↑29–↑77%) ↓10% (↓28–↑13%) NA ریتوناویر 500 میلی گرم 500 میلی گرم در ساعت 7 × 0 دوز تک دوز ↔ ↔ NA Saquinavir 1200 mg تک دوز با استفاده از فرمول کپسول نرم ژلاتین ساکویناویر 1200 میلی گرم 750 میلی گرم TID × 4 روز 14 ↑392% (↑291–↑521%) (↑291–↑521%) ↑179% NA 800 میلی گرم TID × 14 روز 750 میلی گرم TID × 14 روز 6 ↔ ↓14% (↓38–↑20%) ↑189% (↑52–↑448%) مهارکننده‌های نوکلئوزید رونوشت معکوس لامیوودین 150 میلی‌گرم تک دوز 750 میلی‌گرم q8 ساعت × 7-10 روز 10% (↑10-7 روز 11-%) ↑31% (↑9–↑56%) NA زیدوودین 200 میلی گرم تک دوز 750 میلی گرم q8 ساعت × 7 تا 10 روز 11 ↓35% (↓29–↓40%) ↓31% (↓13–↓ ↓46-46% Rescript Noside Rescript NA 600 میلی گرم در روز × 7 روز 750 میلی گرم در هر ساعت 8 ساعت × 7 روز 10 ↓12٪ (↓31-↑12٪) ↓12٪ (↓29-↑8٪) ↓22% (↓54–↑32%) دلاویردین 400 میلی گرم q8 ساعت × 14 روز 750 میلی گرم q8 ساعت × 7 روز 7 ↓31% (↓57–↑10%) ↓27% (↓49–↑4%) (↓49–↑4% – ↓3–4% ضد عفونی) عوامل ریفابوتین 150 میلی گرم در روز × 8 روز تغییرات ریفابوتین 150 میلی گرم در روز در مقایسه با ریفابوتین 300 میلی گرم در روز × 8 روز بدون تجویز همزمان با نلفیناویر 750 میلی گرم در هر ساعت × 7 تا 8 روز است. روز 12 ↑83% (↑72–↑96%) ↑19% (↑11–↑28%) ↑177% (↑144–↑215%) ریفابوتین 300 میلی گرم در روز × 8 روز 750 میلی گرم q8 ساعت × 7–0% روز (↑161–↑263%) ↑146% (↑118–↑178%) ↑305% (↑245–↑375%) آزیترومایسین 1200 میلی گرم تک دوز 750 میلی گرم TID × 11 روز 12% ↑ 112% (↑15%) ↑136% (↑77–↑215%) NA مهارکننده‌های ردوکتاز HMG-CoA آتورواستاتین 10 میلی‌گرم روزانه × 28 روز 1250 میلی‌گرم BID × 14 روز 15 ↑74 درصد (↑41–↑↑116 درصد) (↑41–↑116٪) (↑41–↑116% 39–8%) ↑39٪ (↓21–↑145%) سیمواستاتین 20 mg qd × 28 روز 1250 mg BID × 14 روز 16 ↑505% (↑393–↑643%) ↑517% (↑367–↑ ↑ ↑367–↑715 میکروگرم qdol × ND3715 میکروگرم qdol در سایر موارد 15 روز 750 میلی گرم در 8 ساعت × 7 روز 12 ↓47% (↓42–↓52%) ↓28% (↓16–↓37%) ↓62% (↓57–↓67%) نورتیندرون 0.4 میلی گرم qd 8 روز × 51 × 28 ↓18% (↓13–↓23%) ↔ ↓46% (↓38–↓53%) متادون 80 میلی گرم ± 21 میلی گرم در روز تغییراتی برای متادون کل پلاسما گزارش شده است. تغییرات برای انانتیومر R و S-انانتیومر منفرد مشابه بود > 1 ماه 1250 میلی گرم BID × 8 روز 13 ↓47% (↓42–↓51%) ↓46% (↓42–↓49%) ↓53% (↓49–49 mg × ↓ در روز ↓49– 0 × 5 روز در روز) اقدامات قرار گرفتن در معرض فنی توئین برای قرار گرفتن در معرض فنی توئین کل گزارش شده است. اثر نلفیناویر بر فنی توئین غیر متصل 1250 میلی‌گرم BID × 7 روز 12 ↓29% (↓17–↓39%) ↓21% (↓12–↓29%) ↓39% (↓27–↓3:49%) مشابه بود جدول تداخلات دارویی: تغییرات در پارامترهای فارماکوکینتیک نلفیناویر در حضور داروی همزمان ٪ تغییر پارامترهای فارماکوکینتیک نلفیناویر ↑ نشان دهنده افزایش است. ↓ نشان دهنده کاهش است. ↔ عدم تغییر را نشان می دهد (میانگین هندسی قرار گرفتن در معرض افزایش یا کاهش <10%) (90% CI) داروی همزمان تجویز شده نلفیناویر دوز N AUC C حداکثر C دقیقه NA: برای درمان تک دوز مهارکننده‌های پروتئاز HIV ایندیناویر 800 میلی‌گرم q8 ساعت × 7 روز 750 میلی‌گرم تک دوز 6 ↑83% (↑42–↑137%) ↑31% (↑16–↑48%) (↑16–↑48%) NA ریتوناویر q1 دوز 500 میلی‌گرم 10↑152% (↑96–↑224%) ↑44% (↑28–↑63%) NA ساکویناویر 1200 میلی گرم TID × 4 روز با استفاده از فرمول کپسول نرم ژلاتین ساکویناویر 1200 میلی گرم 750 میلی گرم 750 میلی گرم ↑ تک دوز (↑7–↑30%) ↔ NA نوکلئوزید معکوس مهارکننده های ترانس کریپتاز دیدانوزین 200 میلی گرم تک دوز 750 میلی گرم تک دوز 9 ↔ ↔ NA زیدوودین 200 میلی گرم + لامیوودین 150 میلی گرم تک دوز 750 میلی گرم q8 ساعت × 7-10 روز 11 Efavirenz 600 mg qd × 7 روز 750 mg qd 8 ساعت × 7 روز 7↑20% (↑8–↑%) ↑21% (↑10–↑33%) ↔ Nevirapine 200 mg qd × 14 mg 4 mg × 14 روز ID × 5 × 20 روز 23 ↔ ↔ ↓32% (↓50–↑5%) دلاویردین 400 میلی‌گرم q8 ساعت × 7 روز 750 میلی‌گرم q8 ساعت × 14 روز 12 ↑107% (↑83–↑135%) ↑88% (↑66–↑113%) (↑66–↑113%) ↑136% ضد عفونی ↑136% عوامل کتوکونازول 400 میلی گرم در روز × 7 روز 500 میلی گرم در مدت زمان 8 ساعت × 5 تا 6 روز 12 ↑35٪ (↑24–↑46%) ↑25% (↑11–↑40%) ↑14% (↓25–0 mg × 69 روز ↓23–0 میلی گرم × 6 روز) mg q8h × 7-8 روز 11 ↓23% (↓14–↓31%) ↓18% (↓8–↓27%) ↓25% (↓8–↓39%) 1250 میلی گرم q12 ساعت × 7–8 روز 11 ↓↓11 ↓% (↓43–↑27%) ریفابوتین 300 میلی گرم در روز × 8 روز 750 میلی گرم در هر ساعت 8 ساعت × 7 تا 8 روز 10 ↓32٪ (↓15-↓46%) ↓24% (↓10-↓36%) ↓53% (↓15-↓ 7 میلی گرم در روز 73 × 0 ریفا q8h × 5-6 روز 12 ↓83% (↓79–↓86%) ↓76% (↓69–↓82%) ↓92% (↓86–↓95%) آزیترومایسین 1200 میلی گرم تک دوز ↓ 750 میلی گرم روز 1% 1% (↓7–↓22%) ↓10% (↓19–↑1%) ↓29% (↓19–↓38%) سایر عوامل فنی توئین 300 میلی گرم در روز × 7 روز 1250 میلی گرم BID × 14 روز 15 ↓ ↓3–5% امپرازول 40 میلی گرم روزانه × 4 روز تجویز شده 30 دقیقه قبل از نلفیناویر 1250 میلی گرم BID × 4 روز 19 ↓36% (↓20–↓49%) ↓37% (↓23–↓49%) ↓35% (↓5%)

12.4 مکانیسم اثر میکروبیولوژی Nelfinavir یک مهارکننده پروتئاز HIV-1 است. مهار پروتئاز ویروسی از جدا شدن پلی پروتئین gag و gag-pol جلوگیری می کند که منجر به تولید ویروس نابالغ و غیر عفونی می شود. فعالیت ضد ویروسی در کشت سلولی فعالیت ضد ویروسی نلفیناویر در عفونت های حاد و/یا مزمن HIV در رده های سلولی لنفوبلاستوئید، لنفوسیت های خون محیطی و مونوسیت ها/ماکروفاژها نشان داده شده است. مشخص شد که نلفیناویر در برابر چندین سویه آزمایشگاهی و ایزوله‌های بالینی HIV-1 و سویه HIV-2 ROD فعال است. EC 95 (95% غلظت موثر) نلفیناویر بین 7 تا 196 نانومولار بود. مطالعات ترکیبی دارو با سایر مهارکننده های پروتئاز HIV-1 نشان داد که نلفیناویر دارای تداخلات آنتاگونیستی با ایندیناویر، تداخلات افزایشی با ریتوناویر یا ساکویناویر و تداخلات هم افزایی با آمپرناویر و لوپیناویر است. حداقل تا بدون سمیت سلولی با هر یک از این مهارکننده های پروتئاز به تنهایی یا در ترکیب با نلفیناویر مشاهده شد. در ترکیب با مهارکننده‌های ترانس کریپتاز معکوس، نلفیناویر بدون افزایش فعالیت ضدویروسی، افزودنی (دیدانوزین یا استاوودین) به هم افزایی (آباکاویر، دلاویردین، افاویرنز، امتریسیتابین، لامیوودین، نویراپین، تنوفوویر، زالسیتابین، یا زیدوودین) را نشان داد. فعالیت ضد HIV نلفیناویر با داروی ضد HCV ریباویرین مخالفت نکرد. ایزوله های مقاوم HIV-1 با کاهش حساسیت به نلفیناویر در کشت سلولی انتخاب شده اند. ایزوله های HIV-1 از بیماران منتخب تحت درمان با نلفیناویر به تنهایی یا همراه با مهارکننده های ترانس کریپتاز معکوس از نظر تغییرات فنوتیپی (n=19) و ژنوتیپی (n=195، که 157 مورد از آنها قابل ارزیابی بودند) در کارآزمایی های بالینی طی یک دوره 2 تا 82 هفته بررسی شدند. یک یا چند جهش پروتئاز ویروسی در موقعیت های اسید آمینه 30، 35، 36، 46، 71، 77، و 88 در HIV-1 بیش از 10 درصد از بیماران دارای ایزوله های قابل ارزیابی شناسایی شد. بروز کلی جایگزینی D30N در پروتئاز ویروسی ایزوله های قابل ارزیابی (157=n) از بیمارانی که تک درمانی با نلفیناویر یا نلفیناویر در ترکیب با زیدوودین و لامیوودین یا استاوودین دریافت می کردند 54.8 درصد بود. بروز کلی جایگزین‌های دیگر مرتبط با مقاومت اولیه مهارکننده پروتئاز 9.6 درصد برای جایگزینی L90M بود، در حالی که جایگزینی در 48، 82، یا 84 مشاهده نشد. از 19 جدایه بالینی که هر دو آنالیز فنوتیپی و ژنوتیپی برای آنها انجام شد، 9 جدایه در کشت سلولی حساسیت کمتری (5 تا 93 برابری) به نلفیناویر نشان دادند. هر 9 ایزوله دارای یک یا چند جهش در ژن پروتئاز ویروسی بودند. به نظر می رسد موقعیت اسید آمینه 30 شایع ترین محل جهش باشد. مطالعات غیر بالینی مقاومت متقاطع: ایزوله های HIV-1 نوترکیب مشتق شده از بیمار حاوی جایگزینی D30N (4=n) و نشان دهنده مقاومت سطح بالا (بیش از 10 برابر) به نلفیناویر در کشت سلولی نسبت به آمپرناویر، ایندیناویر، لوپیناویر و ساکویناویر حساس باقی ماندند (مقاومت کمتر از 2.5 برابر). ایزوله های HIV-1 نوترکیب مشتق شده از بیمار حاوی جایگزینی L90M (8=n) مقاومت متوسط ​​تا سطح بالایی به نلفیناویر نشان دادند و سطوح مختلفی از حساسیت به آمپرناویر، ایندیناویر، لوپیناویر و ساکویناویر را در کشت سلولی داشتند. اکثر ایزوله های نوترکیب مشتق شده از بیمار با شواهد فنوتیپی و ژنوتیپی کاهش حساسیت (بیش از 2.5 برابر) به آمپرناویر، ایندیناویر، لوپیناویر و/یا ساکویناویر مقاومت متقاطع سطح بالایی به نلفیناویر نشان دادند. جایگزینی اسیدهای آمینه مرتبط با مقاومت در برابر سایر مهارکننده های پروتئاز (مانند G48V، V82A/F/T، I84V، L90M) به نظر می رسد که مقاومت متقاطع سطح بالایی را به نلفیناویر می دهد. پس از درمان با ریتوناویر، 6 ایزوله از 7 ایزوله بالینی با کاهش حساسیت به ریتوناویر (8 تا 113 برابر) در مقایسه با پایه، حساسیت به نلفیناویر کاهش یافته است (5 تا 40 برابر). مقاومت متقاطع بین نلفیناویر و مهارکننده‌های ترانس کریپتاز معکوس بعید است زیرا اهداف آنزیمی مختلف درگیر هستند. ایزوله های بالینی (n=5) با کاهش حساسیت به لامیوودین، نویراپین، یا زیدوودین به طور کامل به نلفیناویر حساس هستند. مطالعات بالینی: هیچ مطالعه کنترل‌شده یا مقایسه‌ای برای ارزیابی پاسخ ویروسی به رژیم‌های بعدی حاوی مهارکننده پروتئاز در افرادی که از دست دادن پاسخ ویروسی به رژیم حاوی نلفیناویر را نشان داده‌اند، انجام نشده است. با این حال، پاسخ ویروسی در یک مطالعه آینده‌نگر تک‌بازویی روی 26 فرد با تجربه ضدرتروویروسی گسترده قبلی با مهارکننده‌های ترانس کریپتاز معکوس (میانگین 2.9) که نلفیناویر را به‌مدت میانگین 59.7 هفته دریافت کرده بودند و به ریتوناویر (400 میلی‌گرم BID) - ژل 40 میلی‌گرم BID - 400 میلی‌گرم BID - ژل 4-ساکوی ناویر تغییر دادند، مورد ارزیابی قرار گرفت. دوره طولانی نارسایی نلفیناویر (میانگین 48 هفته). تجزیه و تحلیل توالی ایزوله‌های HIV-1 قبل از تعویض، جایگزینی D30N یا L90M را به ترتیب در 18 و 6 نفر نشان داد. آزمودنی‌ها به‌مدت میانگین 48 هفته (محدوده 40 تا 56 هفته) تحت درمان باقی ماندند که در آن 17 (65٪) و 13 (50٪) از 26 نفر به درمان با RNA HIV-1 زیر حد سنجش تشخیص (<500 نسخه HIV-1 RNA / میلی‌لیتر، Chiron bDNA به ترتیب در 4 هفته، 24) پاسخ دادند.

خواص فارماکوکینتیک نلفیناویر در داوطلبان سالم و بیماران مبتلا به HIV مورد بررسی قرار گرفت. تفاوت قابل توجهی بین دو گروه مشاهده نشد. پارامترهای فارماکوکینتیک جذب نلفیناویر (ناحیه زیر منحنی غلظت-زمان پلاسما در طی یک دوره 24 ساعته در حالت پایدار [AUC 24]، حداکثر غلظت پلاسمایی [Cmax]، غلظت‌های پایین صبح و عصر [C trough]) از یک مطالعه فارماکوکینتیک با 12 میلی‌گرم مثبت در بیماران مبتلا به اچ‌آی‌وی مثبت در 100 میلی‌گرم پس از 50 مطالعه انجام شده در حالت پایدار. قرص 250 میلی گرم) دو بار در روز (BID) به مدت 28 روز (10 بیمار) و 750 میلی گرم (سه قرص 250 میلی گرم) سه بار در روز (TID) به مدت 28 روز (11 بیمار) در جدول 7 خلاصه شده است. جدول 7: خلاصه ای از یک مطالعه فارماکوکینتیک در بیماران HIV مثبت با دوزهای متعدد 1250 میلی گرم (پنج قرص 250 میلی گرم) دو بار به مدت 28 روز و 750 میلی گرم (سه قرص 250 میلی گرم) TID برای 28 روز رژیم AUC 24 mg∙ mg/htrough C داده های بعدازظهر یا عصرانه mg/L میانگین ± SD 1250 mg BID 52.8±15.7 4.0±0.8 2.2±1.3 0.7±0.4 750 mg TID 43.6±17.8 3.0±1.6 1.4±0.6 0.6 1.0 تفاوت بین صبح و بعدازظهر یا عصر، غلظت‌های پایین‌تر برای رژیم‌های TID و BID در داوطلبان سالمی که دقیقاً در فواصل زمانی 8 یا 12 ساعته دوز مصرف می‌کردند، مشاهده شد. در داوطلبان سالمی که یک دوز 1250 میلی گرمی دریافت می کردند، قرص 625 میلی گرمی معادل بیولوژیکی فرمول قرص 250 میلی گرمی نبود. در شرایط ناشتا (27=n)، AUC و Cmax به ترتیب 34% و 24% برای قرص های 625 میلی گرمی بالاتر بود. در یک ارزیابی فراهمی زیستی نسبی تحت شرایط تغذیه (n=28)، AUC برای قرص 625 میلی گرمی 24 درصد بالاتر بود. C max برای هر دو فرمول قابل مقایسه بود. در افراد آلوده به HIV-1 (N = 21) که دوزهای متعدد 1250 میلی گرم در روز را تحت شرایط تغذیه دریافت کردند، فرمول 625 میلی گرم بر اساس شباهت در مواجهه با حالت پایدار (Cmax و AUC) معادل زیستی با فرمول 250 میلی گرم بود. جدول 8 خلاصه ای از پارامترهای فارماکوکینتیک حالت پایدار (میانگین ± انحراف معیار) نلفیناویر را پس از تجویز دوزهای متعدد 1250 میلی گرم در روز (قرص 2 × 625 میلی گرم) به بیماران آلوده به HIV (N=21) به مدت 14 روز نشان می دهد. جدول 8: خلاصه ای از پارامترهای فارماکوکینتیک حالت پایدار (میانگین ± انحراف معیار) نلفیناویر پس از تجویز دوز چندگانه 1250 میلی گرم در روز (2 × 625 میلی گرم قرص) به بیماران آلوده به HIV (N=21) به مدت 14 روز. رژیم AUC 12 mg∙h/L C max mg/L C min mg/L AUC 12 : حالت پایدار AUC C max : حداکثر غلظت پلاسما در حالت پایدار Cmin : حداقل غلظت پلاسما در حالت پایدار 1250 میلی گرم BID 35.3 (16.4) 4.7 (1.9) 1.5 (1.0) در داوطلبان سالمی که یک دوز 750 میلی گرمی را تحت شرایط تغذیه دریافت می کردند، غلظت نلفیناویر پس از تجویز قرص 250 میلی گرمی و پودر خوراکی مشابه بود. اثر غذا بر جذب خوراکی غذا باعث افزایش قرار گرفتن در معرض نلفیناویر و کاهش تنوع فارماکوکینتیکی نلفیناویر نسبت به حالت ناشتا می شود. در یک مطالعه، داوطلبان سالم یک دوز 1250 میلی گرمی از قرص 250 میلی گرمی VIRACEPT (5 قرص) را تحت شرایط ناشتا یا تغذیه (سه وعده غذایی مختلف) دریافت کردند. در مطالعه دوم، داوطلبان سالم دوزهای تک دوز 1250 میلی گرم VIRACEPT (قرص 5 × 250 میلی گرم) را تحت شرایط ناشتا یا تغذیه (دو وعده غذایی حاوی چربی متفاوت) دریافت کردند. نتایج حاصل از این دو مطالعه به ترتیب در جدول 9 و جدول 10 خلاصه شده است. جدول 9: افزایش AUC، C max و T max برای Nelfinavir در دولت فدرال رزرو نسبت به حالت ناشتا به دنبال 1250 میلی گرم VIRACEPT (قرص 5 × 250 میلی گرم) تعداد Kcal % چربی تعداد آزمودنی ها افزایش AUC برابر افزایش C max برابر افزایش T max (ساعت 0.20 = 20.20. 500 20 n=22 3.1 2.3 2.00 1000 50 n=23 5.2 3.3 2.00 جدول 10: افزایش AUC، C max و T max نلفیناویر در وضعیت کم چرب تغذیه شده (20%) در مقابل پرچرب (50%) وضعیت نسبت به حالت ناشتا پس از 1250 میلی گرم VIRACEPT (قرص 5 × 250 میلی گرم) تعداد Kcal % چربی تعداد آزمودنی ها افزایش AUC برابر افزایش AUC برابر افزایش T5 برابر افزایش C max در 2xhrase 3.1 2.5 1.8 500 50 n=22 5.1 3.8 2.1 قرار گرفتن در معرض نلفیناویر را می توان با افزایش کالری یا محتوای چربی در وعده های غذایی مصرف شده با VIRACEPT. مطالعه اثر غذا با قرص 625 میلی گرمی انجام نشده است. با این حال، بر اساس یک مقایسه مطالعات متقابل (26 نفر تغذیه شده در مقابل 26 نفر ناشتا) پس از تجویز تک دوز نلفیناویر 1250 میلی گرمی، به نظر می رسد میزان تأثیر غذا برای قرص 625 میلی گرمی نلفیناویر با قرص های 250 میلی گرمی قابل مقایسه باشد. VIRACEPT باید همراه با غذا مصرف شود. توزیع حجم ظاهری توزیع پس از تجویز خوراکی نلفیناویر 7-2 ​​لیتر بر کیلوگرم بود. نلفیناویر در سرم به طور گسترده ای به پروتئین متصل می شود (بیش از 98٪). متابولیسم نلفیناویر بدون تغییر 82 تا 86 درصد از کل رادیواکتیویته پلاسما را پس از یک دوز خوراکی 750 میلی گرمی 14 سی-نلفیناویر تشکیل می دهد. در شرایط آزمایشگاهی، چندین آنزیم سیتوکروم P-450 از جمله CYP3A و CYP2C19 مسئول متابولیسم نلفیناویر هستند. یک متابولیت اصلی و چند متابولیت اکسیداتیو فرعی در پلاسما یافت شد. متابولیت اصلی اکسیداتیو دارای فعالیت ضد ویروسی در شرایط آزمایشگاهی قابل مقایسه با داروی اصلی است. دفع نیمه عمر نهایی در پلاسما معمولاً 5/3 تا 5 ساعت بود. اکثر (87٪) دوز خوراکی 750 میلی گرم حاوی 14 C-نلفیناویر در مدفوع بازیابی شد. رادیواکتیویته مدفوع شامل متابولیت های اکسیداتیو متعدد (78٪) و نلفیناویر بدون تغییر (22٪) بود. تنها 1 تا 2 درصد از دوز در ادرار بازیابی شد که نلفیناویر بدون تغییر جزء اصلی آن بود. جمعیت های خاص نارسایی کبدی فارماکوکینتیک حالت پایدار نلفیناویر (1250 میلی گرم در روز به مدت 2 هفته) در افراد سرم منفی با اختلال خفیف (کلاس Child-Pugh A؛ n=6) یا متوسط ​​(Child-Pugh کلاس B؛ n=6) مورد مطالعه قرار گرفت. در مقایسه با افراد با عملکرد طبیعی کبد، Cmax و AUC نلفیناویر در افراد با نارسایی خفیف کبدی تفاوت معنی داری نداشت، اما در افراد با نارسایی متوسط ​​کبدی به ترتیب 22% و 62% افزایش یافت. فارماکوکینتیک حالت پایدار نلفیناویر در افراد سرم منفی با نارسایی شدید کبدی مطالعه نشده است. فارماکوکینتیک حالت پایدار نلفیناویر در بیماران HIV مثبت با هر درجه ای از نارسایی کبدی مورد مطالعه قرار نگرفته است. نارسایی کلیوی فارماکوکینتیک نلفیناویر در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی مطالعه نشده است. جنسیت و نژاد تفاوت فارماکوکینتیک قابل توجهی بین زن و مرد مشاهده نشده است. تفاوت فارماکوکینتیک به دلیل نژاد ارزیابی نشده است. اطفال فارماکوکینتیک نلفیناویر در 5 مطالعه بر روی بیماران اطفال از بدو تولد تا 13 سالگی که VIRACEPT را سه بار یا دو بار در روز دریافت کرده اند، بررسی شده است. رژیم های دوز و مقادیر AUC 24 مرتبط در جدول 11 خلاصه شده است. جدول 11: خلاصه AUC 24 حالت پایدار نلفیناویر در مطالعات اطفال مقادیر پایین C در جدول ارائه نشده است زیرا برای همه مطالعات در دسترس نیست شماره پروتکل رژیم دوز پروتکل دوز مشخص شده (محدوده دوز واقعی) N N: تعداد افراد با نتایج فارماکوکینتیک قابل ارزیابی سن AUC 24 (mg∙hr/L) میانگین حسابی ± SD AG1343-524 20 (19-28) mg/kg TID 14 2-13 سال 56.1±29.8 PACTG5-748-ID 3-11 سال 101.8±56.1 PENTA 7 40 (34-43) mg/kg TID 4 2-9 ماه 33.8±8.9 PENTA 7 75 (55-83) mg/kg BID 12 2-9 ماه 37.2±19.2 PACT4-19.2 ± PACT40 10 6 هفته 44.1±27.4 1 هفته 45.8±32.1 فارماکوکینتیک داده ها همچنین برای 86 بیمار (سن 2 تا 12 سال) که VIRACEPT 25-35 mg/kg TID در مطالعه AG1343-556 دریافت کردند، در دسترس است. داده های فارماکوکینتیک از مطالعه AG1343-556 نسبت به داده های سایر مطالعات انجام شده در جمعیت کودکان متغیرتر بود. فاصله اطمینان 95% برای AUC 24 9 تا 121 میلی گرم در ساعت در لیتر بود. به طور کلی، استفاده از VIRACEPT در جمعیت کودکان با قرار گرفتن در معرض دارو بسیار متغیر مرتبط است. تنوع زیاد ممکن است به دلیل مصرف ناهماهنگ غذا در بیماران اطفال باشد [دوز و نحوه تجویز (2.2) را ببینید]. بیماران سالمند فارماکوکینتیک نلفیناویر در بیماران بالای 65 سال مطالعه نشده است. تداخلات دارویی CYP3A و CYP2C19 به نظر می رسد آنزیم های غالبی هستند که نلفیناویر را در انسان متابولیزه می کنند. توانایی بالقوه نلفیناویر برای مهار آنزیم های اصلی سیتوکروم P450 انسانی (CYP3A، CYP2C19، CYP2D6، CYP2C9، CYP1A2 و CYP2E1) در شرایط آزمایشگاهی بررسی شده است. فقط CYP3A در غلظت هایی در محدوده درمانی مهار شد. مطالعات تداخل دارویی خاص با نلفیناویر و تعدادی از داروها انجام شد. جدول 12 اثرات نلفیناویر را بر میانگین هندسی AUC، C max و Cmin داروهای تجویز شده خلاصه می کند. جدول 13 اثرات داروهای تجویز شده همزمان را بر میانگین هندسی AUC، C max و Cmin نلفیناویر نشان می دهد. جدول 12: تداخلات دارویی: تغییرات در پارامترهای فارماکوکینتیک برای داروی همزمان در حضور VIRACEPT % تغییر پارامترهای فارماکوکینتیک داروی همزمان ↑ نشان دهنده افزایش است. ↓ نشان دهنده کاهش است. ↔ هیچ تغییری را نشان نمی‌دهد (میانگین هندسی قرار گرفتن در معرض افزایش یا کاهش یافته <10%) (90% فاصله اطمینان (CI)) داروی همزمان تجویز شده Nelfinavir دوز N AUC C حداکثر C دقیقه NA: برای درمان تک‌دوز مرتبط نیست. ND: نمی توان مهارکننده های پروتئاز HIV را تعیین کرد Indinavir 800 mg تک دوز 750 mg q8 ساعت × 7 روز 6 ↑51% (↑29–↑77%) ↓10% (↓28–↑13%) NA ریتوناویر 500 میلی گرم 500 میلی گرم در ساعت 7 × 0 دوز تک دوز ↔ ↔ NA Saquinavir 1200 mg تک دوز با استفاده از فرمول کپسول نرم ژلاتین ساکویناویر 1200 میلی گرم 750 میلی گرم TID × 4 روز 14 ↑392% (↑291–↑521%) (↑291–↑521%) ↑179% NA 800 میلی گرم TID × 14 روز 750 میلی گرم TID × 14 روز 6 ↔ ↓14% (↓38–↑20%) ↑189% (↑52–↑448%) مهارکننده‌های نوکلئوزید رونوشت معکوس لامیوودین 150 میلی‌گرم تک دوز 750 میلی‌گرم q8 ساعت × 7-10 روز 10% (↑10-7 روز 11-%) ↑31% (↑9–↑56%) NA زیدوودین 200 میلی گرم تک دوز 750 میلی گرم q8 ساعت × 7 تا 10 روز 11 ↓35% (↓29–↓40%) ↓31% (↓13–↓ ↓46-46% Rescript Noside Rescript NA 600 میلی گرم در روز × 7 روز 750 میلی گرم در هر ساعت 8 ساعت × 7 روز 10 ↓12٪ (↓31-↑12٪) ↓12٪ (↓29-↑8٪) ↓22% (↓54–↑32%) دلاویردین 400 میلی گرم q8 ساعت × 14 روز 750 میلی گرم q8 ساعت × 7 روز 7 ↓31% (↓57–↑10%) ↓27% (↓49–↑4%) (↓49–↑4% – ↓3–4% ضد عفونی) عوامل ریفابوتین 150 میلی گرم در روز × 8 روز تغییرات ریفابوتین 150 میلی گرم در روز در مقایسه با ریفابوتین 300 میلی گرم در روز × 8 روز بدون تجویز همزمان با نلفیناویر 750 میلی گرم در هر ساعت × 7 تا 8 روز است. روز 12 ↑83% (↑72–↑96%) ↑19% (↑11–↑28%) ↑177% (↑144–↑215%) ریفابوتین 300 میلی گرم در روز × 8 روز 750 میلی گرم q8 ساعت × 7–0% روز (↑161–↑263%) ↑146% (↑118–↑178%) ↑305% (↑245–↑375%) آزیترومایسین 1200 میلی گرم تک دوز 750 میلی گرم TID × 11 روز 12% ↑ 112% (↑15%) ↑136% (↑77–↑215%) NA مهارکننده‌های ردوکتاز HMG-CoA آتورواستاتین 10 میلی‌گرم روزانه × 28 روز 1250 میلی‌گرم BID × 14 روز 15 ↑74 درصد (↑41–↑↑116 درصد) (↑41–↑116٪) (↑41–↑116% 39–8%) ↑39٪ (↓21–↑145%) سیمواستاتین 20 mg qd × 28 روز 1250 mg BID × 14 روز 16 ↑505% (↑393–↑643%) ↑517% (↑367–↑ ↑ ↑367–↑715 میکروگرم qdol × ND3715 میکروگرم qdol در سایر موارد 15 روز 750 میلی گرم در 8 ساعت × 7 روز 12 ↓47% (↓42–↓52%) ↓28% (↓16–↓37%) ↓62% (↓57–↓67%) نورتیندرون 0.4 میلی گرم qd 8 روز × 51 × 28 ↓18% (↓13–↓23%) ↔ ↓46% (↓38–↓53%) متادون 80 میلی گرم ± 21 میلی گرم در روز تغییراتی برای متادون کل پلاسما گزارش شده است. تغییرات برای انانتیومر R و S-انانتیومر منفرد مشابه بود > 1 ماه 1250 میلی گرم BID × 8 روز 13 ↓47% (↓42–↓51%) ↓46% (↓42–↓49%) ↓53% (↓49–49 mg × ↓ در روز ↓49– 0 × 5 روز در روز) اقدامات قرار گرفتن در معرض فنی توئین برای قرار گرفتن در معرض فنی توئین کل گزارش شده است. اثر نلفیناویر بر فنی توئین غیر متصل 1250 میلی‌گرم BID × 7 روز 12 ↓29% (↓17–↓39%) ↓21% (↓12–↓29%) ↓39% (↓27–↓3:49%) مشابه بود جدول تداخلات دارویی: تغییرات در پارامترهای فارماکوکینتیک نلفیناویر در حضور داروی همزمان ٪ تغییر پارامترهای فارماکوکینتیک نلفیناویر ↑ نشان دهنده افزایش است. ↓ نشان دهنده کاهش است. ↔ عدم تغییر را نشان می دهد (میانگین هندسی قرار گرفتن در معرض افزایش یا کاهش <10%) (90% CI) داروی همزمان تجویز شده نلفیناویر دوز N AUC C حداکثر C دقیقه NA: برای درمان تک دوز مهارکننده‌های پروتئاز HIV ایندیناویر 800 میلی‌گرم q8 ساعت × 7 روز 750 میلی‌گرم تک دوز 6 ↑83% (↑42–↑137%) ↑31% (↑16–↑48%) (↑16–↑48%) NA ریتوناویر q1 دوز 500 میلی‌گرم 10↑152% (↑96–↑224%) ↑44% (↑28–↑63%) NA ساکویناویر 1200 میلی گرم TID × 4 روز با استفاده از فرمول کپسول نرم ژلاتین ساکویناویر 1200 میلی گرم 750 میلی گرم 750 میلی گرم ↑ تک دوز (↑7–↑30%) ↔ NA نوکلئوزید معکوس مهارکننده های ترانس کریپتاز دیدانوزین 200 میلی گرم تک دوز 750 میلی گرم تک دوز 9 ↔ ↔ NA زیدوودین 200 میلی گرم + لامیوودین 150 میلی گرم تک دوز 750 میلی گرم q8 ساعت × 7-10 روز 11 Efavirenz 600 mg qd × 7 روز 750 mg qd 8 ساعت × 7 روز 7↑20% (↑8–↑%) ↑21% (↑10–↑33%) ↔ Nevirapine 200 mg qd × 14 mg 4 mg × 14 روز ID × 5 × 20 روز 23 ↔ ↔ ↓32% (↓50–↑5%) دلاویردین 400 میلی‌گرم q8 ساعت × 7 روز 750 میلی‌گرم q8 ساعت × 14 روز 12 ↑107% (↑83–↑135%) ↑88% (↑66–↑113%) (↑66–↑113%) ↑136% ضد عفونی ↑136% عوامل کتوکونازول 400 میلی گرم در روز × 7 روز 500 میلی گرم در مدت زمان 8 ساعت × 5 تا 6 روز 12 ↑35٪ (↑24–↑46%) ↑25% (↑11–↑40%) ↑14% (↓25–0 mg × 69 روز ↓23–0 میلی گرم × 6 روز) mg q8h × 7-8 روز 11 ↓23% (↓14–↓31%) ↓18% (↓8–↓27%) ↓25% (↓8–↓39%) 1250 میلی گرم q12 ساعت × 7–8 روز 11 ↓↓11 ↓% (↓43–↑27%) ریفابوتین 300 میلی گرم در روز × 8 روز 750 میلی گرم در هر ساعت 8 ساعت × 7 تا 8 روز 10 ↓32٪ (↓15-↓46%) ↓24% (↓10-↓36%) ↓53% (↓15-↓ 7 میلی گرم در روز 73 × 0 ریفا q8h × 5-6 روز 12 ↓83% (↓79–↓86%) ↓76% (↓69–↓82%) ↓92% (↓86–↓95%) آزیترومایسین 1200 میلی گرم تک دوز ↓ 750 میلی گرم روز 1% 1% (↓7–↓22%) ↓10% (↓19–↑1%) ↓29% (↓19–↓38%) سایر عوامل فنی توئین 300 میلی گرم در روز × 7 روز 1250 میلی گرم BID × 14 روز 15 ↓ ↓3–5% امپرازول 40 میلی گرم روزانه × 4 روز تجویز شده 30 دقیقه قبل از نلفیناویر 1250 میلی گرم BID × 4 روز 19 ↓36% (↓20–↓49%) ↓37% (↓23–↓49%) ↓35% (↓5%)